Suniksa 50 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

SUNİKSA 50 mg sert kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kapsül 50 mg sunitinibe eşdeğer 66,825 mg sunitinib malat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert jelatin kapsül

Opak, sert jelatin kapsül içinde sarı renkte toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Gastrointestinal Stromal Tümör (GİST)

SUNİKSA, imatinib mesilat tedavisine dirençli veya intoleran anrezektabl ve/veya metastatik gastrointestinal stromal tümörlerin (GİST) tedavisinde endikedir.

Metastatik Renal Hücreli Karsinom (mRHK)

SUNİKSA, ilerlemiş ve/veya metastatik renal hücreli karsinom (mRHK) tedavisinde endikedir. Pankreatik Nöroendokrin Tümör (pNET)

SUNİKSA, metastatik veya lokal ileri evrede olup cerrahi tedavisi mümkün olmayan, somatostatin analogları tedavisi sonu progresyon gelişen iyi differansiye pankreatik nöroendokrin tümörlerin(pNET) tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi kanser ilaçlarını uygulama konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

GİST ve mRHK için; önerilen SUNİKSA dozu 4 hafta kesintisiz günde 1 defa 50 mg ağızdan alınarak ve daha sonra 2 hafta ara vermek suretiyle 6 haftalık kürü tamamlayacak şekildedir.

1

pNET için sunitinibin önerilen dozu; planlı bir ara verme dönemi olmaksızın günde bir kez oral yolla 37,5 mg'dır.

GİST ve mRHK için, 12,5 mg'lık artış veya azaltmalarla doz modifikasyonları bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak uygulanabilir. Günlük dozlar 25 mg'ın altına düşmemeli ve 75 mg'ıgeçmemelidir.

Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirlik göz önüne alınarak, pNET için 12,5 mg'lık adımlarla doz ayarlaması yapılabilir.

Faz III pNET çalışmasında uygulanan maksimum doz günde 50 mg olmuştur.

Bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak doza ara vermek gerekebilir.

Rifampisin gibi kuvvetli CYP3A4 indükleyici ile birlikte SUNİKSA kullanımından sakınılmalıdır. Eğer kullanılması gerekiyorsa, kullanan hastalarda dozun 12,5 mg'lık miktarlarla (GİST ve mRHKiçin günde 87,5 mg'a kadar veya pNET için günde 62,5 mg'a kadar) artırılması gerekebilir. Klinikyanıt ve tolerabilite dikkatle izlenmelidir. Ketokonazol gibi CYP3A4 inhibitörü ile birlikteSUNİKSA kullanımından sakınılmalıdır. Eğer birlikte kullanılması mutlaka lazımsa kullananhastalarda tolerabilite ve/veya klinik yanıta bağlı olarak sunitinib dozu 12,5 mg'lık kademelerleGİST ve mRHK için günlük minimum 37,5 mg'a veya pNET için günde 25 mg'a düşürülebilir.Eşzamanlı ilaç seçiminde CYP3A4'ü indükleyici veya inhibe edici potansiyeli çok düşük olan veyahiç olmayan alternatif ilaçlar düşünülmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4)

Uygulama şekli:

SUNİKSA, aç karnına veya yemekle beraber, oral olarak alınabilir. Bir doz atlandıysa hastaya ilave doz verilmemelidir. Hasta bir sonraki gün önerilen normal doz ile devam etmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) ve orta (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlamasına gerek yoktur. Ciddi (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer yetersizliğiolan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardasunitinib kullanımı ile ilgili bir öneride bulunulamamaktadır. (Bkz. Bölüm 5.2)

Orta-ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda veya hemodiyalize giren son dönem böbrek yetmezliği hastalarına sunitinib verilirken başlangıç doz ayarlaması gerekli değildir. Takip edendozlar güvenlilik ve tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır. (Bkz. Bölüm 5.2)

Pediyatrik popülasyon:

SUNİKSA'nın 18 yaşın altındaki hastalardaki güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Şuan var olan veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de anlatılmıştır, fakat popülasyonda SUNİKSA kullanımıönerilmemektedir.

2

Geriyatrik popülasyon:

SUNİKSA'ya ait klinik çalışmalardaki hastaların yaklaşık %34'ünün yaşı 65 veya üzeridir. Genç ve yaşlı hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından herhangi bir anlamlı farkgözlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Sunitinib malat veya SUNİKSA kapsülleri bileşenlerinden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 6.1)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Potent CYP3A4 indükleyicileri sunitinibin plazma konsantrasyonunu azaltabileceğinden birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5)

Potent CYP3A4 inhibitörleri sunitinibin plazma konsantrasyonunu arttırabileceğinden birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5)

Cilt ve doku bozuklukları

Hastalar aynı zamanda SUNİKSA ile tedavi boyunca saç veya ciltte depigmentasyon olabileceği konusunda uyarılmalıdır. Ciltte kuruluk, kalınlık veya çatlama, ayak tabanları veya avuç içlerindenadiren kızarıklık veya kabarcıklar diğer olası dermatolojik etkiler arasında sayılabilir.

Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif (birikimli) değildir; tipik olarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir. Piyoderma gangrenosum (genellikle sunitinib kullanımıbırakıldıktan sonra geri dönüşlü olan ağrılı deri ülseri) vakaları bildirilmiştir. Bazıları ölümlesonuçlanmış eritema multiforme (EM), Steven-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermalnekroliz (TEN) dahil ciddi kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. SJS, TEN veya EM belirtileri veyasemptomları (örn. genellikle su toplaması ve mukozal lezyonlar ile seyreden ilerlemiş deridöküntüleri) mevcutsa, sunitinib tedavisi sonlandırılmalıdır. SJS veya TEN teşhisi doğrulanmışsa,tedaviye tekrar başlanmamalıdır. EM'den şüphelenilen bazı olgularda, reaksiyonun sona ermesininardından daha düşük dozda sunitinib tedavisine yeniden başlanması hastalar tarafından tolereedilmiştir. Bu hastalardan bazıları eş zamanlı olarak kortikosteroid ve antihistaminik tedavisialmıştır (Bkz. Bölüm 4.8).

Hemoraji ve tümörlerin kanaması

SUNİKSA ile yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde, gastrointestinal sistem, solunum, üriner sistem ve beyin hemorajisi gibi bazıları ölümcül olabilecek hemorajikolaylar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kanama olaylarının rutin değerlendirmesi, tam kan sayımı ve fizik muayene ile yapılmalıdır.

Hemorajik olaylar yaşamış solid tümörlü hastaların, yaklaşık yarısında en çok görülen hemorajik advers olay burun kanamasıdır. Burun kanaması olaylarından bazıları ciddi olup, çok seyrekolarak ölüme yol açmıştır.

3

Tümörlerin kanama olayları bazen tümör nekrozuna eşlik eder, bu kanamalar fatal olabilir.

Tümör hemorajisi aniden oluşabilir ve akciğer tümörleri olgularında, ciddi ve hayatı tehdit edici hemoptizi veya akciğer kanaması olarak görülebilir. mRHK, akciğer kanseri ve GİST tedavisi içinSUNİKSA kullanan hastalarda pazarlama sonrası deneyim olarak akciğer kanaması (bazılarıölümle sonuçlanmıştır) oluşmuş ve bu durum klinik çalışmalarda da gözlemlenmiştir. SUNİKSAakciğer kanseri olan hastalarda kullanım için onaylı değildir. Eş zamanlı olarak antikoagülan (örn.;varfarin, asenokumarol) tedavisi alan hastalar tam kan sayımı (trombositler), koagülan faktörler(PT/INR) ve fiziksel muayene ile periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Gastrointestinal olaylar

Diyare, mide bulantısı/kusma, karın ağrısı, dispepsi ve stomatit en çok rapor edilen gastrointestinal yan etkilerdir. Ayrıca özofajit de rapor edilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8) Tedavi gerektirengastrointestinal advers olaylar için destekleyici bakım, antiemetik, antasit veya antidiyareik ilaçtedavisi ile sağlanabilir.

SUNİKSA ile tedavi edilen, intra-abdominal maligniteleri olan hastalarda gastrointestinal perforasyonu kapsayabilen, ciddi ölümcül gastrointestinal komplikasyonlar oluşmuştur.

Hipertansiyon

Ciddi hipertansiyon (>200 mmHg sistolik veya 110 mmHg diyastolik) dahil sunitinib ile ilişkili olarak hipertansiyon bildirilmiştir. Hastalar hipertansiyon için taranmalı ve uygun oldukça kontroledilmelidir. İlaç müdahalesiyle kontrol edilemeyen ağır hipertansiyonlu hastalarda geçici olarakilaç tedavisinin durdurulması önerilir.

Hipertansiyon uygun olarak kontrol altına alındığında tedaviye yeniden başlanabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hematolojik bozukluklar

Sunitinib ile ilişkili olarak azalmış mutlak nötrofil sayıları ve azalmış trombosit sayısı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif (birikimli) değil; tipik olarakreversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir. Faz III çalışmalardaki buolayların hiçbiri ölümcül olmamakla birlikte pazarlama sonrası deneyimlerde trombositopeni venötropenik enfeksiyonların eşlik ettiği hemorajili durumlarda seyrek olarak ölüm olguları raporedilmiştir.

Sunitinib ile tedavi esnasında erken ve geç dönemde anemi gözlenmiştir.

SUNİKSA ile tedavi gören hastalarda, her tedavi kürünün başlangıcında tam kan sayımı yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

4

Kardiyak bozukluklar

SUNİKSA kullanan hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan, kalp yetmezliği, kardiyomiyopati, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun normalin alt sınırınm altına düşmesi, miyokardit vemiyokardiyal iskemi ve miyokard enfarktüsünün de dahil olduğu kardiyovasküler olaylar raporedilmiştir. Bu veriler sunitinibin kardiyomiyopati riskini arttırdığını göstermektedir. İlaca özgüetki dışında sunitinib ile indüklenen kardiyomiyopati için tedavi gören hastalarda ilave riskfaktörleri tespit edilmemiştir. Bu olaylar açısından risk taşıyan veya kardiyovasküler hikayesi olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

SUNİKSA uygulamasından önce 12 ay içinde miyokard enfarktüsü (ciddi/stabil olmayan anjinayı kapsayan), koroner/periferik arter by-pass grafti, semptomatik KKY, serebrovasküler olay veyageçici iskemik atak veya akciğer embolisi gibi kardiyak bulguları olan hastalar, SUNİKSA klinikçalışmalarına dahil edilmemiştir. Bunun gibi eş zamanlı rahatsızlıkları olan hastaların sunitinibleilişkili sol ventrikül işlev bozukluğu gelişimi için daha yüksek bir riskte olup olmadıklarıbilinmemektedir. Doktorlara SUNİKSA'nın risk/yarar oranını göz önünde bulundurmaları tavsiyeedilir. Kardiyak risk faktörü olan ve/veya koroner arter hastalığı hikayesi olan hastalar alırken,KKY'nin klinik belirtileri ve semptomları için dikkatli olarak gözlenmelidirler. Hasta sunitinibalırken, SVEF için başlangıç ve periyodik değerlendirmeleri de düşünülmelidir. Kardiyak riskfaktörleri olmayan hastalarda, ejeksiyon fraksiyonunun başlangıç değeri ölçülmelidir.

KKY'nin klinik belirtilerinin varlığında, sunitinibin kesilmesi önerilir. Sunitinib dozu, klinik KKY bulgusu olmayan ancak, SVEF<%50 ve başlangıca göre >%20 düşüş göstermiş hastalardakesilmeli ve /veya azaltılmalıdır.

QT aralığı uzaması

Sunitinib'e maruz kalan hastalarda QT aralığı uzaması ve

Torsade de pointesTorsade de pointes

de dahil olmak üzere ventriküler aritmilerde artmış bir riskeyol açabilir. Sunitinib; bilinen QT aralığı uzama öyküsü, antiaritmik ya da QT aralığını uzatabilenbir ilaç alan veya daha önceden bilinen önemli kardiyak hastalığı, bradikardi veya elektrolitbozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi, sunitinibin plazma konsantrasyonunu yükseltebileceği için, dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 4.8)

Venöz tromboembolik olaylar

Derin ven trombozu ve pulmoner emboli de dahil olmak üzere sunitinib alan hastalarda tedaviye bağlı venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Pazarlama sonrasıdeneyimlerde ölümcül sonuç veren pulmoner emboli vakaları gözlenmiştir.

