Novavir 75 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NOVAVİR 75 mg Sert Kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Oseltamivir fosfat 98,5 mg (75 mg oseltamivir'e eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Günbatımı sarısı 0,017 mg

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert jelatin kapsül

Açık turuncu opak/ beyaz opak kapsüllerde beyaz-beyazımsı renkte toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NOVAVİR, 2 haftadan büyük bebekler, çocuklar ve yetişkinlerde influenza ve avian influenza tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.3). 2 haftadan daha büyük yeni doğanlarda,semptomların başlangıcını takip eden ilk iki gün içerisinde başlanırsa endikedir.

NOVAVİR, 1 yaşından büyük çocukların influenza profilaksisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.2).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi için standart doz

İnfluenza semptomlarının görüldüğü ilk veya ikinci günde tedaviye başlanmalıdır.

Yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler):

Yetişkinler ve >13 yaşındaki vücut ağırlığı 40 kg'ın üzerindeki adolesanlarda tavsiye edilen doz, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg kapsüldür veya birer adet 30 mg kapsül ve 45 mgkapsüldür. Kapsülleri yutamayan yetişkinler ve >13 yaşındaki adolesanlar, 5 gün boyuncagünde iki kez 75 mg NOVAVİR süspansiyon alabilir.

Çocuklar:

1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral NOVAVİRdozları:

1

5 gün boyunca tavsiye edilen tedavi dozu

günde iki kez 30 mg günde iki kez 45 mggünde iki kez 60 mggünde iki kez 75 mg

Tavsiye edilen NOVAVIR süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, günde iki kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mgkapsül ve 45 mg kapsül ile tedavi edilebilirler.

İnfluenza semptomlarının görüldüğü ilk veya ikinci günde tedaviye başlanmalıdır.

1 yaşından küçük bebekler için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral NOVAVİR dozları:

0-12 aylık bebekler için tavsiye edilen tedavi dozu günde iki kez 3 mg/kg'dır. Bu doz tavsiyesi, farmakokinetik ve güvenlilik verilerine dayanmaktadır. Bu verilere göre, tavsiye edilen dozdatedavi alan 0-12 aylık bebek hastaların çoğunluğunda, daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerdegörülene kıyaslanabilir ölçüde klinik olarak etkili ve güvenli ön ilaç ve aktif metabolit plazmailaç konsantrasyonu sağlanmıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Aşağıda 0-12 aylık bebeklerin tedavisi için vücut ağırlığına göre önerilen dozlama rejimleri verilmektedir.

Vücut ağırlığı*	5 gün için tavsiye edilen doz
3 kg	Günde 2 kez 9 mg
4 kg	Günde 2 kez 12 mg
5 kg	Günde 2 kez 15 mg
6 kg	Günde 2 kez 18 mg
7 kg	Günde 2 kez 21 mg
8 kg	Günde 2 kez 24 mg
9 kg	Günde 2 kez 27 mg
10 kg	Günde 2 kez 30 mg

* Bu tablo, 0-12 aylık bebekler için olası tüm ağırlıkları içermesi amacıyla hazırlanmamıştır. 1 yaşın altındaki bebek hastalarda dozu belirlemek için 3 mg/kg kullanılmalıdır.

İnfluenza semptomlarının görüldüğü ilk 2 gün içinde hemen tedavi başlatılmalıdır.

Doz tavsiyeleri prematüre (örneğin, postmenstrüel yaşı 36 haftadan küçük olan) bebekler için değildir. Fizyolojik fonksiyonlarının tam olarak gelişmemiş olmasına bağlı olarak farklı dozlaraihtiyaç duyabilecek bu hastalar için mevcut veriler yeterli değildir.

2

Eczacı tarafından hazırlanacak dozlar Bölüm 6.6'da anlatılmaktadır.

Profilaksi için standart doz

Yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler):

Enfekte kişilerle yakın teması takiben, influenzanın profilaksisi için tavsiye edilen oral NOVAVİR dozu 10 gün boyunca, günde bir kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg kapsül ve45 mg kapsüldür. Enfekte kişilerle yakın temas sonrası iki gün içinde tedaviye başlanmalıdır.Toplumda görülen influenza salgını sırasında profilaksi için tavsiye edilen doz günlük 75mg'dır. Altı haftalık süre içerisinde NOVAVİR'in güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmıştır. İlaçkullanmaya devam edildiği sürece koruma devam eder.

0-12 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar:

Tavsiye edilen NOVAVİR süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, maruziyet sonrası profilaktik olarak 10 gün boyunca,günde bir kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg kapsül ve 45 mg kapsül alabilirler.

1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar için tavsiye edilen maruziyet sonrası profilaktik oral NOVAVİR dozları:

Vücut ağırlığı	10 gün boyunca tavsiye edilen maruziyet sonrası profilaksi dozu
10 - 15 kg	günde bir kez 30 mg
> 15 - 23 kg	günde bir kez 45 mg
> 23 - 40 kg	günde bir kez 60 mg
> 40 kg	günde bir kez 75 mg

Toplumda görülen influenza salgını sırasında korunma:

12 aylıktan küçük bebeklerde influenza epidemisi sırasında profilaksi amaçlı kullanımı ile ilgili çalışma mevcut değildir.

Kullanım anında hazırlanışı (ekstamporane formülasyon) ile ilgili bilgiler için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Uygulama şekli:

Oral yoldan bir miktar su ile yutularak kullanılır.

NOVAVİR tek başına veya yiyeceklerle birlikte alınabilir (bkz. Bölüm 5.2). Yiyeceklerle birlikte alınan NOVAVİR bazı hastalarda toleransı artırabilir.

Oral yoldan kapsül alamayan hastalarda uygun dozlarda NOVAVİR süspansiyon verilebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

3

Böbrek yetmezliği:

İnfluenza tedavisi için kullanılırken: Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliğinde, yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler) için doz ayarlanması önerilmektedir. Önerilendozlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Kreatinin klerensi	Tedavi için önerilen doz
> 60 (ml/ dak)	Günde 2 kez 75 mg
> 30 to 60 (ml/ dak)	Günde 2 kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)
> 10 to 30 (ml/ dak)	Günde 1 kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)
< 10 (ml/ dak)	Önerilmemektedir (veri yoktur)
Hemodiyaliz hastaları	Her hemodiyaliz seansı sonrası 30 mg
Peritonal diyaliz hastaları*	30 mg (süspansiyon veya kapsül) tek doz

*Sürekli ambulatuar periton diyalizi (SAPD) hastalarında yapılan çalışmalardan alınan sonuçlara göre, oseltamivir karboksilat klerensinin otomatik peritonal diyaliz modu (OPM)kullanıldığında daha yüksek olması beklenmektedir. Nefrolog tarafından gerekli görülürsetedavi modu OPM'den SAPD'ye değiştirilebilir.

İnfluenza profilaksisi için kullanılırken: Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliğinde, yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler) için doz ayarlanması önerilmektedir. Önerilendozlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Kreatinin klerensi	Tedavi için önerilen doz
> 60 (ml/dak)	Günde 1 kez 75 mg
> 30 to 60 (ml/ dak)	Günde 1 kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)
> 10 to 30 (ml/ dak)	Her sonraki günde 30 mg (süspansiyon veya kapsül)
< 10 (ml/ dak)	Önerilmemektedir (veri yoktur)
Hemodiyaliz hastaları	Her 2.hemodiyaliz seansı sonrası 30 mg
Peritonal diyaliz hastaları*	Haftada 1 kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)

*Sürekli ambulatuar periton diyalizi (SAPD) hastalarında yapılan çalışmalardan alınan sonuçlara göre, oseltamivir karboksilat klerensinin otomatik peritonal diyaliz modu (OPM)kullanıldığında daha yüksek olması beklenmektedir. Nefrolog tarafından gerekli görülürsetedavi modu OPM'den SAPD'ye değiştirilebilir.

Böbrek yetmezliği olan bebeklerde ve çocuklarda (12 yaş ve altındakiler) herhangi bir doz tavsiye edilebilmesi için klinik veriler yetersizdir.

Karaciğer yetmezliği:

İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalardayürütülmüş bir çalışma bulunmamaktadır.

4

Pediyatrik popülasyon:

1 yaşın altındaki çocuklarda, NOVAVİR'in güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

NOVAVİR, sadece geçici süreyle, salgın esnasında, bir hekim önerisiyle veya bir hekimin gözetiminde kullanılması şartıyla, 1 yaşından küçük çocukların influenza tedavisindekullanılabilir. Bunun dışındaki durumlarda, NOVAVİR 1 yaşın altındaki çocuklardakullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.2).Geriyatrik popülasyon:

İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliği kanıtı olmadıkça yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

İmmün yetmezliği olan hastalar:

Tedavi: Önerilen oral doz yetişkinler için 10 gün boyunca günde iki kez 75 mg oseltamivirdir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1). Tedavi influenza semptomları başladıktan sonra ilk iki gün içindemümkün olduğunca erken başlatılmalıdır.

Mevsimsel profilaksi:12 haftaya kadar uzun süreli mevsimsel profilaksi, immün yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

Oseltamivir fosfat veya ilacın içerdiği maddelerin (Bölüm 6.1'de listelenmiştir) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

NOVAVİR'in influenza A ve B virüsleri dışında, diğer ajanların neden olduğu hastalıklarda etkili olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

NOVAVİR influenza aşısı yerine kullanılmaz. NOVAVİR kullanımı, bireylerin yıllık influenza aşılamasının değerlendirilmesini etkilememektedir. İnfluenzaya karşı koruma, sadeceNOVAVİR verildiği sürece sürer. Güvenilir epidemiyolojik veriler toplumda influenzavirüsünün dolaşımda olduğunu gösterdiği zaman, NOVAVİR influenza tedavisinde veönlenmesinde kullanılmalıdır. Dolaşımda olan virüs suşlarının oseltamivire duyarlılığınınoldukça değişken olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, hekimler, NOVAVİRkullanımına karar verirken dolaşımda olan mevcut virüslerin oseltamivire karşı duyarlılığı ileilgili en güncel bilgiyi göz önünde bulundurmalıdır.

