Relenza Rotadisk 5 Mg İnhalasyon İçin Toz-fransa Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RELENZA Rotadisk 5 mg inhalasyon için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Zanamivir: 5 mg/blister

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmektedir): 25 mg/blister için yeterli miktarda Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon için toz.

Beyaz ila beyaza yakın renkte toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarİnfluenza tedavisi:

Zanamivir yetişkinlerde ve çocuklarda (5 yaşında veya daha büyük) influenza A ve B'nin her ikisinin de tedavisinde endikedir.

Profilaksi:

Zanamivir yetişkinlerde ve çocuklarda (5 yaşında veya daha büyük) influenza A ve B'nin her ikisinin de profilaksisinde endikedir.

RELENZA influenza aşısının yerine geçmez.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İnfluenza tedavisi:

Önerilen RELENZA dozu, günlük toplam 20 mg doz inhale edilmesini sağlayacak şekilde beş gün boyunca, günde iki kez ikişer inhalasyondur (2x5 mg).

Maksimum faydanın sağlanabilmesi için, tedaviye, belirtiler görülmeye başladıktan sonra mümkün olduğu kadar çabuk (yetişkinlerde tercihen iki gün; çocuklarda 36 saat içinde)başlanmalıdır.

Profilaksi:

Önerilen RELENZA dozu günlük toplam 10 mg doz inhale edilmesini sağlayacak şekilde 10 gün boyunca günde 1 kez iki inhalasyondur (2x5 mg). Tedaviye enfekte kişiyemaruziyetten sonra mümkün olan en kısa sürede ve 36 saat içerisinde başlanmalıdır. Eğertoplumsal salgın esnasında maruz kalma riski periyodu on günden daha uzun sürecekseuygulama süresi bir 28 güne kadar uzatılabilir.

Tam doz profilaksi tedavisi reçete edildiği gibi tamamlanmalıdır.

1Uygulama şekli:

RELENZA verilen Diskhaler cihazı kullanılarak sadece oral inhalasyon yolu ile solunum yoluna uygulanır.

RELENZA ile aynı zamanda hızlı etkili bronkodilatörler gibi inhale ilaçları alması planlanan hastalarda, bu ilacın RELENZA'dan önce alınması önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz modifikasyonu RELENZA için gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Doz modifikasyonu RELENZA için gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Doz modifikasyonu RELENZA için gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Doz modifikasyonu RELENZA için gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Zanaminivire veya bölüm 6.1 'de listelenmiş maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Süt proteini alerjisi olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Şiddetli astım veya başka kronik solunum hastalıkları olan, tedavi edilmiş olan stabil olmayan kronik hastalıkları veya immün yetmezliği olan hastaların (bkz. Bölüm 5.1) sayısının sınırlıolması nedeniyle, bu gruplarda RELENZA'nın etkililik ve güvenliliğinin kanıtlanmasımümkün olmamıştır. Sınırlı ve kesin olmayan veriler nedeniyle, huzur evi ortamında gribinönlenmesinde RELENZA'nın etkililiği kanıtlanmamıştır. >65 yaşındaki yaşlı hastalarıntedavisinde de zanamivirin etkililiği kanıtlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

RELENZA tedavisi gören hastalarda akut ve/veya şiddetli olabilen bronkospazm ve/veya solunum fonksiyonlarında azalma çok seyrek olarak bildirilmiştir. Bu hastaların bazılarınıngeçmişinde hiçbir solunum hastalığı hikayesi olmamıştır. Bu gibi reaksiyonların görüldüğühastalar RELENZA tedavisini kesmeli ve derhal medikal değerlendirmeye tabi tutulmalıdır.

Sınırlı deneyim nedeniyle, şiddetli astımı olan hastalarda beklenen faydaya göre riskin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerekmektedir ve bronkokonstriksiyon olmasıdurumunda yakın tıbbi takip ve uygun klinik imkanlar sağlanmadığı sürece RELENZAuygulanmamalıdır. Persistan astımı veya şiddetli Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı(KOAH) olan hastalarda, RELENZA tedavisi esnasında altta yatan hastalığın yönetimioptimize edilmelidir.

Astım veya KOAH'ı olan hastalarda RELENZA kullanımı uygun görülürse, hastaya RELENZA kullanımında potansiyel bronkospazm riskine dair bilgi verilmeli ve hasta hızlıetkili bir bronkodilatörü yanında bulundurmalıdır. İdame inhale bronkodilatör tedavisi alan

2

alan hastalarda RELENZA kullanımından önce bronkodilatörlerini kullanmaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Zanamivir inhalasyon tozu nebulizatör veya mekanik ventilasyon ile uygulama için önceden hazırlık gerektirmeyen solüsyon içinde hazırlanmamalıdır. Zanamivir inhalasyon tozu ilehazırlanmış solüsyonu nebulizasyon veya mekanik ventilasyon ile alan influenza hastalarında,formülasyondaki laktozun ekipmanın doğru çalışmasını engellediğinin rapor edildiği bir ölümvakasını da içeren hastaneye yatma durumu rapor edilmiştir. Zanamivir inhalasyon tozusadece birlikte sunulan cihaz ile uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2.).