Arteriyel tromboembolik olaylar

Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan arteriyel tromboembolik (ATE) olaylar raporlanmıştır. En sık gözlenen olaylar serebrovasküler olaylar, geçici iskemik atak ve serebralenfarktüs şeklindeydi. Altta yatan malign hastalık ve yaşın 65 veya üzerinde olmasına ek olarak,

5

hipertansiyon, diyabet ve daha önceki tromboembolik hastalık ATE ile ilişkili risk faktörleri arasında yer alır.

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

Vasküler endotelyal büyüme faktör (VEGF) yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunukolaylaştırabilir. SUNİKSA'ya başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi riskfaktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir.

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA)

Trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve hemolitik uremik sendorumu (HUS) dahil olmak üzere, bazen böbrek yetmezliğine veya ölümcül bir sonuca yol açan, hemolitik anemi,trombositopeni, yorgunluk, nörolojik belirtilerde dalgalanma, böbrek yetmezliği ve ateş görülmesidurumunda TMA tanısı düşünülmelidir. TMA gelişen hastalarda sunitinib tedavisi durdurulmalı veacilen tedaviye başlanmalıdır. Sunitinib tedavisinin bırakılmasından sonra TMA etkilerinindüzeldiği gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tiroid disfonksiyonu

Tiroid fonksiyonlarının başlangıçta laboratuvar ölçümleri tüm hastalara önerilir ve hipotiroidizmli veya hipertiroidizmli hastalar, sunitinib tedavisi başlatılmadan önce standart tıbbi uygulama iletedavi edilmelidirler. Sunitinib tedavisi sırasında her 3 ayda bir tiroid fonksiyonları rutin olarakizlenmelidir. Ek olarak, sunitinib tedavisindeki bütün hastalar, tiroid disfonksiyonun belirtileri vesemptomları için yakından gözlenmelidirler. Tiroid disfonksiyonuna dair belirtileri ve/veyasemptomları olan hastalarda tiroid fonksiyonunun laboratuvar takibi yapılmalı ve standart tıbbitedavi uygulanmalıdır.

Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda erken veya geç olarak hipotirodizm gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Pankreatit

SUNİKSA kullanan çeşitli solid tümörlü hastalarda serum lipazı ve amilazında artışlar görülmüştür. Çeşitli solid tümörlü hastalarda lipaz seviyelerindeki artışlar geçici olmuş vegenellikle pankreatite ait semptomlar veya belirtilere eşlik etmemişlerdir (Bkz. Bölüm 4.8).

Bazıları ölümcül olabilen ağır pankreatit olguları bildirilmiştir. Eğer pankreatit bulguları varsa sunitinib kesilmeli ve uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır.

Hepatotoksisite

Sunitinib tedavisi gören hastalarda hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Sunitinib tedavisi gören solid tümörlü hastaların %1'inden azında, bazıları ölümle sonuçlanan, karaciğer yetmezliği olgularıgörülmüştür. Tedaviye başlanmadan, her tedavi siklusunda ve klinik olarak endike olduğudurumlarda karaciğer fonksiyon testleri (alanin transaminaz [ALT], aspartat transaminaz [AST],bilirubin seviyeleri) takip edilmelidir. Eğer karaciğer yetmezliği semptomları veya belirtileri

6

mevcutsa, sunitinib tedavisi durdurulmalı ve durum düzelmediyse tedaviye devam edilmemeli ve uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Böbrek fonksiyonu

Böbrek bozuklukları, böbrek yetmezliği ve/veya akut böbrek yetmezliği olan hastalarda, bazıları ölümcül olan olgular bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Sunitinib alan hastalardaki böbrek bozukluğu/yetmezliği ile ilişkili risk faktörleri arasında, altta yatan renal hücreli karsinoma ek olarak, ilerlemiş yaş, diyabet, altta yatan böbrek işlev bozukluğu,kalp yetmezliği, hipertansiyon, sepsis, dehidratasyon/hipovolemi ve rabdomiyoliz yer alır.

Orta ve ileri derecede proteinürisi olan hastalarda devam eden sunitinib tedavisinin güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Proteinüri ve nadiren nefrotik sendrom olguları raporlanmıştır. Başlangıçta idrar tahlili yapılması önerilir ve hastalarda proteinürinin gelişimi ya da kötüleşmesi takip edilmelidir. Nefrotiksendromlu hastalarda sunitinib kesilmelidir.

Fistül

Eğer fistül oluşumu gözlenirse, sunitinib tedavisi hemen kesilmelidir. Fistüle sahip hastalarda sunitinib kullanımına devam edilmesi ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.8).

Yara iyileşmesinde gecikme

SUNİKSA tedavisi süresince yara iyileşmesinde gecikme olguları rapor edilmiştir.

Sunitinibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisine dair resmi klinik çalışma yapılmamıştır. Majör cerrahi girişim geçirecek olan hastalarda sunitinib tedavisine geçici olarak ara verilmesi önerilir.Majör cerrahi müdahaleden ne kadar sonra sunitinib tedavisine yeniden başlanacağı konusundasınırlı klinik deneyim mevcuttur. Bu nedenle, majör bir cerrahi müdahaleyi takiben sunitinibtedavisine yeniden devam etme, operasyon sonrası iyileşmeye bağlı klinik değerlendirmeylekararlaştırılır.

Çenede osteonekroz

SUNİKSA ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir. Olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bifosfonat tedavisi alan hastalarda bildirilmiş olupbu durum çene osteonekrozu için belirlenmiş bir risk faktörüdür.

SUNİKSA ve i.v. bifosfonatlar aynı anda veya ardı ardına kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

İnvaziv dental girişimler de tanımlanmış risk faktörüdür. SUNİKSA ile tedaviye başlamadan önce dental muayene ve preventif dental işlemler üzerinde düşünülmelidir. Önceden veya hali hazırdai.v. bifosfonat alan hastalarda mümkünse invaziv dental prosedürlerden kaçınılmalıdır. (Bkz.Bölüm 4.8)

7

Hipersensitivite/Anjiyoödem

Eğer hipersensitivite nedeniyle anjiyoödem oluşursa, sunitinib tedavisi kesilmeli ve standart tıbbi bir bakım yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Nöbetler

Sunitinib klinik çalışmalarında, ve pazarlama sonrası deneyimlerde nöbetler gözlenmiştir. Hipertansiyon, baş ağrısı, uyarılabilirlikte azalma, mental fonksiyonlarda değişiklik ve kortikalkörlüğü kapsayan görme kaybı gibi geri dönüşlü lökoensefalopati sendromunu (RPLS) ile tutarlınöbetleri ve bulguları/semptomları olan hastalar, hipertansiyonun kontrol altına alınması dahiltıbbi müdahale ile kontrol edilmelidirler. Sunitinibin geçici olarak durdurulması önerilir;düzelmeyi takiben, tedavi eden doktorun kararı ile tedavi devam ettirilebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

Bazıları ölümcül olan TLS olguları klinik çalışmalarda nadir olarak gözlenmiştir ve sunitinib kullanan hastalarda pazarlama sonrası deneyimlerde raporlanmıştır. TLS için risk faktörleriarasında yüksek tümör yükü, önceden var olan kronik böbrek yetmezliği, oligüri, dehidratasyon,hipotansiyon ve asidik idrar bulunur. Bu hastalar yakından takip edilmeli ve klinik olarakbelirtildiği şekilde tedavi edilmeli ve profilaktik hidrasyon göz önünde tutulmalıdır.

Enfeksiyonlar

Nötropeni ile birlikte veya nötropeni olmaksızın bazıları ölümle sonuçlanan ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Perineum'un da dahil olduğu bazen ölümcül olabilen nekrotizan fasiitis olgularıseyrek olarak rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Sunitinib tedavisi nekrotizan fasiitis gelişmiş hastalarda kesilmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.

Hipoglisemi

SUNİKSA tedavisi sırasında bazıları klinik olarak semptomatik olan ve bilinç kaybından dolayı hastaneye kaldırılmayı gerektiren kan şekerinde düşüş bildirilmiştir. Semptomatik hipoglisemidurumunda SUNİKSA tedavisine geçici olarak ara verilmelidir. Diyabet hastalarında hipoglisemiriskini en aza indirmek için kullanılan anti-diyabetik ilaçların dozunun ayarlanması gerekliliğinideğerlendirmek için kan glukoz seviyesi düzenli olarak kontrol edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Sunitinib plazma konsantrasyonunu artırabilen ilaçlar:

CYP3A4 inhibitörlerinin etkisi

Sağlıklı gönüllülerde tek doz sunitinib ile potent CYP3A4 inhibitörü, ketokonazolün eş zamanlı uygulanması sunitinib+primer metabolit kompleksinin C_maks ve EAA₀_* değerlerini sırasıyla %49ve %51 artırır.

8

SUNİKSA'nın potent CYP3A4 sınıfından diğer inhibitörler (örn. itrakonazol, ritonavir, greyfurt suyu, eritromisin, klaritromisin) ile birlikte uygulanması sunitinib konsantrasyonlarını artırabilir.Bu nedenle, inhibitörlerle birlikte uygulamadan kaçınılmalıdır veya CYP3A4 inhibe edicipotansiyeli olmayan veya en az potansiyeli olan alternatif bir eş zamanlı ilaç seçimidüşünülmelidir.

Bunun mümkün olmadığı durumlarda, tolere edilebilirlik dikkatli şekilde izlenerek, sunitinib dozunun GİST ve mRHK için günde minimum 37,5 mg'a ve pNET için 25 mg'a indirilmesigerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibitörlerinin etkisi

Sunitinib ile BRCP inhibitörleri arasında etkileşim ile ilgili sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sunitinib ile diğer BCRP inhibitörleri arasında etkileşim olasılığı göz ardı edilemez (Bkz. Bölüm5.2).

Sunitinib plazma konsantrasyonunu azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 indükleyicilerinin etkisi

Sağlıklı gönüllülerde tek doz SUNİKSA'nın CYP3A4 indükleyicisi, rifampisin ile eş zamanlı uygulanması sunitinib+primer metabolit kompleksinin Cmaks ve EAA0-oo değerlerini sırasıyla%23 ve %46 azaltmıştır.

SUNİKSA'nın potent CYP3A4 indükleyicileri (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya sarı kantaron olarak da bilinen Hypericum perforatum/St. John'sWort

)

ile birlikte uygulanması sunitinib konsantrasyonlarını azaltabilir. Bu nedenle,indükleyicilerle birlikte uygulamasından kaçınılmalıdır veya CYP3A4 indükleyici potansiyeliolmayan veya en az potansiyeli olan alternatif bir eş zamanlı ilaç seçimi düşünülmelidir. Bununmümkün olmadığı durumlarda, tolere edilebilirlik dikkatli şekilde izlenerek, sunitinib dozunun

12,5 mg'lık artışlarla arttırılması gerekebilir (GİST ve mRHK için günde 87,5 mg'a ya da pNETiçin günde 62,5 mg'a kadar) (Bkz. Bölüm 4.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar SUNİKSA tedavisi sırasında gebe kalmama konusunda uyarılmalıdır. Tedavi süresince uygun doğum kontrol yöntemi uygulanmalı ve gebekalmaktan kaçınılmalıdır.