Nöropsikiyatrik olaylar

NOVAVİR ile influenza tedavisi gören hastalarda, özellikle çocuklarda ve adolesanlarda, konvülsiyon ve deliryum gibi nöropsikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Nöropsikiyatrik olaylarNOVAVİR kullanmayan influenza hastalarında da raporlanmıştır.

5

Hastalar anormal davranış belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve her hasta için tedaviye devam etmenin yarar ve risk değerlendirilmesi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Beraberindeki ciddi durumlar

Yeterince ciddi veya hastaneye yatmayı gerektirecek muhtemel riskteki stabil olmayan medikal durumu olan hastalarda, oseltamivirin güvenliliği ve etkililiğine yönelik bir bilgibulunmamaktadır.

İmmün yetmezliği olan hastalar

İmmün yetmezliği olan hastalarda oseltamivir tedavisinin veya profilaksisinin güvenliliği ve etkililiği kesin olarak kanıtlanmamıştır. Bununla birlikte, immün yetmezliği olan yetişkinhastalarda influenza tedavisinin süresi, bu hasta grubunda daha kısa bir oseltamivir kürüneilişkin çalışmalar olmadığından 10 gün olmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Ciddi Cilt/Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

NOVAVİR'in pazarlama sonrası deneyimlerinde anafilaksi ve toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson Sendromu ve eritema multiforme gibi ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir.Alerjik bir reaksiyon oluşursa veya şüphelenilirse NOVAVİR kullanmayı durdurun ve uyguntedaviyi uygulayın. NOVAVİR kullanımı, NOVAVİR'e ciddi duyarlılığı bilinen hastalardakontrendikedir.

Bakteriyel Enfeksiyon Riski

NOVAVİR'in influenza virüsleri dışındaki patojenlerin neden olduğu herhangi bir hastalıkta etkililiği olduğuna dair bir kanıt yoktur. Ciddi bakteriyel enfeksiyonlar, influenza benzerisemptomlarla başlayabilir veya influenza seyri sırasında bir arada olabilir veya komplikasyonolarak ortaya çıkabilir. NOVAVİR'in bu tür komplikasyonları önlediği kanıtlanmamıştır.Sekonder bakteri enfeksiyonu potansiyeli konusunda uyanık olunması ve bunların uygunşekilde tedavi edilmesi gerekmektedir.

Kalp yetmezliği / solunum hastalığı

Kronik kalp yetmezliği ve/veya solunum yolu hastalığı olan vakaların tedavisinde oseltamivirin etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu popülasyondaki tedavi ve plasebo grupları arasındakomplikasyon insidansında bir farklılık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik popülasyon

Prematüre bebekler (postmenstrüel yaş<36 hafta) için doz tavsiyesi sağlayan veri halihazırda mevcut değildir.

Ciddi böbrek yetmezliği

6

Ciddi böbrek yetmezliği olan adolesanlarda (13-17 yaşındakiler) ve yetişkinlerde, influenzanın tedavisi ve profilaksisi sırasında doz ayarlaması önerilmektedir. Böbrek yetmezliği olanbebeklerde ve çocuklarda (1 yaş veya üstündekiler) herhangi bir doz tavsiye edilebilmesi içinklinik veriler yetersizdir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Bu ürün gün batımı sarısı (E110) içerdiği için alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oseltamivirin plazma proteinlerine düşük oranda bağlanması ve sitokrom P450 ve glukuronidaz sistemlerinden bağımsız metabolizması gibi farmakokinetik özellikleri, bu mekanizmalaryoluyla ilaç etkileşmeleri açısından herhangi bir problem yaratmayacağını gösterir (bkz. Bölüm5.2).

Renal eliminasyon

Renal tübüler sekresyon için yarışmayı içeren klinik olarak önemli ilaç etkileşmeleri, bu ilaçların bilinen güvenlilik sınırı, aktif metabolitin eliminasyon karakteristikleri (glomerülerfiltrasyon ve anyonik tübüler sekresyon) ve bu yolakların atılım kapasitelerine bağlı olarak, olasıdeğildir. Ancak, aynı yolla atılan ve dar terapötik aralığı olan ilaçlar (örneğin, klorpropamid,metotreksat, fenilbutazon) kullanan hastalara oseltamivir reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Influenza Virüsü Aşısı (Canlı/Zayıflatılmış):

Antiviral Ajanlar (İnfluenza A ve B), İnfluenza Virüsü Aşısı'nın (Canlı/Zayıflatılmış) terapötik etkisini azaltabilir. Canlı influenza virüs aşısı uygulamasından 48 saat önce başlayıp 2 haftasonra biten bir süre boyunca anti-influenza antivirallerinden kaçının.

Probenesid

Probenesid ile birlikte kullanım sırasında renal fonksiyonları normal olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Böbrekte anyonik tübüler sekresyonun potent inhibitörü olanprobenesid ile birlikte kullanımı sonucunda, aktif metabolit konsantrasyonu yaklaşık 2 kat artar.

Amoksisilin

Oseltamivirin, aynı yolakla elimine edilen amoksisilin ile kinetik etkileşimi yoktur, bu, bu yolak ile oseltamivir etkileşimin zayıf olduğunu düşündürmektedir.

İlave bilgiler

Parasetamol, asetilsalisilik asit, simetidin, antiasitler (magnezyum ve alüminyum hidroksitler ve kalsiyum karbonatlar), varfarin veya rimantadin ile birlikte kullanıldığında oseltamivir veyamajör metaboliti arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim görülmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

7

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve kontrasepsiyonuygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

İnfluenza, doğumsal kalp defektleri de dahil olmak üzere, konjenital malformasyon riski taşıyan olumsuz gebelik ve fetal sonuçlarla ilişkilidir. Pazarlama sonrası raporlardan ve gözlemselçalışmalardan elde edilen büyük miktarda veri, oseltamivire maruz kalan gebe kadınlarda(1000'den fazla ilk trimester süresince maruz kalan), oseltamivire bağlı ne malformasyon ne defetal veya neonatal toksisite oluşmadığını göstermektedir.

Bununla birlikte, bir gözlemsel çalışmada, genel malformasyon riski artmazken, doğumdan sonraki 12 ay içinde tanı konulan majör konjenital kalp defektleri için sonuçların kesin olmadığıbildirilmiştir. Bu çalışmada, ilk trimesterde oseltamivir maruziyetini takiben majör konjenitalkalp defekti oranı %1,76 (397 gebelikten 7 bebek) iken, genel popülasyonda oseltamivire maruzkalmayan gebeliklerde %1,01'dir (tahmini risk oranı 1,75,% 95 GA 0,51-5,98). Çalışma sınırlıolduğundan, bu bulgunun klinik önemi açık değildir. Ayrıca, bu çalışma bireysel majörmalformasyon türlerini güvenilir bir şekilde değerlendirmek için çok küçüktü ve oseltamiviremaruz kalan kadınlar ve maruz kalmayan kadınlar, özellikle influenza geçirip geçirmediklerinebakılmaksızın, tam olarak karşılaştırılamamıştır.

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesine neden olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

NOVAVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebelik süresince gerekli olması halinde, mevcut güvenlilik ve yarar bilgisi (gebe kadınlardaki yarar bilgileri için bkz.Bölüm 5.1) ve dolaşımdaki influenza virüs suşunun patojenisitesi değerlendirilerek NOVAVİRkullanılabilir.

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, oseltamivirin ve aktif metabolitinin sütle atıldığını göstermektedir. Oseltamivirin insan sütüyle atıldığına ilişkin ise çok sınırlı veri mevcuttur.Sınırlı veriler, oseltamivir ve aktif metabolitinin anne sütünde saptandığını göstermektedir,

8

ancak sütte saptanan seviyeler çok düşüktür ve bu nedenle bebeğe terapötik dozun altında bir miktarın geçmesi beklenir. Dolaşımdaki influenza virüsü suşunun patojenisitesi ve emzirenannenin altta yatan durumu dikkate alınarak emziren anneler için açık potansiyel yararlarınolduğu durumlarda, oseltamivir uygulanması düşünülebilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Preklinik veriler, NOVAVİR'in kadın veya erkek fertilitesi üzerinde bir etkisi olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NOVAVİR'in araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

NOVAVİR'in güvenlilik profili, klinik çalışmalarda, influenzanın tedavisi için NOVAVİR veya plasebo alan 6049 yetişkin veya adolesan ve 1473 pediyatrik hasta ile influenzanın profilaksisiiçin NOVAVİR veya plasebo alan/tedavi görmeyen 3990 yetişkin veya adolesan ve 253pediyatrik hastanın verilerine dayanmaktadır. Ek olarak, immün yetmezliği olan 199 yetişkinhasta influenza tedavisi için NOVAVİR alırken, immün yetmezliği olan 475 hasta (10'uNOVAVİR, 8'i plasebo kullanan 18 pediyatrik hasta dahil) influenza proflaksisi içinNOVAVİR veya plasebo almıştır.

Yetişkinlerde veya adolesanlarda en sık raporlanan advers etkiler, tedavi çalışmalarında kusma ve mide bulantısı, profilaksi çalışmalarında mide bulantısıdır. Bu advers etkilerin çoğunluğu ilkdozun kullanımı üzerine ilk veya ikinci tedavi gününde raporlanmış ve spontan olarak 1-2 güniçinde giderilmiştir. Çocuklarda, en sık raporlanan advers etki kusmadır. Hastaların çoğunda buyan etkiler NOVAVİR tedavisinin kesilmesini gerektirmemiştir.