RELENZA grip aşısının yerini tutmaz ve RELENZA kullanımı kişilerin yıllık aşılama için değerlendirilmesini etkilememelidir. Gribe karşı koruma, RELENZA uygulandığı sürecedevam eder. RELENZA, ancak güvenilir epidemiyolojik verilerin gribin toplum içindedolaştığını göstermesi durumunda grip tedavisi ve önlenmesi için kullanılmalıdır.

RELENZA sadece influenza virüslerinin neden olduğu hastalığa karşı etkilidir. RELENZA'nın influenza virüsleri dışındaki ajanlardan kaynaklanan herhangi bir hastalığakarşı etkili olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.

İnfluenza hastalarına RELENZA uygulanması sırasında, özellikle çocuklarda ve ergenlerde nöropskiyatrik semptomlar bildirilmiştir. Bu nedenle, hastalar davranışsal değişiklikleraçısından yakından takip edilmelidir ve her bir hasta için tedavinin devam ettirilmesine dairyarar ve risklerin değerlendirilmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların zanamivir üzerine etkileri

Zanamivir renal filtrasyon aracılığıyla elimine edilir. Klinik olarak anlamlı ilaç etkileşmeleri olası değildir.

Zanamivirin diğer ilaçlar üzerine etkileri

Zanamivir, sitokrom P450 (CYP) enzimlerinden CYP1A1/A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4'ü inhibe etmemektedir. Zanamivir, renal taşıyıcı OAT1, 2, 3 ve 4; OCT 1 ve 2; OCT2-A;OCT3 ve ürat taşıyıcısı hURATl'i de etkilememektedir.

28 gün boyunca verildiğinde zanamivir influenza aşısının bağışıklık cevabını azaltmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir

3Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) ile ilgili bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Zanamivirin gebelik sırasında güvenli kullanımı tespit edilmemiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

İnhalasyon yoluyla uygulanmasını takiben zanamivirin sistemik emilimi düşüktür; ancak insanlarda plasentayı geçip geçmediğine dair bilgi bulunmamaktadır. Gebe kadınlardazanamivir kullanımına yönelik sınırlı veri bulunmaktadır (300'den daha az gebelik). Hayvançalışmaları, üreme toksisitesi üzerine doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunugöstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Önlem olarak, RELENZA'nın gebelik dönemindekullanımından kaçınılmalıdır; RELENZA gerekli olmadıkça (anneye olacak yararı fetüsemuhtemel riskinden üstün gelmedikçe) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İnhalasyon yoluyla uygulanmasını takiben zanamivirin sistemik maruziyeti düşüktür; ancak insanlarda süt ile atılıp atılmadığına dair bilgi bulunmamaktadır. Emzirilen çocuğa olan riskgöz ardı edilemez. Tedavinin anneye olan faydasıyla emzirmenin çocuğa faydası göz önündebulundurularak emzirmenin durdurulması veya RELENZA tedavisinin bırakılması/başlanmamasına dair karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları, erkek veya dişi üreme toksisitesi üzerine klinik olarak anlamlı etkileri olduğunu göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RELENZA'nın araç ve makine kullanım becerisi üzerine bir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir bir etkisi bulunmaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

RELENZA kullanımından sonra, geçmiş solunum hastalığı (astım, KOAH) öyküsü olan hastalarda seyrek ve geçmiş solunum hastalığı (astım, KOAH) öyküsü olmayan hastalarda çokseyrek şekilde akut bronkospazm ve/veya solunum fonksiyonunda ciddi düşüş raporlanmıştır(bkz. Bölüm 4.4).