9

Gebelik dönemi

Sunitinib malatın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. SUNİKSA, potansiyel yaran fetüse olan potansiyel riskinden fazla olmadığısürece, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlar üzerinde yapılan bir çalışma yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, fetal malformasyonlar dahil olmak üzere üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebelikdöneminde SUNİKSA kullanılırsa veya hasta SUNİKSA tedavisi sırasında gebe kalırsa; hasta,ilacın fetüs üzerindeki potansiyel zararlı etkisi konusunda uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sunitinib ve/veya metabolitleri sıçan sütüne geçmektedir. Sunitinib veya onun primer aktif metabolitinin, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

İlaçların genelde insan sütüne geçmesi ve emzirilen bebekler üzerinde ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle SUNİKSA tedavisi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik dışı bulgulara dayalı olarak, erkek ve dişi fertilitesi SUNİKSA tedavisinden etkilenebilir. (Bkz. Bölüm 5.3)

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SUNİKSA araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde minor etkilere sahiptir. Hastalar SUNİKSA ile tedavi sırasında baş dönmesi olabileceği konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Sunitinib ile ilişkilendirilen ve bazıları ölümcül olan en önemli ciddi advers etkiler böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, pulmoner emboli, gastrointestinal perforasyon ve hemorajidir (örn.solunum yolları, gastointestinal, tümör, idrar yolları ve beyin hemorajileri). Herhangi birderecedeki en yaygın advers etkiler (RHK, GİST ve pNET çalışmalarındaki hastalarda görülen)iştahta azalma, tat alma bozuklukları, hipertansiyon, bitkinlik, gastrointestinal bozukluklar (örn.diyare, bulantı, stomatit, dispepsi ve kusma), ciltte renk farklılaşması ve palmar-plantareritrodizestezi sendromudur. Bu semptomlar tedavi devam ederken hafifleyebilir. Hipotirodizmtedavi esnasında ortaya çıkabilir. Hematolojik rahatsızlıklar (örn. nötropeni, trombositopeni veanemi) çok yaygın advers etkilerdendir.

Bölüm 4.4 ve 4.8'de belirtilen advers etkiler dışında sunitinib tedavisi ile ilgili olması olası olan ölümcül olaylar çoklu organ yetmezliği, disemine intravasküler koagülasyon, peritoneal hemoraji,adrenal yetmezlik, pnömotoraks, şok ve ani ölümdür.

7115 kişilik bir veri setinden GİST, mRHK ve pNET hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar, sistem, organ, sınıf ve sıklık derecesine göre aşağıda listelenmiştir. Klinik çalışmalarda belirlenenpazarlama sonrası yan etkiler de yer almaktadır.

10

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Viral enfeksiyonlar^a, solunum enfeksiyonları¹³*, abseler^c*, mantar enfeksiyonları^d, idrar yolu enfeksiyonları, deri enfeksiyonları^e, sepsis**

Yaygın olmayan: Nekrotizan fasiitis*,bakteriyel enfeksiyonlar^g

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok Yaygın: Anemi, trombositopeni, nötropeni, lökopeni

Yaygın: Lenfopeni

Yaygın olmayan: Pansitopeni

Seyrek: Trombotik mikroanjiyopati^h*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite Seyrek: Anjiyoödem

Endokrin hastalıkları

Çok Yaygın: Hipotiroidizm Yaygın olmayan: HipertiroidizmSeyrek: Tiroidit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok Yaygın: İştahsızlık

Yaygın: Dehidratasyon*, hipoglisemi

Seyrek: Tümör lizis sendromu^*

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk Yaygın: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sersemlik, baş ağrısı, tat alma bozuklukları^j

Yaygın: Parestezi, periferal nöropati, hipoestezi, hiperestezi

Yaygın olmayan: Serebral hemoraji*,serebrovasküler olay*, geçici iskemik atak

Seyrek: Geri dönüşlü posterior ensefalopati sendromu*

Göz hastalıkları

Yaygın: Periorbital ödem, lakrimasyon artışı, göz kapağında ödem

11

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Miyokardiyal iskemi^k* ejeksiyon fraksiyonunda azalma¹
Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs™* kal p yetmezliği*, konjestif kalp yetmezliği,
kardiyomiyopati*, perikard efüzyonu, elektrokardiyogramda QT uzaması

Seyrek: Sol ventriküler yetmezlik*, Torsades de pointes

Vasküler hastalıklar

Çok Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın: Derin ven trombozu, sıcak basma, yüzün kızarması Yaygın olmayan: Tümör hemoraji*

Bilinmiyor: Anevrizmalar ve arter diseksiyonları*

Solunum, göğüs hastalıkları ve ıııediastinal hastalıklar

Çok Yaygın: Burun kanaması, dispne, öksürük
Yaygın: Pulmoner emboli*, plevral efüzyon*, hemoptizi, orofarengeal ağrıⁿ, nazal konjesyon, burunda kuruluk, efor dispnesi

Yaygın olmayan: Pulmoner hemoraji*, solunum yetmezliği*

Gastrointestinal hastalıklar

Çok Yaygın: Stomatit^o, abdominal ağrı^p, kusma, diyare, dispepsi, mide bulantısı kabızlık Yaygın: Gastro-özofageal reflü hastalığı, disfaji, gastrointestinal hemoraji*,özofajit* abdominaldistansiyon, abdominal rahatsızlık, rektal hemoraji, diş eti kanaması, ağız ülseri, proktalji, keilitis,hemoroid, glossodini, oral ağrı, gaz, ağız kuruluğu, ağızda rahatsızlık hissi, geğirmeYaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyon^q* pankreatit, anal fistül, kolit^r

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği*, kolesistit^s* karaciğer fonksiyon anormallikleri Seyrek: Hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok Yaygın: Ciltte renk değişikliği¹, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, döküntü^u, saç renginde değişim, cilt kuruluğu
Yaygın: Ciltte soyulma, deri reaksiyonu^v, egzema, su toplaması, eritem, saç dökülmesi, akne, prurit, cilt hiperpigmentasyonu, deride lezyon, hiperkeratoz, dermatit, tırnak bozuklukları^wSeyrek: Eritema multiforme*, Stevens-Johnson sendromu*, gangrenli piyodermi, toksik epidermal

nekroz^*

Kas-iskelet hastalıkları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok Yaygın: Ekstremitelerde ağrı, eklemlerde ağrı, sırt ağrısı Yaygın: Kas iskelet ağrısı, kas güçsüzlüğü, miyalji, kas spazmıYaygın olmayan: Çenede osteonekroz, fistül*

Seyrek: Rabdomiyoliz^*, miyopati

12

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kromatüri, böbrek yetmezliği*, akut böbrek yetmezliği* proteinüri Yaygın olmayan: İdrar yolunda hemorajiSeyrek: Nefrotik sendrom

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok Yaygın: Mukozal inflamasyon, bitkinlik^x, ödem^y, ateş Yaygın: Göğüs ağrısı, ağrı, grip benzeri belirtiler, ürpermeYaygın olmayan: Yara iyileşmesinde gecikme

Araştırmalar

Yaygın: Kilo kaybı, beyaz kan hücresi sayısında azalma, lipaz artışı, trombosit sayısında azalma, hemoglobin azalması, amilaz artışı² aspartat amino transferazda artış, alanin amino transferazartışı, kanda kreatinin artışı, kan basıncı artışı, kanda ürik asit artışı

Yaygın olmayan: Kanda kreatin fosfokinaz artışı, kanda tiroid stimülan hormon (TSH) artışı

*Ölümcül olayları içermektedir.
Aşağıdaki terimler birleştirilmiştir: aNasofaranjit ve oral herpes
bBronşit, alt solunum yolu enfeksiyonu, pnömoni ve solunum yolu enfeksiyonu
cApseler, eklemli organlarda apseler, anal apseler, diş eti apseleri, karaciğer apsesi, pankreatik
apseler, perineal apseler, perirektal apseler, rektal apseler, subkutan apseler ve diş apseleri
dÖzofaringal kandidiyaz, oral kandidiyaz
eSelülit, deri enfeksiyonları
fSepsis ve septik şok
gAbdominal apseler, abdominal sepsis, divertikülit, osteomiyelit
hTrombotik mikroanjiyopati, trombotik trombositopenik purpura, hemolitik üremik sendrom
iİştahta azalma, anoreksi
jDisguzi, agüzi, tat alma duyusunda bozulma
kAkut koroner sendrom, anjina pektoris, stabil olmayan anjina, koroner arterde tıkanma, miyokardiyal iskemi
lEjeksiyon fraksiyonunda azalma/anormallik
mAkut miyokardiyal enfarktüs, miyokardiyal enfarktüs, sessiz miyokardiyal enfarktüs nOrofaringeal ve faringolaringeal ağrıoStomatit ve aftöz stomatit
pAbdominal ağrı, alt abdominal ağrı ve üst abdominal ağrı qGastrointestinal perforasyon ve intestinal perforasyon^rKolit ve kolit iskemik^sKolesistit ve akalkülöz kolesistit
beride sararma, deride renk değişikliği ve pigmentasyon bozuklukları

^uPsöriyaziform dermatit, eksfoliyatif döküntü, döküntü, eritrematöz döküntü, foliküler döküntü, generalize döküntü, maküler döküntü, makülo papüler döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü^vDeri reaksiyonları ve deri bozuklukları,

13

^wTırnak bozuklukları ve renk değişiklikleri ^xBitkinlik, asteni

^yYüz ödemi, ödem ve periferal ödem ^zAmilaz ve amilaz artışı

Seçilmiş advers etkilerin tanımları:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Bazı olgularda, nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği kimileri ölümcül olan ciddi enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Bazen fatal olabilen, perineumunki de dahil olmak üzere nekrotizan fasiitgözlenmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4)

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Grade 3 ve 4 şiddetindeki olgularda azalmış mutlak nötrofil sayısı, faz III GİST çalışmasındaki hastaların sırasıyla %10 ve %1,7'sinde, faz III mRHK çalışmasındaki hastaların %16 ve%1,6'sında ve faz III pNET çalışmasındaki hastaların %13 ve %2,4'ünde bildirilmiştir. Grade 3 ve4 şiddetindeki olgularda azalmış trombosit sayısı, faz III GİST çalışmasındaki hastaların sırasıyla%3,7 ve %0,4'ünde, faz III mRHK çalışmasındaki hastaların %8,2 ve %1,1'inde ve faz III pNETçalışmasındaki hastaların %3,7 ve %1,2'sinde bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Bir faz III GİST çalışmasında, plasebo alan hastaların %17'sine karşılık, SUNİKSA alan hastaların %18'inde kanama bulguları oluşmuştur. Daha önceden tedavi almamış mRHKhastalarında, interferon-a (IFN-a) alan hastaların %11'ine karşılık, SUNİKSA alan hastaların%39'u kanama bulguları göstermiştir. IFN-a grubundaki hastaların 5'ine (%1,7) karşı, SUNİKSAkullananlardan 17 (%4,5) hasta Grade 3 kanama bulgusu göstermiştir. Sitokin-refrakter mRHKiçin SUNİKSA alan hastaların %26'sında kanama gözlenmiştir. Faz III pNET çalışmasındaplasebo kullanan hastaların %9,85'ine kıyasla sunitinib kullanan hastaların %21,7'sinde burunkanaması dışında kanama olayları gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Klinik araştırmalarda GİST'i olan hastaların yaklaşık %2'sinde tümör hemorajisi meydana gelmiştir.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Anjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Endokrin hastalıkları

Daha önceden tedavi almamış hastalarla yapılan bir mRHK çalışmasında, sunitinib kullanan hastaların 61'inde (%16) ve IFN-a kolunda 3 hastada (<%1) ve sitokine-refrakter hastalarlayapılan iki mRHK çalışmasında hastaların 7'sinde (%4) advers etki olarak hipotiroidizm raporedilmiştir.

Ayrıca, sitokin-refrakter mRHK hastaların 4 (%2) tanesinde TSH yükselmeleri rapor edilmiştir. Sonuç olarak, mRHK popülasyonunun %7'sinde, tedaviyle ortaya çıkan hipotiroidizmin klinik ve

14

laboratuvar kanıtı vardır. Gelişen hipotiroidizm sunitinib kullanan GİST'i olan hastaların %6,2'sinde görülürken bu oran plasebo kullanan hastalarda %1'dir. Faz III pNET çalışmasındasunitinib alan 6 hastada (%7,2) ve plasebo alan bir hastada (%1,2) hipotiroidizm bildirilmiştir.

