Onaxan® 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ONAXAN® 10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Rivaroksaban 10 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 27,90 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Açık kırmızı renkli, bir yüzü üçgen ve 10 baskılı, yuvarlak bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ONAXAN^® alt ekstremitelerin major ortopedik ameliyatını geçiren hastalarda, venöz tromboembolizmin (VTE) önlenmesinde endikedir.

ONAXAN®, Derin Ven Trombozu (DVT) tedavisinde ve rekürren DVT ve Pulmoner Embolizm (PE)'in önlenmesinde endikedir.

ONAXAN®, Pulmoner Embolizm (PE) tedavisinde ve rekürren PE ve DVT'nin önlenmesinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji ve uygulama sıklığı ve süresi

Alt ekstremitelerin majör ortopedik ameliyatlarında VTE'nin önlenmesi

Önerilen doz günde bir kez oral yoldan alınan 10 mg rivaroksabandır. Hemostazın sağlanmış

olması koşuluyla, ilk doz ameliyattan 6 ila 10 saat sonra alınmalıdır.

Tedavinin süresi, hastanın ortopedik ameliyatın tipine göre saptanan venöz trombolizme ilişkin bireysel riskine bağlıdır.

• Majör kalça ameliyatından sonra hastalar 5 hafta süreyle tedavi önerilir.

• Majör diz ameliyatından sonra hastalar 2 hafta süreyle tedavi önerilir.

1/27

Bir doz unutulursa, hasta ONAXAN®'ı hemen almalı ve ertesi gün, eskisi gibi günde bir kez almaya devam etmelidir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve rekürren DVTve PE 'nin önlenmesi

Akut DVT veya PE'nin başlangıç tedavisi için önerilen doz, ilk üç hafta günde iki kez ONAXAN® 15 mg film kaplı tablet ve ardından tedavinin devamı ve rekürren DVT vePE'nin önlenmesi için günde bir kez ONAXAN® 20 mg film kaplı tablet'tir.

Majör geçici risk faktörlerinin (örn. kısa süre önce majör ameliyat veya travma) tetiklediği DVT' si veya PE' si olan hastalarda kısa süreli tedavi (en az 3 ay) düşünülmelidir. Maj ör kalıcırisk faktörleri ile ilgili olmayan tetiklenmiş DVT veya PE'si, tetiklenmemiş DVT'si veyaPE'si veya rekürren DVT veya PE öyküsü olan hastalarda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.

Rekürren DVT ve PE'ye yönelik genişletilmiş önleme endike edildiğinde (en az 6 ay DVT veya PE tedavisinin tamamlanmasının ardından), önerilen doz günde bir kez ONAXAN^® 10mg film kaplı tablet'tir. Komplike komorbiteleri olan veya günde bir kez ONAXAN® 10 mgfilm kaplı tablet ile genişletilmiş önleme uygulanırken rekürren DVT veya PE geliştirmişhastalar gibi rekürren DVT veya PE riski yüksek olarak değerlendirilen hastalarda, günde birkez ONAXAN^® 20 mg film kaplı tablet düşünülmelidir.

Tedavinin süresi ve doz seçimi, kanama riskine karşı tedavinin faydası dikkatlice değerlendirildikten sonra kişiye özel olarak belirlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

	Zaman periyodu	Dozaj planı	Toplam günlük doz
Rekürren DVT ve PE'nintedavisi veönlenmesi	İlk 21 gün	Günde iki kez 15 mg	30 mg
	22. gün ve sonrası	Günde iki kez 20 mg	20 mg
Rekürren DVT ve PE'ninönlenmesi	En az 6 aylık DVT veya PE tedavisinintamamlanmasınınardından	Günde bir kez 10 mg veya Günde bir kez 20 mg	10 mg veya 20 mg

Uygulama şekli

ONAXAN® oral kullanım içindir.

ONAXAN® yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bütün haldekitabletleri yutamayan hastalar için, ONAXAN® tablet kullanımdan hemen önce ezilip, su veyaelma püresiyle karıştırılarak oral yoldan alınabilir.

Ezilmiş ONAXAN® tablet, gastrik tüp yoluyla da (sondanın mideye doğru şekilde yerleştirildiği onaylandıktan sonra) verilebilir. Ezilmiş tablet, gastrik tüp aracılığıyla azmiktarda su içinde uygulanmalı ve ardından tüp su ile yıkanmalıdır. (bkz. Bölüm 5.2Farmakokinetik özellikler). Günde iki kez 15 mg tedavi aşamasında (gün 1-21) bir dozununutulması halinde hasta, günde 30 mg ONAXAN® alımını sağlamak için ONAXAN®tableti derhal almalıdır. Bu durumda, iki adet ONAXAN® 15 mg film kaplı tablet tek seferdealınabilir. Hasta, sonraki gün önerilen günde iki kez ONAXAN® 15 mg film kaplı tablet

2/27

alımına devam etmelidir.

Günde bir kez tedavi aşamasında bir doz unutulursa, hasta ONAXAN®'ı hemen almalı ve ertesi gün, önerildiği gibi günde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı gün içerisindeunutulan dozu telafi etmek için aynı anda iki doz alınmamalıdır.

Tedavinin Vitamin K Antagonistlerinden (VKA) ONAXAN®'a değiştirilmesi:

DVT, PE ve rekürresin önlenmesi için tedavi gören hastalarda, VKA tedavisi durdurulmalı ve INR < 2,5 olduğunda ONAXAN® tedavisi başlatılmalıdır.

VKA tedavisi gören hastalarda tedavinin ONAXAN®'a değiştirilmesinde, ONAXAN® alınmasının ardından INR (Uluslararası normalizasyon oranı) değerleri yalancıyükselme gösterecektir. INR, ONAXAN®'ın antikoagülan aktivitesinin ölçümü içingeçerli bir ölçüm değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Tedavinin ONAXAN®'dan Vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi:

ONAXAN^® tedavisinden VKA tedavisine geçiş sırasında yetersiz antikoagülasyon olasılığı mevcuttur. Alternatif herhangi bir antikoagülana geçişte sürekli ve yeterliantikoagülasyon sağlanmalıdır. ONAXAN®'ın INR yükselmesine katkıda bulunabileceğinede dikkat edilmelidir. ONAXAN® tedavisinden VKA tedavisine geçiş yapılan hastalardaINR>2,0 olana dek VKA eş zamanlı olarak verilmelidir. Değişim periyodunun ilk ikigününde uygulanan standart başlangıç dozu kullanılmalı ve onu INR testirehberliğinde VKA dozu takip etmelidir. Hastalar hem ONAXAN® ve hem de VKAkullanırken ONAXAN®'ın bir sonraki dozundan önce INR ölçülmeli, ancak bu ölçümdozdan 24 saat önce ölçülmemelidir. ONAXAN®'ın kesilmesinin ardından son dozdan enaz 24 saat sonra INR testi güvenilir biçimde yapılabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler).

Tedavinin parenteral antikoagülanlardan ONAXAN® 'a değiştirilmesi:

Halihazırda parenteral antikoagülan ile tedavi edilen hastalarda, parenteral antikoagülan kesilir ve ONAXAN® tedavisine parenteral ilacın (örn. düşük molekül ağırlıklı heparinler)bir sonraki planlanan dozundan 0-2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteral ilacın(örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanır.

Tedavinin ONAXAN'dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi:

İlk parenteral antikoagülan dozu bir sonraki ONAXAN® dozunun alınacağı zamanda uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardan (kreatinin klerensi 15-29 ml/dak) elde edilen kısıtlı klinik veriler, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarının anlamlı derecede arttığına işaretetmektedir. Bu nedenle, ONAXAN® bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kreatinin klerensi: <15 ml/dak olan hastalarda ONAXAN® kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

• Elektif kalça ve diz replasmanı ameliyatı geçirmiş erişkin hastalarda VTE'nin önlenmesi için hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) veya orta böbrekyetmezliği (kreatinin klerensi 30-49 ml/dak) olan hastalarda doz ayarlaması gereklideğildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

3/27

• DVT tedavisi, PE tedavisi ve DVT ve PE rekürrensinin önlenmesi için hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) olan hastalarda doz ayarlaması gereklideğildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Orta (kreatinin klerensi 30-49 ml/dak) veya ciddi (kreatinin klerensi 15-29 ml/dk.) böbrek yetmezliği olan hastalarda: hastalar ilk 3 hafta boyunca günde iki defa 15 mg ile tedaviedilmelidir. Dolayısıyla, önerilen doz günde bir defa 20 mg olduğunda hastanındeğerlendirilen kanama riski rekürren DVT ve PE riskinden ağır basarsa dozun günde birdefa 20 mg'den günde bir defa 15 mg'ye düşürülmesi düşünülmelidir. 15 mg kullanmatavsiyesi PK modellemesine dayanmaktadır ve klinik düzende araştırılmamıştır (bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2Farmakokinetik özellikler).

Önerilen doz günde bir defa 10 mg olduğunda önerilen doz için doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

ONAXAN®, Child Pugh B ve C derecesinde sirozu olan hastalar dahil olmak üzere koagülati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalardakontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Rivaroksabanın güvenlilik ve etkililiği 0 ile 18 yaş arası çocuklarda belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, 18 yaşından küçüklerde ONAXAN® kullanımıönerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekmemektedir.

