Kengrexal 50 Mg Enjeksiyonluk/infüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KENGREXAL 50 mg enjeksiyonluk /infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre

için toz

Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon, 50 mg kangrelora karşılık gelen 55,6 mg kangrelor tetrasodyum içerir. Sulandırma işleminden sonra, 1 ml konsantre ürün 10 mg kangrelor içerir.

Seyreltme işleminden sonra, 1 ml çözelti 200 mikrogram kangrelor içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sorbitol.................................52,2 mg

Sodyum hidroksit......................km (pH ayarlayıcı)

Bu yardımcı maddelerle ilgili uyarılar Bölüm 4.4'ün sonunda yer almaktadır.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk veya infüzyonluk çözelti konsantresi için toz.

Beyaz ila beyaza yakın renkte liyofilize toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte uygulanan KENGREXAL, koroner arter hastalığı olan ve perkütan koroner girişim (PKG) planlanan ve PKG prosedüründen önce bir oral P2Yi2inhibitörü kullanmamış ve P2Yi2 inhibitörleri ile oral tedavinin uygulanabilir olmadığı ya daarzu edilmediği erişkin hastalarda trombotik kardiyovasküler olayların azaltılmasındaendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

KENGREXAL, akut koroner bakım veya koroner girişim işlemlerinde deneyimli bir hekim tarafından uygulanmalıdır. Akut durumlarda ve hastane ortamında kullanım için geliştirilmiştir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PKG hastaları için önerilen KENGREXAL dozu, 30 mikrogram/kg intravenöz bolus ve hemen ardından 4 mikrogram/kg/dk intravenöz infüzyondur. Bolus ve infüzyon prosedürden öncebaşlatılmalı ve en az iki saat veya tüm prosedür süresi boyunca (hangisi daha uzunsa) devamettirilmelidir. Hekimin kararıyla, infüzyon toplam dört saat devam ettirilebilir (bakınızBölüm 5.1).

1

Hastalar kronik tedavi için oral P2Yi2 tedavisine geçirilmelidir. Geçiş için, KENGREXAL infüzyonu kesildikten hemen sonra bir oral P

212

yükleme dozu tedavisi (klopidogrel,tikagrelor veya prasugrel) uygulanmalıdır. Alternatif olarak, klopidogrel haricinde, birtikagrelor veya prasugrel yükleme dozu infüzyon bitiminden 30 dakika önceye kadaruygulanabilir (bakınız Bölüm 4.5).

Diğer antikoagülan tedaviler ile birlikte kullanımı:

PKG yapılan hastalarda, standart prosedürel adjuvan tedavi uygulanmalıdır (bakınız Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

KENGREXAL, sulandırma ve seyreltme işleminden sonra intravenöz (IV) kullanım içindir.

KENGREXAL intravenöz yolla uygulanmalıdır. Bolus, dilüsyon torbasından manuel intravenöz puşe veya pompa aracılığıyla hızlı bir şekilde (<1 dakika) uygulanmalıdır. Bolusun,PKG başlamadan önce tamamen uygulandığından emin olunuz. İnfüzyonu, bolus verildiktenhemen sonra başlatınız.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün sulandırılması ve seyreltilmesi ile ilgili tüm talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta derecede şiddetli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bakınız Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bakınız Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda KENGREXAL'in güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (>75 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde ve/veya ürün içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık halinde ve aşağıdaki durumlarda KENGREXAL kontrendikedir.

• Bozulmuş hemostaz ve/veya geri dönüşümsüz koagülasyon bozukluklarına ya da yakıntarihte gerçekleştirilen majör cerrahi girişime/travmaya veya kontrol altına alınamayanşiddetli hipertansiyona bağlı aktif kanama veya kanama riskinde artış

• Herhangi bir inme ya da geçici iskemik atak (GİA) öyküsü

• Etkin madde Kangrelor'a veya Bölüm 6.1.'de sıralanan yardımcı maddelerden herhangibirine karşı aşırı duyarlılık

24.4. Özel uyarılar ve kullanım önlemleri

KENGREXAL kas içi kullanıma yönelik değildir. Kas içine uygulanmamalıdır.

Kanama riski:

KENGREXAL tedavisi kanama riskini arttırabilir.