Meme kanseri olan hastalardaki prospektif olarak yürütülen iki çalışmada tiroid fonksiyonu izlendi; SUNİKSA'nın meme kanserinde kullanımı onaylanmamıştır. Bir çalışmada, sunitinib alan15 (%13,6) hastada ve standard bakım gören 3 (%2,9) hastada hipotiroidizm raporlanmıştır. KanTSH'sinde artış, sunitinib alan 1 (%0,9) hastada bildirilmiş ve standart bakım gören kimsederastlanmamıştır. Hipertiroidizm, sunitinib ile tedavi edilen herhangi bir hastada raporlanmamıştırve standard bakım gören 1 hastada (%1,0) raporlanmıştır. Bir diğer çalışmada; hipotiroidizm,sunitinib alan toplam 31 (%13) hastada ve kapesitabin alan 2 (%0,8) hastada bildirilmiştr. KanTSH artışı, sunitinib alan 12 (%5,0) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan hiçbir hastadagörülmemiştir. Hipertiroidizm, sunitinib alan 4 (%1,7) hastada bildirildi ve kapesitabin alan hiçbirhastada bildirilmemiştir. Kan TSH düşüşü, sunitinib alan 3 (%1,3) hastada bildirilmiştir vekapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştir. T4 artışı, sunitinib alan 2 (%0,8) hastadabildirilmiştir ve kapesitabin alan 1 (%0,4) hastada bildirilmiştir. T3 artışı, sunitinib alan 1 (%0,8)hastada ve kapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştir. Bildirilen tüm tiroid-ilişkili olaylarGrade 1 ve 2 'de olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

mRHK ve GİST hastaları ile karşılaştırıldığında pNET hastalarında daha fazla sıklıkta hipoglisemi olayları rapor edilmiştir. Yine de klinik çalışmalarda gözlemlenen bu yan etkilerin çoğununçalışma tedavisi ile ilgili olduğu düşünülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sinir sistemi bozuklukları

Sunitinib'in klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerinde, geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati'nin nöbet ve radyolojik kanıtı bulunan hastalarda, kimisi ölümcül olan az sayıda(%<1) bildirim olmuştur. Beyin metastazına ait radyolojik kanıtı olan veya olmayan hastalardanöbet gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak bozukluklar

SUNİKSA'nın ile tedavi gören GİST'i olan hastaların yaklaşık %2'sinde, sitokine refrakter mRHK hastalarının %4'ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2'sinde, sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonunda (SVEF) normalin en düşük sınırının altında ve %20'den daha fazla azalmalarolmuştur. SVEF'deki bu düşüşler düzenli bir progresyon göstermeyip, sıklıkla tedavinindevamında iyileşmeyle sonuçlanmıştır. Daha önceden tedavi almamış mRHK çalışmasında,SUNİKSA'nın ve IFN-a'daki hastaların sırasıyla, %27'si ve %15'i, normalin alt sınırının altındabir SVEF değeri göstermiştir.

Sunitinib alan iki hastada (<%1) konjestif kalp yetmezliği (KKY) teşhis edilmiştir.

GİST hastalarının %1,2'sinde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %1'inde 'kalp yetmezliği', 'konjestif kalp yetmezliği veya 'sol ventrikül yetmezliği' gibi advers olaylar bildirilmiştir. Pivotal

15

faz III GİST çalışmasında (n=312) tedaviye bağlı ölümcül kardiyak reaksiyonlar çalışmanın her iki kolunda (sunitinib ve plasebo) %1 oranında görülmüştür. Sitokine refrakter mRHK hastalarındayapılan faz II çalışmada hastalardan %0,9'unda tedaviye bağlı ölümcül miyokard enfarktüsügörülürken daha önceden tedavi almamış mRHK hastalarında yapılan faz III çalışmada IFN-a alanhastaların %0,6'sında ölümcül kardiyak olaylar görülmüş olup sunitinib alan hastalarda bu oran%0'dır. Faz III pNET çalışmasında, sunitinib alan bir (%1) hastada tedavi ile ilişkili fatal kalpyetmezliği meydana gelmiştir.

Vasküler hastalıklar

Hipertansiyon: Hipertansiyon klinik çalışmalarda çok yaygın olarak bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %2,7'sinde SUNİKSA dozu azaltılmış veya geçici olarak ertelenmiştir.Bu hastaların hiçbirinde SUNİKSA ile tedaviye son verilmemiştir. Bu hasta popülasyonununyaklaşık %4,7'sinde ciddi hipertansiyon (>200 mmHg sistolik veya 110 mmHg diyastolik)meydana gelmiştir. Hipertansiyon, daha önceden tedavi görmemiş mRHK için IFN-a alanhastaların %3,6'sına karşılık, SUNİKSA alan hastaların yaklaşık %33,9'unda rapor edilmiştir.Ciddi hipertansiyon, önceden tedavi edilmemiş SUNİKSA hastalarının %12'sinde ve IFN-a alanhastaların %1'inden azında oluşmuştur. Faz III pNET çalışmasında hipertansiyon plasebo alanhastaların %4,9'unda raporlanmışken sunitinib alanlar hastalarda bu oran %26,5'dir. pNET olanhastalarda şiddetli hipertansiyon, sunitinib alanların %10'unda ve plasebo alanların %3'ündemeydana gelmiştir.

Venöz tromboembolik olaylar: GİST ve mRHK dahil olmak üzere yapılan klinik çalışmalarda sunitinib alan solid tümörlü hastaların yaklaşık %1'inde tedaviye bağlı venöz tromboembolikolaylar raporlanmıştır.

Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan herhangi bir hastada venöz tromboembolik olay tespit edilmemesine karşın SUNİKSA alan yedi hastada (%3) venöz tromboembolik olay tespitedilmiştir: bu yedi hastanın beşinde, Grade 3 derin ven trombozu (DVT) ve ikisinde Grade 1 ya da2 derin ven trombozu (DVT) gelişmiştir. Bu yedi GİST hastasının dördünde, ilk DVT incelemesinitakiben tedavi kesilmiştir.

Tedavi görmemiş mRHK hastalarında yapılan faz III çalışmada sunitinib alan on üç hastada (%3) ve iki sitokine refrakter mRHK çalışmasındaki dört hastada (%2) venöz trombolik olayraporlanmıştır. Bu hastaların dokuzunda pulmoner emboli mevcut olup, birinde Grade 2, diğersekiz tanesinde ise Grade 4 derecesindedir. Bu hastalardan 8'inde birinde Grade 1, ikisinde Grade2, dördünde Grade 3 ve birinde Grade 4 derecesinde olmak üzere DVT bulunmaktadır. Sitokinerefrakter mRHK çalışmasındaki pulmoner embolisi mevcut olan bir hastada doz kesilmesine gerekduyulmuştur.

IFN-a alan tedavi görmemiş mRHK hastalarının altısında (%2), venöz tromboembolik olaylar gözlenmiştir; bir hastada (<%1) Grade 3 DVT ve beş hastanın (%1) hepsinde Grade 4 olanpulmoner emboli görülmüştür.

16

Faz III pNET çalışmasında sunitinib alan 1 hastada (%1,2) ve plasebo alan 5 hastada (%6,1) venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir. Plasebo kullanan 2 hastada biri Grade 2 biri Grade 3 olmaküzere DVT bulunmaktadır.

GİST, mRHK ve pNET çalışmalarının hiç birinde ölümcül bir olgu bildirilmemiştir. Ölüm ile sonuçlanan olgular pazarlama sonrası görülmüştür.

Faz III çalışmalarında sunitinib alan GİST hastalarının yaklaşık %3,1'inde ve mRHK hastalarının yaklaşık %1,2'sinde pulmoner emboli olguları gözlenmiştir. Faz III çalışmalarında sunitinib alanpNET hastalarında pulmoner emboli görülmemiştir.

Pazarlama sonrası çalışmalarda ölümle sonuçlanan seyrek olgular gözlenmiştir.

SUNİKSA uygulamasından önce 12 ay içinde pulmoner emboli yaşayan hastalar sunitinib klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir.

Faz III çalışmalarında sunitinib alan hastalardan, GİST hastalarının yaklaşık %17,8'inde, mRHK hastalarının yaklaşık %26,7'sinde ve pNET hastalarının %12'sinde pulmoner olaylar (dispne,plevral efüzyon, pulmoner emboli veya pulmoner ödem gibi) bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda sunitinib alan GİST ve mRHK hastaları dahil solid tümörlü hastaların yaklaşık %22,2'sinde pulmoner olaylar gözlemlenmiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

GİST veya mRHK tedavisi için sunitinib alan hastalarda nadiren (%1'inden az) pankreatit görülmüştür. Faz III pNET çalışmasında tedavi ile ilişkili pankreatit bildirilmemiştir (Bkz. Bölüm4.4).

Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan hastaların %0,98'inde ölümcül gastrointestinal kanama görülmüştür.

Hepato-biliyer bozukluklar

Karaciğer fonksiyon testi anormalliklerini, hepatit veya karaciğer yetmezliğini içerebilen hepatik disfonksiyon bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku hastalıkları

İlacın bırakılmasıyla geri dönüşlü olan piyoderma gangrenosum (ağrılı deri ülseri) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları

Bazıları akut böbrek yetmezliği ile birlikte olan miyopati ve/veya rabdomiyoliz olguları rapor edilmiştir. Kas toksisitesinin belirtileri ve/veya semptomları görülen hastaların bakımları standarttıbbi uygulamalar doğrultusunda yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

17

Bazı olgularda ölümle sonuçlanan, bazen tümör nekrozu ve/veya regresyonu ile bazen ilişkili olan fistül oluşumu rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

SUNİKSA ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir; olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bisfosfonat tedavisi almışlardır ve/veya invazifdental işlemler gerektiren dental hastalık hikayesine sahiptirler ve bu durumlar çene osteonekrozuiçin belirlenmiş risk faktörleridir (Bkz. Bölüm 4.4).

Araştırmalar

Klinik olmayan çalışmalardan (in vitro ve in vivo ) elde edilen veriler, önerilen insan dozunun üzerindeki dozlarda sunitinibin kalp aksiyon potansiyelinin repolarizasyon sürecini inhibe ettiğiniyani QT uzamasına neden olduğunu ortaya koymaktadır.

Solid tümörlü 450 hastanın %1,1'inde 60 msn'den fazla sürede başlangıca kıyasla değişimler ve %0,5'inde ise QTc aralığında 500 msn'yi aşan artışlar meydana gelmiştir; bu parametrelerin herikisi de potansiyel anlamlı değişiklikler olarak kabul edilmiştir.

Yaklaşık olarak terapötik konsantrasyonun iki katında sunitinibin QTkF (Frederika konsantrasyonu) aralığını uzattığı gösterilmiştir.

QT aralığı uzaması, ilerlemiş maligniteli 20-87 yaşları arasında 24 hastanın katıldığı bir deney ile araştırılmıştır. Bu çalışmanın terapötik konsantrasyonlarda (3. gün) baseline correction metodukullanılarak ve terapötik dozdan daha fazla (9. gün) dozda her iki başlangıç düzeltme metodukullanılarak elde edilen sonuçları sunitinibin QT aralığı (%90 GA, üst limit >15 msn ile ortalamaplasebo ayarlı değişiklik >10 msn olarak tanımlanmıştır) üzerinde etkisi olduğunu göstermiştir.Hiçbir hastanın QT aralığı >500 msn değildir. 3. günde dozdan 24 saat sonra (yani 50 mg'likönerilen başlangıç dozundan sonra beklenen terapötik plazma konsantrasyonunda) baselinecorrection metodu kullanılarak QTcF aralığı üzerinde bir etki gözlenmiş olmasına rağmen bubulgunun klinik olarak önemi belirsizdir.

Terapötik doza ya da terapötik maruz kalmadan daha büyük doza karşılık gelen zamanlarda kapsamlı bir seri EKG değerlendirmesi yapıldığında değerlendirilebilir veya tedavisi amaçlananhasta (ITT) grubundan hiçbirinde görülen QT aralığında uzama “ciddi” (yani yan etkiler için ortakterminoloji kriteri (CTCAE) versiyon 3.0'a göre Grade 3'e eşit veya büyük) değildir.