Diğer:

Cinsiyet: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Vücut ağırlığı: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.3 Kontrendikasyonlar

ONAXAN^® aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Klinik olarak önemli aktif kanaması olan hastalarda,

• Mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon, kanama riski yüksekmalign neoplazm varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya omurilik yaralanmaları, yenigeçirilmiş beyin, omurilik veya oftalmoloji ameliyatı, yakın zamanda gelişmiş olanintrakraniyal kanama, bilinen veya şüphelenilen özofagus varisleri, arteriyovenözmalformasyonlar, vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal ya da intraserebralvasküler anomaliler gibi majör kanama bakımından anlamlı risk teşkil eden lezyonveya durumlar,

• Açık bir santral venöz veya arteriyel kateterin açık kalması için gereken dozlarda

4/27

fraksiyone olmayan heparin (UFH) kullanılan durumlar veya antikoagülan tedavide geçiş yapılan özel koşullar (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) hariç olmaküzere, herhangi bir diğer antikoagülan ilaçla [örn. UFH, düşük molekül ağırlıklıheparinler (enoksaparin, dalteparin vb.), heparin türevleri (fondaparinuks vb.) oralantikoagülanlar (varfarin, apiksaban, dabigatran eteksilat, edoksaban vb.)] eş zamanlıtedavi (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri),

• Child Pugh B ve C'li siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdananlamlı kanama riskiyle ilişkili hepatic hastalık (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler),

• Gebelik ve laktasyon dönemi (bkz. 4.6 Gebelik ve laktasyon).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi dönemi boyunca antikoagülasyon uygulamaya uygun klinik denetim önerilir.

Kanama riski:

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi, ONAXAN® alan hastaların kanama belirtileri açısından dikkatle gözlemlenmesi gerekmektedir. Kanama riskinin arttığı durumlarda dikkatlekullanılması tavsiye edilmektedir. Ciddi kanama meydana gelirse ONAXAN^® tedavisisonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.9 Doz aşımı ve tedavisi).

Klinik çalışmalarda, mukoza kanaması (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan adet kanaması dahil genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKAtedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Buyüzden, yeterli klinik incelemeye ek olarak, uygun olarak değerlendirilecek şekildehemoglobin/hematokrite yönelik laboratuvar testleri, gizli kanamayı tespit etmek ve belirginkanamanın klinik açıdan anlamını tayin etmek için çok değerli olabilir.

Aşağıda ayrıntılı olarak belirtilen pek çok hastalık grubu artmış kanama riski altındadır. Bu hastalar, tedavi başlatıldıktan sonra kanama komplikasyonlarının ve aneminin belirti vesemptomları açısından dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Elektifkalça veya diz replasman cerrahisini takiben VTE'nin önlenmesi için ONAXAN® alanhastalarda bu, hastaların düzenli fizik muayeneden geçmesi, cerrahi yara drenajının yakıngözlemi ve periyodik hemoglobin ölçümleri ile yapılabilir.

Hemoglobin veya kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa kanama yeri aranmalıdır.

Rivaroksaban ile tedavinin rutin maruziyet takibi gerektirmemesine rağmen, kalibre edilmiş kantitatif anti-faktör Xa testi ile ölçülmüş rivaroksaban seviyeleri, rivaroksaban maruziyetibilgisinin doz aşımı ve acil cerrahi gibi klinik kararları almaya yardım edebileceği istisnaidurumlarda faydalı olabilir (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2Farmakokinetik özellikler).

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi: <30 ml/dak) rivaroksaban plazma düzeyleri, kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede (ortalama1,6 kat) yükselebilir. ONAXAN® kreatinin klerensi: 15-29 ml/dak olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Kreatinin klerensi: <15 ml/dak olan hastalarda ONAXAN®'ın kullanılması

5/27

önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Rivaroksaban'ın plazma konsantrasyonlarım artıran diğer ilaçları eş zamanlı olarak alan böbrek yetmezliği olan hastalarda ONAXAN® dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim:

Azol-antimikotikler (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ve posakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile eş zamanlı sistemik tedavi gören hastalardaONAXAN® önerilmemektedir. Bu etkin maddeler hem CYP3A4'ün, hem de P-gp'nin güçlüinhibitörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinikolarak önemli derecede (ortalama 2,6 kat) artırabilir; bu da kanama riskinde yükselmeyeyol açabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hastalar non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), asetilsalisilik asit (ASA), trombosit agregasyon inhibitörleri veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'ler) veyaserotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'ler) gibi hemostazı etkileyen tıbbiürünlerle eş zamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Ülseratif gastrointestinalhastalık riski altındaki hastalarda uygun profilaktik tedavi düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Diğer kanama risk faktörleri:

Rivaroksaban diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları

• Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon

• Kanama komplikasyonlarına yol açabilecek aktif ülserasyon olmayan diğergastrointestinal hastalıklar (ör. inflamatuar bağırsak hastalığı, özofajit, gastrit vegastroözofageal reflü hastalığı)

• Vasküler retinopati

• Bronşektazi ya da pulmoner kanama öyküsü

Prostetik kalp kapakçığı olan hastalar:

Rivaroksaban, yakın zamanda transkateter aort kapak replasmanı (TAVR) geçirmiş hastalarda tromboprofilaksi için kullanılmamalıdır. Prostetik kalp kapakçıkları olanhastalarda rivaroksabanın güvenliliği ve etkililiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır;dolayısıyla rivaroksabanın bu hasta popülasyonu için yeterli anti-koagülasyon sağladığınıdestekleyen veri mevcut değildir.

Bu hastalar için ONAXAN^® ile tedavi önerilmemektedir.

Antifosfolipid sendromlu hastalar:

Antifosfolipid sendromu tanısı ve tromboz öyküsü bulunan hastalarda, rivaroksaban dahil olmak üzere direkt etkili oral antikoagülan (DOAK) kullanımı önerilmez. Özellikle üçlüpozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein Iantikorları) hastalarda, DOAK tedavisi, K vitamin antagonisti tedavisine kıyasla, dahayüksek oranda rekürren trombotik olaylarla ilişkili olabilir.

Kalça kırığı cerrahisi:

Rivaroksaban, kalça kırığı cerrahisi geçiren hastalarda etkililik ve güvenlilik değerlendirmesi için girişimsel klinik çalışmalarda araştırılmamıştır.

6/27

Hemodinamik açıdan stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi gereken hastalar:

Rivaroksabanın hemodinamik açıdan stabil olmayan veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi uygulanması söz konusu olan pulmoner embolizm tanılı hastalardakigüvenlilik ve etkililiği belirlenmemiş olduğundan, ONAXAN® bu gibi klinik durumlardafraksiyone olmayan (standart) heparine alternatif olarak önerilmemektedir.

Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon:

Nöraksiyal (spinal/epidural) anestezi ya da spinal ponksiyon uygulandığında, tromboembolik komplikasyonların önlenmesi için antitrombotik tedavi gören hastalarda,uzun dönemli veya kalıcı paralizi ile sonuçlanabilecek epidural ya da spinal hematomgelişim riski meydana gelir. Bu olaylara ilişkin risk, kalıcı epidural kateterlerinkullanılması sırasında ya da hemostazı etkileyen ilaçların eş zamanlı kullanımıylaartabilir. Bu risk, travmatik ya da tekrarlanan epidural veya spinal ponksiyon ile deartabilir.

Hastaların nörolojik bozukluğa dair belirti ve semptomlar yönünden (örn. bacaklarda hissizlik ya da güçsüzlük, bağırsak veya mesane işlev bozuklukları) karşı sık sık izlenmesigerekmektedir. Eğer nörolojik bozukluk tespit edilirse, acil tanı ve tedavi gereklidir.Antikoagüle olmuş hastalarda veya tromboprofilaksi için antikoagüle edilecek hastalardanöraksiyal müdahaleden önce, doktorun riske karşı olası faydayı değerlendirmesi gerekir.Rivaroksaban ve nöraksiyal (epidural/spinal) anestezi veya spinal ponksiyonun eşzamanlı kullanımıyla ilişkilendirilen potansiyel kanama riskini azaltmak içinrivaroksabanın farmakokinetik profili göz önünde bulundurulmalıdır. Rivaroksabanınantikoagülan etkisinin düşük olduğu tahmin edildiğinde, epidural kateter veya lomberponksiyon yerleştirme veya çıkarma işlemi en iyi şekilde yapılır (bkz. Bölüm 5.2Farmakokinetik özellikler).

Son ONAXAN® uygulaması üzerinden en az 18 saat geçmeden epidural kateter çıkarılmamalıdır.

Kataterin çıkarılmasının ardından en az 6 saat geçtikten sonra bir sonraki rivaroksaban dozu uygulanmalıdır.

Travmatik ponksiyon meydana geldiği takdirde, rivaroksaban uygulaması 24 saat ertelenmelidir.

Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi dışındaki invaziv prosedürler ve cerrahi girişimlerden önce ve sonra doz önerileri:

Bir invaziv prosedür veya cerrahi girişim uygulanması gerektiğinde, ONAXAN® 10 mg hekimin klinik kararı doğrultusunda, mümkünse girişimden en az 24 saat öncekesilmelidir. Prosedür ertelenemiyorsa, kanama riskindeki artış girişimin aciliyeti gözönünde bulundurularak değerlendirilmelidir. Klinik durumun izin vermesi ve tedaviyiyürüten hekimin belirttiği şekilde yeterli hemostazın sağlandığını kaydıyla, ONAXAN^®invaziv prosedür veya cerrahi girişimden sonra mümkün olan en kısa sürede tekrarbaşlatılmalıdır (bkz. B ölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Geriatrik popülasyon:

İlerleyen yaşta hemorajik risk artabilir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Dermatolojik reaksiyonlar:

Rivaroksaban kullanımıyla ilişkili olarak pazarlama sonrası gözetim sırasında Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz ve DRESS sendromu dahil olmak üzere, ciddi

7/27

deri reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hastalar bu reaksiyonlarla ilgili en yüksek riski tedavi sürecinin başlarında taşımaktadır: reaksiyon başlangıcı vakaların büyük bölümünde tedavinin ilk haftalarında meydanagelmektedir. Rivaroksaban, ciddi deri döküntüsü (örn. yayılan, yoğun ve/veya kabarcıklanan)veya mukozal lezyonlarla bağlantılı başka bir hipersensitivite emaresi ilk belirdiğindekesilmelidir.

Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi:

ONAXAN® laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri

Rivaroksabanın ketokonazol (günde bir kez 400 mg) veya ritonavir (günde iki kez 600 mg) ile eş zamanlı kullanımı, farmakodinamik etkilerde kanama riskinin artmasına yol açabilecekanlamlı artışlarla birlikte, ortalama rivaroksaban EAA'sında 2,6 kat / 2,5 kat artışa veortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1,7 kat / 1,6 kat artışa yol açmıştır. Bu nedenle,ONAXAN®'ın eş zamanlı olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol gibiazol-antimikotikler veya HIV proteaz inhibitörleri ile sistemik tedavi gören hastalardakullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP3A4 ve P-gp'nin güçlüinhibitörleridir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

CYP3A4 veya P-gp olmak üzere, rivaroksaban eliminasyon yollarından yalnızca birini kuvvetli şekilde inhibe eden etkin maddelerin rivaroksaban plazma konsantrasyonunu dahadüşük bir düzeyde artırması beklenmektedir. Örneğin, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve ortaderecede bir P-gp inhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg),ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1,5 kat, Cmaks değerinde ise 1,4 kat artışa yolaçmaktadır. Klaritromisin ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olmasımuhtemel olmamakla birlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda anlamlı olabilir. (Böbrekyetmezliği olan hastalar için, bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

CYP3A4 ve P-gp'yi orta derecede inhibe eden eritromisin (günde üç kez 500 mg), ortalama rivaroksaban EAA değerinde ve Cmaks değerinde 1,3 kat artışa neden olmaktadır.Eritromisin ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamaklabirlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir.

Hafif böbrek yetmezliği olanlarda, eritromisin (günde üç kez 500 mg), normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 1,8 kat artışa veCmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda ritromisin,normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 2,0kat artışa ve Cmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Eritromisin böbrek yetmezliğininetkisine ek bir etki yaratmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Orta derecede bir CYP3A4 inhibitörü olarak kabul edilen flukonazol (günde bir kez 400 mg), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1,4 kat, ortalama Cmaks değerinde ise 1,3 kat artışayol açmaktadır. Flukonazol ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olmasımuhtemel olmamakla birlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlıolabilir (Böbrek yetmezliği olan hastalar için bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

8/27

Dronedaron ile ilgili klinik veriler sınırlı olduğundan, rivaroksaban ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Antikoagülanlar

Enoksaparin (tek doz 40 mg) ile rivaroksabanın (tek doz 10 mg) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (PTZ, aPTT) ilave etki olmaksızın anti-faktör Xa aktivitesineilave etki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğini etkilememiştir.Artan kanama riski nedeniyle, diğer antikoagülanlarla eşzamanlı tedavi gören hastalardadikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri).

NSAİİ'ler/trombosit agregasyon inhibitörleri

Rivaroksaban (15 mg) ile 500 mg naproksenin eş zamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak anlamlı bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber,daha belirgin farmakodinamik yanıt izlenen bireyler olabilir. Rivaroksaban 500 mgasetilsalisilik asit ile birlikte uygulandığında, klinik olarak anlamlı farmakokinetik ya dafarmakodinamik etkileşimler gözlenmemiştir. Klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından75 mg idame dozu) rivaroksaban (15 mg) ile farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancakhastaların bir alt grubunda kanama zamanında trombosit agregasyonu, P selektin ya daGPIIb/IIIa reseptör seviyesi ile korelasyon göstermeyen bir artış gözlenmiştir.

Hastalar NSAİİ'ler (asetilsalisilik asit dahil) ve trombosit agregasyonu inhibitörleri ile eş zamanlı olarak tedavi görüyorsa dikkatli olunmalıdır, zira bu tıbbi ürünler tipik olarakkanama riskini artırmaktadır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

SSRI'ler/SNRI'ler

Diğer antikoagülanlarda olduğu gibi, trombositler üzerindeki bildirilmiş etkileri nedeniyle SSRI veya SNRI'ların eş zamanlı kullanımı durumunda hastaların kanama riskininyükselme olasılığı bulunmaktadır. Rivaroksaban klinik programında eş zamanlıkullanıldığında, tüm tedavi gruplarında majör veya non-majör klinik olarak anlamlı kanamaoranlarının sayısal olarak daha yüksek olduğu gözlenmiştir.

Varfarin

Hastaların vitamin K antagonisti varfarinden (INR 2,0-3,0) rivaroksabana (20 mg) ya da rivaroksabandan (20 mg) varfarine (INR 2,0-3,0) değiştirilmesi PTZ/INR (Neoplastin)testinde beklenenden fazla artışa (12'ye varan münferit INR değerleri gözlenebilir) yolaçmıştır, buna karşılık aPTT, faktör Xa (Fxa) aktivite inhibisyonu ve endojen trombinpotansiyeli üzerindeki etkiler aditif olmuştur.

Değişim periyodu sırasında rivaroksabanın farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde anti-Faktör Xa aktivitesi, PiCT ve HepTest kullanılabilir; bu testlervarfarinden etkilenmemektedir. Varfarin kesildikten sonra dördüncü günden itibaren tümtestler (PTZ, aPTT, Faktör Xa aktivitesinin inhibisyonu ve ETP dahil) yalnızcarivaroksaban etkisini yansıtır.

Değişim periyodu sırasında varfarinin farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, rivaroksaban Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) değerinde INR ölçümüyapılabilir; bu nokta bu testin rivaroksabandan en az etkilendiği noktadır. Varfarin verivaroksaban arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

9/27

CYP3A4 indükleyicileri

Rivaroksabanın güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile birlikte uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA değerinde yaklaşık %50 azalma ilefarmakodinamik etkilerinde paralel bir azalmaya neden olmuştur. Rivaroksabanın diğergüçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ya da St. Johnbitkisi yani (sarı kantaron out

(Hypericum perforatum))

ile eş zamanlı kullanımı darivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmaya yol açabilir. Bu nedenle, hasta trombozbelirti ve semptomları açısından yakından takip edilmediği sürece güçlü CYP3A4indükleyicileri ile eş zamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır.

Diğer eşzamanlı tedaviler

Rivaroksaban ile midazolam (CYP3A4 substratı), digoksin (P-gp substratı), atorvastatin (CYP3A4 ve P-gp substratı) veya omeprazol (proton pompası inhibitörü) ile eş zamanlıuygulandığında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimgözlenmemiştir. Rivaroksaban, CYP3A4 gibi majör CYP izoformlarını inhibe etmez veindüklemez. Klinik açıdan önemli herhangi bir gıda etkileşimi gözlenmemiştir (bkz. Bölüm4.2 Kullanım şekli ve dozu).

Laboratuvar parametreleri

Rivaroksabanın etki mekanizmasından beklendiği üzere, pıhtılaşma parametresi testleri (örn. PTZ, aPTT, HepTest) etkilenmektedir (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar rivaroksaban ile tedavi süresince gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda rivaroksabanın güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Olası üreme toksisitesi, doğal olarakmeydana gelen kanama riski ve rivaroksabanın plasentaya geçtiği yönündeki veriler nedeniylerivaroksaban gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)

Laktasyon dönemi:

Rivaroksabanın emziren kadınlarda güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen veriler, rivaroksabanın süte geçtiğini göstermektedir. Bu nedenle ONAXAN®emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Emzirmeyibırakma veya tedaviyi kesme/tedaviden kaçınma yönünde karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Fertilite üzerindeki etkileri değerlendirmek üzere insanlarda özel rivaroksaban araştırması yürütülmemiştir. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesine ilişkin bir çalışmada, hiçbir etkigözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rivaroksaban'ın araç ve makine kullanımı üzerindeki önemsiz bir etkisisi vardır. Senkop (sıklık: yaygın olmayan) ve baş dönmesi (sıklık: yaygın) gibi advers reaksiyonlar

10/27

bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu advers reaksiyonların görüldüğü hastalar araç ya da makine kullanmamalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Rivaroksaban'ın güvenliliği, rivaroksabana maruz bıraklıan 53.103 hastanın dahil olduğu on üç faz III çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 1)

Tablo 1: Faz III çalışmalarında araştırılan hasta sayısı, toplam günlük doz ve maksimum tedavi süresi

Endikasyon Hasta sayısı* Total günlük doz Maksimum tedavi süresi Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren erişkinhastalarda venöztromboembolizmin (VTE)önlenmesi 6.097 10 mg 39 gün Uzun süreli yatan tıbbi hastalarda venöz tromboembolizminönlenmesi 3.997 10 mg 39 gün Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizmin (PE)tedavisi ve nüksün önlenmesi 6.790 1-21. gün: 30 mg 22.gün vedevamında: 20 mgEn az 6 ay sonra:10 mg veya 20 mg 21 ay Non-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarında inme ve sistemikembolizmin önlenmesi 7.750 20 mg 41 ay Akut koroner sendrom (AKS) sonrasında hastalardaaterotrombotik olaylarınönlenmesi 10.225 ASA veya ASA + klopidogrel veyatiklopidin ilebirlikte uygulanmak üzere, sırasıyla 5 mgveya 10 mg 31 ay KAH/PAH'li hastalarda aterotrombotik olaylarınönlenmesi 18.244 ASA ile birlikte uygulanmak üzere5 mg veya tekbaşına 10 mg 47 ay

*En az bir doz rivaroksabana maruz kalan hastalar

Rivaroksaban alan hastalarda en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyon kanamadır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve aşağıda yer alan 'Seçilen adversreaksiyonların açıklaması') (Tablo 2). En yaygın olarak bildirilen kanamalar epistaksis (%4,5)ve gastrointestinal kanal hemorajisidir (%3,8).