PKG uygulanan hastaların katılımıyla yürütülen çalışmalarda KENGREXAL ile tedavi edilen hastalarda GUSTO (Tıkanmış Arterlerin Açılmasına Yönelik Stratejilerin Global Kullanımı),orta ve hafif şiddetli kanama olayları klopidogrel ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha yaygınolarak görülmüştür (bakınız Bölüm 4.8).

KENGREXAL kullanımı ile ilişkili çoğu kanama olayı arteriyel ponksiyon yerinde meydana gelmesine karşın, hemoraji herhangi bir bölgede görülebilir. Kan basıncında veya hematokritdeğerlerinde açıklanamayan herhangi bir düşüşün meydana gelmesi durumunda, hemorajik birolay ve KENGREXAL uygulamasının kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır.KENGREXAL, hastalık durumları kanama riskinde artışla ilişkili olan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır. KENGREXAL, kanama riskini arttırabilecek ilaç tedavileri alan hastalardadikkatle kullanılmalıdır.

Kangrelorun yarılanma ömrü 3 ila 6 dakikadır. Trombosit fonksiyonu infüzyon sonlandırıldıktan sonraki 60 dakika içinde normale döner.

İntrakraniyal hemoraji:

KENGREXAL tedavisi intrakraniyal hemoraji riskini arttırabilir. PKG uygulanan hastaların katılımıyla yürütülen çalışmalarda, kangrelor ile (%0,07) klopidogrele (%0,02) kıyasla30 günde daha fazla intrakraniyal kanama meydana gelmiştir; bu kanama olaylarındankangrelor ile meydana gelen 4 olayın ve klopidogrel ile meydana gelen 1 olayın ölümlesonuçlandığı belirlenmiştir. Kangrelor, herhangi bir inme/GİA öyküsü bulunan hastalardakontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.8).

Kardiyak tamponad:

KENGREXAL tedavisi kardiyak tamponad riskini arttırabilir. PKG uygulanan hastaların katılımıyla yürütülen çalışmalarda, kangrelor (%0,12) ile klopidogrele (%0,02) kıyasla30 günde daha fazla kardiyak tamponad görülmüştür (bakınız Bölüm 4.8).

Böbrek fonksiyonu üzerindeki etkileri:

PKG uygulanan hastaların katılımıyla yürütülen klinik çalışmalarda kangrelor uygulamasından sonra akut böbrek yetmezliği (%0,1), böbrek yetmezliği (%0,1) ve serum kreatininseviyelerinde artış (%0,2) olaylarının meydana geldiği bildirilmiştir (bakınız Bölüm 4.8).Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaların (kreatinin klirensi 15-30 mL/dk), böbrekfonksiyonlarında görülen kötüleşmenin kangrelor (%3,2) grubunda klopidogrel (%1,4) grubunakıyasla daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Ayrıca, GUSTO orta dereceli kanama kangrelorgrubunda (%6,7) klopidogrel grubu (%1,4) ile karşılaştırıldığında daha yüksek orandabildirilmiştir. Kangrelor bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Aşırı duyarlılık:

KENGREXAL tedavisinden sonra aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebilir. Kangrelor (%0,05) grubunda kontrol grubuna (%0,007) kıyasla daha yüksek oranda ciddi aşırı duyarlılık olgusukaydedilmiştir. Bunlar arasında anafilaktik reaksiyon/şok ve anjiyoödem olgularıbulunmaktadır (bakınız Bölüm 4.8).

3

Dispne riski:

KENGREXAL tedavisi dispne riskini arttırabilir. PKG uygulanan hastaların katılımıyla yürütülen çalışmalarda, dispne (efor dispnesi dahil olmak üzere) kangrelor ile tedavi edilenhastalarda (%1.3) klopidogrel ile tedavi edilen hastalara (%0,4) kıyasla daha yaygın olarakgörülmüştür. Yaşanan çoğu dispne olayı şiddet bakımından hafif veya orta şiddetli olupkangrelor alan hastalarda medyan dispne süresi iki saat olarak belirlenmiştir (bakınızBölüm 4.8).

Fruktoz intoleransı:

Bu ilaç sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum:

Bu ilaç flakon başına 1 mmol'den düşük düzeyde (23 mg) sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Oral P

212

ajanları (klopidogrel, prasugrel veya tikagrelor):

Klopidogrel kangrelor infüzyonu sırasında uygulandığında, klopidogrelin trombositler üzerinde beklenen inhibitör etkisi elde edilemez. 600 mg klopidogrel uygulamasının kangrelorinfüzyonunun kesilmesinden hemen sonra gerçekleştirilmesi, beklenen tam farmakodinamiketki ile sonuçlanır. Kangrelor infüzyonu kesildikten hemen sonra 600 mg klopidogreluygulandığında, faz III çalışmalarda P

212

inhibisyonuna ilişkin klinik olarak önemli herhangibir kesinti gözlenmemiştir.