Tedaviyle en azından ilişkili olma olasılığı olan advers olaylar aşağıda listelenmiştir. Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:

Çok yaygın >1/10

Yaygın >1/100 ve < 1/10

Yaygın olmayan >1.000 ve < 1/100 Seyrek>1/10.000 ve < 1/1.000

Çok seyrek < 1/10.000

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

4Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Orofarinkste ödem dahil alerjik tipte reaksiyonlar

Seyrek: Anaflaktik ve anaflaktoid reaksiyonlar, yüzde ödem

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Zanamivir inhalasyonundan kısa bir süre sonra hastalarda ateş ve

dehidrasyon gibi influenza semptomlarına eşlik eden vaso-vagal benzeri reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Bronkospazm, dispne, boğazda gerginlik veya konstriksiyon

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Ürtiker

Seyrek: Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal

nekrolizi de içeren ciddi deri reaksiyonları

Psikiyatrik hastalıkları

Grip hastalarında RELENZA uygulaması sırasında konvülsiyonlar ve bilinç düzeyinde baskılanma, anormal davranış, halüsinasyonlar ve sayıklama gibi psikiyatrik olaylarbildirilmiştir. Bu semptomlar temelde çocuklarda ve adölesanlarda bildirilmiştir.Konvülsiyonlar ve psikiyatrik semptomlar RELENZA kullanmayan grip hastalarında dabildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

İnhale zanamivirin doz aşımında bildirilen klinik bulgu ve semptomlar, inhale zanamivirin terapötik dozlarının kullanımında ve/veya mevcut hastalık sırasında görülenlere benzer olmuştur.

Tedavi

Zanamivir düşük molekül ağırlığına, düşük protein bağlama ve düşük dağılım hacmine sahip olduğu için hemodiyaliz ile uzaklaştırılması beklenir. İleri tedavi, klinik açıdan uygun olduğuveya ulusal zehirlenme merkezince önerildiği şekilde olmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antiinfektifler, sistemik kullanılan antiviraller, direkt etkili antiviraller, nöraminidaz inhibitörleriATC Kodu: J05AH01

Etki Mekanizması

5

Zanamivir, influenza virüsünün yüzey enzimi olan nöraminidazın güçlü ve yüksek derecede seçici bir inhibitörüdür. Nöraminidaz inhibisyonu, in vitro olarak çok düşük zanamivirkonsantrasyonlarında gerçekleşmiştir (influenza A ve B suşlarına karşı 0,64 nM - 7,9 nM'de%50 inhibisyon). Viral nöraminidaz, enfekte hücrelerden yeni oluşan virüs parçalarınınayrılmasına yardım eder ve viral enfeksiyonun diğer hücrelere geçmesini sağlayacak şekildevirüsün mukustan epitel hücre yüzeylerine girişini kolaylaştırabilir. Bu enzimin inhibisyonuinfluenza A ve B virüs replikasyonuna karşı

in vitroin vivo

aktivite şeklinde kendinigösterir ve influenza A virüslerinin bilinen tüm nöraminidaz alt tiplerini kapsar.

Zanamivir, etkisini hücre dışında gösterir. Bulaşıcı influenza virionlarının solunum sistemi epitel hücrelerinden salıverilmesini inhibe ederek hem influenza A hem de B virüslerininüremesini azaltır. İnfluenza viral replikasyonu solunum sisteminin yüzeyel epiteliylesınırlanır. Zanamivirin bu bölgeye topikal uygulamadaki etkinliği klinik çalışmalardakanıtlanmıştır.

Direnç

Zanamivir tedavisi sırasında direnç gelişimi seyrektir. Zanamivire karşı azalmış duyarlılık, viral nöraminidazda veya viral hemaglutininde veya her ikisinde birden aminoasitdeğişikliklerine sebep olan mutasyonlarla ilişkilidir. İnsan virüsleri ve zoonotik potansiyeliolan virüslerin tedavisinde zanamivire karşı azalmış duyarlılığa katkısı olan nöraminidazsübstitüsyonları ortaya çıkmıştır: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1);N294S, T325I (A/H3N2); R150K (B); R292K (A/H7N9). Q136K nöraminidaz sübstitüsyonu(A/H1N1 ve A/H3N2), zanamivire karşı yüksek derecede dirence neden olmaktadır ancaktedavide değil hücre kültürü adaptasyonunda seleksiyona uğramıştır.

Bu virüslerde azalmış duyarlılığın klinik önemi bilinmemektedir. Spesifik sübstitüsyonların zanamivir virüs duyarlılığı üzerine etkileri suşa bağlı olabilir.

Çapraz direnç

Nöraminidaz inhibisyon testlerinde zanamivir ile oseltamivir veya peramivir arasında çapraz direnç gözlemlenmiştir. Oseltamivir veya peramivir tedavisi sırasında ortaya çıkan bir dizinöraminidaz aminoasit sübstitüsyonu zanamivir duyarlılığında azalmaya neden olmaktadır.Zanamivir ve diğer nöraminidaz inhibitörlerine azalmış duyarlılıkla ilişkili sübstitüsyonlarınklinik önemi değişkendir ve suşla ilgili olabilir.