11/27Tablo 2: Tamamlanmış faz III çalışmaları boyunca rivaroksabana maruz kalan hastalarda kanama* ve anemi olaylarının oranı

Endikasyon	Herhangi bir kanama	Anemi
Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalardavenöz tromboembolizmin (VTE)önlenmesi	Hastaların %6,8'i	Hastaların %5,9'u
Uzun süreli yatan tıbbi hastalarda venöz tromboembolizmin önlenmesi	Hastaların %12,6'sı	Hastaların %2,1'i
DVT, PE tedavisi ve nüksün önlenmesi	Hastaların %23'ü	Hastaların %1,6'sı
Non-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarında felç ve sistemikembolizmin önlenmesi	100 hasta yılı başına 28	100 hasta yılı başına 2,5
AKS'den sonra hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi	100 hasta yılı başına 22	100 hasta yılı başına 1,4
KAH/PAH'li hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi	100 hasta yılı başına 6,7	100 hasta yılı başına 0,15**

* Tüm rivaroksaban çalışmaları için, bütün kanama olayları toplanır, bildirilir ve karara bağlanır.

** COMPASS çalışmasında, advers olay toplanmasına yönelik seçici yaklaşım uygulandığı için düşük bir anemi insidansı mevcuttur.

Rivaroksaban kullanımında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda özetlenmiştir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göresıralanmıştır. Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila<1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1A0000) ve bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Faz III klinik çalışmalarında veya pazarlama sonrası kullanımı boyunca hastalarda bildirilen tüm advers ilaç reaksiyonları*Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)

Yaygın olmayan: Trombositoz (trombosit sayısı artışı dahil)^A trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon, alerjik dermatit, anjiyoödem ve alerjik ödem Çok seyrek: Anafilaktik şok da dahil olmak üzere anafilaktik reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı,

Yaygın olmayan: Serebral ve intrakranial kanama, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Gözde kanama (Konjunktival kanama dahil)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi

12/27Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, hematom

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis, hemoptizi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Jinjival kanama, gastrointestinal sistem kanaması (rektal kanama dahil), abdominal ve gastrointestinal ağrı, dispepsi, bulantı, konstipasyon^A, diyare, kusma^AYaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artışı
Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, bilirubin artışı, kan alkalen fosfataz artışı^A, GGT artışı^A

Seyrek: Sarılık, konjuge bilirubin artışı (eş zamanlı ALT artışı ile veya ALT artışı olmadan), kolestaz, hepatit (hepatoselüler yaralanma dahil)

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı (nadiren jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, ekimoz, deri ve deri altında kanama
Yaygın olmayan: Ürtiker

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu/ Toksik Epidermal Nekroliz, DRESS sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağrısı^A Yaygın olmayan: HemartrozSeyrek: Kas kanaması
Bilinmiyor: Kanamaya sekonder kompartman sendromu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Ürogenital sistem kanaması (hematüri ve menoraji dahil^B), renal bozukluk (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği/hipoperfüzyona neden olacak kadar kanamaya sekonder akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bastalıklar

Yaygın: Ateş^A, periferik ödem, genel güç ve enerjide azalma (yorgunluk ve asteni dahil) Yaygın olmayan: İyi hissetmeme (malezi dahil)

Seyrek: Lokalize ödem^A

Araştırmalar

Yaygın olmayan: LDH artışı^A, lipaz artışı^A, amilaz artışı^A

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yarada kanama da dahil), kontüzyon, yara yeri sızıntısı^ASeyrek: Vasküler psödoanevrizma^C
A: Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalarda VTE'nin önlenmesinde gözlemlenmiştir.

^B: <55 yaş kadınlarda çok yaygın olarak DVT, PE tedavisi ve nüksün önlenmesinde

13/27

gözlemlenmiştir

^C: AKS sonrası önlem tedavisinde (perkütan koroner girişimin ardından) hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesinde yaygın olmayan olarak gözlenmiştir.

*Advers olay toplanmasında önceden tanımlanan seçici bir yaklaşım uygulanmıştır. Advers reaksiyonların insidansı artmadığı ve yeni advers reaksiyon saptanmadığı için, buradabelirtilen frekans hesaplamasına COMPASS çalışması verileri dahil edilmemiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Farmakolojik etki şekline bağlı olarak, ONAXAN® kullanımı posthemorajik anemi ile sonuçlanabilecek, herhangi bir doku ve organda gelişebilecek açık ya da gizli kanamariskinde artışla ilişkili olabilir. Bulgular, semptomlar ve şiddetli (olası bir ölümcülsonlanım dahil) kanamanın ve/veya aneminin yeri, derecesi ya da boyutuna göredeğişecektir (bkz. Bölüm 4.9 Doz aşımı ve tedavisi - Kanamanın kontrolü).

Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanamaları, gastrointestinal kanamalar, anormal vajinal veya artan adet kanaması dahil genitoüriner kanamalar) veanemi, VKA tedavisi ile kıyaslandığında uzun dönem rivaroksaban tedavisi ile daha sıkgörülmüştür. Bu yüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, hemoglobin/hematokrite yöneliklaboratuvar testleri, gizli kanamayı tespit etmek ve uygun olduğu kararı verildiği üzere açıkkanamanın klinik açıdan anlamının miktarını tayin etmek için çok değerli olabilir.

Kanama riski belirli hasta gruplarında artabilir, örn. kontrol edilmeyen şiddetli arteriyel hipertansiyon ve/veya hemostazı etkileyen eş zamanlı tedavilerde artabilir. (bkz. Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri/ Kanama riski). Menstrurasyon kanamasının şiddetiartabilir ve/veya uzayabilir.

Hemorajik komplikasyonlar, güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayan şişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak görülebilir. Bazı olgularda,aneminin bir sonucu olarak göğüs ağrısı veya anjina pektoris gibi kardiyak iskemisemptomları gözlenmiştir.

Rivaroksaban ile kompartman sendromu ve hipoperfüzyon nedeniyle renal yetmezlik gibi şiddetli kanamaya bağlı gelişen komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle,antikoagülan kullanan her hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Kanama komplikasyonu ya da diğer advers reaksiyonlar olmaksızın 600 mg doza dek seyrek doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Sınırlı emilim nedeniyle >50 mg ve üzerindekisupraterapötik dozlarda ortalama plazma maruziyetinde daha fazla artışın görülmediğitavan etkisi beklenmektedir.

Rivaroksabanın farmakolojik etkisini antagonize eden spesifik bir geri dönüştürücü ajan

14/27

(andexanet alfa) bulunmaktadır (detaylı bilgi için bkz. Bu preparata ait Kısa Ürün Bilgisi). Rivaroksaban doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için aktif kömür kullanımıdüşünülebilir.

Kanamanın kontrolü:

Rivaroksaban kullanan bir hastada kanama meydana gelirse, bir sonraki rivaroksaban uygulaması geciktirilmek ya da tedavi uygun şekilde sonlandırılmalıdır. Rivaroksabanın yarıömrü yaklaşık 5 - 13 saattir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Kanamanın kontrolükanamanın şiddetine ve yerine göre uygulanmalıdır. Gerektiğinde mekanik kompresyon (örn.şiddetli epistaksis olgusunda), kanama kontrolü işlemleri ile birlikte cerrahi hemostaz, sıvıreplasmanı ve hemodinamik destek, kan ürünleri (anemi ya da koagülopatiye göre kırmızı kanhücresi, taze donmuş plazma) ya da trombosit gibi uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Kanama yukarıdaki önlemlerle kontrol edilemediğinde, ya rivaroksabanın farmakodinamik etkilerini antagonize eden spesifik bir faktör Xa inhibitörü geri dönüştürücü ajanı (andexanetalfa) ya da protrombin kompleks konsantratı (PCC), aktive protrombin kompleks konsantratı(APCC) veya rekombinant faktör VIIa (r-FVIIa) gibi spesifik prokoagülan geri dönüştürücüajan kullanılması düşünülmelidir. Bununla birlikte, rivaroksaban kullanan hastalarda builaçların kullanımına ilişkin güncel klinik deneyim sınırlıdır.