Oseltamivirin pazara verilmesinden itibaren aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar seyrek olarak rapor edilmiştir: Anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar, hepatik bozukluklar (fulminanhepatit, hepatik fonksiyon bozukluğu ve sarılık), anjiyonörotik ödem, Stevens-Johnsonsendromu ve toksik epidermal nekroliz, gastrointestinal kanama ve nöropsikiyatrik bozukluklar(Nöropsikiyatrik bozukluklar için bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000). Advers etkiler klinik çalışmalardanhavuzlanmış analizlere göre tablolarda uygun kategorilere eklenmiştir.

9

Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesinde:

Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesini araştıran çalışmalarda tavsiye edilen dozda (influenza tedavisi için beş gün boyunca günde iki kez 75 mg ve influenzaprofilaksisi için 6 haftaya kadar günde bir kez 75 mg) kullanım sonrası en sık görülen adversilaç reaksiyonları veya pazarlama sonrası deneyiminden çıkarılan etkiler aşağıda Tablo 1'degösterilmektedir.

İnfluenza profilaksisi için tavsiye edilen dozda (6 haftaya kadar günde bir kez 75 mg) NOVAVİR kullanan kişilerde raporlanan güvenlilik profili, daha uzun dozlama süresine rağmeninfluenza tedavisi çalışmalarında görülen profile kalitatif olarak benzerdir.

Tablo 1: Yetişkinler ve adolesanlarda influenza tedavisi veya profilaksisi için OSİVİR'in incelendiği çalışmalarda veya pazarlama sonrası dönemde en sık görülen adversreaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Yaşanma Sıklığına Göre Advers Etkiler
	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Bronşit, herpes simpleks, nazofarenjit, üst solunum yoluenfeksiyonları,sinüzit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları				Trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Hipersensitivite reaksiyonu	Anafilaktik reaksiyonlar, anafilaktoid reaksiyonlar
Psikiyatrik hastalıkları				Ajitasyon, anormal davranışlar, anksiyete, konfüzyon, delüzyon, deliryum, halüsinasyon, kabus, kendini yaralama
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Uykusuzluk	Bilinç düzeyinde değişkenlik, konvülsiyon
Göz hastalıkları				Görme bozukluğu
Kardiyak hastalıkları			Kardiyak aritmi

10

Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar		Öksürük, boğaz ağrısı, rinore
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı	Kusma, abdominal ağrı (üst abdominalağrı dahil),dispepsi		Gastrointestinal kanama,hemorajik kolit
Hepatobilier hastalıklar			Karaciğer enzimlerinde yükselme	Fulminant hepatit, hepatikyetmezlik, hepatit
Deri ve subkütan doku hastalıkları			Egzema, dermatit, döküntü, ürtiker	Anjionörotik ödem, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar		Ağrı, sersemlik(vertigo dahil),yorgunluk,pireksi, kol vebacaklarda ağrı

Çocuklarda influenza tedavisi ve profilaksisi:

İnfluenza tedavisi için oseltamivir ile yapılan klinik çalışmalara toplamda 1473 çocuk (1-12 yaş aralığında başkaca sağlıklı çocuklar ve 6-12 yaş aralığında astımlı çocuklar) katılmıştır. Buçocukların 851 'i oseltamivir süspansiyon tedavisi almıştır. Ev halkı gruplarında maruziyetsonrası profilaksi çalışmasında (n=99), başka bir 6 haftalık pediatrik profilaksi çalışmasında(n=49) ve immün yetmezliği olanlarda 12 haftalık pediyatrik mevsimsel proflaksi çalışmasında(n=10), toplamda 158 çocuk tavsiye edilen doza uygun olarak günde bir kez NOVAVİRalmıştır. Tablo 2'de pediyatrik klinik çalışmalarda en sık raporlanan advers etkilergösterilmiştir.

Tablo 2: Çocuklarda influenza tedavisi ve profilaksisi için NOVAVİR'in incelendiği çalışmalarda en sık görülen (yaş/ağırlığa bağlı dozlama, günde 1 kez 30-75 mg) advers ilaçreaksiyonları

Sistem Organ Sınıfı Yaşanma Sıklığına Göre Advers Etkiler Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Otitis medya Sinir sistemi bozuklukları Baş ağrısı

11

Göz bozuklukları		Konjunktivit (göz kızarması, çapaklanması ve gözde ağrıdahil)
Kulak ve iç kulak bozuklukları		Kulak ağrısı	Timpanik membran bozukluğu
Solunum yolu hastalıkları,torasik vemediastinalbozukluklar	Öksürük, nazal konjesyon	Rinore
Gastrointestinal bozukluklar	Kusma	Abdominal ağrı (üst abdominal ağrı dahil), dispepsi, bulantı
Deri ve deri-altı bozuklukları			Dermatit (alerjik ve atopik dermatit dahil)

Aşağıda seçilen ciddi advers etkiler ile ilgili açıklamalar sunulmaktadır.

Psikiyatrik hastalıklar/Sinir sistemi hastalıkları

İnfluenza halüsinasyon, deliryum ve anormal davranış gibi olayları içeren, bazı vakalarda ölümcül sonuçları olabilen, çeşitli nörolojik ve davranışsal semptomlarla ilişkili olabilir. Buolaylar, ensefalit veya ensefalopati durumunda meydana gelebilir; ancak, şiddetli hastalıkgörülmeksizin olabilir.

Pazarlama sonrası NOVAVİR tedavisi sırasında, birkaç vakada kaza ile yaralanma veya ölümle sonuçlanan, konvülsiyonlar ve deliryum (değişen bilinç düzeyi, konfüzyon, anormaldavranışlar, delüzyonlar, halüsinasyonlar, ajitasyon, anksiyete, kabuslar gibi belirtileri içeren)raporlanmıştır. Bu olaylar özellikle pediyatrik ve adolesan hastalarda ve sıklıkla birdenbirebaşlayıp süratle düzelen olaylar olarak rapor edilmiştir. NOVAVİR'in bu tip olaylara katkısıbilinmemektedir. Bu çeşit nöropsikiyatrik olaylar NOVAVİR kullanmayan grip hastalarında daraporlanmıştır.

Hepatobilier hastalıklar

İnfluenza benzeri hastalığı olan hastalarda, hepatit ve karaciğer enzimlerinde artışı içeren hepatobilier hastalıklar. Bu vakalar fatal fulminant hepatit/hepatik yetmezliği içerir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon ve kronik kalp ve/veya solunum yetersizliği olan hastalar:

İnfluenza tedavi çalışmalarına dahil edilen popülasyon, diğer sağlıklı yetişkinler/adolesanlar ve “riskaltında” olan hastalardan (influenza ile ilişkili komplikasyonlar geliştirme riski yüksek olanhastalar, örneğin yaşlı insanlar ve kronik kalp veya solunum yetersizliği olanlar) oluşur.

12

Genelde, “risk altında” olan hastalarda güvenlik profili, diğer sağlıklı yetişkin veya adolesanlardakine benzer niteliktedir.

Pediyatrik popülasyon (bir yaşından küçük çocuklar):

Bir yaşından küçük influenza enfeksiyonu olan 135 çocuğun oseltamivir tedavisine dair farmakokinetik, farmakodinamik vegüvenlilik profilinin incelendiği iki çalışmada; kusma, diyare ve pişik en sık raporlanan adversolaylar olmak üzere güvenlilik profili yaş gruplarında benzer bulunmuştur. Konsepsiyon sonrasıhesaplanan yaşı 36 haftadan daha küçük bebekler için yeterli veri mevcut değildir.

Prospektif ve retrospektif gözlemsel çalışmalardan (bu yaş sınıfından 2400'den fazla çocuğu kapsayan), epidemiyolojik veri bankası araştırmasından ve pazarlama sonrası raporlardan eldeedilen, bir yaşından küçük çocuklarda influenza tedavisi için oseltamivir uygulaması hakkındamevcut güvenlilik verileri, bir yaşın altındaki çocuklardaki güvenlilik profilinin bir yaşında vebir yaşından büyük olan çocuklarda ispatlanmış güvenlilik profili ile benzer olduğu fikrinivermektedir.

İmmün yetmezliği olan hastalar:

İnfluenza tedavisi için çift kör bir çalışmada immün yetmezliği olan toplamda 199 yetişkin hasta (güvenlilik açısından değerlendirilebilir) 10 günboyunca NOVAVİR kullanımına randomize edilmiştir: 98 hasta standart doz almış (günde ikikez 75 mg) ve 101 hasta çift doz almıştır (günde iki kez 150 mg). NOVAVİR'in bu çalışmadagözlenen güvenlilik profili, NOVAVİR'in immün yetmezliği olmayan hastalarda (başkacasağlıklı hastalar veya “risk altındaki” hastalar [örneğin, respiratuar ve/veya kardiyakkomorbiditeleri olanlar]) influenza tedavisi için uygulandığı önceki klinik çalışmalardagözlenenle tutarlıdır. Advers olay bildiren hasta yüzdesi çift doz grubuna kıyasla standart dozgrubunda daha düşüktür (sırasıyla %59,4'e karşı %49) (bkz. Bölüm 5.1).

1-12 yaş ve üstü 18 çocuk hastayı da içeren, immün yetmezliği olan 475 hasta ile yapılan 12 haftalık profilaksi çalışmasında 238 hastada görülen güvenlilik profili, daha önce oseltamivirprofilaksisi için yapılan klinik çalışmalarında gözlenenler ile tutarlıdır.

Önceden astımı olan çocuklar:

Genel olarak, daha önceden bronşiyal astımı olan çocuklarda görülen advers etki profili sağlıklı çocuklarda görülenlerle kalitatif olarak benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

13

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası dönemde NOVAVİR ile ilgili doz aşımı deneyimleri raporlanmıştır. Bu vakaların çoğunluğunda, herhangi bir advers durum raporlanmamıştır.