H275Y substitüsyonu nöraminidaz direnç sübstitüsyonlarının en yaygınıdır ve peramivir ile oseltamivire azalmış duyarlılıkla ilişkilendirilmiştir. Bu sübstitüsyonun zanamivir üzerindeetkisi yoktur; bu nedenle, H275Y sübstitüsyonu olan virüslerin zanamivire tam duyarlılığıdevam etmektedir.

Klinik çalışmalarİnfluenza tedavisi

RELENZA, aşağıda yer alan tabloda detaylı olarak açıklandığı üzere, yetişkinlerde influenza semptomlarını hafifletir ve bu semptomların ortalama süresini 1,5 gün (aralık: 1,0 - 2,5 gün)azaltır. Yaşlı gönüllüler (>65 yaş) ve 5-6 yaşındaki çocuklarda influenza semptomlarınınhafiflemesine kadar geçen medyan sürede anlamlı bir azalma olmamıştır. RELENZA'nınetkiliği, semptomlar ortaya çıktıktan sonra, tedaviye 48 saat içinde başlandığı zaman sağlıklıyetişkinlerde ve tedaviye 36 saat içinde başlandığı zaman sağlıklı çocuklarda kanıtlanmıştır.Ateşsiz hastalığı olan hastalarda tedavi faydası belgelenmemiştir (<37,8°C).

6

1. Doğal yollardan edinilen influenza A ve B'nin tedavisi için zanamivirle altı adet ana Faz III, randomize, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu, çok merkezli tedavi çalışması(NAIB3001,NAIA3002, NAIB3002,NAI30008, NAI30012 ve NAI30009)

gerçekleştirilmiştir. Çalışma NAI30008'e sadece astımlı (n=399), KOAH'lı (n=87) veya astım ve KOAH'lı hastalar (n=32); çalışma NAI30012'ye sadece yaşlı (>65 yaş) hastalar(n=358) ve çalışma NAI30009'a (n=471) 5-12 yaş arası pediatrik hastalar alınmıştır. Bualtı çalışmadaki Tedavi Amaçlı popülasyonun 2942 hastadan oluştuğu görülmüş olup, buhastaların 1490'ı oral inhalasyon yoluyla günde iki defa 10 mg zanamivir almıştır.Birincil sonlanım noktasının (yani klinik olarak anlamlı influenza belirti ve semptomlarınhafiflemesine kadar geçen süre) altı Faz III çalışmanın tümü için aynı olduğubelirlenmiştir. Altı faz III çalışmanın tümünde, hafifleme, ateş olmaması (yani <37,8°C),yüksek ateş skorunun “yoktur” (NAI30012'deki normal/yoktur ila aynı) olması ve başağrısı, miyalji, öksürük ve boğaz ağrısının “yoktur” veya “hafif” olarak kaydedilmesi(NAI30012'de normal/yoktur ile aynı) ve bu durumun 24 saat boyunca devam etmesiolarak tanımlanmıştır.

İnfluenza Semptomlarının Hafiflemesine Kadar Geçen Medyan Süre (Gün) Karşılaştırması:İnfluenza Pozitif Popülasyon ____

Çalışma Plasebo Zanamivir 10 mg inhale günde iki defa Gün Olarak Fark (%95 CI) p-değeri NAIB3001 n=160 6 n=161 4,5 1,5 (0,5, 2,5) 0,004 NAIA3002 n=257 6 n=312 5 1 (0,0, 1,5) 0,078 NAIB3002 n=141 7,5 n=136 5,0 2,5 (1,0, 4,0) <0,001 Birleştirilmiş NAIB3001, NAIA3002, ve NAIB3002analizi n=558 6,5 n=609 5 1,5 (1, 2) <0,001 Astım/KOAH çalışması NAI30008 n=153 7 n=160 5,5 1,5 (0,5, 3,25) 0,009 Yaşlılar üzerinde yapılan ç çalışma NAI30012 n=114 7,5 n=120 7,25 0,25 (-2 ila 3,25) 0,609 Pediatrik hastalar üzerinde yapılan çalışma NAI30009 n=182 5 n=164 4 1 (0,5, 2) <0,001

7

Tedavi Amaçlı (ITT) popülasyonda, semptomların hafiflemesine kadar geçen süre açısından görülen fark, NAIB3001, NAIA3002 ve NAIB3002'ye yönelik birleştirilmiş analizde 1 gün(%95 CI: 0,5 ila 1,5), çalışma NAI30008'de 1 gün (%95 CI: 0 ila 2), çalışma NAI30012'de 1gün (%95 CI - 1 ila 3) ve çalışma NAI30009'da 0,5 gün (%95 CI: 0 ila 1,5) olarakbelirlenmiştir. Yüksek risk altındaki çocuklar için sınırlı veriler mevcuttur.

