Camilla 60 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CAMİLLA 60 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Tikagrelor 60 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız,

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Yuvarlak, bikonveks, pembe renkli film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapotik endikasyonlar

Asetil salisilik asit (ASA) ile birlikte uygulanan CAMİLLA, yetişkinlerde; miyokard infarktüsü (Mİ) hikayesi olan (1-3 yıl içinde) ve aterotrombotik olay açısından yüksek risktaşıyan hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

CAMİLLA kullanan hastalar ayrıca, spesifik olarak kontrendike olmadıkça günde bir kez ASA'nın 75-150 mg'lık düşük idame dozunu da kullanmalıdır.

Miyokart infarktüsü öyküsü

1-3 yıl içinde Mİ öyküsü olan ve bir aterotrombotik olay açısından yüksek riskin söz konusu olduğu hastalarda uzatılmış tedavi gerektiğinde günde iki kez CAMİLLA 60 mg doz önerilir(bkz. Bölüm 5.1). Aterotrombotik olay açısından yüksek riske sahip AKS hastalarındaCAMİLLA 90 mg veya başka adenozin difosfat (ADP) reseptör inhibitörü ile ilk bir yıllıktedaviden sonra tedaviye ara vermeden devam tedavisi olarak başlanabilir. Tedaviye ayrıcaMİ geçirdikten sonraki 2 yıla kadar veya önceki ADP reseptör inhibitörü tedavisidurdurulduktan sonraki bir yıl içinde de başlanabilir. 3 yılın ötesinde uzatılmış tedavidetikagrelorun etkililiği ve güvenliliği ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır.

Eğer tedavinin değiştirilmesi gerekli olursa ilk CAMİLLA dozu, diğer antitrombositik ilacın son dozundan 24 saat sonra uygulanmalıdır.

Unutulan doz

Tedavide kesintilerden de kaçınılmalıdır. CAMİLLA'nın bir dozunu almayı unutan hastalar, planlanmış olan zamanda yalnızca bir adet tablet olan bir sonraki dozu almalıdır.

1Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

CAMİLLA yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir.

Tablet(ler)i bir bütün olarak yutamayan hastalar için, tabletler ince toz haline gelecek şekilde ezilip yarım bardak suda karıştırılarak hemen içilebilir. Takibinde boş bardak yarım bardak suile çalkalanıp kalan içerikler de içilmelidir. Karışım ayrıca nazogastrik tüp (CH8 veya dahabüyüğü) ile uygulanabilir. Karışımın uygulanmasından sonra nazogastrik tüpü su iledurulamak önemlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor çalışılmamıştır ve tikagrelorun bu hastalarda kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğeryetmezliği olan hastaların tedavisinde sınırlı bilgi mevcuttur. Doz ayarlamasına gerek yoktur,ancak tikagrelor dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2) Hafif karaciğer yetmezliğiolan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Tikagrelorun 18 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Tikagrelore veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırıduyarlılık (bkz. Bölüm 4.8),

• Aktif patolojik kanama

• İntrakraniyal hemoraji öyküsü (Bkz. Bölüm 4.8)

• Ağır derecede karaciğer yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2)

• Eşzamanlı uygulama tikagrelore maruziyette belirgin bir artışa neden olabileceği için,güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn.;ketokonazol, klaritromisin, nefazodon, ritonavir veatazanavir) ile tikagrelorun birlikte kullanılması, (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski:

Bilinen kanama riski artmış olan hastalarda tikagrelor kullanımı, aterotrombotik olayların önlenmesinden elde edilecek yarara karşı dengelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1).Eğer klinik olarak endike ise, tikagrelor aşağıdaki hasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır:

• Kanama eğilimi olan hastalar (örn.;yeni travma, yeni ameliyat, koagülasyon bozuklukları,aktif veya yeni gastrointestinal kanama) veya travma riski yüksek olan hastalar. Aktif

2

patolojik kanaması olan hastalarda ve intrakraniyal hemoraji öyküsü ve ağır derecede karaciğer yetmezliği olanlarda tikagrelor kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

• Kanama riskini artırabilen tıbbi ürünleri (örn., nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), oral antikoagülanlar ve/veya fibrinolitikler) tikagrelor dozundan sonra 24 saatiçinde eşzamanlı kullanan hastalar.

Trombosit transfüzyonu sağlıklı gönüllülerde tikagrelorun antitrombosit etkisini tersine çevirmez ve kanaması bulunan hastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir.Tikagrelorun desmopressin ile eşzamanlı olarak uygulanması temel kanama zamanınıazaltmadığı için, desmopressinin klinik kanama olaylarının tedavisinde etkili olması mümkündeğildir (Bkz. Bölüm 4.5).

Antifibrinolitik tedavi (aminokaproik asit veya traneksamik asit) ve/veya rekombinant faktör VIIa tedavisi hemostazı artırabilir. Kanamanın sebebi tanımlanıp kontrol altına alındıktansonra tikagrelor tedavisi yeniden başlatılabilir.

Cerrahi:

Hastalara, herhangi bir cerrahi işlem planlanmadan önce ve herhangi bir yeni tıbbi ürün kullanmadan önce, tikagrelor aldıkları konusunda hekimlerini ve diş hekimlerinibilgilendirmeleri konusunda tavsiye verilmelidir.

Koroner arter bypass greft (KABG) operasyonu geçiren PLATO hastalarında, ameliyattan önceki birinci gün içinde ilaç kullanımı durdurulduğunda tikagrelor ile, klopidogrelden dahafazla kanama meydana gelmiş; ancak ameliyattan 2 veya daha fazla gün önce tedavidurdurulduktan sonra majör kanama olaylarının oranı klopidogrel ile karşılaştırıldığındabenzer olmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Eğer hastaya elektif cerrahi uygulanacaksa veantitrombositik etki istenmiyorsa, tikagrelor ameliyattan 5 gün önce kesilmelidir (bkz. Bölüm5.1).

Daha önce iskemik inme geçirmiş hastalar:

Daha önce iskemik inme geçirmiş AKS hastaları, 12 aya kadar tikagrelor ile tedavi edilebilir (PLATO çalışması).

PEGASUS çalışmasına daha önce iskemik inme geçirmiş Mİ öyküsü olan hastalar dahil edilmemiştir. Bu nedenle, veri yokluğu nedeniyle bu hastalarda bir yılı aşan tedaviönerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Tikagrelor kullanımı ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor iledeneyim sınırlı olduğundan bu hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm4.2 ve Bölüm 5.2).

Bradikardik olaylar için risk altında olan hastalar:

Holter EKG takibi klopidogrele kıyasla tikagrelor ile uygulanan tedavi sırasında genellikle asemptomatik olan ventriküler duraklamaların sıklığında artış olduğunu göstermiştir.Bradikardik olay riski artan hastalar (örn., hasta sinüs sendromu, 2. veya 3. derece AV blokveya bradikardiye bağlı senkop gözlenen pacemaker olmayan hastalar) tikagrelorunetkililiğinin ve güvenliliğinin değerlendirildiği ana çalışmalardan hariç tutulmuştur. Bu

3

sebeple sınırlı klinik deneyim nedeniyle, tikagrelor bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Ek olarak, tikagrelor, bradikardiyi uyardığı bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyiuyardığı bilinen bir ya da daha fazla tıbbi ürünün (örn., %96 beta blokörler, %33 kalsiyumkanal blokörleri diltiazem ve verapamil ve %4 digoksin) eşzamanlı uygulanmasının ardındanklinik açıdan anlamlı advers reaksiyon kanıtı gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.5).

PLATO'da Holter alt çalışması sırasında, AKS'nin akut fazı süresince klopidogrele kıyasla tikagrelor ile daha fazla hastada >3 saniyelik ventriküler duraklamalar ortaya çıkmıştır.Tikagrelor ile Holter tespitli ventriküler duraklamalardaki artış, genel çalışma popülasyonu ilekarşılaştırıldığında AKS'nin akut fazı sırasında kronik kalp yetmezliği (KKY) olan hastalardadaha yüksek bulunmuştur; fakat bu etki, tikagrelor ile birinci ayda ya da klopidogrel ilekarşılaştırıldığında gözlenmemiştir. Bu hasta popülasyonundaki bu dengesizlik ile ilişkili(senkop ya da pacemaker yerleştirmesi dahil) advers klinik sonuç bulunmamaktadır (bkz.Bölüm 5.1).