Tedavi edici plazma konsantrasyonlarında, başlangıca göre maksimum ortalama QTcF değişikliği 9 msn (%90 GA: 15,1 msn) olmuştur. Tedavi edici konsantrasyonların yaklaşık olarak iki katında,başlangıca göre maksimum QTcF ortalama değişikliği 15,4 msn (%90 GA: 22,4 msn) olmuştur.Bir pozitif kontrol olarak kullanılan moksifloksasin (400 mg), başlangıca göre 5,6 msn'lik birmaksimum ortalama QTcF değişikliği göstermiştir. Herhangi bir hastada Grade 2'den (CTCAEv.3.0) daha büyük QTc aralığı gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

18

mRHK'da uzun dönem güvenlilik

mRHK hastalarında sunitinibin uzun dönem güvenliliği; ilk basamak; bevasizumab-refrakter ve sitokin-refrakter tedavi rejimlerinde 5739 hastaya ait verilere dayanarak (bu hastaların 807'si(%14) >2 yıldan 6 yıla kadar tedavi görmüştür) tamamlanmış 9 klinik çalışmaya dahil olanhastalar analiz edilmiştir. Uzun dönem sunitinib tedavisi alan 807 hastada; 6 yıllık periyodboyunca yeni vaka olarak ortaya çıkabilen ve zaman içinde artan hipotiroidi hariç olmak üzere;tedavi ile ilişkili advers olayların (TİAO) çoğu öncelikle ilk 6 ay-1 yılda oluşmuş ve sonrasındastabil seyretmiş ya da zamanla sıklıkta azalma göstermiştir. Sunitinib ile uzatılmış tedavi yeniTİAO tipleri ile ilişkili görünmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Sunitinib'in güvenlilik profili, aşağıda açıklandığı gibi bir faz I doz arttırma çalışmasından, bir faz II açık etiketli çalışmadan, bir faz 1/2 tek kollu çalışmadan ve yayınlardan elde edilmiştir.

Refrakter solid tümörleri olup, büyük bölümü primer beyin tümörü tanısıyla katılan 35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5'i genç erişkin hastalardan (18-21 yaş) oluşan, oralsunitinibe ilişkin bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya katılan herkeste yanetkiler gözlemlenmiştir; kardiyak toksisite de dahil bu yan etkilerin çoğu ciddidir (toksisite grade>3). En yaygın görülen yan etkiler, gastrointestinal (GI) toksisite, nötropeni, halsizlik ve ALTyükselmesidir. Kardiyak yan etki riski daha önceden antrasiklinlere veya kardiyak irradyasyonamaruz kalmış pediyatrik hastalarda kalmamışlara oranla daha yüksek olmuştur. Daha öncedenantrasiklinlere veya kardiyak irradyasyona maruz kalmasından bağımsız olarak bu pediyatrikhastalarda maksimum tolere edilen doz (MTD) tanımlanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Reküran/progresif/refrakter ileri dereceli gliomu (HGG) veya epandimomu bulunan, 27'si pediyatrik (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada, faz II açıketiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Her iki grupta da Grade 5 advers reaksiyon görülmemiştir.En yaygın (>% 10) tedaviye bağlı advers reaksiyonlar nötrofil sayısının azalması (6 [%20,7] hasta)ve intrakraniyal hemoraji (3 [%10,3] hasta) olmuştur.

İleri anrezektabl GİST'i olan 6 pediyatrik hastada (13-16 yaş) Faz 1/2 tek kollu bir çalışma yapılmıştır. En sık görülen advers ilaç reaksiyonları, diyare, mide bulantısı, beyaz kan hücresisayısında azalma, nötropeni ve baş ağrısı olmuştur ve her biri 3 (%50) hastada primer olarakGrade 1 veya 2 seviyesinde görülmüştür. 6 hastadan 4'ünde (%66,7) Grade 3-4 tedaviye bağlıadvers reaksiyon (Grade 3 hipofosfatemi, nötropeni ve trombositopenin her biri 1 hastada ve 1hastada Grade 4 nötropeni) görülmüştür. Bu çalışmada ciddi advers reaksiyonlar (SAEler) veyaGrade 5 advers reaksiyonlar bildirilmemiştir. Hem klinik çalışmada hem de yayınlarda, güvenlilikprofili yetişkinlerde bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak

19

sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

SUNİKSA kullanımında doz aşımının tedavisi için spesifik bir antidot yoktur ve doz aşımı tedavisi için genel destekleyici ölçümler gerekmektedir. Endike ise, emilmemiş ilacın eliminasyonu emesisve gastrik lavaj ile yapılabilir. Doz aşımı olguları bildirilmiştir; bazı olgular SUNİKSA'nın bilinengüvenlilik profiliyle uyumlu olan advers olaylarla ilişkilidir.

5 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:ATC kodu:

L01EX01

Sunitinib; tümör gelişiminde, neoanjiyogenezde ve kanserin metastatik progresyonunda rol oynayan bir çok tirozin kinaz reseptörünü (TKR) inhibe eder. Sunitinib trombosit kaynaklıbüyüme faktörü reseptörleri (PDGFRa ve PDGFRP), VEGF reseptörleri (VEGFR1, VEGFR2ve VEGFR3), kök hücre faktör reseptörü (KIT), Fms-tipi tirozin kinaz-3 (FLT3), koloni uyarıcıfaktör reseptörü (CSF- 1R) ve glial hücre kaynaklı nörotrofik faktör reseptörünün (RET) inhibitörüolarak tanımlanmıştır. Başlıca metaboliti olan desetil sunitinibin, biyokimyasal ve hücreseltestlerde sunitinibe benzer etkide olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalar

SUNİKSA'nın klinik güvenlilik ve etkililiği imatinibe toleransı olmayan veya imatinib rezistan olan (imatinib tedavisi süresince veya sonrasında hastalık progresyonu görülen) maligngastrointestinal stromal tümörlü (GİST) hastaların tedavisinde ve metastatik renal hücrekarsinomlu (mRHK) hastaların tedavisinde ve anrezektabl pNET olan hastaların tedavisindearaştırılmıştır.

Etkililik; GİST'de tümör progresyonuna kadar geçen süreyi (TTP) ve sağkalımdaki artışı, tedavi uygulanmamış mRHK için progresyonsuz sağkalımı ve sitokine dirençli mRHK için objektif yanıtoranlarını, pNET için de progresyonsuz sağkalımı temel almıştır.

Gastrointestinal Stromal Tümörler (GİST)

İmatinibe (medyan maksimum günlük doz 800 mg) dirençli ve intoleransı olmasından dolayı GİST tedavisinde başarısız olunan hastalarda açık etiketli, doz ayarlama çalışmasıgerçekleştirilmiştir. Çalışmaya ilacı farklı doz ve doz şeması uygulanan sürelerde uygulayan 97adet hasta dahil edilmiştir; bunlardan 55'i ilacı önerilen tedavi süresi olan 4 hafta kullanıp, 2 haftaara vermek suretiyle (''4/2 şeması'') 50 mg olarak almıştır. Bu çalışmada medyan TTP 34,0haftadır. ( %95 GA = 22,0 hafta-46,0 hafta)

İmatinibi tolere edemeyen veya imatinib (medyan maksimum günlük doz 800 mg) ile tedavi

20

esnasında veya sonrasında hastalık progresyonu görülen GİST'li hastalarda randomize, çift-kör ve plasebo-kontrollü bir faz III çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada 312 hasta, hastalıkprogresyonu veya çalışmadan başka bir sebeple çekilme olmadığı sürece 50 mg SUNİKSA veyaplaseboyu ağızdan günde bir kez ve 4/2 şemasına göre alacak şekilde randomize (2:1) edilmiştir(hastaların 207'si SUNİKSA, 105'i plasebo almıştır). Çalışmanın primer etkililik sonlanım noktası,randomizasyondan objektif tümör progresyona kadar geçen süre olarak tanımlanan TTP idi.

Önceden belirlenen ara dönem analizinde, SUNİKSA için medyan TTP (progresyona kadar geçen süre) araştırmacı değerlendirmesinde 28,9 hafta (%95 GA=21,3-34,1 hafta) ve bağımsızdeğerlendirmeye göre 27,3 hafta (%95 GA=16,0- 32,1) olup, plasebo kolundaki araştırmacıdeğerlendirmesine göre 5,1 haftalık (%95 GA=4,4-10,1), bağımsız değerlendirmedeki 6,4 haftalık(%95 GA=4,4-10,0) TTP'den istatistiksel anlamlı olarak daha uzun olmuştur. Genel sağkalım(OS)'deki fark istatistiksel olarak sunitinib lehinedir [HR: 0,491 (%95 GA:0,290-0,831)]. Ölümriski sunitinib koluyla karşılaştırıldığında plasebo kolunda 2 kat fazladır.

Etkililik ve güvenlilik interim analiz sonuçları sonrası çalışma körlemeden çıkarılmış ve plasebo kolundaki hastalara açık etiketli sunitinib tedavisi önerilmiştir.

Başta plasebo alan 99 hastada dahil çalışmanın açık etiketli tedavi fazında toplam 255 hasta sunitinib almıştır.

Çalışmanın açık etiket fazındaki primer ve sekonder sonlanım noktası analizleri zamanında elde edilen interim analiz sonuçlarını doğrulamıştır. (Bkz. Tablo 1)

Tablo 1 GİST etkilik sonlanım noktası özetleri (ITT popülasyonu)

Çift-kör tedavi a Medyan (%95 GA) Risk Oranı Plasebo / Çapraz geçiş Grubu tedavib Sonlanım noktası SUNİKSA Plasebo (%95 GA) p Primer TTP (hafta) Ara 27,3 (16,0-32,1) 6,4 (4,4-10,0) 0,329 (0,233-0,466) <0,001 - Final 26,6 (16,0-32,1) 6,4 (4,4-10,0 ) 0,339 (0,244-0,472) <0,001 10,4 (4,3-2,0) Sekonder PFS (hafta) c Ara 24,1 (11,1-28,3) 6,0 (4,4-9,9) 0,333 (0,238-0,467) <0,001 - Final 22,9 (10,9-28,0) 6,0 (4,4-9,7) 0,347 (0,253-0,475) <0,001 -

21

ORR (%)d Ara 6,8 (3,7-11,1) 0 (-) NA 0,006 - Final 6,6 (3,8-10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0-17,8) OS (hafta)e Ara - - 0,491 (0,290-0,831) 0,007 - Final 72,7 (61,3-83,0) 64,9 (45,7-96,0) 0,876 (0,679-1,129) 0,306 - Kısaltmalar: GA = güven aralığı; T T = tedavisi amaçlanan hasta; NA = uygulanamaz; ORR =

objektif yanıt oranları; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım; TTP = tümör progresyonuna kadar geçen süre.

^a ITT popülasyonunun çift-kör tedavi sonuçları ve uygun olduğu şekilde merkezi radyologların incelemesi kullanmıştır.

^b Çalışma körlemeden çıkarıldıktan sonra plasebodan SUNİKSA'ya geçen 99 hastanın etkilili sonuçları.
Başlangıç noktası, çaprazlama olduğunda sıfırlanmış ve etkililik analizleri araştırmacının değerlendirmesi baz alınarak yapılmıştır.

^c Ara PFS sayıları orijinal verilerin tekrar hesaplanması sonucu güncellenmiştir.

^d Objektif yanıt oranları (ORR) %95 GA ile, onaylanmış yanıt veren hasta yüzdesi olarak verilmiştir

^e Medyan verilere henüz olgunlaşmadığından ulaşılamamıştır.

ITT popülasyonundaki medyan OS sunitinib ve plasebo kollarında sırasıyla 72,7 hafta ve 64,9 haftadır (HR 0,876, %95 GA: 0,679-1,129, p = 0,306). Bu analizde plasebo kolu daha öncedenaçık etiketli sunitinib tedavisi almış ve plaseboya randomize edilmiş hastaları içermektedir.

Tedavi edilmemiş renal hücreli karsinomu (mRHK)

Tedavi-edilmemiş mRHK'li hastalarda tek ajan olarak sunitinib ve IFN-a'yı karşılaştıran bir faz III randomize çalışma yapılmıştır. Yedi yüz elli (750) hasta ya sunitinib ile tekrarlayan 6 haftalıksiklüsler halinde 4 hafta 50 mg günlük oral doz takiben 2 hafta dinlenme (4/2 doz şeması) veya ilkhafta 3 milyon ünite (MU) ikinci hafta 6 MU ve üçüncü hafta 9 MU ve bundan sonra her haftaardışık olmayan günlerde subkütan olarak IFN-a almak üzere randomize edilmiştir (1:1).