Zanamivirle tedavi edilen 79 hasta dahil olmak üzere influenza B'li hastalara yönelik bir birleştirilmiş analizde, 2 günlük tedavi faydası gözlenmiştir (%95 CI: 0,50 ila 3,50).

İnfluenza pozitif, ağırlıklı olarak sağlıklı yetişkinler üzerinde yapılan 3 faz III çalışmaya yönelik birleştirilmiş analizde, komplikasyon insidansı plasebo alan hastalarda 152/558 (%27)ve zanamivir alan hastalarda 119/609 (%20) olarak belirlenmiştir (rölatif risk zanamivir:plasebo 0,73; %95 CI 0,59 ila 0,90, p = 0,004). Astımlı ve KOAH'lı hastaların alındığıçalışma NAI30008'de, komplikasyon insidansı plasebo alan influenza pozitif hastalarda56/153 (%37) ve zanamivir alan influenza pozitif hastalarda 52/160 (%33) olarakbelirlenmiştir (rölatif risk zanamivir: plasebo 0,89; %95 CI: 0,65 ila 1,21, p = 0,520). Astımlıve KOAH'lı hastaların alındığı çalışma NAI30012'de, komplikasyon insidansı plasebo alaninfluenza pozitif hastalarda 46/114 (%40) ve zanamivir alan influenza pozitif hastalarda39/120 (%33) olarak belirlenmiştir (rölatif risk zanamivir: plasebo 0,80; %95 CI: 0,57 ila1,13, p = 0,520). Pediatrik hastalar üzerinde yapılan çalışma NAI30009'da, komplikasyoninsidansı plasebo alan influenza pozitif hastalarda 41/182 (%23) ve zanamivir alan influenzapozitif hastalarda 26/164 (%16) olarak belirlenmiştir (rölatif risk zanamivir: plasebo 0,70;%95 CI: 0,45 ila 1,10, p = 0,151).

Ağırlıklı olarak hafif/orta şiddetli astımı ve/veya Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) olan hastalarda gerçekleştirilen plasebo kontrollü bir çalışmada, tedavi esnasındaveya tedaviden sonra ölçülen bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim (FEV1) veya pikekspiratuar akım hızı (PEFR) açısından zanamivirle plasebo arasında klinik olarak anlamlı birfark belirlenmemiştir.

İnfluenzanın önlenmesi

RELENZA'nın kendiliğinden ortaya çıkan influenza hastalığının önlenmesindeki etkililiği, aileler üzerinde yapılan iki maruziyet sonrası profilaksi çalışması ve toplum içinde görüleninfluenza salgınları esnasında yapılan iki mevsimsel profilaksi çalışmasında kanıtlanmıştır.Bu çalışmalardaki birincil etkililik sonlanım noktası, semptomatik ve laboratuvar tarafındandoğrulanmış influenzanın insidansı olup, aşağıdaki semptomlardan iki veya daha fazlasınınvarlığı (ağızdan alınan 37,8°C ateş veya yüksek ateş, öksürük, baş ağrısı, boğaz ağrısı vemiyalji) ve laboratuvarda kültür, PCR veya serokonversiyonla (başlangıca kıyasla nekahatdönemi antikor titresinde 4 kat artış olarak tanımlanır) doğrulanmış influenza olaraktanımlanmaktadır.

Maruziyet sonrası profilaksi

İki çalışmada bir indeks vakadaki aile bireylerinde maruziyet sonrası profilaksi değerlendirilmiştir. Bir indeks vakada semptomlar ortaya çıktıktan sonra 1,5 gün içinde, heraile (>5 yaşındaki tüm aile bireyleri dahil) 10 gün boyunca günde bir defa inhale RELENZA10 mg veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Sadece birinci çalışmada, her birindeks vaka, diğer aile bireyleriyle aynı tedaviye (RELENZA veya plasebo) randomizeedilmiştir. Bu çalışmada, en az bir adet yeni semptomatik influenza vakası olan ailelerinoranı, plaseboyla %19'dan (168 ailenin 32'si) RELENZA ile %4'e (169 ailenin 7'si)