Dispne:

Dispne, tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Şiddeti genellikle hafif ila orta arasında değişmiş ve sıklıkla tedavinin kesilmesini gerektirmeden düzelmiştir. Astım/KOAH(Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı) hastalarında tikagrelor ile dispne olayının meydanagelmesindeki mutlak risk artmış olabilir. Tikagrelor, astım ve/veya KOAH öyküsü olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Mekanizma henüz aydınlatılmamıştır. Bir hastanın yeni,uzun süreli veya ağırlaşan dispne olayını bildirmesi durumunda, bu olay detaylıcaaraştırılmalı ve tolere edilemezse tikagrelor tedavisi durdurulmalıdır. Daha fazla bilgi içinBölüm 4.8'e bakınız.

Kreatinin yükselmeleri:

Tikagrelor ile tedavi sırasında kreatinin düzeyleri yükselebilir. Mekanizma henüz aydınlatılmamıştır. Rutin tıbbi uygulamalara göre böbrek fonksiyonları kontrol edilmelidir.Ayrıca AKS hastalarında böbrek fonksiyonlarının, tikagrelor ile tedaviye başlandıktan bir aysonra, >75 yaş hastalara, orta/şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ve bir anjiyotensinreseptör blokörü (ARB) ile eşzamanlı tedavi alan hastalara özel dikkat gösterilerek kontroledilmesi önerilir.

Ürik asit artışı:

Tikagrelor ile tedavi sırasında hiperürisemi oluşabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Hiperürisemi ya da gut artriti öyküsü olan hastalarda dikkat edilmesi önerilir. İhtiyati tedbir olarak ürik asitnefropatisi olan hastalarda tikagrelor kullanımı önerilmemektedir.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)

Tikagrelor kullanımıyla ilgili olarak çok nadiren Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) bildirilmiştir. Nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ya da ateş ile ilişkili olabilentrombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi ile karakterizedir. TTP, plazmaferez dedahil acil tedavi gerektiren potansiyel olarak ölümcül bir durumdur.

Heparin ile indüklenen trombositopeni (HIT) tanısı koymak için kullanılan trombosit fonksiyon testleri ile enterferans

4

HIT tanısı koymak için kullanılan heparin ile indüklenen trombosit aktivasyonu (HIPA) testinde, hastanın serumunda bulunan anti-trombosit faktör 4/heparin antikorları, heparinvarlığında sağlıklı donörlerin trombositlerini aktive eder.

Tikagrelor uygulanan hastalarda, HIT için kullanılan trombosit fonksiyon testlerinde (HIPA testi dahildir, ancak bununla sınırlı olmayabilir) yanlış negatif sonuçlar bildirilmiştir. Budurum, testin içerdiği sağlıklı donörlere ait trombositler üzerindeki P2Y12 reseptörününhastanın serumundaki/plazmasındaki tikagrelor tarafından inhibe edilmesi ile ilgilidir. HITtrombosit fonksiyon testlerinin yorumlanması için, tikagrelor ile eşzamanlı tedavi hakkındabilgi sağlanması gereklidir.

HIT gelişen hastalarda, tikagrelor ile tedaviye devam edilmesinin yarar-risk değerlendirmesi, hem HIT'nin protrombotik durumu, hem de eşzamanlı antikoagülan ve tikagrelor tedavisindeartan kanama riski dikkate alınarak yapılmalıdır.

Diğer:

İdame ASA dozu ve klopidogrele kıyasla tikagrelorun bağıl etkililiğinin araştırıldığı PLATO çalışmasında gözlenmiş olan bir ilişki temel alınarak, tikagrelor ve 300 mg üzerindekiASA'nın yüksek idame dozunun eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Tedavinin erken kesilmesi:

CAMİLLA dahil herhangi bir antitrombositik tedavinin erken kesilmesi, hastanın altta yatan hastalığına bağlı olarak kardiyovasküler (KV) ölüm ve Mİ riskinde artışa neden olabilir. Bunedenle tedavinin erken kesilmesinden kaçınılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tikagrelor esasen bir CYP3A4 substratıdır ve zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor aynı zamanda bir P-glikoprotein (P-gp) substratı ve zayıf bir P-gp inhibitörüdür ve P-gpsubstratlarına maruziyeti artırabilir.

Tıbbi ve diğer ürünlerin CAMİLLA üzerindeki etkisi

CYP3A4 inhibitörleri

• Güçlü CYP3A4 inhibitörleri

- Ketokonazolün tikagrelor ile birlikte uygulanmasıtikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2.4 kat ve 7.3 kat arttırmış, aktifmetabolitin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %89 ve %56 azalmıştır. Diğer güçlüCYP3A4 inhibitörlerinin (klaritromisin, nefazadon, ritonavir ve atanazavir) benzer etkigöstermesi beklenmektedir ve bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin tikagrelor ileaynı anda kullanımları kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

•

Orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri

- Diltiazemin tikagrelor ile birlikte uygulanmasıtikagrelorun Cmaks değerini %69, EAA değerini 2.7 kat artırmış ve aktif metabolitinCmaks değerini %38 azaltmış, EAA değerini değiştirmemiştir. Tikagrelorun diltiazemplazma düzeyleri üzerinde etkisi bulunmamaktadır. Diğer orta dereceli CYP3A4inhibitörlerinin de (örn.; amprenavir, aprepitant, eritromisin ve flukonazol) benzer biretkiye sahip olacağı beklenmektedir ve tikagrelor ile aynı anda uygulanabilir.

• Her gün yüksek miktarlarda (3x200 ml) greyfurt suyu tüketimlerinin ardından tikagrelormaruziyetinde 2 kat artış gözlenmiştir. Bu boyutta bir maruziyet artışının çoğu hastadaklinik anlama sahip olması beklenmemektedir.

5

CYP3A4 indükleyicileri

Rifampisinin tikagrelor ile birlikte uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %73 ve %86 azaltmıştır. Aktif metabolitin Cmaks değeri değişmemiş ve EAA değeri%46 azalmıştır. Diğer CYP3A4 indükleyicilerinin (örn.; fenitoin, karbamazepin vefenobarbital) tikagrelore maruziyeti azaltması beklenmektedir. Tikagrelorun güçlü CYP3Aindükleyicileri ile birlikte uygulanması, tikagrelor maruziyetini ve etkililiğini azaltabilir; bunedenle tikagrelor ile eşzamanlı olarak uygulanmaları tercih edilmez.

Siklosyorin (P-gp ve CYP3A inhibitörü)

Tikagrelor ile siklosporinin (600 mg) birlikte uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2.3 ve 2.8 kat artırmıştır. Siklosporin varlığında aktif metabolitin EAAdeğeri %32 artarken, Cmaks %15 azalmıştır.

Tikagrelorun, potent P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri (örn.; verapamil, kinidin) olan ve tikagrelor maruziyetini de artırabilecek diğer etkinmaddelerle eşzamanlı kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Eğer bu ilişkidenkaçınılamıyorsa eşzamanlı uygulama dikkatle yapılmalıdır.

Diğerleri

Klinik farmakoloji etkileşim çalışmaları, tikagrelorun heparin, enoksaparin ve ASA veya desmopresin ile birlikte uygulanmasının, tek başına tikagrelor uygulanmasına kıyaslatikagrelor ya da aktif metabolit farmakokinetiği ya da ADP'nin indüklediği trombositagregasyonu üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. Klinik olarak endike olduğu takdirde,hemostazı değiştiren tıbbi ürünler tikagrelor ile kombinasyon halinde uygulanırken dikkatlekullanılmalıdır.

Morfinle tedavi uygulanan AKS'li hastalarda tikagrelor ve aktif metabolitinin de aralarında olduğu oral P

212212212

inhibitörününkullanılması düşünülebilir.

Tikagrelorun diğer tıbbi ürünler üzerinde etkisi

CYP3A4 ile metabolize olan tıbbi ürünler

• Simvastatin

- Tikagrelor ve simvastatinin birlikte uygulanması, simvastatin Cmaksdeğerini %81, EAA değerini %56 artırmıştır ve bazı bireysel 2 ila 3 kat artışlarla birliktesimvastatin asidin Cmaks değerini %64 ve EAA değerini %52 artırmıştır. Tikagrelorungünlük 40 mg'ı aşan simvastatin dozları ile birlikte uygulanması, simvastatinin adversetkilerinin meydana gelmesine neden olabilir ve böyle uygulamalara potansiyel yararlarlakarşılaştırma yapılarak karar verilmelidir. Simvastatinin tikagrelor plazma düzeyiüzerinde etkisi bulunmamaktadır. Tikagrelor, lovastatin üzerinde de benzer etkigösterebilir. Tikagrelorun 40 mg'ın üzerindeki simvastatin veya lovastatin dozlarıylaeşzamanlı olarak kullanılması önerilmez.