Kangrelor ve prasugrel ile farmakodinamik bir etkileşim çalışması yürütülmüş olup, bu çalışmada kangrelor ile prasugrelin eş zamanlı olarak uygulanabileceği gösterilmiştir. Hastalar,prasugrel kangrelor infüzyonu kesildikten hemen sonra ya da optimum olarak trombositreaktivitesinin geri kazanımını sınırlamak için kangrelor infüzyonu sona ermeden 30 dakikaönce olmak üzere kangrelor infüzyonundan en fazla bir saat önce uygulandığında, prasugreltedavisine geçirilebilir.

Ayrıca, bir farmakodinamik bir etkileşim çalışması da kangrelor ve tikagrelor ile yürütülmüştür. Kangrelor üzerinde herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir. Hastalar, anti-trombosit etkisindebir kesinti olmaksızın, kangrelor tedavisinden tikagrelor tedavisine geçiş yapabilir.

Farmakodinamik etkileşimler:

VerifyNow P2Y12™ testi, VASP-P ve akış sitometrisi gibi agregometri (ışık geçirgenliği ve empedans) ve bakım noktasında gerçekleştirilen testlerle gösterildiği üzere Kangrelor,trombosit aktivasyonunun ve agregasyonunun inhibe edilmesini sağlamaktadır.

30 mikrogram/kg'lık bir bolus ve hemen ardından 4 mikrogram/kg/dk'lık bir infüzyon dozunun uygulanmasını takiben (PCI dozu), iki dakika içinde trombosit inhibisyonu gözlenir.Kangrelorun farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) etkisi, infüzyon süresi boyunca tutarlışekilde korunur.

Dozdan bağımsız olarak, infüzyonun kesilmesini takiben, kandaki kangrelor seviyeleri hızla azalır ve trombosit fonksiyonu bir saat içinde normale döner.

4

Asetilsalisilik asit (ASA), Heparin, Nitrogliserin:

Aspirin, heparin veya nitrogliserin ile gerçekleştirilen bir etkileşim çalışmasında kangrelor ile herhangi bir farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir.

Bivalirudin, düşük molekül ağırlıklı heparin, fondaparinuks ve GP IIb/IIIa inhibitörleri:

Klinik çalışmalarda, kangrelorun farmakokinetiği veya farmakodinamiği üzerinde belirgin bir etkisi olmayan bivalirudin, düşük molekül ağırlıklı heparin, fondaparinuks ve GPIIb/IIIa inhibitörleri (absiksimab, eptifibatid, tirofiban) kangrelor ile eş zamanlı olarakuygulanmıştır.

Sitokrom P450 (CYP):

Kangrelorun metabolizması CYP'lere bağımlı değildir ve CYP izoenzimleri terapötik kangrelor konsantrasyonları ya da kangrelorun ana metabolitleri tarafından inhibe edilmez.

Meme kanseri direnç proteini (BCRP):

Klinik olarak uygun konsantrasyonlarda BCRP proteininin ARC-69712XX metaboliti tarafından in vitro inhibisyonu gözlenmiştir. İn vivo koşullardaki olası sonuçlar henüzaraştırılmamıştır, ancak kangrelorun bir BCRP substratı ile kombine edilmesi durumundadikkatli olunması tavsiye edilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

KENGREXAL'in doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Hasta hamile kaldığında veya hamilelik kararı aldığındadoktorunu bilgilendirmesi gerektiği hususunda bilgilendirilmelidir.

Gebelik dönemi

KENGREXAL'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir(bakınız Bölüm 5.3). KENGREXAL gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

KENGREXAL'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durulmayacağına veya tedavidenkaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası veKENGREXAL tedavisinin anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

KENGREXAL ile hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalarda dişilerin fertilite parametreleri üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. KENGREXAL ile tedavi edilen erkek sıçanlardafertilite üzerinde geri dönüşümlü bir etki gözlenmiştir (bakınız Bölüm 5.3).