8

düşmüştür (%79 koruma etkililiği; %95 CI: %57 ila %89, p<0,001). İkinci çalışmada, indeks vakaları tedavi edilmemiştir ve semptomatik influenza insidansı, plaseboyla %19'dan (242ailenin 46'sı) RELENZA ile %4'e (245 ailenin 10'u) düşmüştür (%81 koruma etkililiği; %95CI: %64 ila %90, p<0,01). Sonuçların influenza A veya B'li alt gruplarda benzer olduğubelirlenmiştir. Toplam 2128 kişinin alındığı bu çalışmalarda, 553 çocuğun 5-11 yaş arasındaolduğu ve bunlar arasından 123 çocuğun 5-6 yaşında olduğu belirlenmiştir. 5-6 yaş grubundalaboratuvar testleriyle doğrulanmış semptomatik influenza insidansı (zanamivire karşıplasebo), birinci çalışmada 1/28'e (%4) karşı 4/33 (%12) ve ikinci çalışmada 1/36'ya (%3)karşı 4/26 (%15) olarak belirlenmiş olup, bu sonuçların daha büyük yaş kategorileriyleuyumlu olduğu görülmektedir. Ancak, çalışmalar her bir yaş kategorisindeki korumaetkililiğini gösterecek güçte olmadığı için, resmi bir alt grup analizi yapılmamıştır.

Mevsimsel Profilaksi

İki mevsimsel profilaksi çalışmasında toplum içinde görülen salgınlar esnasında 28 gün boyunca günde bir defa alınan RELENZA 10 mg ve plasebo değerlendirilmiştir.Aşılanmamış, >18 yaşındaki sağlıklı yetişkinlerin alındığı birinci çalışmada, semptomatikinfluenza insidansı, plaseboyla %6,1'den (34/554) RELENZA ile %2'ye (11/553) düşmüştür(%67 koruma etkililiği; %95 CI: %39 ila %83, p<0,001). İkinci çalışmaya influenzaya bağlıkomplikasyon riskinin yüksek olduğu, toplum içinde yaşayan >12 yaşındaki gönüllüleralınmış ve katılımcıların %67'sine çalışma sezonunda aşı uygulanmıştır. Yüksek risk, >65yaşındaki gönüllüler ve akciğer veya kardiyovasküler sistem bozuklukları gibi kronikhastalıkları veya diyabeti olan gönüllüler olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmada, semptomatikinfluenza insidansı plasebo ile %1,4'ten (23/1685) RELENZA ile %0,2'ye (4/1678)düşmüştür (%83 koruma etkililiği; %95 CI: %56 ila %93, p<0,001).

Sınırlı ve kesin olmayan veriler nedeniyle, huzur evi ortamında gribin önlenmesinde RELENZA'nın etkililiği kanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İnsandaki farmakokinetik çalışmalarda mutlak oral solüsyondaki zanamivirin biyoyararlılığı düşük (ortalama (min, maks.) % 2 (%1, %5)) bulunmuştur. Oral olarak inhale edilenzanamivir ile yapılan benzer çalışmalarda, serum konsantrasyonunun 1-2 saat içindedoruk noktasına ulaşacak şekilde dozun yaklaşık % 10-20'sinin sistemik dolaşıma geçtiğisaptanmıştır. İlacın emiliminin zayıf olması sistemik konsantrasyonunun düşük olmasınaneden olur, bu yüzden de oral inhalasyon sonrası zanamivir sistemik olarak önemli biroranda alınmamış olunur. Tekrarlayan oral inhalasyon şeklindeki uygulamadan sonra,kinetiğinde bir değişiklik olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.

Dağılım:

Zanamivir plazma proteinlerine düşük oranda bağlanır (< %10)

.

Yetişkinlerde zanamivirin dağılım hacmi yaklaşık 16L'dir bu da yaklaşık hücredışı su hacmi kadardır. Oral inhalasyonutakiben zanamivir solunum sisteminde yoğun konsantrasyonlarda depolanır, böylece ilaçinfluenza enfeksiyonu olan bölgelere dağılabilir.

Biyotransformasyon:

Zanamivirin metabolize olmadan değişmemiş halde böbreklerden atıldığı ve metabolize olmadığı gösterilmiştir.

9

Eliminasyon:

Zanamivirin oral inhalasyon yoluyla uygulama sonrasındaki serum yarılanma ömrü 2,6 ila 5,05 saat arasında değişmektedir. Tamamı idrarla değişmeden atılmaktadır. Toplam klerens,idrar klerensiyle tahmin edildiği üzere 2,5 ila 10,9 L/saat arasında değişmektedir. Renaleliminasyon 24 saat içinde tamamlanır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Zanamivir doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

İnhale zanamivir için günlük 20 mg'lık tedavi dozlarında biyoyararlanım düşüktürn (%4-17) ve bunun sonucu olarak hastalarda zanamivir için anlamlı düzeyde sistemik maruziyet yoktur.Zanamivirin farmakokinetiğinde yaşa bağlı olarak oluşabilecek herhangi bir değişikliğinklinik açıdan önemli olması beklenmemektedir ve doz değişikliği önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