•

Atorvastatin

- Atorvastatin ve tikagrelorun birlikte uygulanması, atorvastatin asidinCmaks değerini %23 ve EAA değerini %36 artırmıştır. Tüm atorvastatin asit

6

metabolitleri için EAA ve Cmaks'ta benzer artışlar gözlenmiştir. Bu artışların klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

• CYP3A4 tarafından metabolize olan diğer statinler üzerinde benzer bir etki ayrı tutulamaz. PLATO çalışmasında yer alan ve tikagrelor kullanan hastalar çeşitli statinlerkullanmış olup, bu tıbbi ürünleri alan PLATO kohort grubunun %93'ünde statingüvenliliği ile ilişkili endişe söz konusu olmamıştır.

Tikagrelor hafif bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor ile dar terapötik indekse sahip CYP3A4 substratlarının (örn.; sisaprid ya da ergot alkaloidleri) birlikte uygulaması önerilmez;çünkü tikagrelor bu tıbbi ürünlere maruziyeti artırabilir.

P-glikoprotein (P-gp) substratları (digoksin, siklosporin dahil)

Eşzamanlı tikagrelor uygulaması digoksinin Cmaks değerini %75 ve EAA değerini %28 artırmıştır. Tikagrelor ile eşzamanlı uygulamanın ardından ortalama taban digoksin düzeyleriyaklaşık olarak %30 artmış, bazı kişilerdeki artış maksimum 2 kata kadar ulaşmıştır. Digoksinvarlığında tikagrelorun ve aktif metabolitinin Cmaks ve EAA değerleri etkilenmemiştir. Bunedenle, digoksin gibi dar terapötik indekse sahip olan ve P-gp bağımlı tıbbi ürünlerintikagrelor ile eşzamanlı uygulanmasında uygun klinik ve/veya laboratuvar takibinin yapılmasıönerilmektedir.

Tikagrelorun, sisklosporin kan düzeyleri üzerinde etkisi olmamıştır. Tikagrelorun diğer P-gp substratları üzerindeki etkileri çalışılmamıştır.

CYP2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünler

Tikagrelorun tolbutamid ile birlikte uygulanması, her iki tıbbi ürünün de plazma düzeylerini değiştirmemiş, bu da tikagrelorun CYP2C9 inhibitörü olmadığı ve varfarin ve tolbutamid gibiCYP2C9 bağımlı metabolize olan tıbbi ürünlerin metabolizmasını değiştirmeyeceği izleniminivermiştir.

Oral kontraseptifler

Tikagrelorun levonorgestrel ve etinil estradiol ile birlikte uygulanması etinil estradiol maruziyetini yaklaşık %20 artırmış; fakat levonorgestrelin farmakokinetiğinideğiştirmemiştir. Levonorgestrel ve etinil estradiol tikagrelor ile birlikte uygulandığında oralkontraseptifin etkililiği üzerinde klinik olarak ilişkili bir etki beklenmemektedir.

Bradikardiyi indüklediği bilinen tıbbi ürünler

Çoğunlukla asemptomatik olan ventriküler duraklamalar ve bradikardi gözlemleri nedeniyle, CAMİLLA'nın bradikardiyi uyardığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı uygulaması sırasında dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyi uyardığıbilinen bir ya da daha fazla tıbbi ürünün (örn.; %96 beta blokörler, %33 kalsiyum kanalblokörleri diltiazem ve verapamil ve %4 digoksin) eşzamanlı uygulamasının ardından klinikaçıdan anlamlı advers reaksiyon kanıtı gözlenmemiştir.

Diğer eşlik eden tedavi

Klinik çalışmalarda tikagrelor, uzun vadede eşzamanlı hastalıklar için gerekli oldukça ASA, proton pompası inhibitörleri, statinler, beta-blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokörleri ile birlikte ve heparin, düşük molekül ağırlıklıheparin ve intravenöz GpIIb/IIIa inhibitörleri ile birlikte kısa süreler için yaygın şekildeuygulanmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Bu tıbbi ürünlerle klinik olarak anlamlı advers etkileşimlergözlendiğine dair bulgu yoktur.

7

Tikagrelorun heparin, enoksaparin veya desmopressin ile eşzamanlı uygulanmasının aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ), aktive pıhtılaşma zamanı (APZ) veya faktör Xa miktartestleri üzerinde etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, potansiyel farmakodinamik etkileşimlernedeniyle tikagrelorun, hemostazı değiştirdiği bilinen tıbbi ürünler ile bir arada uygulanmasısırasında dikkatli olunmalıdır.

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) (örn.;paroksetin, sertralin ve sitalopram) ile kutanöz kanama anomalilerini içeren raporlar nedeniyle, kanama riskini artırabileceğindentikagrelor ile SSRI'lar uygulanırken dikkatli olunması önerilmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tikagrelor ile tedavi süresince gebe kalmamak için uygun doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Tikagrelorun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesi bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Tikagrelor gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlardan elde edilen mevcut farmakokinetik/toksikolojik veriler, tikagrelorun ve aktif metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğanlar/bebekler içinrisk göz ardı edilemez. Çocuk için emzirmenin yararları ve kadın için tedavinin yararlarıdikkate alınarak, emzirmenin kesilmesine ya da tikagrelor tedavisinin kesilmesine/butedaviden kaçınılmasına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tikagrelorun deney hayvanlarında erkek veya dişi fertilitesi üzerinde etkisi bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tikagrelorun araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkilere sahiptir. Tikagrelor ile tedavi süresince sersemlik ve konfüzyon bildirilmiştir. Bunedenle, bu semptomların görüldüğü hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Tikagrelorun güvenlilik profili 39,000'in üzerinde hastayı içeren iki büyük faz 3 sonuç çalışmasında (PLATO ve PEGASUS) değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

PLATO çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakma insidansı, klopidogrel kullanan hastalara göre daha yüksek olmuştur (%7.4'e karşın

8

%5.4). PEGASUS çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakma insidansı, tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında daha yüksektir(tikagrelor 60 mg + ASA için %16.1'e karşın tek başına ASA tedavisi için %8.5). Tikagrelorile tedavi edilen hastalarda en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar kanama ve dispnedir (Bkz.Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolanmış özeti

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, tikagrelor ile yapılan çalışmaları takiben ya da pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiş olanlara göre tanımlanmıştır.

Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, her bir SOC içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştır ve azalan ciddiyetsırasına göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000),çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Tümör kanamaları ^a

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kan hastalığı kanamaları ^b Bilinmiyor: Trombotik Trombositopenik Purpura^c

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem^c içeren hipersensivite

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperürisemi ^d Yaygın: Gut/Gut artriti

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, senkop, başağrısı Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemoraji ^m

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Göz hemorajisi ^e

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: Kulak hemorajisi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon

9Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne

Yaygın: Solunum sistemi kanamaları ^f

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji ^g, diyare, bulantı, dispepsi, konstipasyon Yaygın olmayan: Retroperitoneal hemoraji

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deri altı veya deride kanama ^h, kaşıntı, döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kasta kanamalar ¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: İdrar yolunda kanama^j

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Üreme sistemi kanamaları ^k

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artış ^d

Yaralanma ve zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar

Yaygın: Post-prosedürel hemoraji, travmatik kanamalar¹

^a örn.; mesane kanseri, gastrik kanser, kolon kanseri nedeniyle kanama. ^b örn.; morarmaya, spontan hematoma, hemorajik diatez eğilimde artış.^c Pazarlama sonrası teşhis edilmiş deneyim
^d Sıklıklar laboratuvar gözlemlerinden elde edilmiştir (Başlangıçta referans aralığının altında ya da referans aralığı dahilinde değerden ürik asit artışı > normalin üst sınırı. Başlangıca göre>%50 kreatinin artışları) ve ham advers olay bildirim sıklığı değildir.^e örn.; konjonktival, retinal, intraoküler kanama.^f örn.; burun kanaması, hemoptizi.
^g örn.; dişeti kanaması, rektal hemoraji, gastrik ülser hemorajisi. ^h örn.; ekimoz, cilt hemorajisi, peteşi.
¹ örn.; hemartroz, kas hemorajisi. ^j örn.; hematüri, hemorajik sistit.
^k örn.; vajinal hemoraji, hematospermi, post-menopozal hemoraji.

¹ örn.; kontüzyon, travmatik hematom, travmatik hemoraji. ^m örn., spontan, prosedürle ilgili veya travmatik intrakranial hemoraji.

Seçilen advers reaksiyonların tanımıKanama

PLATO çalışmasındaki kanama bulguları

PLATO çalışmasındaki kanama oranlarının genel sonucu Tablo 1'de gösterilmiştir.