5

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KENGREXAL'in araç ve makine kullanımına ilişkin bilinen belirgin bir etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profili özeti

KENGREXAL'in güvenliliği PKG ile tedavi edilen 12.700 'ü aşkın hastada değerlendirilmiştir. KENGEREXAL ile görülen en yaygın advers reaksiyonlar arasında hafif ve orta şiddetlikanama ve dispne bulunmaktadır. Koroner arter hastalığı olan hastalarda KENGREXAL ileilişkili olarak meydana gelen ciddi advers reaksiyonlar arasında şiddetli/yaşamı tehdit edicikanama ve aşırı duyarlılık yer almaktadır.

Advers reaksiyonların tablo haline getirilmiş listesi

Tablo 1'de tüm CHAMPION çalışmalarından elde edilen verilerin birleştirilerek ortak havuzda değerlendirilmesi ile belirlenen advers reaksiyonlar gösterilmektedir.

Advers reaksiyonlar görülme sıklığına ve organ sistemi sınıflarına göre listelenmiştir. Görülme sıklığı kategorileri aşağıdaki sisteme göre belirlenmiştir: Çok yaygın (>1/10), Yaygın (>1/100ila <1/10), Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), Çok seyrek(<1/10.000), Bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor). ¹

Tablo 1: Birleştirilmiş CHAMPION çalışmalarında kangrelor için 48 saat içinde

Sistem organ sınıflaması Yaygın (>1/100 ila <1/10) Yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100) Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) Çok seyrek (<1/10.000) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Hematom enfeksiyonu İyi huylu ve kötü huyluneoplazmalar(kist ve poliplerde dahil olmaküzere) Deri neoplazmı kanaması Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi, Trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafilaktik Reaksiyon(Anafilaktik şok),Aşırı Duyarlılık Sinir sistemi hastalıkları İntrakraniyal hemoraji d* Göz hastalıkları Göz hemorajisi Kulak ve iç kulak hastalıkları Kulak hemorajisi

Sistem organ sınıflaması	Yaygın (>1/100 ila <1/10)	Yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100)	Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000)	Çok seyrek (<1/10.000)
Kardiyak hastalıkları		Kardiyak tamponad (perikardiyal hemoraji)
Vasküler hastalıklar	Hematom <5 cm,Hemoraji	Hemodinamik instabilite	Yara hemorajisi Vasküler psödoanevrizma
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları	Dispne (Efor dispnesi)	Epistaksis (burun kanaması), Hemoptizi	Pulmoner hemoraji
Gastrointestinal hastalıkları		Retroperitoneal hemoraji*, Peritoneal hematom, Gastrointestinal hemorajia
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Ekimoz (Peteşi, Purpura)	Döküntü, Kaşıntı, Ürtikerf	Anjiyoödem
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		İdrar yolunda kanama1, Akut böbrek yetmezliği (böbrek yetmezliği)
Üreme sistemi ve memehastalıkları			Pelvik hemoraji	Menoraji, Penil hemoraji
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Damar ponksiyon bölgesinde akıntı	Damar ponksiyon bölgesinde hematomb
Araştırmalar	Hematokritte azalma, Hemoglobinde azalma**	Kan kreatinin seviyesinde artış	Trombosit sayısında azalma,Kırmızı kan hücresisayısında azalma,Uluslararasınormalleştirilmişoranda (INR) artış c
Yaralanma, zehirlenme,cerrahi ve tıbbiprosedürler	Hematom >5 cm		Kontüzyon	Periorbital hematom, Subkutanöz hematom

Sunulan tabloda ilişkili birden fazla advers reaksiyon terimi bir arada gruplandırılmış olup aşağıda tanımlanan medikal terimleri içermektedir:

a. Üst gastrointestinal hemoraji, ağız hemorajisi, dişeti kanaması, özofagus hemorajisi,duodenal ülser hemorajisi, hematemez, alt gastrointestinal hemoraji, rektal hemoraji,hemoroid hemorajisi, hematokezya

b. Uygulama bölgesi kanaması, kateter yerinde hemoraji veya hematom, infüzyon yerindehemoraji veya hematom

c. Koagülasyon süresinde anormallik, uzamış protrombin zamanı

d. Serebral hemoraji, serebrovasküler olay

e. Hematüri, idrarda kan bulunması, üretral hemoraji

f. Eritem, eritematöz döküntü, kaşıntılı döküntü* Ölümle sonuçlanan olayları da içerir

** Transfüzyon işlemi yaygın değildir 101/12565 (%0,8)

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

GUSTO kanama ölçeği CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM ve PCI) klinik araştırmalarında kullanılmıştır. Koroner Arter Baypas Greft Cerrahisi (CABG) ile ilişkiliolmayan kanamaya ilişkin bir analiz Tablo 2'de sunulmaktadır.