Açık etiketli tek doz bir çalışmada, zanamivirin farmakokinetiği, 6-12 yaş arası kuru toz (10 mg) inhalasyon formülasyonu (Diskhaler cihazı) kullanan 16 pediatrik gönüllüdedeğerlendirilmiştir. Sistemik maruziyetin yetişkinlerde 10 mg inhale tozla benzer olduğubelirlenmiş, ancak değişkenliğin tüm yaş gruplarında yüksek olduğu ve en küçük çocuklardadaha belirgin olduğu görülmüştür. Beş hasta, tüm zaman noktalarında veya dozdan 1.5 saatsonra tespit edilemeyen serum konsantrasyonları nedeniyle çalışma dışı bırakılmış olup, budurum ilaç dağılımının yetersiz olduğunu göstermektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

İnhale zanamivir, inhale edilen dozun yaklaşık %4-17'sinin emilmesine neden olur. Tek IV zanamivir dozu çalışmasından ciddi böbrek yetmezliği grubunda, 2 mg dozun veyainhalasyonda beklenen maruziyetin iki ila dört katı dozun uygulanmasından sonragönüllülerden örnekler alınmıştır. Normal doz rejimi (günde iki kez 10 mg) kullanıldığında 5.günde öngörülen maruziyet, tekrarlanan IV uygulama sonrasında sağlıklı gönüllülerde tolereedilenden 40 kat daha düşük olmuştur. Lokal konsantrasyonların önemi, düşük sistemikmaruziyet ve daha önceden çok daha yüksek maruziyetlere tolerans değerlendiriliğinde dozayarlaması önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Zanamivir metabolize olmaz. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksisite çalışmaları, zanamivir için herhangi bir anlamlı toksisite göstermemiştir. Zanamivir, genotoksik olmamıştır ve sıçanlar ile fareler üzerinde yapılan uzun sürelikarsinojenisite çalışmalarında klinik açıdan anlamlı bulgular görülmemiştir.

90 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda intravenöz zanamivir uygulamasını takiben gebe sıçanlarda, tavşanlarda veya bunların fetüslerinde ilaçla ilişkili malformasyon, maternaltoksisite veya embriyotoksisite gözlemlenmemiştir. İlave bir sıçan embriyofötal gelişimçalışmasında zanamivirin subkütan uygulamasını takiben, en yüksek doz olan günde üç defa80 mg/kg (240 mg/kg/gün) dozuna maruziyeti olan yavrularda minör iskelet ve içorgan

10

değişimleri insidansında artış gerçekleşmiştir; bunların çoğu çalışan suştaki geçmişe dönük gerçekleşme oranının içerisinde kalmıştır. 80 mg/kg dozu (240 mg/kg/gün), Eğri Altı Alan(EAA) ölçümlerine göre insanlarda klinik kullanımdaki inhale dozun yaklaşık 1000 katımaruziyete karşılık gelmektedir. Sıçanlarda yürütülen peri ve post-natal gelişim çalışmasında,yavruların gelişiminde klinik olarak anlamlı bir gerileme görülmemiştir.

90 mg/kg/gün'e kadar intravenöz zanamivir dozunun, tedavi alan erkek ve dişi sıçanlar veya onların yavru kuşaklarının üreme ve fertilite fonksiyonlarında her hangi bir etkisi olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmektedir)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

84 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

RELENZA 30°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

RELENZA, her birinde 5 mg zanamivir ve 25 mg için yeterli miktarda laktoz monohidrat bulunan düzenli dağılmış 4 blister içeren dairesel folyo diskten (ROTADİSK) oluşur.Diskhaler ilacın uygulanması için temin edilmektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

Kullanma talimatı

Toz haldeki ilaç, ağızdan akciğerlere nefesle birlikte çekilir. Diskhaler cihazına ayrı ayrı blisterlerin içinde ilaç bulunan bir disk yerleştirilir ve alet çalıştırıldığında bir blisteraçılır.Daha ayrıntılı kullanım talimatları için her ambalaj içinde bulunan, hastalar içinhazırlanan kullanma talimatına bakınız.

Hastalar için hazırlanan kullanma talimatları

İlk dozu uygulamadan önce bu talimatı dikkatlice okuyunuz. Eğer DİSKHALER'in nasıl kullanacağınızdan hala emin değilseniz, talimatları sizinle birlikte gözden geçirmesi içineczacınıza danışınız.

Diskhaler üç kısımdan oluşur:

Talimatı adım adım gözden geçirinceye kadar ROTADİSK'i parçalarına ayırmayın.

11

Ağızlık kapağı

Ağızlık

Tekerlek

Parmakla kavranan çıkıntılar

Delici iğne

Menteşe kapağı

ROTADİSK, DİSKHALER'in içine konmaya uygundur.