Doz aşımı sonrası raporlanan advers durum, NOVAVİR'in önerilen terapötik dozlarında görülen ve Bölüm 4.8'de tanımlanan istenmeyen etkilerle benzerdir.

Bilinen spesifik bir antidotu bulunmamaktadır.

Pediatrik popülasyon

Doz aşımı çocuklarda, yetişkinlere ve adolesanlara göre daha sık rapor edilmiştir. NOVAVİR oral süspansiyonu hazırlarken ve NOVAVİR ürünlerini çocuklarda uygularken dikkatliolunmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller, nöraminidaz inhibitörleri ATC kodu: J05AH02

Etki mekanizması:

Oseltamivir fosfat, aktif metabolitin (oseltamivir karboksilatın) bir ön ilacıdır. Aktif metabolit, viriyon yüzeyinde bulunan glikoproteinler olan influenza virüsü nöraminidaz enzimlerininselektif bir inhibitörüdür. Viral nöraminidaz enzim aktivitesi, hem enfekte olmamış hücrelereviral giriş için, hem de enfekte olmuş hücrelerden yeni oluşmuş virüs partiküllerinin salınımı vebulaşıcı virüsün vücutta daha fazla yayılmasında önemlidir.

Oseltamivir karboksilat, influenza A ve B virüslerinin nöraminidaz enzimlerini

in vitroin vitroin vivo

olarakinhibe etmektedir ve bu etki günde iki kere 75 mg ile insanlarda elde edilene benzerdir.Oseltamivirin antiviral etkinliği, sağlıklı gönüllülerdeki deneysel yükleme çalışmaları ileinfluenza A ve B için desteklenmiştir.

Oseltamivir için nöroaminidaz enzim IC50 değerleri klinik olarak izole edilen influenza A için 0,1 nM ila 1,3 nM arasında ve influenza B içinse 2,6 nM'dir. İnfluenza B için daha yüksek IC50değerleri (ortanca 8,5 nM) yayınlanmış çalışmalarda gözlenmiştir.

Klinik çalışmalar:

14

İnfluenza enfeksiyonunun tedavisi:

Endikasyon, predominant influenza A enfeksiyonu olmak üzere doğal olarak ortaya çıkan influenza klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Oseltamivir sadece influenza virüsünün yol açtığı hastalıklara karşı etkilidir. Bu sebeple, istatistiksel analiz sadece influenza ile enfekte olan denekler için sunulmaktadır. Hem influenza-pozitif, hem de influenza-negatif denekleri içeren karma tedavi çalışma popülasyonunda (ITT),primer etkinlik influenza negatif kişilerin sayısı ile orantılı olarak düşmüştür. Toplam tedavipopülasyonunda influenza enfeksiyonu çalışmaya alınan hastaların %67'sinde (aralık %46 ila%74) doğrulanmıştır. Yaşlı hastaların %64'ü influenza pozitiftir ve kronik kardiyak ve/veyasolunum hastalığı olanların %62'si influenza pozitiftir. Tüm faz III tedavi çalışmalarında,hastalar sadece influenzanın yerel toplulukta yayıldığı dönemde çalışmaya alınmıştır.

Yetişkinler ile 13 yaşındaki ve 13 yaşın üzerindeki adolesanlar:

Hastalar, 36 saat içinde belirtilerinin başladığını bildirenler arasından, ateşleri > 37,8 ^oC olan ve en az bir solunumsal semptom (öksürük, nazal semptomlar veya boğaz ağrısı) ve en az birsistemik semptom (miyalji, titreme/terleme, bitkinlik, yorgunluk veya baş ağrısı) eşlikedenlerden seçilmiştir. Tedavi çalışmalarına katılan tüm influenza pozitif yetişkin veadolesanların (N = 2413) toplu analizinde, beş gün boyunca günde iki kez uygulanan 75 mgoseltamivir, influenza hastalığının ortanca süresini 1 gün azaltarak 4,2 güne (%95 GA (güvenaralığı) 4,0 - 4,4 gün; p < 0,0001) düşürmüştür; plasebo grubunda bu rakam 5,2 gündür (%95GA 4,9 - 5,5 gün).

Antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonları (bilhassa bronşit) gelişen deneklerin oranı, plasebo grubunda %12,7 (135/1063) iken oseltamivir ile tedavi edilenpopülasyonda %8,6'ya (116/1350) düşmüştür (p = 0,0012).

Yüksek risk popülasyonlarında influenzanın tedavisi:

Beş gün boyunca günde iki kez 75 mg oseltamivir alan yaşlı hastalarda (> 65 yaş) ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan vakalarda influenza hastalığının ortanca süresi anlamlıölçüde düşmemiştir. Ateşin toplam süresi oseltamivir grubunda bir gün azalmıştır. İnfluenza-pozitif yaşlılarda, alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit) insidansıantibiyotiklerle tedavi edilen plasebo grubunda %19 (52/268) iken oseltamivir ile tedavi edilenpopülasyonda %12'ye (29/250) düşmüştür (p = 0,0156).

Kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan influenza-pozitif hastalarda, antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit) kombine insidansı,plasebo grubunda %17 (22/133) iken oseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda %14 (16/118)olmuştur (p = 0,5976).

Gebelikte influenzanın tedavisi:

15

Oseltamivirin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır; ancak, pazarlama sonrası ve retrospektif gözlemsel izleme çalışmalarından elde edilen veriler,bu hasta popülasyonu için mevcut doz rejiminin morbidite/mortalite açısından uygun olduğunugöstermektedir. Farmakokinetik çalışmalar aktif metabolite düşük maruziyet olduğunugöstermesine rağmen, influenza tedavisi veya profilaksisi için gebe kadınlarda dozunayarlanması önerilmemektedir.

Çocuklarda influenzanın tedavisi:

Ateşi (> 37,8 °C) ve öksürüğü veya nezlesi olan 1 ila 12 yaşlarındaki (ortalama yaş 5,3) başkaca sağlıklı çocuklarda (%65 influenza-pozitif) yapılan bir çalışmada, influenza-pozitif hastaların%67'si influenza A ve %33'ü influenza B ile enfekte olmuştur. Oseltamivir tedavisi belirtilerinbaşlamasından sonraki 48 saat içinde başlamış ve hastalıktan iyileşme süresini (normal sağlığave aktiviteye geri dönüş, ateş, öksürük ve nezlenin hafiflemesi) anlamlı ölçüde, plaseboyanazaran yaklaşık 1,5 gün düşmüştür (%95 GA 0,6 - 2,2 gün; p < 0,0001). Oseltamivir, akut ortakulak iltihabı insidansını, plasebo grubunda görülen %26,5'ten (53/200), oseltamivir ile tedaviedilen çocuklarda %16'ya (29/183) düşürmüştür (p = 0,013).

İkinci çalışma, %53,6'sı influenza-pozitif olan, 6 ila 12 yaşlarındaki 334 astımlı çocukta tamamlanmıştır. Oseltamivir ile tedavi edilen grupta ortanca hastalık süresi anlamlı ölçüdedüşmemiştir. 6. günden itibaren (tedavinin son günü), ZEVı (1. saniyedeki zorlu ekspirasyonvolümü), plasebo grubunda %4,7 iken, oseltamivir ile tedavi edilen grupta %10,8'e yükselmiştir(p = 0,0148).

1 yaşından küçük bebekler için endikasyon, daha büyük çocuklardaki etkililik verilerinin ekstrapolasyonuna, tavsiye edilen pozoloji de farmakokinetik modelleme verilerinedayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

İnfluenza B enfeksiyonunun tedavisi:

Toplam olarak, çalışmalardaki oranların %1 ila 33 arasında değişmesiyle birlikte, influenza-pozitif popülasyonun %15'i influenza B ile enfektedir. İnfluenza B ile enfekte olan vakalarda ortanca hastalık süresi tedavi grupları arasında anlamlı ölçüde değişiklik göstermemiştir. Analiziçin tüm çalışmalardan alınan influenza B ile enfekte olmuş 504 vakanın verileri toplanmıştır.Plaseboya göre oseltamivir tüm semptomların hafifleme süresini 0,7 gün (%95 GA 0,1 - 1,6gün; p = 0,022), öksürük, ateş (> 37,8 °C) ve nezlenin süresini ise bir gün azaltmıştır (%95 GA0,4 - 1,7 gün; p < 0,001).

İmmün yetmezliği olan yetişkinlerde influenza tedavisi:

Oseltamivirin immün yetmezliği olan, influenzadan etkilenmiş yetişkin hastalarda güvenliliğini değerlendirmek ve dirençli influenza virüsü gelişimi üzerindeki etkilerini karakterize etmeküzere (birincil analiz) bir randomize, çift kör çalışma oseltamivirin etkililiği (ikincil analiz,güçlendirilmemiş) için değerlendirilebilir 151 hastayı içermiştir. Çalışma solid organ nakli

16

[SOT] hastalarını, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] hastalarını, CD4+ hücre sayımı <500 hücre/mm3 olan HIV pozitif hastaları, sistemik immunosupresif tedavi gören hastaları vehematolojik malignite görülenleri içermiştir. Bu hastalar semptomlar başladıktan sonra 96 saatiçinde 10 gün süresince standart dozda (73 hasta) ya da çift dozda (78 hasta) oseltamivir iletedavi edilmeye randomize edilmiştir.

Semptomların düzelmesine kadar geçen medyan süre (TTRS) standart doz grubu (103 saat [%90 GA 75,4-110]) ve çift doz grubu (104 saat [%90 GA 65,8-131]) arasında benzerdir. İkincilenfeksiyonların görüldüğü hastaların oranı standart doz grubu ve çift doz grubunda benzerdir(%5,1'e karşı %8,2).