Bu öneri klinik olmayan verilere de dayandırılarak yapılmaktadır. Kanamanın iyileşmesine dayalı olarak Rekombinant Faktör VIIa'nın yeniden doz ayarlaması düşünülebilir ve titreedilebilir. Yerel bulunabilirliğine bağlı olarak, majör kanama durumunda bir hematolojiuzmanı ile konsültasyon düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Protamin sülfat ve K vitamininin rivaroksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmez. Rivaroksaban alan hastalarda, traneksamik asit ile ilgili deneyim sınırlıyken,aminokaproik asit ve aprotinin ile deneyim bulunmamaktadır. Rivaroksaban alan hastalardasistemik hemostatik desmopresin kullanımıyla ilgili olarak fayda açısından bilimsel gerekçeveya deneyim bulunmamaktadır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniyle,rivaroksabanın diyaliz edilebilmesi beklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF01

Etki mekanizması:

Rivaroksaban oral biyoyararlanımı olan oldukça selektif direkt bir faktör Xa (FXa) inhibitörüdür.

Faktör Xa'nın inhibisyonu, hem trombin oluşumunu hem de tromboz gelişimini inhibe ederek kan koagülasyon kaskadının intrinsik ve ekstrinsik yolunu bozmaktadır.Rivaroksaban trombin (aktive Faktör II) inhibe etmez ve trombosit üzerinde hiçbir etkigösterilmemiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Eğer testte Neoplastin® kullanılırsa, prothrombin zamanı (PTZ), plazma konsantrasyonları (rdeğeri 0,98'e eşit) ile yakın ilişkili olarak doza bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir.Diğer reaktifler farklı sonuçlar sağlayacaktır. Uluslarası Normalizasyon Oranı (INR)

15/27

sadece kumarinler için kalibre ve valide edildiğinden ve herhangi bir diğer antikoagülan için kullanılamadığından, PTZ okuması saniyeler içinde yapılmalıdır. Majör ortopedik ameliyatgeçiren hastalarda, tablet alımından 2-4 saat sonra (maksimum etki zamanında), 5/95persantil PTZ (Neoplastin®) 13-25 saniye arasında değişir (cerrahi öncesi başlangıç değerleri12 ila 15 sn).

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde (n=22) rivaroksaban farmakodinamiklerinin tersinirliğine ilişkin bir klinik farmakoloji çalışmasında, iki farklı PCC tipi olan 3 faktörlü PCC (Faktör II,IX ve X) ve 4 faktörlü PCC'nin (Faktör II, VII, IX ve X) tek dozlarının etkileri (50 IU/kg)değerlendirilmiştir. 3 faktörlü PCC ortalama Neoplastin PT değerlerini 30 dakika içindeyaklaşık 1,0 saniye düşürürken, 4 faktörlü PCC ile yaklaşık 3,5 saniyelik düşüşgözlemlenmiştir. Buna karşın, 3 faktörlü PCC endojen trombin oluşumundaki değişiklikleritersine çevirme açısından 4 faktörlü PCC'ye göre daha büyük ve daha hızlı bir genel etkisergilemiştir (bkz. 4.9 Doz aşımı ve tedavisi).

Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve HepTest de doza bağımlı şekilde uzamaktadır ancak rivaroksabanın farmakodinamik etkisinin değerlendirmek içinönerilmezler. Rivaroksaban ile rutin klinik tedavi sırasında koagülasyon parametreleriningözlenmesine gerek yoktur. Buna rağmen eğer klinik olarak endike ise rivaroksabandüzeyleri kalibre edilmiş kantitatif antifaktör Xa testleri ile ölçülebilir (bkz. bölüm 5.2Farmakokinetik özellikler).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör alt ekstremite ortopedik ameliyatı geçiren hastalarda venöz tromboembolik olayların (VTO) önlenmesi

Rivaroksaban klinik programı, alt ekstremitelerin majör ortopedik ameliyatını geçiren hastalarda venöz tromboembolik olayların (VTE) (ör. proksimal ve distal derin ventrombozu (DVT) ve pulmoner embolinin (PE)) önlenmesinde rivaroksabanın etkinliğinigöstermek için tasarlanmıştır. RECORD programında kontrollü, randomize, çift-kör fazIII klinik çalışmalarında 9.500'den fazla hastada (7.050 total kalça replasmanı cerrahisinde2.531 total diz replasmanı cerrahisinde) çalışılmıştır.

Operasyondan en az 6 saat sonra başlanan ve günde bir kez uygulanan 10 mg rivaroksaban, operasyondan 12 saat önce başlanan ve günde bir kez uygulanan 40 mgenoksaparin ile karşılaştırılmıştır.

Üç faz III çalışmasının hepsinde (bkz. Tablo 3) rivaroksaban, önceden belirlenmiş primer ve majör sekonder etkinlik sonlanım noktaları olan total VTE (venografik olarak saptanmışya da semptomatik herhangi bir DVT, fatal olmayan PE ya da ölüm) oranını ve majör VTE(proksimal DVT, fatal olmayan PE ve VTE'ye bağlı ölüm) oranını anlamlı olarakazaltmıştır. Ayrıca, üç çalışmanın hepsinde rivaroksaban ile tedavi edilmiş hastalardaenoksaparin ile tedavi edilmiş hastalara göre semptomatik VTE (semptomatik DVT, fatalolmayan PE, VTE'ye bağlı ölüm) oranı daha düşüktür. Temel güvenlilik sonlanım noktasıolan majör kanama, enoksaparin 40 mg ve rivaroksaban 10 mg ile tedavi edilen hastalararasında karşılaştırılabilir oranlar göstermiştir.

16/27

Tablo 3: Faz III klinik çalışmalarından elde edilen etkililik ve güvenlilik sonuçları

RECORD 1 RECORD2 RECORD3 Çalışma Popülasyo nu Total kalça replasman cerrahisi geçiren4541 hasta Total kalça replasman cerrahisi geçiren2509 hasta Total diz replasman cerrahisi geçiren2531 hasta Ameliyatt an sonraki TedaviDozu veSüresi Rivaroksa ban 10 mg1x1 35 ± 4gün Enoksap arin 40mg 1x1 35 ± 4 gün p Rivaroksa ban 10 mg1x1 35 ± 4gün Enoksap arin 40mg 1x1 12 ± 2 gün p Rivaroksa ban 10 mg1x1 12 ± 2gün Enoksap arin 40mg 1x1 12 ± 2 gün p Total VTE 18 (%1,1) 58 (%3,7) <0.0 01 17 (%2,0) 81 (%9,3) <0.0 01 79 (%9,6) 5^ 00 <0.0 01 Majör VTE oranı 4 (%0,2) 33 (%2,0) <0.0 01 6 (%0,6) 49 (%5,1) <0.0 01 9 (%1,0) 24 (%2,6) 0.01 Semptom atik VTE 6 (%0,4) 11 (%0,7) 3 (%0,4) 15 (%1,7) 8 (%1,0) 24 (%2,7) Majör kanamala r 6 (%0,3) 2 (%0,1) 1 (%0,1) 1 (%0,1) 7 (%0,6) 6 (%0,5)

Faz III çalışmalarının toplu sonuçlarının analizi, günde tek doz 40 mg enoksaparin ile karşılaştırıldığında, günde tek doz 10 mg rivaroksaban ile total VTE, majör VTE vesemptomatik VTE'deki düşüşle ilgili tekil çalışmalardan elde edilen verileri doğrulamıştır.

Faz III RECORD programına ek olarak, rivaroksabanı gerçek yaşam koşulları altında diğer farmakolojik tromboprofilaksi (bakım standardı) tedavileriyle karşılaştırmakamacıyla kalça veya diz için majör ortopedik cerrahi geçiren 17.413 hastada ruhsat sonrası,girişimsel olmayan, açık etiketli bir kohort çalışması (XAMOS) gerçekleştirilmiştir.Semptomatik VTE, rivaroksaban grubundaki (n=8.778) 57 (%0,6) hastada meydanagelirken, bakım standardı grubundaki (n=8.635) 88 (%1,0) hastada görülmüştür (HR 0,63;%95 GA 0,43-0,91); güvenlilik popülasyonu). Majör kanamaysa rivaroksaban ve bakımstandardı gruplarındaki 35 (%0,4) ve 29 (%0,3) meydana gelmiştir (HR 1,10; %95 GA0,67-1,80). Dolayısıyla, bu sonuçlar pivot randomize çalışmalarda elde edilen sonuçlarlatutarlıdır.

DVT, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi

Rivaroksaban klinik programı rivaroksabanın akut DVT ve PE başlangıç ve sürdürme tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesinde etkililiğini göstermek için tasarlanmıştır.12.800'den fazla hasta dört randomize, kontrollü faz III klinik çalışmaya (EINSTEIN DVT,EINSTEIN PE ve EINSTEIN EXTENSION ve EINSTEIN CHOICE) katılmıştır ve ekolarak EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarının havuzlanmış verisi ile öncedenbelirlenmiş bir analizi yapılmıştır. Tüm çalışmaların toplam birleşik tedavi süresi 21 aydır.

EINSTEIN DVT çalışmasında 3.449 akut DVT hastası, DVT tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır (semptomatik PE gösteren hastalar bu çalışmanın dışındatutulmuştur). Tedavi süresi araştırıcının klinik yargısına göre 3, 6 veya 12 aya kadarsürmüştür. Akut DVT için başlangıçtaki 3 haftalık tedavide 15 mg rivaroksaban günde ikikez uygulanmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban kullanılmıştır.