10

Tablo 1 - Genel kanama olaylarının analizi, 12 ayda Kaplan-Meier tahminleri (PLATO)

Günde iki kez Tikagrelor 90 mgN=9235 Klopidogrel N=9186 p-değeri* PLATO Toplam Majör 11.6 11.2 0.4336 PLATO Major Ölümcül/Yaşamı tehditedici 5.8 5.8 0.6988 KABG olmayan PLATO Majör 4.5 3.8 0.0264 Prosedürel olmayan PLATO Majör 3.1 2.3 0.0058 PLATO Toplam Majör + Minör 16.1 14.6 0.0084 Prosedürel olmayan PLATO Majör + Minör 5.9 4.3 <0.0001 TIMI tanımlı Majör 7.9 7.7 0.5669 TIMI tanımlı Majör + Minör 11.4 10.9 0.3272

Kanama kategorilerinin tanımları:

Majör Ölümcül/Yaşamı Tehdit Edici Kanama:veyaveyaveyaveyaveya

cerrahi ameliyat gerektirenşiddetli hipotansiyon veya hipovolemik şokun eşlik ettiği.

Majör Diğer:veya

anlamlı derecede engelleyici.

Minör Kanama:TIMI Majör Kanama:veya

intrakraniyal hemoraji ile klinikolarak belirgin.

TIMI Minör Kanama:

Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.

*Tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantısal tehlike modelinden hesaplanan p-değeri.

Tikagrelor ve klopidogrelde PLATO Majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama, PLATO toplam majör kanama, TIMI Majör kanama veya TIMI Minör kanama oranları bakımındanfarklılık göstermemiştir

dğildir

(Tablo 1). Ancak klopidogrel ile karşılaştırıldığındatikagrelor ile daha fazla PLATO Majör + Minör kanama bileşimi meydana gelmiştir.PLATO'da daha az sayıda hastada ölümcül kanama olmuştur; Tikagrelor için 20 (%0.2) veklopidogrel için 23 (%0.3) (Bkz. Bölüm 4.4).

Yaş, cinsiyet, ağırlık, ırk, coğrafi bölge, eşzamanlı hastalıklar, eşlik eden tedavi ve önceki inme veya geçici iskemik atak dahil tıbbi öykü parametrelerinden hiçbiri genel ya daprosedürel olmayan PLATO Majör kanamayı öngörmemiştir. Dolayısıyla, herhangi birkanama alt grubu için belirli bir grubun risk altında olduğu teşhis edilmemiştir.

CABG ilişkili kanama:

PLATO çalışmasında, koroner arter bypass graft (CABG) ameliyatı geçiren 1584 hastanın (kohortun %12'si) %42'sinde tedavi grupları arasında fark olmaksızın PLATO Majör

11

Ölümcül/Yaşamı tehdit edici kanama meydana gelmiştir. Ölümcül CABG kanaması her tedavi grubunda 6 kişide meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

CABG ile ilişkili olmayan kanama ve prosedürel ilişkili olmayan kanama:

Tikagrelor ve klopidogrel CABG olmayan PLATO tanımlı Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici kanama açısından farklılık göstermemiştir; fakat PLATO tanımlı Toplam Majör, TIMIMajör ve TIMI Majör + Minör kanama tikagrelor ile daha yaygın olarak görülmüştür. Benzerşekilde, prosedürle ilişkili tüm kanamalar çıkarıldığında, klopidogrele kıyasla tikagrelor iledaha fazla kanama meydana gelmiştir (Tablo 1). Prosedürel olmayan kanama nedeniyletedaviyi kesme, klopidogrel (%1.2; p<0.001) ile karşılaştırıldığında tikagrelor (%2.9) ile dahayaygın olarak görülmüştür.

İntrakraniyal kanama:

Klopidogrel (n=14 kanama, %0.2) ile karşılaştırıldığında tikagrelor (26 hastada n=27 kanama, %0.3) ile daha fazla prosedürel olmayan intrakraniyal kanama meydana gelmiştir; bunlararasında tikagrelor ile 11 kanama ve klopidogrel ile 1 kanama ölümcüldür. Genel ölümcülkanamalarda farklılık bulunmamıştır.

PEGASUS çalışmasında kanama bulguları

PEGASUS çalışmasındaki genel kanama olayları sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2 - Genel kanama olaylarının analizi, 36 ayda Kaplan-Meier tahminleri(PEGASUS)___

Günde iki kez Tikagrelor 60 mg + ASA N=6958 Tek başına ASA N=6996 Güvenlilik sonlamın noktaları %KM Tehlike oranı (%95 GA) %KM p-değeri TIMI tanımlı kanama kategorileri TIMI Majör 2.3 2.32 (1.68, 3.21) 1.1 <0.0001 Ölümcül 0.3 1.00 (0.44, 2.27) 0.3 1.0000 İntrakraniyal Kanama (İK) 0.6 1.33 (0.77, 2.31) 0.5 0.3130 Diğer TIMI maj ör 1.6 3.61 (2.31, 5.65) 0.5 <0.0001 TIMI Majör veya Minör 3.4 2.54 (1.93, 3.35) 1.4 <0.0001 TIMI Majör veya Minör veya Tıbbimüdahalegerektiren 16.6 2.64 (2.35, 2.97) 7.0 <0.0001 PLATO tanımlı kanama kategorileri PLATO Majör 3.5 2.57 (1.95, 3.37) 1.4 <0.0001 Ölümcül/Yaşamı tehdit edici 2.4 2.38 (1.73, 3.26) 1.1 <0.0001 Diğer PLATO 1.1 3.37 (1.95, 0.3 <0.0001

12

Majör		5.83)
PLATO Majör veya Minör	15.2	2.71 (2.40, 3.08)	6.2	<0.0001

Kanama kategorisi tanımları:

TIMI Majör:

Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA hemoglobinde (Hgb) >50 g/L'lik düşme veya Hgb mevcut olmadığında hemotokritte (Hct)%15'lik düşme ile ilişkili klinik olarak belirgin hemoraji bulguları.

Ölümcül:

7 gün içinde doğrudan ölüme yol açan bir kanama olayı.

İK:

İntrakraniyal Kanama (İntrakraniyal hemoraji).

Diğer TIMI Majör:

Ölümcül olmayan İK olmayan TIMI Majör kanama.

TIMI Minör:

Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.

Tıbbi müdahale gerektiren TIMI:

Müdahale gerektiren VEYA hastaneye yatışa yol açan VEYA değerlendirmeyi gerektiren.

PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici:

Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA kardiyak tamponad ile intraperikardiyal VEYA presör/inotropveya ameliyat gerektiren hipovolemik şok veya şiddetli hipotansiyon ile VEYAhemoglobinde >50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA > 4 ünite eritrosittransfüzyonu.

PLATO Majör Diğer:

Anlamlı derecede engelleyici VEYA hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA 2-3 ünite eritrosit transfüzyonu.

PLATO Minör:

Kanamayı durdurmak veya tedavi etmek için tıbbi girişim gerektiren.

PEGASUS çalışmasında, günde iki kez tikagrelor 60 mg için TIMI Majör kanama tek başına ASA için olandan daha yüksektir. Ölümcül kanama için kanama riskinde artış görülmemiş vetek başına ASA tedavisine kıyasla sadece intrakraniyal hemorajilerde küçük bir artışgözlenmiştir. Çalışmada birkaç ölümcül kanama olayı yaşanmıştır: Tikagrelor 60 mg için 11(%0.3) ve tek başına ASA tedavisi için 12 (%0.3). Tikagrelor 60 mg ile TIMI Majör kanamariskinde gözlenen artışın nedeni, başlıca gastrointestinal sistem organ sınıfındaki olaylardankaynaklanan Diğer TIMI Majör kanama sıklığının daha yüksek olmasıdır.

TIMI Majöre benzer kanama paternlerinde artış, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör ve PLATO Majör veya Minör kanama kategorileri için görülmüştür (Bkz. Tablo 2). Kanamanedeniyle tedavinin kesilmesi tek başına ASA tedavisine kıyasla tikagrelor 60 mg ile dahayaygındır (sırasıyla %6.2 ve %1.5). Bu kanamaların büyük çoğunluğu burun kanaması,morarma ve hematomlar gibi daha düşük ciddiyette (TIMI tıbbi müdahale gerektiren olaraksınıflandırılmış) kanamalardır.

Tikagrelor 60 mg'ın kanama profili TIMI Majör, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör kanama olayları için çoklu önceden tanımlanmış alt gruplar arasında (örn.; yaş, cinsiyet, kilo,ırk, coğrafik bölge, eşzamanlı rahatsızlıklar, eşzamanlı tedavi ve tıbbi öykü) tutarlıbulunmuştur.