ROTADİSK, DİSKHALER tekerleğinin üzerine konmaya uygundur.

ROTADİSK 4 blisterden oluşur. Her blister toz şeklindeki RELENZA'dan bir doz içerir.

Önemli:

•

ROTADİSK'in herhangi bir blisterini, DİSKHALER'e koymadan önce delmeyiniz.

• Dozlar arasında DİSKHALER'deki bir ROTADİSK'i saklayabilirsiniz, fakat dozu inhaleetme öncesine kadar blisteri delmeyiniz.

• DİSKHALER'i temiz muhafaza ediniz. Kullandıktan sonra ağızlığı kağıt bir mendille siliniz ve kullanım aralarında mavi ağızlık kapağı yerine kapatınız.

RELENZA DİSKHALER'i kullanmak için basamaklar

1. Ağızlığın kapağını çıkarınız,

İç ve dış kısımlarının temiz olduğundan emin olunuz.

12

2. Beyaz tablanın köşelerinden tutunuz ve tablanın kenarlarındaki tüm plastik çıkıntılargörülünceye kadar hafifçe dışarı çekiniz.

3. Baş ve işaret parmağınızı bu çıkıntıların üzerine yerleştiriniz, içeri doğru bastırınız vetablayı ana gövdeden dışarı doğru çekiniz.

Beyaz gövde kolayca dışarı çekilecektir.

4. Yeni bir RELENZA ROTADİSKİ koyu renkli tekerleğin üzerine yerleştiriniz.

Blisterin yazılı kısmının yukarıda, yüzünün ise aşağı gelecek şekilde yerleştiğinden emin olun. Blisterler tekerlekteki boşluklara tam olarak yerleşir.

5. Tablayı iterek ana gövdenin içine tam olarak sokunuz.

RELENZA'ı hemen inhale etmeye hazır değilseniz, mavi ağızlık kapağını takın.

13İnhalasyon için:

Dozu inhale etmeden hemen önceye kadar bu işlemi yapmayınız.

6. DİSKHALER'i yatay olarak tutunuz

Kapağı kalkabileceği kadar yukarı doğru kaldırın, kalkacaktır.

Kapak tamamen dikey konuma gelmelidir. Blisterin başından sonuna kadar delindiğinden emin olun.

Kapağı geriye doğru itin (kapatın)

DİSKHALER'niz şu anda kullanıma hazırdır. Dozu inhale edene kadar yatay pozisyonunu koruyunuz.

İlacın inhale edilmesi:

7. DİSKHALER'e ağzınızın içinde değilken basmayınız. Nefesinizi rahatça verebildiğinizkadar veriniz, DİSKHALER'i ağız hizanıza kadar kaldırınız. DİSKHALER'in içineüflemeyiniz.

DİSKHALER'i yatay tutunuz.

Ağızlığı dişlerinizin arasına alınız. Dudaklarınızı ağızlığın çevresini saracak şekilde sıkıca kapatınız.

Ağızlığı ısırmayınız. Ağızlığın yanındaki hava deliklerini kapatmayınız. Ağızlığınızdan devamlı ve derin nefes alın. Nefesinizi bir süre tutun. DİSKHALER'i ağzınızdan uzaklaştırın.Nefesinizi rahatça tutabildiğiniz kadar tutun.

Bir sonraki blisteri hazırlamak (dozunuzun ikinci bölümü):

14

8. Beyaz tablayı çekebildiğiniz kadar çekiniz (tamamen çıkarmayınız), daha sonra tekrar geriitiniz.

Bir sonraki blister görünene kadar, tekerleği çeviriniz.
Yeniden inhalasyon yapmanız gerektiğinde, dolu blisteri delici iğnenin altındaki pozisyonuna getiriniz.

Yeniden 6. ve 7. basamaklardaki gibi ilacı inhale ediniz.

9. Bütün dozu inhale ettikten sonra (normal olarak iki blister):

Ağızlığı kağıt bir mendille temizleyin ve mavi ağızlık kapağınız yerine takın. DİSKHALER'i temiz tutmanız önemlidir.

ROTADİSK'in yenilenmesi:

10. Dört blisterin hepsi tamamiyle boşaldığında, ROTADİSK'i DİSKHALER'den çıkarınız veyeni bir tane yerleştiriniz, 1-5 basamaklarda anlatıldığı şekilde hareket ediniz.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.
Büyükdere Cad. No.173, l.Levent Plaza B Blok 34394 l.Levent/İstanbulTel. No: 212 - 339 44 00

Faks No : 212 - 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

112/19

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat tarihi: 04.04.2002 Ruhsat yenileme tarihi: 30.09.2014

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15