EINSTEIN PE çalışmasında 4.832 akut PE hastası, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE

17/27

önlenmesi için çalışılmıştır. Tedavi süresi araştırıcının kararına bağlı olarak 3, 6 veya 12 aya dek sürmüştür.

Başlangıç akut PE tedavisinde günde iki kez 15 mg rivaroksaban 3 hafta kullanılmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban verilmiştir.

EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarında, en az 5 gün boyunca enoksaparin tedavisi ile K vitamini antagonist tedavisi kombinasyonundan oluşan karşılaştırma tedavi rejimiPT/INR terapötik aralığa gelene dek (>2,0) uygulanmıştır. Tedavi PT/INR değerlerininterapötik aralıkta (2,0-3,0) kalmasını sağlayacak biçimde doz ayarı yapılmış K vitaminantagonisti ile sürdürülmüştür.

EINSTEIN EXTENSION çalışmasında DVT ya da PE geçirmiş 1.197 hasta rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. 6 ila 12 aylık DVT tedavi süresini tamamlamış hastalarda,araştırıcının klinik yargısına göre ilave 6 veya 12 ay daha tedavi sürdürülmüştür.Rivaroksaban 20 mg günde tek doz rejimi plasebo ile karşılaştırılmıştır.

EINSTEIN DVT, PE ve EXTENSION da önceden belirlenmiş aynı primer ve sekonder etkililik sonuçlarını kullanmıştır. Primer etkililik sonucu rekürren DVT ve ölümcül ya daölümcül olmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur.Sekonder etkililik sonucu rekürren DVT, fatal olmayan PE ve tüm nedenlere bağlı ölümlerinbirleşimi olarak tanımlanmıştır.

EINSTEIN CHOICE çalışmasında, 6-12 aylık antikoagülan tedavisini tamamlamış doğrulanmış semptomatik DVT ve/veya PE'li 3.396 hasta üzerinde, ölümcül PE veyaölümcül olmayan semptomatik rekürren DVT veya PE'nin önlenmesi için çalışılmıştır.Devam eden terapötik dozlu antikoagülan için endike hastalar çalışmanın dışındabırakılmıştır. Tedavi süresi, bireysel randomizasyon tarihine bağlı olarak 12 ay kadardır(medyan: 351 gün). Günde bir kez Rivaroksaban 20 mg ve günde bir kez Rivaroksaban 10mg, günde bir kez 100 mg asetilsalisilik asit ile karşılaştırılmıştır.

Primer etkililik sonucu, rekürren DVT veya ölümcül ya da ölümcül olmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur. EINSTEIN DVT çalışmasında (bkz.Tablo 4) rivaroksabanın birincil etkililik neticesi için en az enoksaparin/VKA kadar etkiliolduğu gösterilmiştir (p<0,0001 (eşdeğerlik testi); tehlike oranı: 0,680 (0,443 - 1,042),p=0,076 (üstünlük testi)). Önceden belirtilen net klinik faydanın (primer etkililik sonucu artımajör kanama olayları) 0,67 tehlike oranıyla birlikte ((%95 GA= 0,47-0,95), nominal pdeğeri p=0,027) rivaroksaban lehinde olduğu bildirilmiştir. INR değerleri, ortalama 189günlük ortalama tedavi süresi için sürenin %60,3'tür ve 3, 6 ve 12 aylık amaçlanan tedavisüresi gruplarında sırasıyla sürenin %55,4, %60,1 ve %62,8 ile terapötik aralık içindekalmıştır.

Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçlülerde ortalama merkez TTR seviyesi ile rekürren VTE (etkileşim (p=0,932) insidansı arasında net bir ilişki olmamıştır. Merkeze göreen yüksek üçlü dahilinde rivaroksabanın varfarin karşısındaki tehlike oranı 0,69 olmuştur(%95 GA, 0,35-1,35). Birincil güvenlilik sonuçlarının görülme oranlarının (majör veya non-majör klinik olarak anlamlı kanama olayları) yanı sıra, ikincil güvenlilik sonuçlarınıngörülme oranları da (major kanama olayları) her iki tedavi grubu için benzer olmuştur.

18/27

Tablo 4: Faz III EINSTEIN DVT çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu Semptomatik akut derin ven trombozu olan 3.449 hasta Tedavi dozu ve süresi Rivaroksabana 3, 6 ya da 12 ayn=1731 Enoksaparin/VKAb 3, 6 ya da 12 ayn=1718 Semptomatik rekürren VTE* 36 (%2,1) 51 (%3,0) Semptomatik rekürren PE 20 (%1,2) 18 (%1,0) Semptomatik rekürren DVT 14 (%0,8) 28 (%1,6) Semptomatik PE ve DVT 1 (%0,1) 0 Ölümcül PE/PE dışlanamayan ölüm 4 (%0,2) 6 (%0,3) Majör veya klinik olarak anlamlı non-majörkanama 139 (%8,1) 138 (%8,1) Majör kanama olayı 14 (%0,8) 20 (%1,2)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin

* p<0,0001 (önceden belirlenmiş 2,0 HR'ye eşit etkinlik), p=0,076 (üstünlük) HR:0,68 (0,44 - 1,04)

EINSTEIN PE çalışmasında (bkz. Tablo 5) rivaroksabanın primer etkililik sonucu için enoksaparin/VKA ile eşit etkinlikte olduğu gösterilmiştir (p=0,0026 (eşit etkinlik testi); HR:1,123 (0,749-1,684)).

Önceden belirlenmiş net klinik fayda (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,849 HR ile bildirilmiştir ((%95 GA: 0,633-1,139), nominal p değeri p=0,275). INRdeğerleri ortalama 215 günlük ortalama tedavi süresi için sürenin ortalama %63 ile terapötikaralık dahilindedir ve 3, 6 ve 12 aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla sürenin%57, %62 ve %65'i olmuştur. Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçte birlikdilimlerde ortalama merkez TTR (2,0-3,0'lık Hedef INR Aralığında Süre) seviyesi verekürren VTE insidansı arasında açık bir ilişki bulunmamıştır (etkileşim için p=0,082).Merkeze göre en yüksek üçte birlik dilim içinde, varfarin karşısında rivaroksaban ile HR0,642 olmuştur (%95 GA: 0,277-1,484).

Primer güvenlilik sonucu için insidans oranları (majör veya klinik olarak ilgili non-majör kanama olayları), rivaroksaban tedavi grubunda (%10,3 (249/2412)) enoksaparin/VKAtedavi grubuna (%11,4 (274/2405)) göre biraz daha düşük olmuştur. Sekonder güvenliliksonucu için insidans (majör kanama olayları), rivaroksaban grubunda (%1,1 (26/2412)),0,493 HR ile (%95 GA: 0,308-0,789) enoksaparin/VKA grubuna (%2,2 (52/2405)) görebiraz daha düşük olmuştur.

19/27

Tablo 5: Faz III EINSTEIN PE çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu Akut semptomatik pulmoner embolizmi olan 4.832 hasta Tedavi dozu ve süresi Rivaroksabana 3, 6 ya da 12 ayn=2419 Enoksaparin/VKAb 3, 6 ya da 12 ayn=2413 Semptomatik rekürren VTE* 50 (%2,1) 44 (%1,8) Semptomatik rekürren PE 23 (%1,0) 20 (%0,8) Semptomatik rekürren DVT 18 (%0,7) 17 (%0,7) Semptomatik PE ve DVT 0 2 (<%0,1) Ölümcül PE/PE dışlanamayan ölüm 11 (%0,5) 7 (%0,3) Majör veya klinik olarak anlamlı non-majörkanama 249 (%10,3) 274 (%11,4) Majör kanama olayı 26 (%1,1) 52 (%2,2)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin* p:< 0,0026 (önceden belirlenmiş 2,0'lık HR'ye eşit etkinlik), HR:1,123 (0,749-1,684)

EINSTEIN DVT ve PE çalışma sonuçlarının önceden belirlenmiş havuzlanan analizi yapılmıştır (bkz. Tablo 6).

Tablo 6: Faz III EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarının havuzlanmış analizinden etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu Akut semptomatik derin ven trombozu ya da pulmoner embolizmi olan 8281 hasta Tedavi dozu ve süresi Rivaroksabana 3, 6 ya da 12 ayn=4150 Enoksaparin/VKAb 3, 6 ya da 12 ayn=4131 Semptomatik rekürren VTE* 86 (%2,1) 95 (%2,3) Semptomatik rekürren PE 43 (%1,0) 38 (%0,9) Semptomatik rekürren DVT 32 (%0,8) 45 (%1,1) Semptomatik PE ve DVT 1 (<%0,1) 2 (<%0,1) Ölümcül PE/PE dışlanamayan ölüm 15 (%0,4) 13 (%0,3) Majör veya klinik olarak anlamlı non-majörkanama 388 (%9,4) 412 (%10,0)

20/27

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin* p< 0,0001 (önceden belirlenen 1,75 HR'ye eşit etkinlik), HR:0,886 (0,661-1,186)

Havuzlanan analizin önceden belirlenen net klinik faydası (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,771 HR ile bildirilmiştir ((%95 GA: 0,614-0,967), nominal p değerip=0,0244).