İntrakraniyal kanama:

Spontan intrakraniyal hemorajiler tikagrelor 60 mg ve tek başına ASA tedavisi için benzer oranlarda bildirilmiştir (her iki tedavi grubunda da n=13, %0.2). Travmatik ve prosedürleilişkili intrakraniyal hemorajiler tek başına ASA tedavisine (n=10, %0.1) kıyasla tikagrelor 60mg tedavisi ile küçük bir artış göstermiştir (n=15, %0.2). Tikagrelor 60 mg ile 6 ölümcülintrakraniyal kanama ve tek başına ASA tedavisi ile 5 ölümcül intrakraniyal kanama meydana

13

gelmiştir. İntrakraniyal kanama insidansı, araştırma altındaki popülasyonun anlamlı komorbidite ve kardiyovasküler risk faktörleri dikkate alındığında her iki tedavi grubunda dadüşük olmuştur.

Dispne:

Tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bir tür nefessizlik hissi olan dispne bildirilmiştir. PLATO çalışmasında dispne advers olayları (AO'lar) (dispne, istirahat sırasında dispne, eforabağlı dispne, paroksimal nokturnal dispne ve nokturnal dispne), bir arada ele alındığında,tikagrelor ile tedavi edilen hastaların %13.8'i, ve klopidogrel ile tedavi edilen hastaların%7.8'si tarafından bildirilmiştir. Tikagrelor alan hastaların %2.2'sinde ve klopidogrel akn-kullanan hastaların %0.6'sında araştırmacılar dispnenin PLATO çalışmasındaki tedaviylenedensellik ilişkisi içinde olduğunu ve azının ciddi olduğunu düşünmüştür (%0.14 tikagrelor;%0.02 klopidogrel) (Bkz. Bölüm 4.4). En çok bildirilen dispne semptomları hafif ila ortaşiddette olmuş ve çoğu tedavi başlangıcından kısa bir süre sonra tek bir epizot olarakbildirilmiştir.

Klopidogrel ile karşılaştırıldığında, tikagrelor ile tedavi edilen astım/KOAH hastalarında ciddi-olmayan dispne (tikagrelor ile %3.29'a karşın klopidogrel ile %0.53) ve ciddi dispne(tikagrelor ile %0.38'e karşın klopidogrel ile %0.00) yaşama riski artmış olabilir. Mutlakterimlere göre, bu risk genel PLATO popülasyonundakinden daha yüksek bulunmuştur.Tikagrelor, astım ve/veya KOAH öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4).

Epizotların yaklaşık %30'u 7 gün içerisinde düzelmiştir. PLATO çalışmasına başlangıçta konjestif kalp yetmezliği, KOAH veya astımı olan hastalar dahil edilmiştir; bu hastalar veyaşlılarda dispne bildirme olasılığı daha muhtemeldir. Klopidogrel alanlar için %0.1 oranı ilekarşılaştırıldığında tikagrelor için hastaların %0.9'u dispne nedeniyle çalışma ilacınıbırakmıştır. Tikagrelor ile daha yüksek dispne insidansına yeni veya kötüleşen kalp veyaakciğer hastalığı eşlik etmemiştir (bkz. Bölüm 4.4). Tikagrelor pulmoner fonksiyon testlerinietkilemez.

PEGASUS çalışmasında dispne, günde iki kez tikagrelor 60 mg alan hastaların %14.2'sinde ve tek başına ASA alan hastaların %5.5'inde bildirilmiştir. PLATO çalışmasında en çokbildirilen dispne olayları hafif ila orta şiddete olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Dispne bildirenhastalar daha yaşlı olma ve daha sık olarak da temelde dispne, KOAH veya astım hastası olmaeğilimindedir.

Araştırmalar

Ürik asit yükselmeleri: PLATO çalışmasında, klopidogrel alan hastalar ile %13 olan oran ile kıyaslandığında tikagrelor alan hastaların %22'sinde serum ürik asit, normalin üst sınırındandaha fazla yükselmiştir. PEGASUS çalışmasında karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60mg ve plasebo için sırasıyla %9.1, %8.8 ve %5.5 olmuştur. Ortalama serum ürik asitklopidogrel ile yaklaşık %7.5 olan oran ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile yaklaşık %15artmış ve tedavi durdurulduktan sonra tikagrelor tedavisinde yaklaşık %7'ye düşmüştür;ancak klopidogrel ile bir azalma gözlenmemiştir. PEGASUS çalışmasında tikagrelor 90 mgve 60 mg için ortalama serum ürik asit düzeylerinde sırasıyla %6.3 ve %5.6'lık geri dönüşlüyükselmeler bulunmuş, plasebo grubunda ise %1.5'lik bir azalma yaşanmıştır. PLATOçalışmasında gut artriti sıklığı tikagrelor için %0.2'ye karşın klopidogrel için %0.1bulunmuştur. PEGASUS çalışmasında gut/gut artriti için karşılık gelen değerler tikagrelor 90mg, 60 mg ve plasebo için sırasıyla %1.6, %1.5 ve %1.1'dir.

14

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tikagrelor 900 mg'a kadar olan tekli dozlarda iyi tolere edilir. Gastrointestinal toksisitenin, tekli yükselen doz çalışmasında doz sınırlayıcı olduğu belirlenmiştir. Doz aşımı ile ortayaçıkabilecek diğer klinik olarak anlamlı advers etkiler arasında dispne ve ventrikülerduraklamalar mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.8).

Doz aşımı durumunda yukarıdaki potansiyel advers reaksiyonlar meydana gelebilir ve bu durumda EKG takibi düşünülmelidir.

Tikagrelorun etkilerini tersine çevirecek bilinen bir antidot halihazırda mevcut değildir ve tikagrelor diyalizle temizlenebilir değildir (Bkz. Bölüm 5.2). Doz aşımı tedavisinde yerelstandart tıbbi uygulamalar takip edilmelidir. Aşırı tikagrelor dozunda, beklenen etki trombositinhibisyonu ile ilişkili olarak kanama riski süresinin uzamasıdır. Trombosit transfüzyonununkanama bulunan hastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğerkanama gözlenirse, uygun destekleyici tedbirler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri (Heparin hariç)

ATC kodu: B01AC24

Etki mekanizması:

Tikagrelor, oral, doğrudan etkili, P

212212

reseptörünebağlandığı zaman ADP-uyarılı sinyal iletimini engeller. Trombositler aterosklerotik hastalığıntrombotik komplikasyonlarının başlaması ve/veya gelişmesinde yer aldıklarından, trombositfonksiyon inhibisyonunun ölüm, Mİ veya inme gibi KV olay riskini azalttığı gösterilmiştir.

Tikagrelor, aynı zamanda dengeleyici nükleozid taşıyıcısı-1 (ENT-1)'i inhibe ederek lokal endojen adenozin düzeylerini de arttırır.

Tikagrelorun sağlıklı gönüllülerde ve AKS hastalarında adenozin kaynaklı aşağıdaki etkileri güçlendirdiği belirlenmiştir: vazodilatasyon (sağlıklı gönüllülerde ve AKS hastalarındakoroner kan akışı artışları ile ölçülür; baş ağrısı), trombosit fonksiyonu inhibisyonu (in vitrokoşullarda insan tam kanında) ve dispne. Bununla birlikte, adenozinde gözlenen artışlar veklinik sonuçlar (örn., morbidite-mortalite) arasındaki bağ henüz tam olarak açıklığakavuşturulmuş değildir

15

Farmakodinamik etkiler

Etkinin başlaması

Tikagrelor için 180 mg yükleme dozundan 0.5 saat sonra yaklaşık %41'lik ortalama trombosit agregasyon inhibisyonu (TAİ) değeri ile gösterildiği üzere, ASA tedavisi görmekte olan stabilkoroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda tikagrelor hızlı bir farmakolojik etki başlangıcıgösterir; %89'luk maksimum TAİ etkisi dozdan 2-4 saat sonra ortaya çıkar ve 2-8 saatarasında sürer. Hastaların %90'ında son uzatılmış TAİ, dozdan 2 saat sonra >%70 olmuştur.

Etkinin sonlanması

Eğer KABG prosedürü planlanıyorsa, tikagrelorun prosedürden önce 96 saatten daha kısa bir süre içerisinde kesilmesi durumunda tikagrelor kanama riski klopidogrele göre artmaktadır.