İnfluenzanın önlenmesi:

Doğal olarak ortaya çıkan influenza hastalığının önlenmesinde oseltamivirin etkinliği evlerdeki maruziyet sonrası profilaksi çalışmasında ve iki mevsimsel profilaksi çalışmasındagösterilmiştir. Tüm bu çalışmalar için primer etkinlik parametresi laboratuvar tarafındandoğrulanmış influenzanın insidansıdır. İnfluenza epidemisinin virülansı öngörülemez vebölgeye ve mevsime göre değişir. Bu sebeple, bir influenza hastalığı vakasının profilaksisi içintedavi edilmesi gereken kişi sayısı da değişir.

Maruziyet sonrası profilaksi:

Bir indeks influenza vakası ile temasta olan (%12,6'sı influenzaya karşı aşılanmış) kişilerde yapılan bir çalışmada, indeks influenza vakasında semptomların başlamasından sonraki 2 güniçinde, günde bir kez 75 mg oseltamivir uygulamasına başlanmış ve 7 gün devam edilmiştir.377 indeks vakanın 163'ünde influenza doğrulanmıştır. Oseltamivir, doğrulanmış influenzavakaları ile temasta olan kişilerde görülen klinik influenza insidansını anlamlı ölçüdedüşürmüştür; plasebo grubunda 24/200 (%12) iken oseltamivir grubunda 2/205 (%1) olmuştur(%92 düşüş [%95 GA 6 - 16; p < 0,0001]). Gerçek influenza vakaları ile temasta olan kişilerdetedavi edilmesi gereken kişi sayısı 10 (%95 GA 9 - 12) ve indeks vakasındaki enfeksiyondurumundan bağımsız olarak tüm popülasyonda (ITT) 16 (%95 GA 15 - 19) olmuştur.

Doğal olarak ortaya çıkan influenza profilaksisinde oseltamivirin etkinliği, yetişkin, adolesan ve 1-12 yaş çocukların dahil edildiği evlerdeki maruziyet sonrası profilaksi çalışmasında hemindeks vaka hem de aile temas kişileri olarak gösterilmiştir. Bu çalışmada primer etkinlikparametresi, evlerdeki laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza insidansıdır.Oseltamivir profilaksisi 10 gün sürmüştür. Toplam popülasyonda, laboratuvar tarafındandoğrulanmış evdeki klinik influenza insidansı düşmüştür; profilaksi tedavisi almayanlarda %20(27/136) iken profilaksi tedavisi alanlarda %7 (10/135) olmuştur (%62,7 düşüş [%95 GA 26,0- 81,2; p = 0,0042]). Evlerdeki influenza ile enfekte indeks vakalarda, influenza insidansıprofilaksi tedavisi almayanlarda %26 (23/89) iken profilaksi tedavisi alanlarda %11'e (9/84)düşmüştür (% 58,5 düşüş [ %95 GA 15,6 - 79,6; p = 0,0114]). 1 ila 12 yaşlarındaki çocuklarınalt grup analizine göre, çocuklarda laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza insidansıanlamlı ölçüde düşmüştür; profilaksi tedavisi almayanlarda %19 (21/111) iken profilaksi

17

tedavisi alanlarda %7 (7/104) olmuştur (%64,4 düşüş [%95 GA 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). Başlangıçta virüs yaymayan çocuklarda laboratuvar ile doğrulanmış klinik influenza insidansıdüşmüştür; profilaksi tedavisi almayanlarda %21 (15/70) iken profilaksi tedavisi alanlarda %4(2/47) olmuştur (%80,1 düşüş [%95 GA 22,0 - 94,9; p = 0,0206]). Total pediatrik popülasyoniçin tedavi edilmesi gereken kişi sayısı (NNT) tüm popülasyonda (ITT) ve enfekte indeksvakaların temas ettiği pediyatrik kişilerde (ITTII) sırasıyla 9 (%95 GA 7 - 24) ve 8'dir (%95GA 6, üst limit belli değil).

Toplulukta influenza epidemisi sırasında profilaksi:

İnfluenza salgını esnasında, aşı olmamış başkaca sağlıklı yetişkinlerde yapılan iki çalışmanın toplu analizinde, 6 hafta boyunca günde bir kez verilen 75 mg oseltamivir, klinik influenzahastalığı insidansını anlamlı ölçüde azaltmıştır; plasebo grupta 25/519 (%4,8) iken oseltamivirgrubunda 6/520 (%1,2) olmuştur (%76 düşüş [%95 GA 1,6 - 5,7; p = 0,0006]). Bu çalışmadakitedavi gereken kişi sayısı 28 (%95 GA 24 - 50) olmuştur. Huzurevinde bakılan yaşlılarla yapılanbir çalışmada katılımcıların %80'i çalışma döneminde aşılanmıştır ve 6 hafta boyunca günde birkere oseltamivir 75 mg verilmiştir; klinik influenza hastalığı insidansı anlamlı ölçüde azalmıştır.Plasebo grubunda 12/272 (%4,4) iken oseltamivir grubunda 1/276 (%0,4) olmuştur (%92 düşüş[%95 GA 1,5 - 6,6; p = 0,0015]). Bu çalışmadaki tedavi gereken hasta sayısı 25'tir (%95 GA23 - 62).

İmmün yetmezliği olan hastalarda influenzanın profilaksisi:

1-12 yaşlarındaki 18 çocuk dahil olmak üzere, immün yetmezliği olan 475 vakada (388 solid organ transplantasyonlu vaka [195 plasebo; 193 oseltamivir], 87 hemapoietik kök hücretransplantasyonlu vaka [43 plasebo; 44 oseltamivir], immün sistem baskılayıcı diğer durumlarıolan hiçbir vaka bulunmamaktadır) influenzanın mevsimsel profilaksisi icin çift-kör, plasebokontrollü randomize bir çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmanın primer sonlanım noktası, viralkültür ve/veya HAI (hemaglütinasyon inhibisyon) antikorlarında dört kat yükselme ilelaboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza vaka insidansıdır. Laboratuvar iledoğrulanmış klinik influenza insidansı, plasebo grubunda %2,9 (7/238) ve oseltamivir grubunda%2,1 (5/237)'dir (%95 GA -%2,3 - %4,1; p = 0,772).

Komplikasyon riskinin düşüşünü değerlendirmek için spesifik çalışmalar yapılmamıştır.

Oseltamivir direnci

Klinik çalışmalar: Oseltamivir ile yapılan klinik çalışmalarda, influenza virüsünün oseltamivire karşı duyarlılığında azalma riski veya direnç geliştirme riski incelenmiştir. Tedavi sırasındaoseltamivire dirençli virüs geliştiren hastalar genellikle yetişkinlere göre çocuklarda dahasıklıkla görülmektedir; yetişkinlerde %1'den az ve 1 yaş altındaki bebeklerde %18 aralığındadır.Oseltamivire duyarlı virüs taşıyan hastalara karşılık oseltamivire dirençli virüs taşıyanpediyatrik hastalarda virüs daha uzun süre tespit edilmiştir. Buna karşın, oseltamivir tedavisi ileortaya çıkan yan etkiler tedavi cevabını etkilememiştir ve influenza semptomlarında uzamayaneden olmamıştır.

18

Oseltamivir ile tedavi edilen ve başka bir hastalığı olmayan yetişkin hastalarda yürütülen çalışmalardan elde edilen verilere kıyasla 10 gün süresince standart doz veya çift doz oseltamivirile tedavi edilen immün yetmezliği olan yetişkin hastalarda genel olarak daha yüksek biroseltamivir direnci insidansı gözlenmiştir [standart doz grubunda (10/67) ve çift doz grubunda%2,8 ((2/71)]. Direnç gelişen hastaların çoğunluğu nakil hastalarıdır (standart doz grubunda8/10 hasta ve çift doz grubunda 2/2 hasta). Oseltamivire dirençli virüs görülen hastaların çoğuinfluenza tip A ile enfekte olup, uzun süreli viral bulaşma geçirmiştir.

Klinik Çalışmalarda Oseltamivir Direnç İnsidansı

Hasta popülasyonu Dirençli mutasyonları olan hastalar (%) Fenotipleme* Geno- ve Fenotipleme * Yetişkin ve adolesanlar 21/2377 (%0,88) 27/2391 (%1,12) Çocuklar (1-12 yaş) 66/1698 (%3,89) 72/1698 (%4,24) Bebekler (<1 yaş) 13/71 (%18,31) 13/71 (%18,31)

* Tam genotipleme tüm çalışmalarda gerçekleştirilmemiştir.

İnfluenza Profilaksisi

Hastalığa maruziyet sonrası (7 gün), ev halkı gruplarında maruziyet sonrası (10 gün) ve mevsimsel olarak (42 gün) influenza profilaksisi açısından immün yetmezliği olmayanhastalarda bugüne dek yapılan klinik çalışmalarda oseltamivir kullanımı ile ilişkili ilaç direncinedair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. İmmün yetmezliği olan hastalarda 12 haftalıkprofilaksi çalışmasında direnç gözlemlenmemiştir.

Klinik ve gözlemsel veri: Oseltamivir kullanmayan hastalardan alınan influenza A ve B virüslerinde

in vitro

olarak oseltamivire karşı azalmış duyarlılığa bağlı doğal mutasyonlarsaptanmıştır. Oseltamivir tedavisi sırasında seçilen dirençli suşlar, hem immün sistemi normalkişilerden hem de immün yetmezliği olan kişilerden alınmıştır. İmmün yetmezliği olan hastalarve küçük çocuklar, tedavi sırasında oseltamivire dirençli virüs geliştirme konusunda dahayüksek risk taşımaktadırlar.