Sunitinib tedavisinin medyan süresi 11,1 ay (0,4-46,1 aralığında), IFN-a tedavisinin medyan süresi ise 4,1 aydır (0,1-45,6 aralığında). Tedavi ile alakalı ciddi yan etkiler sunitinib ve IFN-a alanhastalarda sırasıyla %23,7 ve %6,9 olarak raporlanmıştır. Bunun yanında yan etkilerden dolayıtedavinin yarım bırakılma oranı sunitinib için %20 iken IFN-a için %23'dür. Doz kesilmesisunitinib kullanan 202 hastada (%54) görülmüşken IFN-a kullanan hastalarda bu sayı 141'dir(%39). Doz azaltılması ise sunitinib ve IFN-a kullanan hastaların sırasıyla 194 (%52) ve 98(%27)'inde görülmüştür. Hastalar progresyon görülene kadar ya da tedaviden çıkarılana kadartedavi edilmişlerdir.

22

Primer etkililik sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Planlı bir ara analiz, sunitinib için IFN-a'nın üstünde istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj göstermiştir. Bu çalışmada medyanPFS sırasıyla 47,3 ve 22,0; HR 0,415'tir. (%95 GA: 0,320-0,539, p<0,001). Diğer sonlanımnoktaları objektif yanıt oranı (ORR), OS ve güvenliliktir. Primer sonlanım noktası elde edildiktensonra çekirdek radyolojik değerlendirmeye devam edilmemiştir. Final analizde araştırıcınındeğerlendirmesi ile ORR sunitinib kolu için %46 (%95 GA: 41-51) IFN-a kolu için %12 (%95GA: 9-16) olarak belirlenmiştir (p<0,001).

IFN-a ile karşılaştırıldığında sunitinib tedavisi daha uzun sağkalım süreleriyle ilişkilendirilmiştir. Medyan OS sunitinib kolu için 114,6 hafta (%95 GA: 100,1-142,9) ve IFN-a kolu için 94,9 hafta(%95 GA: 77,7-117,0) olmuştur [HR= 0,821 (%95 GA: 0,673-1,001); log-rank testi ilep=0,0510.]

ITT popülasyonunda gözlemlenen ve çekirdek radyolojik laboratuvar değerlendirmesine ile belirlenen genel PFS ve OS tablo 2'de özetlenmiştir:

Tablo 2-Daha önce tedavi edilmemiş mRHK etkililik sonlanım noktası özetleri (ITT popülasyonu)

PFS özeti Sunitinib (N = 375) IFN-a (N = 375) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 161 (42,9) 176 (46,9) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 214 (57,1) 199 (53,1) PFS (hafta) Çeyrek (%95 GA) %25 22,7 (18,0-34,0) 10,0 (7,3-10,3) %50 48,3 (46,4-58,3) 22,1 (17,1-24,0) %75 84,3 (72,9-95,1) 58,1 (45,6-82,1) Tabakalandırılmamış analiz Risk oranı (sunitinib vs IFN-a) 0,5268 Risk oranı için %95 GA (0,4316-0,6430) p-değeria <0,0001 OS özeti Sunitinib ;N = 375) IFN-a (N = 375) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7) Progrese olmayan veya ölen hastalar [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3) OS (hafta) Çeyrek (%95 GA) %25 56,6 (48,7-68,4) 41,7 (32,6-51,6)

23

%50	114,6 (100,1-142,9)	94,9 (77,7-117,0)
%75	NA (NA-NA)	NA (NA-NA)
Tabakalandırılmamış analiz
Risk oranı (sunitinib vs IFN-a)	0,8209
Risk oranı için %95 GA	(0,6730-1,0013)
p-değeria	0,0510

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; IFN-a = interferon-alfa; ITT = tedavisi amaçlanan hasta; N = hasta sayısı;

NA = uygulanamaz; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım ^a 2 taraflı log-rank testinden.

Sitokin-refrakter metastatik renal hücreli karsinom

Sunitinib ile bir faz 2 çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışma interleukin-2 ya da IFN-D ile birlikte önceki sitokin tedavisine refrakter hastaları kapsamaktadır. 63 hasta 50 mg oral sunitinib (6haftalık tamamlanmış siklüs-4 hafta boyunca günde bir kere ve takiben 2 hafta dinlenme periyodu(4/2 doz şeması)) ile başlamıştır.

Primer sonlanım noktası ORR'dir. RECIST (solid tümörlerde yanıt değerlendirme kriteri) kriterlerine göre belirlenmiştir.

Bu çalışmada objektif yanıt oranı

%

36,5'dır (%95 GA: %24,7-%49,6). Progresyona kadar geçen süre (TTP) 37,7 haftadır (%95 GA: 24,0-46,4 hafta).

Açık etiketli, tek kollu, çok merkezli, doğrulayıcı bir çalışmada sunitinibin etkililik ve güvenliliği bir önceki sitokin tedavisine refrakter mRHK hastalarında değerlendirilmiştir. 106 hasta 4/2şemasına göre en az 1 doz 50 mg sunitinib almıştır.

Bu çalışmanın primer sonlanım noktası ORR'dir. Sekonder sonlanım noktası TTP, yanıt süresi (DoR) ve OS'yi içermektedir. Bu çalışmada ORR %35,8 (%95 GA: %26,8- %47,5). MedyanDoR'ye ve OS'ye henüz ulaşılamamıştır.

Pankreatik nöroendokrin tümörler (pNET)

Destekleyici faz 2, açık etiketli, çok merkezli çalışma, rezektabl olmayan pNET'li hastalarda günde tek ajan olarak sunitinibin etkililiğini ve güvenliliğini, 4/2 şemasında [4 haftalık tedavi, 2haftalık dinlenme periyodu, günde bir kere 50 mg] değerlendirdi. 66 hastanın pankreatik adacıkhücreli tümör kohortunda birincil sonlanım noktası yanıt oranı %17 idi.

Unrezektabl pNET olan hastalarda tek başına sunitinib ile ilgili faz III, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör plasebo kontrollü bir pivot çalışma yapılmıştır.

Hastalar, RECIST'e dayalı olarak, önceki 12 ay içinde belgelenmiş progresyona ihtiyaç duydu ve planlanmış bir istirahat dönemi (n = 86) veya plasebo (n = 85) olmadan, günde bir kez 37,5 mg

24

sunitinib almak üzere randomize edildi (1: 1).

Primer objektif, plasebo alan hastalara karşı sunitinib alan hastalarda PFS'yi karşılaştırmaktı. Diğer sonlanım noktaları arasında OS, ORR, Hasta Tarafından Bildirilen Sonuçlar ve güvenlik yeralmaktadır.

Demografik veriler, sunitinib ve plasebo grupları arasında karşılaştırılabilir düzeydeydi. Buna ek olarak, sunitinib hastalarının %49'unda plasebo hastalarının %52'sinde fonksiyonel olmayantümörler vardı ve her iki kolun %92'sinde karaciğer metastazı vardı.

Çalışmada somatostatin analoglarının kullanımına izin verildi.

Sunitinib hastalarının toplam %66'sı buna karşın plasebo hastalarının %72'si daha önce sistemik tedavi aldı. Buna ek olarak, sunitinib hastalarının %24'ü plasebo hastalarının ise %22'sisomatostatin analogları almıştır.

Plaseboya kıyasla sunitinib için araştırmacılar tarafından değerlendirilen PFS'de klinik olarak anlamlı bir avantaj gözlenmiştir. Medyan PFS, sunitinib kolunda 11,4 ay ve plasebo kolunda 5,5ay olmuştur [risk oranı (nispi risk) : 0,418 (%95 GA 0,263-0,662), p = 0,0001].

Hastalığın progresyonunu belirlemek için RECIST'in araştırmacı tümör ölçümleri uygulanmasına dayanan türetilmiş tümör yanıt değerlendirmeleri yapıldığında benzer sonuçlar gözlemlenmiştir(Tablo 3). Değerlendirilen temel özelliklerin tüm alt gruplarında, önceki alınan sistemik tedavilerinsayısına göre bir analizi de içerecek şekilde sunitinib lehine bir risk oranı gözlenmiştir. Sunitinibkolunda 29 hasta ve plasebo kolunda 24 hasta önceden sistemik tedavi almadı; bu hastalardan PFSiçin risk oranı 0,365 (%95 GA: 0,156-0,857), p = 0,0156 idi. Benzer şekilde, sunitinib kolundaki57 hastada (28'i önceden bir sistemik terapi ve 29'u önceden 2 veya daha fazla sistemik terapialmış) ve plasebo kolundaki 61 hastada (25'i önceden bir sistemik terapi ve 36'sı önceden 2 veyadaha fazla sistemik terapi almış), PFS için risk oranı 0,456 (%95 GA: 0,264-0,787), p = 0,0036 idi.

Progresyon kararının, araştırmacı tarafından bildirilen tümör ölçümlerine dayandığı, PFS olayı olarak muamele edilen çalışma sonlandırma haricindeki nedenlerle sansürlenmiş tüm hastalardaPFS duyarlılık analizi yapıldı. Bu analiz, sunitinibin tedavi etkisinin konservatif bir tahmininisağlamış ve 0,507 değerinde bir risk oranı (%95 GA: 0,350- 0,733), p = 0,000193 ortaya koyarakbirincil analizi desteklemiştir.

pNET ile ilgili pivot çalışma, bağımsız bir “ İlaç İzleme Komitesi”'nin önerisi üzerine erken sonlandırılmıştır ve birincil sonlanım noktası, her ikisi de tedavi etkisinin tahminlerini etkilemişolan araştırmacı değerlendirmesine dayandırılmıştır.

PFS'nin araştırmacı temelli değerlendirmesinde yanlılığı bertaraf edebilmek için kör bağımsız merkez incelemesi yapıldı; bu inceleme araştırmacı değerlendirmesini desteklemiştir. Tablo 3'tegösterilmiştir.

25

Tahlo 3 - Faz III çalışmasından elde edilen nNET etkinliği sonuçları

Etkililik parametresi SUNİKSA (n = 86) Plaseho (n = 85) HR (%95 GA) p-değeri Araştırmacı değerlendirmesine göre progresyonsuz sağkalım [medyan,aylar (%95 GA)] 11,4 (7,4-19,8) 5,5 (3,6-7,4) 0,418 (0,263-0,662) 0,0001a Araştırıcı tümör değerlendirmelerine RECIST uygulanmasına dayanantüretilmiş tümör yanıtı değerlendirmile progresyonsuz sağkalım [medyan,aylar (%95 GA)] 12,6 (7,4-16,9) 5,4 (3,5-6,0) 0,401 (0,252-0,640) 0,000066a Tümör değerlendirmelerinin kör bağımsız merkez gözden geçirilmesiprogresyonsuz sağkalım [medyan, ay(%95 GA)], 12,6 (11,1-20,6) 5,8 (3,8-7,2) 0,315 (0,181-0,546) 0,000015a Genel sağkalım [5 yıl takip] [medyan, aylar (%95 GA)] 38,6 (25,6-56,4) 29,1 (16,4-36,8) 0,730 (0,504-1,057) 0,0940a Objektif yanıt oranı [%, (%95 GA)] 9,3 (3,2-15,4) 0 NA 0,0066b

GA=Güven Aralığı, HR=Risk Oranı, NA=Uygulanamaz, pNET=Pankreatik Nöroendokrin Tümör

^a İki taraflı, tabakalanmamış log rank testi ^b Fisher's Exact testi

pNET=Pankreatik Nöroendokrin Tümör

OS verileri, çalışma sonunda olgunlaşmamıştır. Sunitinib kolu için [20,6 ay (%95 GA 20,6, NR) verileri, plasebo kolu için NR (%95 GA 15,5, NR) verileri ile karşılaştırıldığında risk oranı: 0,409(%95 GA: 0,187-0,894), p-değeri = 0,0204]'dır. Sunitinib kolunda 9 ve plasebo kolunda 21 ölümmeydana gelmiştir.