Geçiş verileri

Klopidogrel 75 mg'dan günde iki kez tikagrelor 90 mg'a geçiş, %26.4 mutlak TAİ artışı ile sonuçlanır ve tikagrelordan klopidogrele geçiş %24.5 mutlak TAİ azalması ile sonuçlanır.Hastalar antitrombositik etkide herhangi bir kesinti olmaksızın klopidogrelden tikagreloregeçebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Tikagrelorun etkililiği ve güvenliliği için klinik bulgular iki faz 3 çalışmasından elde edilmiştir:

• PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] çalışması, her ikisi de ASA ve diğerstandart tedavi ile kombinasyon halinde verilen tikagrelorun klopidogrel ilekarşılaştırılması

• PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with tikagrelor of SecondAry Thrombotic Events inHigh-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] çalışması, ASA ile kombinasyon halindetikagrelor tedavisinin tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırılması

PLATO çalışması (Akut Koroner Sendromlar)

PLATO çalışmasına stabil olmayan anjina (UA), ST yükselmesiz miyokart infarktüsü (NSTEMI) veya ST yükselmeli miyokart infarktüsü (STEMI) semptomları başladıktansonraki 24 saat içerisinde gelen ve ilk tedavisi medikal veya perkütan koroner müdahale(PKM) ya da KABG olan 18,624 hasta dahil edilmiştir.

Klinik etkililik

Arka plan tedavisi olarak günde bir kez ASA kullanıldığında, günde iki kez tikagrelor 90 mg, KV ölüm, Mİ veya inmeden oluşan birleşik sonlanım noktasını önlemede günde bir kez 75mg klopidogrele göre üstünlük göstermiş, oluşan farka ise KV ölüm ve Mİ sebebiyetvermiştir. Hastalar 300 mg klopidogrel yükleme dozu (PKM varsa 600 mg olmasımümkündür) veya 180 mg tikagrelor dozu almıştır.

Bu sonuç erken dönemde ortaya çıkmış (30 günde mutlak risk azalması [MRA] %0.6 ve nispi risk azalması [NRA] %12), 12 aylık dönemin tamamında sabit bir tedavi etkisi söz konusuolmuş, %16'lık NRA ile senede %1.9'lık MRA sağlanmıştır. Bu bulgu, hastaların 12 aysüreyle günde iki kez tikagrelor 90 mg ile tedavisinin uygun olduğunu düşündürmektedir(Bkz. Bölüm 4.2). 54 AKS hastasının klopidogrel yerine tikagrelor ile tedavi edilmesi, 1aterotrombotik olayı önleyecektir; 91 hastanın tedavisi ile bir KV ölümü önlenecektir (Bkz.Şekil 1 ve Tablo 3).

16

Tikagrelorun, klopidogrelin üzerindeki tedavi etkisi kilo; cinsiyet; diabetes mellitus, geçici iskemik atak veya hemorajik olmayan inme veya revaskülarizasyon dahil tıbbi öykü;heparinler, GpIIb/IIIa inhibitörleri ve proton pompa inhibitörlerini içeren eşzamanlı tedaviler(bkz. Bölüm 4.5); son indeks olay tanısı (STEMI, NSTEMI veya UA); ve randomizasyondahedeflenen tedavi yolağı (invazif veya medikal) dahil bir çok alt grup arasında tutarlıolmuştur.

Bölge ile zayıf anlamlılığa sahip bir tedavi etkileşimi gözlenmiş olup bunun neticesinde birincil sonlanım noktasının tehlike oranı (TO), dünyanın geri kalanında tikagrelor lehine ikenincelenen toplam popülasyonun yaklaşık %10'unu temsil eden Kuzey Amerika'da klopidogrellehinedir (etkileşim p-değeri=0.045). Keşif amaçlı analizler ASA dozu ile olası bir etkileşimakla getirmektedir: Artan ASA dozları ile tikagrelorda azalan etkililik gözlenmiştir.Tikagrelor ile verilecek kronik günlük ASA dozları 75-150 mg olmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 veBölüm 4.4).

Şekil 1'de bileşik etkililik sonlanım noktasında herhangi bir olayın ilk meydana gelmesine ait riskin tahmini gösterilmektedir.

Tikagrelor hem UA/NSTEMI hem de STEMI popülasyonunda (Tablo 3) klopidogrel ile karşılaştırıldığında birincil bileşik sonlanım noktasının oluşma oranını azaltmıştır.Dolayısıyla, medikal tedavi gören hastalar ve perkutan koroner müdahale (PKM) ya dakoroner bypass grefti (CABG) ile tedavi edilen hastalar dahil olmak üzere AKS hastalarında(stabil olmayan anjina, ST yükselmesiz Miyokart İnfarktüsü [NSTEMI] ve ST yükselmeliMiyokart İnfarktüsü [STEMI]) düşük doz ASA ile birlikte günde iki kez tilagrelor 90 mgkullanılabilir.

Tablo 3 - Birincil ve ikincil etkililik sonlanım noktalarının analizi (PLATO)

Günde iki kez Günde bir MRAa NRAa p-değeri tikagrelor kez (%/yıl) (%) 90 mg (olay klopidogrel (%95

17

	yaşayan hasta %'si) N=9333	75 mg (olay yaşayanhasta %'si)N=9291		GA)
KV ölüm, Mİ (sessiz Mİ hariç)ya da inme	9.3	10.9	1.9	16 (8,23)	0.0003
İnvazif müdahale	8.5	10.0	1.7	16 (6,25)	0.0025
Medikal müdahale	11.3	13.2	2.3	15 (0.3, 27)	0.0444d
KV ölüm	3.8	4.8	1.1	21 (9,31)	0.0013
Mİ (sessiz Mİ hariç)b	5.4	6.4	1.1	16 (5,25)	0.0045
İnme	1.3	1.1	-0.2	-17 (-52,9)	0.2249
Tüm nedenlere bağlı mortalite,Mİ (sessiz Mİhariç) ya dainme	9.7	11.5	2.1	16 (8,23)	0.0001
KV ölüm, toplam Mİ,inme, CRİ, RI,GİA ya da diğerATOc	13.8	15.7	2.1	12 (5,19)	0.0006
Tüm nedenlere bağlı mortalite	4.3	5.4	1.4	22 (11,31)	0.0003d
Belirli stent trombozu	1.2	1.7	0.6	32 (8,49)	0.0123d

aMRA = mutlak risk azalması; NRA = nispi risk azalması = (1-Tehlike oram) x %100. Negatif NRA nispi risk artışını gösterir.bSessiz Mİ hariç.

cCRİ = Ciddi reküren iskemi; Rİ = Reküren iskemi; GİA = Geçici iskemik atak; ATO = Arteriyel trombotik olay. Toplam Mİ, sessiz Mİ'yi içerir ve olayın tarihi, keşfedildiği tarih olarak belirlenir.dNominal anlamlılık değeri; tüm diğerleri önceden tanımlanmış hiyerarşi testine göre resmi olarakve istatistiksel açıdan anlamlıdır.

PLATO genetik alt çalışması

PLATO çalışmasında 10,285 hastanın CYP2C19 ve ABCB1 genotiplerinin belirlenmesi, genotip grupları ile PLATO sonuçları arasındaki ilişkileri göstermiştir. Majör KV olaylarıazaltmada tikagrelorun klopidogrele üstünlüğü, hasta CYP2C19 veya ABCB1 genotipindenanlamlı derecede etkilenmemiştir. Genel olarak PLATO çalışmasına benzer şekilde, toplamPLATO Majör kanama, CYP2C19 veya ABCB1 genotipinden bağımsız olarak tikagrelor veklopidogrel arasında farklılık göstermemiştir. CABG olmayan PLATO Majör kanama, birveya daha fazla CYP2C19 işlev kaybı alleline sahip hastalarda klopidogrel ilekarşılaştırıldığında tikagrelor ile artmıştır fakat işlev kaybı alleli olmayan hastalardaklopidogrel ile benzer olmuştur.

18

Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimi

Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimi (KV ölüm, Mİ, inme veya PLATO tanımlı “Toplam majör” kanama) klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelorun etkililiğindeki faydanın,AKS'den sonraki 12 ayda majör kanama olayları ile dengelenmediğini göstermektedir (MRA%1.4, NRA %8, TO 0.92; p=0.0257).