Oseltamivir ile tedavi edilen hastalardan izole edilen oseltamivire dirençli virüsler ve influenza virüsünün oseltamivire dirençli laboratuar suşları, N1 ve N2 nöraminidazlarda mutasyonlariçermektedir. Direnç mutasyonları viral alt tipine özgü olmaya eğilimindedir. 2007 yılındanitibaren, mevsimsel H1N1 suşlarında dirençle bağlantılı H275Y mutasyonu yaygın halegelmiştir. Oseltamivire duyarlılığın azalma oranı ve bu virüslerin prevalansı mevsimsel vecoğrafik olarak değişmektedir. 2008 yılında, H275Y, Avrupa'da mevcut H1N1 influenzaizolatlarının %99'undan fazlasında bulunmuştur. 2009 yılı H1N1 influenzası (“domuz gribi”),terapötik ve profilaktik rejimlerde nadiren raporlanan direnç vakaları haricinde, oseltamivirekarşı neredeyse eşit dağılmış bir şekilde duyarlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

19

Genel özellikler

Emilim:

Oseltamivir, oseltamivir fosfatın (ön ilaç) oral uygulamasının ardından gastrointestinal sistemden hızla emilmekte ve esasen hepatik esterazlarla büyük oranda aktif metabolitine(oseltamivir karboksilat) dönüşmektedir. Oral dozun en az %75'i aktif metabolit olarak sistemikdolaşıma ulaşır. Ön ilaca maruziyet aktif metabolitin %5'inden azıdır. Ön ilaç ve aktifmetabolitin plazma konsantrasyonları dozla orantılıdır ve ilacın yiyecekle birlikte verilmesindenetkilenmemektedir.

Dağılım:

Oseltamivir karboksilatın kararlı haldeki ortalama dağılım hacmi insanlarda yaklaşık 23 litredir, bu hacim hücre dışı vücut sıvısına eşdeğerdir. Nöraminidaz aktivitesi hücre dışında olduğundan,oseltamivir karboksilat influenza virüsünün yayıldığı tüm bölgelere dağılmaktadır.

Oseltamivir karboksilatın insan plazma proteinine bağlanması ihmal edilebilir (yaklaşık olarak %3).

Biyotransformasyon:

Oseltamivir, çoğunlukla karaciğerde yerleşmiş olan esterazlarla, büyük ölçüde oseltamivir karboksilata dönüşmektedir.

İn vitroİn vivo

olarakher iki bileşiğin faz 2 konjugatı bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Emilen oseltamivir başlıca olarak (> %90) oseltamivir karboksilata dönüşerek atılır. Aktif metabolit daha ileri metabolizmaya uğramadan idrarla atılır. Oseltamivir karboksilatın pikplazma konsantrasyonları pek çok vakada 6 ila 10 saatlik yarılanma ömrü ile azalmaktadır. Aktifmetabolit renal yolla tamamen atılır. Renal klerens (18,8 L/saat), glomerüler filtrasyon hızını(7,5 L/saat) aşmaktadır ve bu da glomerüler filtrasyonunun yanı sıra tübüler sekresyonun daolduğunu göstermektedir. İşaretli oral dozun %20'den azı feçesle atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aktif metabolitin plazma konsantrasyonları dozla doğru orantılıdır ve ilaç yiyeceklerle birlikte alındığında değişmez (bkz. Bölüm 4.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Farklı seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalara 5 gün boyunca günde iki kez 100 mg NOVAVİR uygulaması, aktif metabolit konsantrasyonu ile renal fonksiyon bozukluğunun tersorantılı olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2).

20

Karaciğer yetmezliği:

In vitro

çalışmalar, karaciğer yetmezliği olan hastalarda ne oseltamivire maruziyette belirgin bir artış veya ne de aktif metabolitine maruziyette belirgin bir düşüş beklenmediği sonucunavarmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (65-78 yaş arası) ile karşılaştırılabilir dozlarda NOVAVİR verilen genç yetişkinler karşılaştırıldığında, yaşlı hastalarda kararlı durumdaki aktif metabolitkonsantrasyonunun %25-35 daha fazla olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalarda ilacın yarılanmasüreleri, genç yetişkinlerle yaklaşık aynı değerlerde bulunmuştur. İlaca maruziyet ve toleransaçısından, yaşlı hastalarda, orta şiddette veya şiddetli renal yetmezlik kanıtı bulunmadıkça(kreatinin klerensi 60 mL/dak'ın altında değilse), doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm4.2).

Pediyatrik popülasyon:

1 yaş ve üstündeki bebekler ve çocuklar

Oseltamivirin farmakokinetiği 1-16 yaşındaki çocuklarda yapılan tek doz farmakokinetik çalışmalarında değerlendirilmiştir. Çoklu doz farmakokinetiği az sayıda çocuğun katıldığı birklinik etkinlik çalışmasında çalışılmıştır. Uygulanan doz için (mg/kg) küçük çocukların, dahadüşük maruziyete neden olacak şekilde, ön ilacı ve aktif metaboliti yetişkinlere göre daha hızlıelimine ettiği görülmüştür. 2 mg/kg'lık doz verilen çocuklar ile 75 mg'lık (yaklaşık 1 mg/kg)tek kapsül alan yetişkinler karşılaştırıldığında, karşılaştırılabilir oseltamivir karboksilatkonsantrasyonları gözlenmiştir. 12 yaş veya üstündeki çocuklarda ve adolesanlardaoseltamivirin farmakokinetiği, yetişkinlerde gözlenen ile benzerdir.

Pandemi sırasında yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebeklerde influenzanın önlenmesi

Simülasyonlarda 1 yaşından küçük yenidoğanlarda günde bir kez 3 mg/kg dozun sağladığı maruziyetin, yetişkinlere günde bir kez 75 mg dozla görülen maruziyetle aynı aralıkta veya dahafazla olduğu görülmüştür. Maruziyet, 1 yaşından küçük bebeklerde (günde iki kez 3mg/kg)tedavide sınırları aşmamaktadır ve karşılaştırılabilir güvenlik profili göstermesi beklenmektedir(bkz. Bölüm 4.8). 1 yaşından küçük bebeklerde profilaksi klinik çalışması yapılmamıştır.

Yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebekler

NOVAVİR'in farmakokinetiği, farmakodinamiği ve güvenliliği 1 yaşından küçük bebeklerde (n=135) yapılan 2 kontrolsüz açık uçlu çalışmada değerlendirilmiştir. Vücut ağırlığına göredüzeltilmiş aktif metabolit klerens oranı 1 yaşın altında azalmaktadır. En küçük yenidoğanlardametabolitlere maruziyet daha çok farklılık göstermiştir. Mevcut veriler 0-12 aylıkyenidoğanlarda 3 mg/kg dozun sağladığı maruziyetin, çocuklar ve yetişkinlerde görülen klinikolarak etkili maruziyete benzer olduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 4.1 ve 4.2). Bildirilenadvers olaylar, daha büyük çocuklardan elde edilen güvenlik profili ile tutarlıdır.

21

1 yaşından küçük bebeklerde maruziyet sonrası influenza profilaksisine ilişkin mevcut veri bulunmamaktadır. 12 yaş altı çocuklarda influenza epidemisi sırasında profilaksi ile ilgiliçalışma bulunmamaktadır.

Gebeler

Ortak popülasyon farmakokinetik çalışmaları, mevcut NOVAVİR doz rejiminde aktif metabolite maruziyetin gebelerde, gebe olmayan kadınlara oranla daha düşük olduğunugöstermektedir (tüm trimesterlerde ortalama %30). Ancak beklenen düşük maruziyet,engelleyici konsantrasyonun (IC95) üstünde ve influenza virüsü için terapötik seviyedekalmaktadır. Buna ek olarak, gözlemsel çalışmalarda mevcut doz rejiminin bu hastapopülasyonunda yarar sağladığına dair bulgular mevcuttur. Bu nedenle, influenza tedavisi veyaprofilaksisi için gebelerde doz ayarlanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.6).

İmmün Yetmezliği Olan Hastalar

Popülasyon farmakokinetiği analizi, immün yetmezliği olan yetişkin hastaların oseltamivir ile tedavisinin (Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama yöntemi altında tarif edildiği şekilde), benzerkreatinin klerensine sahip immün yetmezliği olmayan hastalarla kıyaslandığında aktifmetabolite artmış maruziyetle (%50'ye varan) sonuçlandığını göstermektedir. Aktif metabolitingeniş güvenlilik sınırından dolayı, yetişkinlerde immün yetmezlik nedeniyle doz ayarlamasıgerekli değildir. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu eşliğinde immün yetmezlik görülenyetişkin hastalar için dozlar Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama yöntemi altında özetlendiğişekilde ayarlanmalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler, gerçekleştirilen yaygın olarak kullanılan güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan-doz toksisite ve genotoksisite çalışmaları temel alındığında insanlar için herhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır. Konvansiyonel kemirici karsinojenite çalışmalarının bulgularına göre,kullanılan kemirici türleri için belirginolan bazı tümörlerin insidansında doza bağlı bir artışeğilimi vardır. Bu bulgular, maruziyet sınırları insanda kullanımda beklenen maruziyetlebağlantılı olarak dikkate alındığında, benimsenen terapötik endikasyonlarda NOVAVİR'inyarar-riskini değiştirmemektedir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla maksimum 1500 mg/kg/gün ve 500 mg/kg/gün dozlarında teratoloji çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Fetal gelişim üzerinde herhangi bir etkigözlenmemiştir. Maksimum 1500 mg/kg/gün dozu ile sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen birfertilite çalışmasında her iki cinsiyet için de herhangi bir advers etki ortaya konmamıştır.Prenatal ve postnatal sıçan çalışmalarında, 1500 mg/kg/gün dozunda doğumlarda gecikmekaydedilmiştir: İnsan maruziyeti ve sıçanlardaki etki görülmeyen en yüksek doz (500mg/kg/gün) arasındaki güvenlik sınırı sırasıyla oseltamivir için 480 katı ve aktif metabolit için

22

44 katıdır. Sıçanlardaki ve tavşanlardaki fetal maruziyet anne sıçan maruziyetinin yaklaşık %15 ila 20'sidir.