Hastalık progresyonu sırasında hastalar körleştirilmemiştir ve plasebo alan hastalara, ayrı bir uzantı çalışmasında açık etiketli SUNİKSA'ya erişim sunulmuştur. Çalışmanın erken dönemdesonlanması nedeniyle, kalan hastalar körleştirilmemiştir ve bu hastalara, ayrı bir uzantıçalışmasında açık etiketli SUNİKSA'ya erişim sağlanmıştır. Plasebo kolundaki 85 hastadan(%69,4) 59'u, hastalığın ilerlemesi veya çalışma sonlanmasındaki körleme kalktıktan sonra açıketiketli sunitinibe geçti. Uzatma çalışmasında 5 yıllık izlem sonrasında gözlemlenen OS, 0,730(%95 GA 0,504-1,057) risk oranını gösterdi.

Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavisi Organizasyonu Yaşam Kalitesi Anketinden (EORTC QLQC-30) alınan sonuçlar; toplamda genel sağlık ile ilişkili yaşam kalitesinin ve beş fonksiyonalanının (fiziksel, rol, bilişsel, duygusal ve sosyal), sınırlı advers semptomatik etkilerle, plaseboyakarşı sunitinib tedavisi alan hastalarda korunduğunu göstermiştir.

Progresif, ileri/metastatik, iyi diferansiye edilmiş, rezeke edilemeyen pNET'li hastalarda sunitinibin etkililiğini ve güvenilirliğini değerlendiren faz IV çok uluslu, çok merkezli, tek kollu, açık etiketlibir çalışma gerçekleştirildi.

Yüz altı hasta (hiçbir tedavi almamış kohortunda 61 hasta ve sonraki basamak kohortunda 45 hasta) günde bir kez 37,5 mg oral yoldan sunitinib ile kesintisiz günlük dozlama programı iletedavi gördü.

Araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım hem genel popülasyonda (%95 GA: 10,9-16,7) hem de hiçbir tedavi almamış kohortta (%95 GA: 7,4-16,8) 13,2 ay idi.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Refrakter solid tümörleri olup, büyük bölümü primer beyin tümörü tanısı olan 35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5'i genç erişkin hastalardan (18-21 yaş) oluşan, oral sunitinibeilişkin bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın birinci kısmında doz kısıtlayıcıkardiyotoksisite gözlenmiş ve bu nedenle önceden potansiyel kardiyotoksik tedaviler(antrasiklinler dahil) veya kardiyak radyasyon uygulanan hastalar dışlanacak şekilde düzeltmeyapılmıştır. Daha önce kanser tedavisi alan fakat kardiyak toksisite açısından risk faktörleribulunmayan hastaların yer aldığı çalışmanın ikinci kısmında, 4/2 şemasında günlük 15 mg/m2dozunda (MTD) sunitinib genellikle tolere edilebilir ve klinik açıdan kontrol altına alınabilir

27

olmuştur. Olguların hiçbirinde tam yanıt veya kısmi yanıt elde edilmemiştir. 6 hastada (%17) stabil hastalık gözlenmiştir. GİST'i olan bir hasta, 15 mg/m2 doz düzeyinde dahil edilmiş veyarara ilişkin kanıt gözlenmemiştir. Gözlenen advers ilaç reaksiyonları genel olarak erişkinlerdegörülenlere benzer bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

HGG veya epandimomu bulunan, 27'si pediyatrik hastadan (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada, faz II açık etiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Çalışma, hastalık kontrolünün olmaması nedeniyle planlı bir ara dönem analizi sırasındakapatılmıştır. Medyan PFS, HGG grubunda 2,3 ay ve epandimoma grubunda 2,7 ay olmuştur.Medyan genel OS, HGG grubunda 5,1 ay ve epandimoma grubunda 12,3 ay olmuştur.

En yaygın (>% 10) tedaviye bağlı advers olayların, her iki grupta kombine olarak nötrofil sayısının azalması (6 hasta [%20,7]) ve intrakraniyal hemoraji (3 hasta [%10,3]) olduğu bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.8).

Günde 15 mg/m2 ila 30 mg/m2 arasında değişen dozlarda 4/2 şemasına göre sunitinib alan, yaşları 13-16 arasında değişen GİST'i olan 6 pediyatrik hastada oral sunitinibin bir faz 1/2 çalışmasındanelde edilen kanıtlar ve mevcut yayınlanmış veriler (GİST'i olan 20 pediyatrik veya genç erişkinhasta) sunitinib tedavisinin, 26 hastadan 18'inde (%69,2) hem imatinib yetersizliğinden veyaintoleransından sonra (21 hastadan 16'sında stabil hastalık) hem de novo/cerrahi ameliyatsonrasında (5 hastadan 2'sinde stabil hastalık) hastalık stabilizasyonu sağladığı gözlenmiştir. Faz1/2 çalışmasında, 6 hastanın 3'ünde stabil hastalık ve 3'ünde hastalık ilerlemesi gözlenmiştir(sırasıyla 1 hastaya neo adjuvan ve 1 hastaya adjuvan imatinib verilmiştir). Aynı çalışmada, 6hastanın 4'ünde (%66,7) Grade 3-4 tedaviye bağlı advers olaylar (Grade 3 hipofosfatemi,nötropeni ve trombositopeninin her biri 1 hastada ve 1 hastada Grade 4 nötropeni) görülmüştür. Ekolarak, yayınlar, 5 hastada gözlenen şu Grade 3 advers ilaç reaksiyonları bildirmiştir: Yorgunluk(2), gastrointestinal advers ilaç reaksiyonları (diyare dahil) (2), hematolojik advers ilaçreaksiyonları (anemi dahil) (2), kolesistit (1), hipertiroidizm (1) ve mukozit (1).

GİST olan pediyatrik hastalarda (6-17 yaş grubu) sunitinibin farmakokinetik (PK) ve kilit güvenlilik ile etkililik sonlanım noktalarının ekstrapolasyonu amacıyla, bir popülasyon PK vefarmakokinetik/farmakodinamik PK/PD analizi gerçekleştirilmiştir. Bu analizde GİST veya solidtümörleri olan erişkinlerden ve solid tümörleri olan pediyatrik hastalardan toplanan veriler temelalınmıştır. Modelleme analizleri doğrultusunda, küçük yaş ve düşük vücut ölçümlerinin plazmailaç maruziyetine güvenlilik ve etkililik yanıtlarını olumsuz etkilemediği belirlenmiştir. Sunitinibyarar/riskinin, küçük yaş veya düşük vücut ölçümlerinden olumsuz etkilenmediği ve başlıcaplazma ilaç maruziyetine bağlı olduğu görülmüştür.

Avrupa İlaç Ajansı, böbrek veya renal pelvis karsinomunun (nefroblastom, nefroblastomatoz, berrak hücreli sarkom, mezoblastik nefrom, renal medüller karsinom ve böbrek rabdoid tümörühariç olmak üzere) tedavisinde çocuk nüfusun tüm alt gruplarında SUNİKSA ile yapılançalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etti (çocuklarda kullanım hakkında bilgiiçin bölüm 4.2'ye bakın).

28

Avrupa İlaç Ajansı, gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerin (nöroblastom, nöroganglioblastoma, feokromasitom hariç) tedavisinde çocuk nüfusunun tüm alt gruplarındaSUNİKSA ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etti (bkz.çocuklarda kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Sunitinibin farmakokinetiği 135 sağlıklı gönüllüde ve solid tümörlü 266 hastada değerlendirilmiştir. Her iki grupta da farmakokinetik benzerdir.

25-100 mg'lık doz aralığında plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve Cmaks dozla orantılı olarak artar. Günlük tekrarlayan uygulamalarda sunitinib miktarı 3-4 katına çıkarken,primer metabolitinin miktarı 7-10 katına çıkar. Sunitinib ve primer aktif metabolitin kararlı durumkonsantrasyonlarına 10-14 gün içinde ulaşılır. 14. gün itibariyle sunitinib ve aktif metabolitininkombine plazma konsantrasyonları 62,9-101 ng/ml olup, bu konsantrasyonlar klinik verilerdeöngörülen

in vitroin vivo

olarak tümörstazı/büyümesini azaltacak hedef konsantrasyonlardır. Primer aktif metabolit toplam maruziyetin%23-%37'sini oluşturmaktadır. Tekrarlayan günlük uygulamalarda veya test edilen dozrejimlerinin tekrarlayan kürlerinde sunitinib veya primer aktif metabolitinin farmakokinetiğindeanlamlı değişiklikler olmamıştır.

Emilim:

Sunitinib ağızdan uygulanmasını takiben 6-12 saat (T_mak_s) içinde maksimum konsantrasyona (C_mak_s) ulaşır. Yiyeceklerin sunitinibin biyoyararlanımına herhangi bir etkisi yoktur.

Dağılım:

Sunitinib ve primer aktif metabolitinin

in vitro

çalışmalarda konsantrasyondan bağımsız olarak plazma proteinine bağlanma derecesi sırasıyla %95 ve %90 olmuştur. Sunitinib için dağılım hacmi(Vd), dokulara dağılımı gösterecek şekilde, büyüktür (2230 litre).

Metabolik etkileşimler

Test edilen tüm sitokrom P450 izoformları (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ve CYP4A9/11) için hesaplanan

in vitro

Ki değerleri;sunitinib ve primer aktif metabolitinin, bu enzimlerle metabolize olan diğer etkin maddelerinmetabolizmasını indükleme ihtimalinin az olacağını göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Sunitinib asıl olarak, bir sitokrom P450 enzimi olan CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Primer aktif metaboliti desetil sunitinibtir ve bu metabolit tekrardan CYP3A4 tarafından metabolize edilir.Sunitinibin potent CYP3A4 indükleyicileri veya inhibitörleri ile birlikte kullanımı ile sunitinibinplazma düzeyi değişebileceğinden, birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

29

Eliminasyon:

Atılım primer olarak feçes yoluyla (%61) gerçekleşir. Renal eliminasyon metabolitler ile birlikte uygulanan dozun %16'sıdır. Sunitinib ve primer aktif metaboliti plazmada, idrarda ve feçestegörülen ilaç bağlantılı esas bileşiklerdir ve sırasıyla %91,5, %86,4 ve %73,8 oranındagörülmektedir. Minör metabolitler idrar ve feçeste görülmüş, ancak genellikle plazmadagörülmemişlerdir. Total oral klerens (CL/F) 34-62 litre/saat olmuştur. Sağlıklı gönüllülere tek dozoral uygulamanın ardından sunitinibin terminal yarılanma ömrü yaklaşık olarak 40-60 saat iken,primer aktif desetil metabolitininki 80-110 saat olmuştur.

BCRP inhibitörü olan ilaçlarla birlikte kullanım

In vitro ortamda sunitinib, efluks taşıyıcı BCRP'nın substratıdır. A6181038 çalışmasında bir BCRP inhibitörü olan gefitinibin, sunitinib veya toplam ilacın (sunitinib + metabolit) Cmaks veEAA değerleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır (Bkz. Bölüm 4.5). Bu çalışmamRHK'lı hastalarda sunitinibin gefitinib ile birlikte kullanıldığında güvenlilik/tolere edilebilirliği,maksimum tolere edilen dozu ve antitümör aktivitesinin araştırıldığı çok merkezli, açık etiketli, faz1/2 bir çalışmadır. Gefitinib (günlük 250 mg) ve sunitinib (4 hafta kullanım sonrası 2 hafta araverecek şekilde günlük 37,5 mg [Kohort 1, n=4] veya 50 mg [Kohort 2, n=7]) birlikteuygulandığındaki famakokinetikleri sekonder çalışma objektifi olarak değerlendirilmiştir.Sunitinib farmakokinetik parametrelerindeki değişiklikler klinik olarak anlamlı bulunmamış ve birilaç-ilaç etkileşimi olduğunu göstermemiştir; ancak göreceli düşük hasta sayısı (N=7+4) vefarmakokinetik parametrelerdeki hastalar arası varyasyonun orta-yüksek seviyede olmasıgözönüne alındığında, bu çalışmanın farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi sonuçlarınıdeğerlendirirken dikkatli olunması gerekmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Sunitinib ve aktif metaboliti esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda sunitinibin tek birdozuna sistemik maruz kalım, normal karaciğer fonksiyonu olan deneklerle karşılaştırıldığındabenzer olmuştur.