Klinik güvenlilik

Holter alt çalışması

PLATO çalışması sırasında ventriküler duraklamaların ve diğer aritmik epizotların ortaya çıkışını incelemek üzere araştırmacılar yaklaşık 3000 hastadan oluşan bir alt grupta Holterizlemi yapmıştır; bu hastaların yaklaşık 2000'nininde hem AKS'lerinin akut fazında hem debir ay sonrasında kayıtlar mevcuttur. İncelenen ana değişken >3 saniyelik ventrikülerduraklamaların meydana gelmesi olmuştur. Akut fazla klopidogrel (%3.5) ilekarşılaştırıldığında tikagrelor (%6.0) ile daha fazla hastada ventriküler duraklamalar olmuştur;ve 1 ay sonrasında sırasıyla %2.2 ve %1.6 olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4). AKS'nin akut fazındaventriküler duraklamalardaki artış, KKY öyküsü olan tikagrelor hastalarında daha belirginolmuştur (KKY öyküsü olmayan hastalarda %9.2'ye karşın %5.4; klopidogrel hastaları için,%4.0'a karşın KKY öyküsü olmayan hastalarda %3.6'dır). Bu dengesizlik bir ayda meydanagelmemiştir: tikagrelor hastalarında KKY öyküsü olan ve olmayanlarda sırasıyla %2.0'akarşın %2.1 ve klopidogrel ile %3.8'e karşın %1.4'tür. Bu hasta popülasyonunda budengesizlik ile ilişkili advers klinik sonuçlar söz konusu olmamıştır (pacemakeryerleştirilmesi durumları dahil).

PEGASUS Çalışması (Miyokart İnfarktüsü Öyküsü)

PEGASUS TIMI-54 çalışması, Mİ öyküsü ve aterotromboz açısından ek risk faktörleri olan hastalarda tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında düşük doz ASA (75-150 mg) ilekombinasyon halinde 2 doz şeklinde (ya günde iki kez 90 mg ya da günde iki kez 60 mg)verilen tikagrelor ile aterotrombotik olayların önlenmesini değerlendiren 21,162 hastalı,olayların yön verdiği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, uluslararası çokmerkezli bir çalışmadır.

50 yaş veya üzeri, Mİ öyküsü (randomizasyondan 1 ila 3 yıl önce) ve aşağıdaki aterotromboz risk faktörlerinden en azından birine sahip hastalar çalışmaya katılım açısından uygunbulunmuştur: >65 yaş, ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus, önceden geçirilmiş ikinci birMİ, çoklu damar KAH bulgusu veya son evre olmayan kronik böbrek fonksiyon bozukluğu.

Hastalar şu durumlarda çalışmaya katılım açısından uygunsuz bulunmuştur: Çalışma süresince P2Y12 reseptör antagonisti, dipiridamol, silostazol veya antikoagülan tedavisiplanlanmışsa; pıhtılaşma bozukluğu varsa veya iskemik inme veya intrakraniyal kanamaöyküsü varsa, santral sinir sistemi tümörü veya bir intrakraniyal vasküler anomali varsa;önceki 6 ay içinde gastrointestinal kanamaları olmuşsa veya önceki 30 gün içinde majörameliyat geçirmişlerse.

19

Klinik etkililik

Tablo 4 - Birincil ve İkincil Etkililik Sonlanım Noktalarının Analizi (PEGASUS)

Günde iki kez tikagrelor 60 mg + ASAN=7045 Tek başına ASAN=7067 p-değeri Özellikler Olay görülen hastalar %KM TO (%95 GA) Olay görülen hastalar %KM Birincil sonlanım noktası KV ölüm/MI/İnme bileşimi 487 (%6.9) %7.8 0.84 (0.74,0.95) 578 (%8.2) %9.0 0.0043 (s) KV ölüm 174 (%2.5) %2.9 0.83 (0.68,1.01) 210 (%3.0) %3.4 0.0676 Mİ 285 (%4.0) %4.5 0.84 (0.72,0.98) 338 (%4.8) %5.2 0.0314 İnme 91 (%1.3) %1.5 0.75 (0.57,0.98) 122 (%1.7) %1.9 0.0337

Tablo 4 - Birincil ve İkincil Etkili ik Sonlanım Noktalarının Analizi (PEGASUS)

(Devam)

Günde iki kez tikagrelor 60 mg + ASAN=7045 Tek başına ASA N=7067 p-değeri Özellikler Olay görülen hastalar %KM TO (%95 GA) Olay görülen hastalar %KM

20

İkincil sonlanım noktası
KV ölüm	174 (%2.5)	%2.9	0.83 (0.68, 1.01)	210 (%3.0)	%3.4
Tüm nedenlere bağlı mortalite	289 (%4.1)	%4.7	0.89 (0.76, 1.04)	326 (%4.6)	%5.2

Tehlike oranı ve ^-değerleri, tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantılı tehlikeler modelinden hareketle tek başına ASA tedavisine karşın tikagrelor için ayrı ayrıhesaplanır.

36 ayda hesaplanan Kaplan-Meier yüzdesi.

Not: KV ölüm, Mİ ve İnme bileşenleri için ilk olayların sayısı her bir bileşen için ilk olayların gerçek sayısı olup, bileşik sonlanım noktasındaki olay sayısına ilave edilmez.

(s) İstatistiksel anlamı belirtir.

GA=Güven aralığı; KV=Kardiyovasküler; TO=Tehlike oranı; KM=Kaplan-Meier; Mİ=Miyokard infarktüsü.

ASA ile kombinasyon halinde hem günde iki kez 60 mg hem de günde iki kez 90 mg tikagrelor rejimleri çalışma periyodu boyunca tutarlı bir tedavi etkisi ile aterotrombotikolayların önlenmesinde (bileşik sonlanım noktası: KV ölüm, Mİ ve inme) tek başına ASA'danüstün olup, tikagrelor 60 mg için %16 nispi risk azalması (NRA) ve %1.27 mutlak riskazalması (MRA) ve tikagrelor 90 mg için %15 NRA ve %1.19 MRA değerlerini vermektedir.

90 mg ve 60 mg'ın etkililik profili benzer olmasına rağmen, daha düşük dozun kanama ve dispne riski ile ilişkili olarak daha iyi güvenlilik profiline ve tolerabiliteye sahip olduğuna dairkanıtlar bulunmaktadır. Bu nedenle, ASA ile birlikte yalnızca günde iki kez uygulananTikagrelor 60 mg Mİ öyküsü olan ve aterotrombotik olay gelişimi açısından yüksek risktaşıyan hastalarda aterotrombotik olayların (KV ölüm, Mİ ve inme) önlenmesi içinönerilmektedir.

Tek başına ASA'ya göre günde iki kez tikagrelor 60 mg KV ölüm, Mİ ve inme birincil bileşik sonlanım noktasını anlamlı olarak azaltır. Bileşenlerin her biri birincil bileşik sonlanımnoktasında azalmaya katkıda bulunmuştur (KV ölüm %17 NRA, Mİ %16 NRA ve inme %25NRA).

Birinci günden 360. güne kadar (%17 NRA) ve 361 gün ve sonrasındaki (%16 NRA) bileşik sonlanım noktası NRA'ları benzerdir. Uzatılmış tedaviden 3 yıl sonrasında tikagrelore aitetkililik ve güvenlilik verileri sınırlıdır.

Mİ'den 2 yıldan fazla bir sürede klinik olarak stabil olan hastalarda veya önceki ADP reseptör inhibitörü tedavisi bırakıldıktan sonra bir yıldan fazla süre geçtiğinde günde iki keretikagrelor 60 mg uygulandığında fayda olduğu yönünde kanıt söz konusu olmamıştır (KVölüm, Mİ ve inmede birincil bileşik sonlanım noktasında azalma yoktur; ancak majörkanamada artış vardır) (ayrıca Bkz. Bölüm 4.2).

21

Klinik güvenlilik

Kanama ve dispne nedeniyle tikagrelor 60 mg ile tedaviyi kesme oranı, >75 yaş hastalarda (%42), daha genç hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek olmuş (%23 - %31 aralığında),>75 yaş hastalarda plaseboya karşın fark %10'dan yüksek bulunmuştur (%42'ye karşın %29).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, akut koroner sendromlar (AKS) ve miyokard enfarktüsü (Mİ) öyküsüne sahip pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde tikagrelor ile çalışma sonuçlarını sunmazorunluluğunu iptal etmiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

:

Tikagrelorun emilimi, medyan tmaks değeri 1,5 saat olup hızlıdır. Tikagrelorun dolaşımdaki başlıca metaboliti AR-C124910XX'in (aynı zamanda aktif metaboliti) oluşumu yaklaşık 2.5saat ortalama tmaks değeri ile hızlıdır. 90 mg tikagrelorun sağlıklı gönüllülere aç karnına oralolarak uygulanmasının ardından Cmaks değeri 529 ng/mL ve EAA değeri 3451 ng*s/mL'dir.Ana metabolit oranları Cmaks için 0.28 ve EAA için 0.42'dir. Mİ öyküsü olan hastalardatikagrelor ve AR-C124910XX'in farmakokinetiği, AKS popülasyondaki ile genel olarakbenzer olmuştur. PEGASUS çalışmasının popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak,medyan tikagrelor Cmaks değeri 391 ng/mL ve tikagrelor 60 mg için kararlı durumda EAAdeğeri 3801 ng*s/mL'dir. Tikagrelor 90 mg için kararlı durumda Cmaks 627 ng/mL ve EAA6255 ng*s/mL'dir.