Emziren sıçanlarda oseltamivir ve aktif metabolit süte geçmiştir. Oseltamivirin veya aktif metabolitinin insan sütüne geçip geçmediği konusunda sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvanlaraait verilerin ekstrapolasyonu, ilgili bileşikler için sırasıyla 0,01 mg/gün ve 0,3 mg/günlüktahminler ortaya koymaktadır.

Kobaylarda gerçekleştirilen bir "maksimizasyon" çalışmasında, oseltamivire karşı bir deri hassasiyeti potansiyeli tespit edilmiştir. Formüle edilmemiş etkin madde ile tedavi edilenhayvanların yaklaşık %50'sinde, indüklenmiş hayvanlarda satışmayı takiben eritemagörülmüştür. Tavşanların gözlerinde geri dönüşümlü iritasyon tespit edilmiştir.

Oseltamivir fosfat tuzunun çok yüksek oral tek dozları, test edilen en yüksek dozuna kadar (1310 mg/kg), yetişkin sıçanlarda hiçbir advers reaksiyona sahip değilken, bu dozlar 7 günlük jüvenilsıçan yavrularında, ölüm dahil toksisite ile sonuçlanmıştır. Bu reaksiyonlar 657 mg/kg ve dahayüksek dozlarda görülmüştür.

Kronik tedaviyi takiben dahil olmak üzere, 500 mg/kg dozda (7. ve 21. günler arasında doğum sonrası uygulanan 500 mg/kg/gün), herhangi bir advers reaksiyon görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Mısır nişastası Povidon K-30Kroskarmeloz sodyumTalk

Sodyum stearil fumarat Etanol %96Saf su

Kapsül kılıfı:

Jelatin (Sığır kaynaklı)

Titanyum dioksit Gün batımı sarısı (E110)

Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

23

6.3. Raf ömrü

24 ay

Eczanede hazırlanan preparatın raf ömrü:

25^oC altındaki oda sıcaklığında saklandığında 10 gün 2 ^oC -8^oC aralığında saklandığında 17 gün

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Eczanede hazırlanan preparatın saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

10 kapsül, tripleks blisterde ambalaj (PVC/PE/PVDC, alüminyum folyo ile kapatılmış)

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık maddeler, 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanım anında hazırlanan formülasyon

NOVAVİR oralsüspansiyon tozunun bulunmadığı durumlarda

Ticari olarak hazır satılan NOVAVİR oral süspansiyon (6 mg/mL) kapsül yutamayan yetişkinler ve çocuklar için veya düşük dozlar gerektiğinde tercih edilebilir. Ticari olarak hazır satılanNOVAVİR oral süspansiyon tozunun bulunmadığı durumlarda, bir eczacı veya hastanın kendisievde NOVAVİR kapsüllerden NOVAVİR süspansiyonu (6 mg/mL) hazırlayabilir.

Evde hazırlanan preparat yerine eczanede hazırlanan preparat tercih edilmelidir. Evde hazırlamaya ilişkin ayrıntılı bilgiler “NOVAVİR çözeltisinin evde hazırlanması” başlığı altındayer almaktadır.

Eczanede hazırlanan süspansiyonun hastaya verilmesi ve evde hazırlanması için uygun hacim ve dereceli şırınga kullanılmalıdır. Her iki durumda tercihen şırınganın üzerinde hacmi gösterenişaret olmalıdır.

Eczanede hazırlama

Eczanede kapsüllerden hazırlanan 6mg/ml süspansiyon

>

Kapsül yutamayan yetişkinler, ergenler, bebekler, 1 yaşında veya 1 yaşından büyük çocuklar

24

Bu prosedür, bir hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi boyunca yeterli olacak dozu sağlamak üzere 6 mg/mL konsantrasyonda çözeltinin hazırlanmasını anlatmaktadır.

Eczacı, NOVAVİR 30 mg, 45 mg veya 75 mg kapsül ile, koruyucu olarak

%

0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su kullanarak 6 mg/mL'lik preparatı hazırlayabilir.

Öncelikle, hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi için hazırlanacak ve hastaya verilecek toplam hacim hesaplanır. Gerekli toplam hacim, hastanın ağırlığına göre aşağıdakitabloda verilen tavsiyelere uyarak hesaplanmalıdır. 10 doza kadar doğru hacmin çekilebilmesiiçin (5 gün süreli tedavi için günlük çekilen 2 doz) ölçüm kaybını da gösteren kolon dikkatealınmalıdır.

Hastanın Ağırlığına Göre Eczacının Hazırlayacağı Süspansiyon (6mg/mL) Hacmi

Vücut Ağırlığı (kg) Ölçüm Kayıpları Dikkate Alınmadan, HastaAğırlığına GöreHazırlanacak ToplamHacim (mL) Ölçüm Kayıpları Dikkate Alınarak, HastaAğırlığına GöreHazırlanacak ToplamHacim (mL) 10 ila 15 kg 50 mL 60 mL veya 75 mL* > 15 ila 23 kg 75 mL 90 mL veya 100 mL* > 23 ila 40 kg 100 mL 125 mL > 40 kg 125 mL 137,5 mL (veya 150 mL)*

* Kullanılan kapsül dozuna bağlıdır.

İkinci olarak, eczanede hazırlanacak olan 6 mg/mL süspansiyonun yukarıdaki tabloya göre hesaplanan toplam hacmini oluşturmak için gerekli kapsül sayısı ve taşıyıcı çözelti (koruyucuolarak %0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su) miktarı eczacı tarafından belirlenmelidir.

Eczanede Hazırlanacak Süspansiyonun (6 mg/mL) Toplam Hacmini Oluşturmak İçin Gerekli Kapsül Sayısı ve Taşıyıcı Çözelti Miktarı

Hazırlanacak SüspansiyonunToplam Hacmi Gerekli NOVAVİR kapsül sayısı mg oseltamivir) Gerekli Taşıyıcı Çözelti Hacmi 75 mg 45 mg 30 mg 60 mL Alternatif kapsül dozukullanınız* 8 kapsül (360 mg) 12 kapsül (360 mg) 59,5 mL 75 mL 6 kapsül (450 mg) 10 kapsül (450 mg) 15 kapsül (450 mg) 74 mL 90 mL Alternatif kapsül dozukullanınız* 12 kapsül (540 mg) 18 kapsül (540 mg) 89 mL

25

100 mL	8 kapsül (600 mg)	Alternatif kapsül dozukullanınız*	20 kapsül (600 mg)	98,5 mL
125 mL	10 kapsül (750 mg)	Alternatif kapsül dozukullanınız*	25 kapsül (750 mg)	123,5 mL
137,5 mL	11 kapsül (825 mg)	Alternatif kapsül dozukullanınız*	Alternatif kapsül dozukullanınız*	136

*Hedef konsantrasyona ulaşmak için tam sayıda kapsül hesaplanamamaktadır; dolayısıyla, alternatif kapsül dozu kullanılmalıdır.

Üçüncü olarak, NOVAVIR kapsüller kullanılarak süspansiyon (6 mg/mL) hazırlamak için aşağıdaki prosedür izlenmelidir:

1. Belirlenen taşıyıcı çözelti (koruyucu olarak %0,05 oranında sodyum benzoat içeren su)miktarını behere eklenir.

2. Belirlenen miktarda NOVAVİR kapsülleri açılır ve kapsüllerin içeriği beherdeki koruyucuiçeren su çözeltisine dökülür.

3. Uygun karıştırma aparatıyla 2 dakika boyunca karıştırılır. (Not: Etkin madde olan oseltamivirfosfat, suda tamamen çözünür. Süspansiyon, NOVAVİR kapsüllerin içerisindeki çözünmeyenbazı yardımcı maddeler nedeniyle oluşur). Süspansiyon amber renkli cam ya dapolietilenterefitalat (PET) şişeye aktarılır. Aktarım sırasında dışarı dökülmesini engellemek içinhuni kullanılabilir.

4. Şişe çocuk kilidi bulunan bir kapakla kapatılır.

5. Şişenin üzerine, “Kullanmadan Önce Yavaşça Çalkalayınız” ibaresi yer alan bir etiketyapıştırılır (Not: Hava tutumunu önlemek için kullanmadan önce hazırlanan süspansiyonçalkalanmalıdır).

6. Ebeveyn veya refakatçi, ilacın tamamı hastaya verildikten sonra geriye kalan çözeltininatılması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Bu uyarı eczane tarafından şişenin üzerineyapıştırılacak etikette açıklanmalıdır.

7. Aşağıda anlatılan saklama koşullarına göre belirlenen son kullanma tarihi eczane tarafındanşişenin üzerine yapıştırılacak etikette açıklanmalıdır. (bkz. Bölüm 6.3).

Eczane tarafından şişenin üzerine, hastanın adını, ilacın adını ve diğer gerekli bilgileri içeren bir etiket yapıştırılmalıdır. Uygun dozlama talimatları için aşağıdaki tabloya bakınız.