EINSTEIN EXTENSION çalışmasında (bkz. Tablo 7) rivaroksaban, primer ve sekonder etkililik sonuçları açısından plasebodan üstün olmuştur. Primer güvenlilik sonucu (majörkanama olayları) sonucu, plaseboya kıyasla günde bir kez rivaroksaban 20 mg ile tedaviedilen hastalar için önemli olmayan sayısal olarak yüksek insidans oranı gözlenmiştir.Sekonder güvenlilik sonucu (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları),plaseboya kıyasla günde bir kez rivaroksaban 20 mg ile tedavi edilen hastalar için dahayüksek oranlar göstermiştir.

Tablo 7: Faz III EINSTEIN Extension çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu Rekürren venöz tromboembolizmin önlenmesi ve sürekli tedavisi için 1.197 hasta Tedavi dozu ve süresi Rivaroksabana 6 veya 12 ayn=602 Plasebo 6 veya 12 ayn=594 Semptomatik rekürren VTE* 8 (%1,3) 42 (%7,1) Semptomatik rekürren PE 2 (%0,3) 13 (%2,2) Semptomatik rekürren DVT 5 (%0,8) 31 (%5,2) Ölümcül PE/PE dışlanamayan ölüm 1 (%0,2) 1 (%0,2) Majör kanama olayları 4 (%0,7) 0 (%0,0) Klinik olarak anlamlı major olmayan kanama 32 (%5,4) 7 (%1,2)

a) Günde bir kez 20 mg rivaroksaban * p<0,0001 (üstünlük); HR: 0,185 (0,087-0,393)

EINSTEIN CHOICE çalışmasında (bkz. Tablo 8), Rivaroksaban 20 mg ve 10 mg'ın ikisi de, primer etkililik sonucu açısından 100 mg asetilsalisilik asitten üstün olmuştur. Primergüvenlilik sonucu (önemli kanama olayları), 100 mg asetilsalisilik asit ilekarşılaştırıldığında, günde bir kez rivaroksaban 20 mg ve 10 mg ile tedavi edilen hastalariçin benzer olmuştur.

21/27

Tablo 8: Faz III EINSTEIN Choice çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu Rekürren venöz tromboembolizmin sürekli önlenmesi için 3.396 hasta Tedavi dozu Günde bir kez rivaroksaban 20 mgn=1107 Günde bir kez rivaroksaban 10 mgn=1127 Günde bir kez ASA 100 mgn=1131 Tedavi süresi 349 353 350 medyanı [çeyrekler arasıaralık] [189-362] gün [190-362] gün [186-362] gün Semptomatik 17 13 50 rekürren VTE (%1,5)* (%1,2)** (%4,4) Semptomatik 6 6 19 rekürren PE (%0,5) (%0,5) (%1,7) Semptomatik 9 8 30 rekürren DVT (%0,8) (%0,7) (%2,7) Ölümcül PE/PE 2 0 2 dışlanamayan ölüm PE/ölüm (%0,2) (%0,0) (%0,2) Semptomatik rekürren VTE, MI,inme veya SSSolmayan sistemikembolizm 19 (%1,7) 18 (%1,6) 56 (%5,0) Majör kanama olayları 6 (%0,5) 5 (%0,4) 3 (%0,3) Klinik olarak anlamlı non-majörkanama 30 (%2,7) 22 (%2,0) 20 (1,8) Semptomatik rekürren VTE veyamajör kanama (netklinik fayda) 23 (%2,1)+ 17 (%1,5) ++ 53 (4,7) * p<0,001 (üstünlük) günde bir kez ASA 100 mg'a HR=0,34 (0,20-0,59) karşı günde bir kez 20 mg rivaroksaban;

** p<0,001 (üstünlük) günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez 10 mg rivaroksaban; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ Günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez 20 mg rivaroksaban; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominal)

++ Günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez 10 mg rivaroksaban; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominal)

Faz III EINSTEIN programına ek olarak, rekürren VTE, majör kanama ve ölümü içeren merkezi sonuç kararı ile prospektif, girişimsel olmayan, açık etiketli kohort çalışması(XALIA) yürütülmüştür. Akut DVT'li 5142 hasta, klinik uygulamada bakım standardıantikoagülasyon tedavisine kıyasla rivaroksabanın uzun süreli güvenliliğinin araştırılmasıiçin kaydolmuştur. Rivaroksabanın majör kanama, rekürren VTE ve tüm sebeplerdenmortalite oranları sırasıyla %0,7, %1,4 ve %0,5'tir. Yaş, kanser ve böbrek yetmezliği dahilhasta başlangıç özelliklerinde farklılıklar mevcuttur. Ölçülmüş başlangıç farklılıklarına göreayarlama yapmak için önceden belirlenmiş eğilim puanı katmanlı analiz kullanılmıştır, ancakbuna rağmen geri kalan etki karışımı sonuçları etkileyebilir. Majör kanama, rekürren VTE

22/27

ve tüm sebeplerden mortalite için rivaroksaban ile bakım standardının karşılaştırıldığı ayarlanmış HR sırasıyla 0,77 (%95 GA 0,40-1,50), 0,91 (%95 GA 0,54-1,54) ve 0,51 (%95GA 0,24-1,07) olmuştur. Klinik uygulamadaki bu sonuçlar bu endikasyondaki belirlenmişgüvenlilik profili ile tutarlıdır.

Yüksek risk taşıyan üçlü pozitif antifosfolipid sendromlu hastalar

Araştırmacı tarafından desteklenen randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada körlenmiş sonlanım noktası karar verme yaklaşımı kullanılarak tromboz öyküsü ileantifosfolipid sendromu tanısı olan ve tromboembolik olaylar bakımından yüksek risktaşıyan (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein Iantikorları şeklindeki 3 fosfolipid testi pozitif olan) hastalarda rivaroksaban ve varfarinkarşılaştırılmıştır. Bu çalışma, rivaroksaban kolundaki hastalarda fazla sayıda olay görülmesisebebiyle, çalışmaya 120 hasta alındıktan sonra erken dönemde sonlandırılmıştır. Ortalamatakip süresi 569 gündür. 59 hasta rivaroksaban 20 mg (kreatinin klerensi < 50 ml/dak olanhastalar için 15 mg), 61 hasta ise varfarin (INR 2.0-3.0) almak üzere randomize edilmiştir.Rivaroksaban tedavisine randomize edilen hastaların %12'sinde tromboembolik olaylargörülmüştür (4 iskemik inme ve 3 miyokard enfraktüsü). Varfarin tedavisine randomizeedilen hastalarda olay bildirilmemiştir. Rivaroksaban grubundaki 4 hastada (%7) ve varfaringrubundaki 2 hastada (%3) majör kanama gelişmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Tablet alımından sonra rivaroksaban hızla emilir ve maksimum konsantrasyonlar (Cmaks) 2-4 saatte görülür.

Rivaroksabanın oral emilimi neredeyse tamdır ve oral biyoyararlanımı 2,5 mg ve 10 mg açlık/tokluk durumundan bağımsız olarak yüksektir (%80-100). Yemeklerle birliktealınması, 2,5 mg ve 10 mg dozda rivaroksabanın EAA ya da Cmaks değerlerini etkilemez.ONAXAN® 2,5 mg film kaplı tablet ve ONAXAN® 10 mg film kaplı tablet yemeklerlebirlikte ya da ayrı alınabilir.

Rivaroksaban farmakokinetiği günde bir kez 15 mg dozuna kadar neredeyse doğrusaldır. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, artan dozla azalan emilim oranı ve azalmışbiyoyararlanımın görüldüğü çözünmeyle sınırlı emilim göstermektedir. Bu durum toklukdurumuna kıyasla açlık durumunda daha belirgindir.

Rivaroksaban farmakokinetiğindeki değişkenlik, ilaç temasındaki değişkenliğin yüksek (%70) olduğu ameliyat günü ve bir sonraki gün dışında, bireyler arası % 30-40 değişkenlik(%CV) ile orta derecededir.

Rivaroksabanın emilimi ilaç serbest bırakılmasının gastrointestinal kanalın hangi bölgesinde gerçekleştiğine bağlıdır. Rivaroksaban granülü ince bağırsak proksimalindesalındığı zaman EAA ve Cmaks bakımından tablete kıyasla %29 ve %56 azalma olduğubildirilmiştir. İlaç salınımı ince bağırsak distalinde veya çıkan kolonda gerçekleştiğindemaruziyet daha da azalmaktadır. Rivaroksabanın midenin distaline uygulanmasındankaçınılmalıdır, bu durum emilimin ve buna bağlı olarak ilaç maruziyetinin azalmasınaneden olabilir.

Ezilerek elma püresi içinde oral yoldan uygulanan veya ardından sıvı öğün alınmak üzere suda süspansiyon haline getirilerek gastrik tüpe uygulanan 20 mg rivaroksaban tablet ve

23/27

bütün tablet ile benzer biyoyararlanım (EAA ve Cmaks) elde edilmiştir. Rivaroksabanın öngörülebilen, dozla orantılı farmakokinetik profili dikkate alındığında, bu çalışmada eldeedilen biyoyararlanım bulgularının daha düşük rivaroksaban dozları için de geçerliolma ihtimali bulunmaktadır.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık %92-%95 ile yüksek orandadır ve serum albumini temel bağlayıcı bileşendir. Dağılım hacmi yaklaşık 50 L ile orta düzeydedir.