Sunitinib, ciddi (Child- Pugh Sınıf C) karaciğer yetersizliği olan hastalarda çalışılmamıştır.

Çalışmalara ALT veya AST değerleri >2,5xULN (normalin en üst sınırı) veya karaciğer metastazı > 5,0 x ULN olan hastalar dahil edilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizleri, kreatinin klerensi 42-347 ml/dak olan hastalarda, sunitinibin klerensinin değişmediğini göstermektedir. Tek doz SUNİKSA uygulamasından sonra, ciddiböbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30ml/dak) olan kişilerle normal renal fonksiyona (kreatininklerensi >80ml/dak) sahip kişilerde sistemik maruziyet aynı olmuştur. Son evre böbrek yetmezliğihastalarında sunitinib ve primer metabolitinin hemodiyalizle eliminasyonu yapılamasa da, normalböbrek fonksiyonuna sahip kişilerle karşılaştırıldığında sistemik maruziyet sunitinib için %47,

30

primer metaboliti için %31 daha az olmuştur.

Kilo ve performans durumu:

Demografik verinin popülasyon farmakokinetik analizi, vücut ağırlığı ve performans durumunda, başlangıç doz ayarlamalarının gerekli olmadığını gösterir.

Cinsiyet:

Eldeki veriler kadınlarda görünür sunitinib klerensinin (CL/F) erkeklere oranla %30 daha az olduğunu göstermektedir; ancak bu fark başlangıç dozunun değiştirilmesini gerektirmemektedir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz. bölüm 4.2). GİST ve solid tümörleri olan erişkin hastaları ve solid tümörleri olan pediyatrik hastaları içeren topluveritabanına ilişkin popülasyon PK analizleri tamamlanmıştır. Yaş ve vücut ölçümlerinin (toplamvücut ağırlığı veya vücut yüzey alanı) yanı sıra diğer eş değişkenlerin sunitinib ve metabolitlerininönemli PK parametreleri üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere adımsal eş değişken modellemeanalizleri yapılmıştır. Test edilen yaş ve vücut ölçümü ile ilişkili eş değişkenlerden yaş, sunitinibingörünen klerensi üzerinde anlamlı bir eş değişken olarak belirlenmiştir (pediyatrik hasta ne kadarküçükse, görünen klerens o kadar düşüktür). Benzer şekilde, vücut yüzey alanı, aktif metabolitingörünen klerensi üzerinde anlamlı bir eş değişken olarak belirlenmiştir (vücut yüzey alanı ne kadardüşükse, görünen klerens o kadar düşüktür).

Ayrıca, 3 pediyatrik çalışmadan toplu veri setine ilişkin birleştirilmiş popülasyon PK analizine göre (2 pediyatrik solid tümör çalışması ve 1 pediyatrik GİST çalışması: 6-11 yaş ve 12-17 yaş)başlangıç vücut yüzey alanı (BSA), sunitinibin ve aktif metabolitinin görünen klirensi üzerindeanlamlı bir eş değişken olarak belirlenmiştir. Bu analize dayanarak, BSA değerleri 1,10 ve 1,87m2 arasında olan pediyatrik hastalarda günlük yaklaşık 20 mg/m²'lik bir doz, sunitinib ve aktifmetabolitine plazma maruziyetinin (EAA'nın %75 ila %125'i arasında), GİST'i olan yetişkinlere,4/2 şemasına göre (EAA 1233 ng.hr/mL) günlük 50 mg sunitinib uygulaması ile gözlenen plazmamaruziyetine benzer olması beklenir. Pediyatrik çalışmalarda, 15 mg/m2 olan başlangıç sunitinibdozu (faz I doz-artış çalışmasında tanımlanan MTD'ye göre, Bkz. Bölüm 5.1), GİST'i olanpediyatrik hastalarda 22,5 mg/m²'ye ve ardından bireysel hasta güvenliliği/tolere edilebilirliğinebağlı olarak 30 mg/m²'ye (toplam günlük 50 mg dozu aşmayacak şekilde) yükselmiştir. Ayrıca,GİST'i olan pediyatrik hastalarda yayınlanmış literatürlere göre, 16,6 mg/m² ila 36 mg/m2arasında değişmekte olan hesaplanmış başlangıç dozu, toplam günlük 50 mg dozu aşmayacakşekilde 40,4 mg/m²'ye kadar yükselmiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilikverileri

Maymun ve sıçanlarda 9 aya kadar devam eden tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında primer hedef organ etkileri gastrointestinal sistem (maymunlarda emezis ve diyare), adrenal bez(sıçanlarda fibrozis görülen nekrozu takiben ve maymunlarda kortikal konjesyon ve/veyahemoraji), hemolenfopoetik sistem (kemik iliği hiposelülaritesi ve timusta lenfoid dokununazalması, dalak ve lenf nodülü), ekzokrin pankreas (tek hücre nekrozuyla asinar hücre

31

degranülasyonu), tükrük bezi (asinar hipertrofi), eklem (büyüme plağı kalınlaşması), uterus (atrofi), overler (azalmış foliküler gelişim) görülmüştür. Tüm bu bulgular klinik olarak anlamlıbir sunitinibin plazma maruziyet seviyesinde görülmüştür. QT aralığında uzama, böbrektemezangiyal matriks, gastrointestinal sistemde ve oral mukozada hemoraji ve testislerde (tübüleratrofi) ve anterior pitüiter hücreleri hipertrofisi diğer çalışmalarda görülen ilave etkiler arasındadır.Uterustaki (endometriyal atrofi) ve kemik büyüme plağındaki (fizeal kalınlaşma veya kıkırdakdisplazisi) değişimler sunitinibin farmakolojik etkisiyle ilişkilendirilmiştir. Bu bulguların çoğutedavi kesildiğinde 2-6 hafta içinde geri dönüşümlü olmuştur.

Genotoksisite

Sunitinibin genotoksik potansiyeli

in vitroin vivo

olarak değerlendirilmiştir. Sunitinib, sıçan karaciğeri ile sağlanan metabolik aktivasyonu kullanan bakterilerde mutajenik değildi.

Sunitinib

in vitroin vitroin vivo

olarak klastojenik değildi. Esas aktif metabolit genotoksisite açısındandeğerlendirilmemiştir.

Karsinojenite

1 aylık oral gavaj doz-aralığı belirleme çalışmasında (0, 10, 25, 75 veya 200 mg/kg/gündozlarında) devamlı günlük dozlama yapılan rasH2 transgenik farelerde test edilen en yüksekdozda (200 mg/kg/gün) dudenumun Brunner bezinin karsinoması ve hiperplazisi gözlenmiştir.

RasH2 transgenik farelerde günlük dozlama ile 6 aylık bir oral gavaj karsinojenite çalışması (0, 8, 25, 75 (50'ye azaltılan) mg/kg/gün) yapılmıştır. Günlük 25 mg/kg'lık ve daha fazla dozlarda 1-veya 6- aylık süreleri (günlük önerilen dozu kullanan hastaların EAA'sının 7,3 katı veya dahafazlası) takiben gastroduodenal karsinomalar, arka plan hemajiyosarkom insidansında artış,ve/veya gastrik mukozal hiperplazi gözlenmiştir.

2 yıllık bir sıçan karsinojenite çalışmasında (0, 0,33, 1, veya 3 mg/kg/gün), sunitinibin 7 günlükuygulamasız periyodların takip ettiği 28 günlük sikluslarla uygulanması; erkek sıçanlara 3mg/kg/gün dozda 1 yılı aşkın uygulamayı (RDD (önerilen günlük doz) uygulanan hastalardaEAA'nın 7,8 katı veya daha fazla) takiben adrenal medullada feokromositom ve hiperplaziinsidansında artışla sonuçlanmıştır. Dişilerde >1 mg/kg/gün ve erkeklerde 3 mg/kg/günuygulamayı takiben duodenumda Brunner bez karsinomu oluşmuştur ve erkeklerde 3 mg/kg/günuygulamayı takiben glandüler midede müköz hücre hiperplazisi belirgindir (EAA, RDDuygulanan hastaların sırasıyla >0,9, 7,8 ve 7,8 katı). Sunitinib uygulaması ile yapılan fare ve sıçankarsinojenite çalışmalarında (rasH2 transgenik) gözlenen beoplastik bulguların insanlara etkisibelirlenmemiştir.

Üreme ve Gelişim Toksisitesi

Üreme toksisite çalışmalarında dişi ya da erkek fertilitesi üzerine herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda ve maymunlarda yapılmış tekrar-doz toksisite

32

çalışmalarında, klinik açıdan anlamlı sistemik maruz kalım düzeylerinde, foliküler atrezi, korpora lutea dejenerasyonu, uterusta endometrial değişiklikler ve uterus ve over ağırlıklarında azalmaşeklinde dişi fertilitesi üzerindeki etkiler gözlenmiştir. Erkek fertilitesi üzerinde insanın sistemikolarak maruz kaldığının 25 katı plazma temas seviyelerinde, testislerde tübüler atrofi, epididimistesperm azalması ve prostat ve seminal veziküllerde kolloid deplesyon şeklinde etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlarda, embriyo-fetal mortalite, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 5,5 katı maruziyette; yaşayan fetüslerin sayısında azalma, rezorbsiyonların (erken ve toplam) sayısında artış,implantasyon sonrası kayıplarda artış, 28 gebeden 8'inde yavru sayısı kaybı olarak belirlendi.Tavşanlarda, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 3 katı plazma maruz kalım düzeylerinde;rezorbsiyon sayısındaki artışa bağlı olarak uterus ağırlığında ve canlı fetüs sayısında azalma,implementasyon sonrası kayıplarda artış ve 6 gebeden 4'ünde yavru sayısı kaybı gözlendi.

Sıçanlarda organogenezis sırasında >5 mg/kg/gün sunitinib ile tedavi, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 5,5 katı plazma maruz kalım düzeylerinde ortaya çıkar ve özellikletorasik/lumbar vertebrada osifikasyonda gecikmeyle karakterize fetal iskelet malformasyonlarıinsidansında artışı içeren gelişimsel etkilerle sonuçlanır.

Tavşanlarda, gelişim etkileri, klinikte gözlenene yaklaşık olarak eşit plazma seviyelerindeki artmış yarık dudak insidansı ve insanın sistemik olarak maruz kaldığının 2,7 katı plazma maruziyetdüzeyinde artmış yarık dudak ve yarık damak insidansını kapsar.

Sunitinib (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg/gün), hamile sıçanlarda pre ve postnatal gelişim çalışmasında değerlendirilmiştir. 1 mg/kg/gün'den büyük dozlarda gebelik ve laktasyon döneminde maternalkilo alımı azalmıştır ancak 3 mg/kg/gün doza kadar (tahmini maruziyet RDD uygulanan hastalardaEAA'nın 2,3 katı veya daha fazla) herhangi bir maternal üreme toksisitesi gözlenmemiştir. 3mg/kg/gün dozda emzirmeden kesilme öncesi ve sonrası yavruların ağırlıklarında azalmagözlenmiştir. 1 mg/kg/gün dozda gelişim toksisitesi gözlenmemiştir (yaklaşık maruziyet RDDuygulanan hastalarda EAA'nın 0,9 katı veya daha fazla).

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Kroskarmelloz Sodyum Povidon K30Magnezyum Stearat

Kapsül bileşimi(Beyaz renkli, opak, sert jelatin kapsül):

Jelatin (sığır jelatini)

Titanyum Dioksit

33

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda çocuk kilit kapaklı HDPE şişede 14 kapsül içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7 RUHSAT SAHİBİ

ATABAY KİMYA SAN. TİC. A. Ş.

Acıbadem, Köftüncü Sok. No:1 34718 Kadıköy/İSTANBULTel: 0216 326 69 65Fax: 0216 340 13 77

8 RUHSAT NUMARASI

2021/326

9 İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10 KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

34