NOVAVİR Kapsül Kullanılarak Eczanede Hazırlanan 6 mg/mL Süspansiyonun Bebekler, Bir Yaşındaki Çocuklar veya Bir Yaşından Daha Büyük Çocuklar için Doz Çizelgesi

Vücut Ağırlığı Doz Doza Göre Tedavi Dozu Profilaksi Dozu (kg) (mg) Hacim 6 mg/mL (5 günlük) (10 günlük)

26

10 kg ila 15 kg	30 mg	5 mL	Günde iki kez 5 mL	Günde bir kez 5 mL
> 15 ila 23 kg	45 mg	7,5 mL	Günde iki kez 7,5 mL	Günde bir kez 7,5 mL
> 23 ila 40 kg	60 mg	10 mL	Günde iki kez 10 mL	Günde bir kez 10 mL
> 40 kg	75 mg	12,5 mL	Günde iki kez 12,5 mL	Günde bir kez 12,5 mL

Eczanede hazırlanan süspansiyon, küçük miktarların ölçülmesi için dereceli bir oral şırınga yardımıyla hastaya verilir. Mümkünse, her bir hasta için uygun doza karşılık gelen derecelerişaretlenmelidir.

Uygun dozdaki süspansiyon, ilacın acı tadını maskelemek için refakatçi tarafından, eşit miktarda şekerli su, şerbet gibi tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilmelidir.

> 1 Yaşından Küçük Bebekler

Bu prosedür, bir hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi boyunca yeterli olacak dozu sağlamak üzere 6 mg/mL konsantrasyonda çözeltinin hazırlanmasını anlatmaktadır.

Eczacı, NOVAVIR 30 mg, 45 mg veya 75 mg kapsül ile, koruyucu olarak 0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su kullanarak süspansiyonu (6 mg/mL) hazırlayabilir.

Öncelikle, her bir hasta için hazırlanacak ve hastaya verilecek toplam hacim hesaplanır. Gerekli toplam hacim, hastanın ağırlığına göre aşağıdaki tabloda verilen tavsiyelere uyarakhesaplanmalıdır. 10 doza kadar doğru hacmin çekilebilmesi için (5 gün süreli tedavi için günlükçekilen 2 doz) ölçüm kaybını da gösteren kolon dikkate alınmalıdır.

Hastanın Ağırlığına Göre Hazırlanacak Süspansiyon (10 mg/mL) Hacmi

Vücut Ağırlığı (kg) Ölçüm Kayıpları Dikkate Alınmadığında Hasta Ağırlığına GöreHazırlanacak ToplamHacim (mL) Ölçüm Kayıpları Dikkate AlındığındaHasta Ağırlığına GöreHazırlanacak ToplamHacim (mL) < 7 kg 40 mL'ye kadar 50 m L > 7 ve < 10 kg 50 mL 60 mL veya 75 mL*

*Kullanılan kapsül dozuna bağlıdır.

İkinci olarak, eczanede hazırlanacak olan 6 mg/mL süspansiyonun yukarıdaki tabloya göre hesaplanan toplam hacmini oluşturmak için gerekli kapsül sayısı ve taşıyıcı çözelti (koruyucuolarak %0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su) miktarı eczacı tarafından belirlenmelidir.

27

Eczanede Hazırlanacak Süspansiyonun (6 mg/mL) Toplam Hacmini Oluşturmak İçin Gerekli Kapsül Sayısı ve Taşıyıcı Çözelti Miktarı

Hazırlanacak SüspansiyonunToplam Hacmi Gerekli NOVAVİR kapsül sayısı (mg oseltamivir) Gerekli Taşıyıcı Çözelti Hacmi 75 mg 45 mg 30 mg 50 mL 4 kapsül (300 mg) Alternatif kapsül formunu kullanınız* 10 kapsül (300 mg) 49,5 mL 60 mL Alternatif kapsül formunu kullanınız* 8 kapsül (360 mg) 12 kapsül (360 mg) 59,5 mL 75 mL 6 kapsül (450 mg) 10 kapsül (450 mg) 15 kapsül (450 mg) 74 mL

* Hedef konsantrasyona ulaşmak için tam sayıda kapsül hesaplanamamaktadır; dolayısıyla, alternatif kapsül dozu kullanılmalıdır.

Üçüncü olarak, NOVAVIR kapsüller kullanılarak süspansiyon (6 mg/mL) hazırlamak için aşağıdaki prosedür izlenmelidir:

1. Belirlenen taşıyıcı çözelti (koruyucu olarak %0,05 oranında sodyum benzoat içeren su)miktarını behere eklenir.

2. Belirlenen miktarda NOVAVİR kapsülleri açılır ve kapsüllerin içeriği beherdeki koruyucuiçeren su çözeltisine dökülür.

3. Uygun karıştırma aparatıyla 2 dakika boyunca karıştırılır (Not: Etkin madde olan oseltamivirfosfat, suda tamamen çözünür. Süspansiyon, NOVAVİR kapsüllerin içerisindeki çözünmeyenbazı yardımcı maddeler nedeniyle oluşur). Süspansiyon amber renkli cam ya dapolietilenterefitalat (PET) şişeye aktarılır. Aktarım sırasında dışarı dökülmesini engellemek içinhuni kullanılabilir.

4. Şişe çocuk kilidi bulunan bir kapakla kapatılır.

5. Şişenin üzerine, “Kullanmadan Önce Yavaşça Çalkalayınız” ibaresi yer alan bir etiketyapıştırılır (Not: Hava tutumunu önlemek için kullanmadan önce hazırlanan süspansiyonçalkalanmalıdır).

6. Ebeveyn veya refakatçi, ilacın tamamı hastaya verildikten sonra geriye kalan çözeltininatılması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Bu uyarı eczane tarafından şişenin üzerineyapıştırılacak etikette açıklanmalıdır.

7. Aşağıda anlatılan saklama koşullarına göre, belirlenen son kullanma tarihi eczane tarafındanşişenin üzerine yapıştırılacak etikette açıklanmalıdır (bkz. Bölüm 6.3).

Eczane tarafından şişenin üzerine, hastanın adını, ilacın adını ve diğer gerekli bilgileri içeren bir etiket yapıştırılmalıdır. Uygun dozlama talimatları için aşağıdaki tabloya bakınız.

28

NOVAVİR Kapsül Kullanılarak Eczanede Hazırlanan Süspansiyonun (6 mg/mL) 1 yaşından Küçük Bebekler İçin Doz Çizelgesi

Vücut Ağırlığı(en yakın 0,5kg'a yuvarlanmış) Doz (mg) Doz başına hacim (6mg/mL) Tedavi Dozu(5 günlük) Profilaksi Dozu (10 günlük) Kullanılacak şırıngabüyüklüğü(0,1 mLdereceli) 3 kg 9 mg 1,5 mL Günde iki kez 1,5 mL Günde bir kez 1,5 mL 2 mL veya 3 mL 3,5 kg 10,5 mg 1,8 mL Günde iki kez 1,8 mL Günde bir kez 1,8 mL 2 mL veya 3 mL 4 kg 12 mg 2 mL Günde iki kez 2 mL Günde bir kez 2 mL 3 mL 4.5 kg 13,5 mg 2,3 mL Günde iki kez 2,3 mL Günde bir kez 2,3 mL 3 mL 5 kg 15 mg 2,5 mL Günde iki kez 2,5 mL Günde bir kez 2,5 mL 3 mL 5,5 kg 16,5 mg 2,8 mL Günde iki kez 2,8 mL Günde bir kez 2,8 mL 3 mL 6 kg 18 mg 3 mL Günde iki kez 3 mL Günde bir kez 3 mL 3 mL (veya 5 mL) 6,5 kg 19,5 mg 3,3 mL Günde iki kez 3,3 mL Günde bir kez 3,3 mL 5 mL 7 kg 21 mg 3,5 mL Günde iki kez 3,5 mL Günde bir kez 3,5 mL 5 mL 7,5 kg 22,5 mg 3,8 mL Günde iki kez 3,8 mL Günde bir kez 3,8 mL 5 mL 8 kg 24 mg 4 mL Günde iki kez 4,0 mL Günde bir kez 4,0 mL 5 mL 8,5 kg 25,5 mg 4,3 mL Günde iki kez 4,3 mL Günde bir kez 4,3 mL 5 mL 9 kg 27 mg 4,5 mL Günde iki kez 4,5 mL Günde bir kez 4,5 mL 5 mL 9,5 kg 28,5 mg 4,8 mL Günde iki kez 4,8 mL Günde bir kez 4,8 mL 5 mL 10 kg 30 mg 5 mL Günde iki kez 5 mL Günde bir kez 5 mL 5 mL

Eczanede hazırlanan süspansiyon, küçük miktarların ölçülmesi için dereceli bir oral şırınga yardımıyla hastaya verilir. Mümkünse, her bir hasta için uygun doza karşılık gelen derecelerişaretlenmelidir.

Uygun dozdaki süspansiyon, ilacın acı tadını maskelemek için refakatçi tarafından, eşit miktarda şekerli su, şerbet gibi tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilmelidir.

Evde Hazırlanması

29

Ticari olarak piyasada hazır NOVAVİR oral süspansiyon mevcut olmadığında, bir eczanede NOVAVİR kapsülden hazırlanan süspansiyon kullanılabilir (Ayrıntılı talimatlar öncekisayfalarda yer almaktadır). Eğer süspansiyonun eczanede hazırlanması mümkün değilse, evdede hazırlanabilir.

Gerekli dozu içeren kapsül formu mevcutsa, kapsül açılır ve kapsül içeriği en fazla bir çay kaşığı tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilir. İlacın acı tadı, veya tatlı gıdalar ile karıştırılarakmaskelenebilir. Tatlı gıda ile hazırlanan bu karışım iyice karıştırılmalı ve tamamı hastayaverilmelidir. Karışım hazırlandıktan sonra hemen yutulmalıdır.

Yalnızca 75 mg kapsül mevcut olduğunda ve 30 mg veya 45 mg dozlara ihtiyaç duyulduğunda, karışımın hazırlanması ilave birkaç adım içerir. Ayrıntılı talimatlar, NOVAVİR kapsülünKullanma Talimatı'nda yer almaktadır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23 Bağcılar / İstanbulTelefon: 0212 410 39 50Faks : 0212 447 61 65

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2021/322

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

30