Tikagrelorun ortalama mutlak biyoyararlanımının %36 olması tahmin edilmektedir. Yüksek oranda yağ içeren bir öğünün alınması, tikagrelorun EAA değerinde %21'lik artışa ve aktifmetabolitin Cmaks değerinde %22'lik düşüşe neden olmuştur. Bu küçük değişikliklerinminimal klinik öneme sahip olduğu düşünülmektedir; bu nedenle tikagrelor aç veya tokkarnına alınabilir. Gerek tikagrelor ve gerekse aktif metaboliti, P-gp substratlarıdır.

Ezilmiş ve suyla karıştırılmış tikagrelor tabletler, oral olarak ya da bir nazogastrik tüp aracılığıyla mideye uygulandığında, tikagrelor ve aktif metabolitin EAA ve Cmaks değerlerigöz önünde bulundurulduğunda, tam tabletlerle benzer bir biyoyararlanıma sahip olduklarıgörülmektedir. Ezilmiş ve suyla karıştırılmış tikagrelor tabletlerden başlangıç maruziyeti(dozdan 0.5 ve 1 saat sonra) tam tabletlere kıyasla daha yüksek olmuş, daha sonra (2 ila 48saat) genellikle benzer bir konsantrasyon profili ortaya çıkmıştır.

Dağılım

:

Tikagrelorun kararlı durum dağılım hacmi 87.5 litredir. Tikagrelor ve aktif metaboliti insan plazma proteinine büyük ölçüde bağlanır (> %99.0).

Biyotransformasyon

:

CYP3A4, tikagrelorun metabolizmasından ve aktif metabolitin oluşumundan sorumlu majör enzimdir ve diğer CYP3A substratları ile etkileşimleri aktivasyondan inhibisyona kadardeğişebilir.

Tikagrelorun majör metaboliti AR-C124910XX olup, aynı zamanda trombosit P

212in vitro

bağlanması değerlendirildiğinde aktif olduğu da belirlenmiştir. Aktif metabolite sistemik maruziyet, tikagrelor için elde edilenin yaklaşık %30-40'ıdır.

22

Eliminasyon

:

Tikagrelor eliminasyonunun primer yolu hepatik metabolizmadır. Radyoaktif işaretli tikagrelor uygulandığında, radyoaktivitenin ortalama geri eldesi yaklaşık olarak %84'tür(feçeste %57.8, idrarda %26.5). Tikagrelor ve aktif metabolitinin her ikisinin de idrardan gerieldesi dozun %1'inden daha azdır. Aktif metabolit için primer eliminasyon yolu ağırlıklıolarak safra ile atılımdır. Ortalama t1/2 tikagrelor için yaklaşık olarak 7 saat ve aktif metabolitiçin 8.5 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Tikagrelor doğrusal farmakokinetik gösterir ve tikagrelore ve aktif metabolite (AR-C124910XX) maruziyet 1260 mg'a kadar yaklaşık olarak dozla orantılıdır.

Özel popülasyonlar:

Yaşlı hastalarda:

Popülasyon farmakokinetik analizi ile yaşlı (> 75 yaş) AKS hastalarında, daha genç hastalara oranla tikagrelore (Cmaks ve EAA'nın her ikisi için yaklaşık %25) ve aktif metabolite dahayüksek maruziyetler gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğudüşünülmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalarda

Tikagrelor pediyatrik popülasyonda değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Cinsiyet

Erkeklere kıyasla kadınlarda tikagrelore ve aktif metabolite daha yüksek maruziyet gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 mL/dak) tikagrelora maruziyet yaklaşık%20 daha düşüktür ve aktif metabolite maruziyet yaklaşık %17 daha yüksektir (Bkz. Bölüm4.2).

Hemodiyaliz uygulanmakta olan terminal evre böbrek hastalığına sahip hastalarda diyaliz uygulanmayan bir günde uygulanan tikagrelor 90 mg'nin EAA ve Cmaks değerinin normalböbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerdekine kıyasla %38 ve %51 daha yüksek olduğugörülmüştür. Tikagrelorun diyalizle temizlenebilir olmadığını gösterir şekilde, tikagrelordiyalizden hemen önce uygulandığında maruziyette benzer bir artış gözlenmiştir (sırasıyla%49 ve %61). Aktif metabolite maruziyet daha düşük boyutta artış sergilemiştir (EAA %13-14, Cmaks %17-36). Terminal evre böbrek hastalığı bulunan hastalarda tikagrelorun trombositagregasyonu inhibisyonu (IPA) etkisinin diyalizden bağımsız olduğu ve normal böbrekfonksiyonuna sahip gönüllülerdekiyle benzer olduğu görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Eşlenmiş sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor için Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %12 ve %23 daha yüksektir; bununla birliktetikagrelorun TAİ etkisi iki grup arasında benzerdir. Hafif derecede karaciğer yetmezliği olanhastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Tikagrelor, ağır derecede karaciğer yetmezliği olanhastalarda çalışılmamış olup, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgilifarmakokinetik bilgi bulunmamaktadır. Başlangıçta bir veya daha fazla karaciğer fonksiyonu

23

testinde orta veya şiddetli yükselmesi olan hastalarda tikagrelor plazma konsantrasyonları, başlangıçta yükselmeleri olmayan hastalar ile karşılaştırıldığında ortalama olarak benzer veyahafif şekilde daha yüksek olmuştur. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardaherhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Irk

Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında Asya kökenli hastalarda ortalama biyoyararlanım %39 daha yüksektir. Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında tikagrelorun biyoyararlanımıkendilerini siyah ırk olarak tanımlayan hastalarda %18 daha düşük; klinik farmakolojiçalışmalarında beyaz ırkla kıyaslandığında Japon gönüllülerde tikagrelore maruziyet (Cmaksve EAA) yaklaşık %40 (vücut ağırlığı için ayarlandıktan sonra %20) daha yüksektir.Kendilerini İspanyol veya Latin kökenli olarak tanımlayan hastalarda maruziyet beyaz ırk ilebenzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tikagrelor ve majör metaboliti için klinik öncesi veriler, güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksik potansiyel konvansiyonel çalışmalarına dayalı olarakinsanlar için kabul edilemez riskli advers etkiler göstermemiştir.

Çeşitli hayvan türlerinde, klinik açıdan anlamlı maruziyet düzeylerinde gastrointestinal irritasyon gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Dişi sıçanlarda, yüksek dozdaki tikagrelor uterus tümörleri (adenokarsinomlar) insidansında artış ve hepatik adenomlar için artış göstermiştir. Uterus tümörlerinin mekanizması olasılıklasıçanlarda tümörlere neden olabilen hormon dengesizliğidir. Hepatik adenomlarınmekanizması ise olasılıkla karaciğerde kemirgenlere özgü enzim indüksiyonuna bağlıdır. Bunedenlerle, karsinojenisite bulgularının insanlarla ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

Sıçanlarda, maternal toksik dozda (güvenlilik sınırı 5.1) minör gelişim anomalileri görülmüştür. Tavşanlarda, yüksek dozda dişilerin fetüslerinde, maternal toksisitegöstermeksizin (güvenlilik sınırı 4.5) hepatik matüritede ve iskelet gelişiminde hafif birgecikme görülmüştür.

Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde yürütülen çalışmalar, anne vücut ağırlığı artışında hafif azalma ve gecikmiş doğum ile yenidoğan yaşama kapasitesi ve doğum ağırlığında azalma ile üremetoksisitesi göstermiştir. Tikagrelor dişi sıçanlarda düzensiz siklüslere (genellikle uzamışsiklüsler) neden olmuş; fakat erkek ve dişi sıçanlarda genel fertiliteyi etkilememiştir.Radyoaktif işaretli tikagrelor ile yürütülen farmakokinetik çalışmalar, ana bileşiğin vemetabolitlerinin, sıçanların sütü ile atıldığını göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz SodyumHidroksipropil metil selüloz E5-LVKolloidal Silikon DioksitSodyum Stearil FumaratHPMC 6 cP

Titanyum dioksit (E171)

24

Demir oksit kırmızı (E172)

Polietilen glikol

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

56 tabletlik kutularda PVDC/Al blister ambalajlar

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi : İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No:14 34460 Sarıyer/İstanbul

Tel No : 0 212 362 18 00 Faks No : 0 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2021/329

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 24.09.2021 Ruhsat Yenileme Tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

25