Biyotransformasyon:

Uygulanan rivaroksaban dozunun yaklaşık 2/3'ü metabolik degradasyona uğrar.

Eliminasyon:

Degradasyona uğrayan kısmın yarısı renal, diğer yarısı da fekal yoldan elimine edilir. Uygulanan dozun kalan 1/3'ü, başlıca aktif renal sekresyon yoluyla olmak üzere, direktrenal ekskresyona uğrar ve idrarda değişmemiş etkin madde şeklinde bulunur.

Rivaroksaban, CYP3A4, CYP2J2 ve CYP'den bağımsız mekanizmalarla metabolize edilir. Morfolinonun oksidatif degradasyonu ve amid bağlarının hidrolizi majörbiyotransformasyon alanlarıdır.

In vitro

araştırmalara dayanarak, rivaroksaban P-gp (P-glikoprotein) ve Bcrp (meme kanseri direnç proteini) taşıyıcı proteinlerinin bir substratıdır.

Değişmemiş rivaroksaban insan plazmasındaki en önemli bileşiktir, dolaşımda majör ya da aktif metaboliti bulunmaz. Yaklaşık 10 l/saat'lik sistemik klerensi ile rivaroksaban düşükklerensli bir ilaç olarak sınıflandırılabilir. 1 mg dozun intravenöz uygulanmasından sonra,eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 4,5 saattir. Oral uygulamadan sonra eliminasyon sınırlıemilim hızı haline gelir. Rivaroksabanın plazmadan eliminasyonu genç bireylerde 5-9 saatlik,yaşlılarda 11 -13 saatlik terminal yarılanma ömrü ile gerçekleşir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Rivaroksabanın farmakokinetiği günde birkez uygulanan 15 mg'lık dozuna kadar doğrusaldır. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, artan dozla azalan emilim oranı veazalmış biyoyararlanımın görüldüğü çözünmeyle sınırlı emilim gösterir. Bu durum toklukdurumuna kıyasla aç karnına daha belirgindir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar, temel olarak düşük (belirgin) total ve renal klerense bağlı olarak yaklaşık 1,5 kat yüksek ortalama EAA değerleri ile genç hastalardan daha yüksek plazmakonsantrasyonları sergilerler. Doz ayarlaması gerekli değildir.

Cinsiyet:

Erkek ve kadın hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerde klinik olarak belirgin farklılıklar yoktur.

Farklı kilo kategorileri:

Vücut ağırlığındaki uç noktaların (<50 kg vs >120 kg) rivaroksaban plazma konsantrasyonları üzerinde sadece küçük bir etkisi vardır (%25'ten daha az). Doz ayarlamasıgerekli değildir.

24/27

Çocuklar ve ergenler:

Çocuklar ve 18 yaşından küçük ergenlerde güvenlilik ve etkililik saptanmamıştır.

Etnik farklılıklar:

Beyaz, Afrikalı-Amerikalı, Latin kökenli, Japon ya da Çinli hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik ile ilgili klinik olarak belirgin etnik farklılıklargözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

:

Hafif karaciğer yetmezliği izlenen siroz hastaları (Child Pugh A olarak sınıflandırılanlar), rivaroksabanın farmakokinetik özelliklerinde neredeyse uygun sağlıklı kontrol gruplarınabenzer düzeyde, yalnızca minör değişiklikler sergilemiştir (ortalama olarak rivaroksabanEAA değerinde 1,2 kat artış). Orta derecede karaciğer yetmezliği izlenen siroz hastalarında(Child Pugh B olarak sınıflandırılanlar), rivaroksabanın ortalama EAA değeri sağlıklıgönüllülere kıyasla 2,3 kat olmak üzere anlamlı derecede artmıştır. Serbest ilaç EAA değeri2,6 kat artmıştır. Bu hastalarda, orta derecede böbrek yetmezliği hastalarına benzer şekilde,renal eliminasyon da azalmıştır.

Ciddi karaciğer yetmezliği izlenen hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Faktör Xa inhibisyonu, orta derecede karaciğer yetmezliği izlenen hastalarda sağlıklı gönüllülere kıyasla 2,6 kat artmıştır; PT uzamasında da benzer şekilde 2,1 kat artışgözlenmiştir. Orta derecede karaciğer yetmezliği izlenen hastalar rivaroksabana karşı dahaduyarlı olduğundan konsantrasyon ve PT arasında daha dik bir FK/FD ilişkisi söz konusuolmuştur.

Rivaroksaban, Child Pugh B ve C derecesinde siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı izlenenhastalarda kontrendikedir.

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi ölçümü yoluyla değerlendirilen renal fonksiyonda azalmayla ters oranlı olarak, rivaroksaban maruziyetinde artış vardır.

Hafif (kreatinin klerensi: 50-80 mL/dk), orta (kreatinin klerensi: 30-49 mL/dk) ya da ciddi (kreatinin klerensi: 15-29 mL/dk) renal yetmezliği olan bireylerde, rivaroksabanplazma konsantrasyonları (EAA) sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1.4, 1.5ve 1.6 kat artmıştır. Farmakodinamik etkilerde karşılık gelen artışlar daha belirgindir.Hafif, orta ya da ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde, faktör Xa aktivitesinin genelinhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1.5, 1.9 ve 2.0 kat artmıştır;PTZ uzaması benzer şekilde sırasıyla 1.3, 2.2 ve 2.4 kat artmıştır.

Kreatinin klerensi <15 ml/dak olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

Plazma proteinlerine bağlanma oranının yüksek olması nedeniyle, rivaroksabanın diyaliz ile uzaklaştırılması beklenmemektedir.

Kreatinin klerensi <15 ml/dak olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Rivaroksaban, kreatinin klerensi 15-29 ml/dak olan ciddi böbrek yetmezliği hastalarındadikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

25/27

Hastalardaki farmakokinetik veriler

VTE'nin önlenmesi için günde bir kez 10 mg rivaroksaban alan hastalarda, doz sonrası 2.4. saatte ve yaklaşık 24. saatte (yaklaşık olarak doz aralığı sırasındaki maksimum ve minimum konsantrasyonları temsil eder) geometrik ortalama konsantrasyon (%90 öngörüaralığı), sırasıyla, 101 (7-273) ve 14 (4-51) mikrogram/l olarak saptanmıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Geniş bir aralıktaki (günde iki kez 5-30 mg) dozda uygulama yapıldıktan sonra rivaroksaban plazma konsantrasyonu ile birçok FD sonlanım noktası (Faktör Xainhibisyonu, PTZ, aPTT, Heptest) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD)ilişki değerlendirilmiştir. Rivaroksaban konsantrasyonu ve Faktör Xa aktivitesiarasındaki ilişkiyi en iyi açıklayan yöntem Emaks modeli olmuştur. PTZ için genellikledoğrusal kesiştirme modeli verileri daha iyi açıklamaktadır. Kullanılan farklı PTZreaktiflerine bağlı olarak, eğim önemli oranda değişiklik sergilemiştir. Neoplastin PTZkullanıldığında başlangıç PTZ değeri yaklaşık 13 saniye, eğri ise 3 ila 4 s/(100mikrogram/l) olmuştur. Faz II ve III çalışmalarındaki FK/FD analizlerinin sonuçlarısağlıklı kişilerde elde edilen verilerle tutarlılık sergilemiştir. Hastalarda, başlangıç FaktörXa ve PTZ değerlerinin ameliyattan etkilenmesi, konsantrasyon PTZ eğrisinde ameliyattansonraki gün ile kararlı durum arasında fark olmasına yol açmıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, fototoksisite, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi ile ilgili konvansiyonel çalışmalar temelinde elde edilenklinik dışı veriler, insanlarda herhangi belirli bir tehlike olmadığını göstermektedir.Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında gözlenen etkiler temel olarak rivaroksabanınaşırı farmakodinamik aktivitesi nedeniyle ortaya çıkmıştır. Sıçanlarda klinik açıdan önemlimaruziyet düzeylerinde IgG ve IgA plazma düzeylerinin arttığı görülmüştür. Sıçanlardaerkek veya dişi fertilitesi üzerinde etki gözlenmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılançalışmalar üreme toksisitesinin rivaroksabanın farmakolojik etki mekanizmasıyla ilgiliolduğunu göstermiştir (örn. hemorajik komplikasyonlar). Klinik açıdan önemli plazmakonsantrasyonlarında embriyo-fetal toksisite (implantasyon sonrası kayıp,gecikmeli/progresyonlu osifikasyon, çok sayıda hepatik açık renkli leke) ve yaygınmalformasyon insidansında artışın yanı sıra plasenta değişiklikleri de gözlenmiştir.Sıçanlarda yapılan prenatal ve postnatal çalışmalarda anne için toksik olan dozlardayavrunun yaşama kapasitesinin azaldığı gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Kroskarmelloz sodyum Hiproksipropil metil selülozSodyum lauril sülfatMikrokristalin selülozMagnezyum stearat

Film kaplama içeriği;

Hipromelloz Titanyum dioksit

26/27

Polietilen Glikol Kırmızı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

10 tabletlik kutularda PVC / PVDC Şeffaf- Alüminyum blisterler şeklindedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç Sanayi Yeşilce Mah.

Doğa Sok. No:4 Kağıthane / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/311

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

27/27

/

27/27