PKG koşullarında uygulandığında, kangrelor klopidogrele kıyasla daha yüksek GUSTO hafif kanama insidansı ile ilişkilendirilmiştir. GUSTO hafif kanamalarının daha ayrıntılı analizi,hafif kanama olaylarının büyük bir kısmının ekimoz, sızıntı ve <5 cm hematom olduğunugöstermiştir. Transfüzyon ve GUSTO şiddetli/yaşamı tehdit eden kanama oranları klopidogrelile benzerdir. CHAMPION araştırmalarındaki güvenlilik popülasyonunun ortak havuzdadeğerlendirilmesinde kangrelor alan hastalarda doz uygulamasından itibaren 30 gün içindeölümcül kanama insidansı klopidogrele kıyasla düşük ve benzerdir (8 [%0,1]'e kıyasla 9[%0,1]).

Başlangıçtaki demografik faktörlerden hiçbiri kangrelor ile rölatif kanama riskini değiştirmemiştir. ²

Tablo 2:_CABG ile ilişkili olmayan kanama

GUSTO kanaması, n (%) CHAMPION birleştirilmiş Kangrelor (N=12565) Klopidogrel (N=12542) Herhangi bir GUSTO kanaması 2196 (17,5) 1696 (13,5) Şiddetli/yaşamı tehdit eden 28 (0,2) 23 (0,2) Orta şiddetli 76 (0,6) 56 (0,4) Hafif şiddetlia 2109 (16,8) 1627 (13,0) Ekimoz, sızıntı veya <5 cm hematom olmaksızın hafif şiddetli 707 (5,6) 515 (4,1) Herhangi bir transfüzyon yapılan hastalar 90 (0,7) 70 (0,6) CHAMPION PHOENIX Kangrelor (N=5529) Klopidogrel (N=5527) Herhangi bir GUSTO kanaması 178 (3,2) 107 (1,9) Şiddetli/yaşamı tehdit eden 9 (0,2) 6 (0,1) Orta şiddetli 22 (0,4) 13 (0,2) Hafif şiddetli b 150 (2,7) 88 (1,6) Ekimoz, sızıntı ve <5 cm hematom olmaksızın hafif şiddetli 98 (1,8) 51 (0,9) Herhangi bir transfüzyon yapılan hastalar 25 (0,5) 16 (0,3)

CABG: Koroner Arter Baypas Greft Cerrahisi; GUSTO: Tıkanmış Arterlerin Açılmasına Yönelik Stratejilerin Global Kullanımı

^aBirleştirilmiş CHAMPION analizlerinde, GUSTO hafif şiddetli kanaması kan transfüzyonu gerektirmeyen veya hemodinamiği riske atmayan diğer kanamalar olarak tanımlanmıştır.

^bCHAMPION PHOENIX çalışmasında, , GUSTO hafif şiddetli kanaması müdahale gerektiren ancak kan transfüzyonu gerektirmeyen veya hemodinamiği riske atmayan diğer kanamalarolarak tanımlanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün ruhsatlandırılmasından sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Bu bildirimler, tıbbi ürünün yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlamaktadır. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda, sağlıklı gönüllülere, önerilen günlük dozun iki katına kadar uygulanmıştır. Klinik çalışmalarda, maksimum kazara doz aşımı normalde uygulanan dozun 10 katı (bolus)veya infüzyon dozunun 3,5 katıdır, kanama en sık gözlenen advers olay olmuştur.

9

Kanama, doz aşımının en muhtemel farmakolojik etkisidir. Kanama meydana gelirse, trombosit işlevinin normale geri dönmesi için tıbbi ürünün durdurulmasını da içerebilen uygundestekleyici önlemler alınmalıdır.

KENGREXAL'in antidotu yoktur, ancak KENGREXAL'in farmakokinetik yarılanma ömrü 3 ila 6 dakikadır. Trombosit fonksiyonu infüzyon sonlandırıldıktan sonraki 60 dakika içindenormale dönmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparin haricindeki trombosit agregasyon inhibitörleri ATC kodu: B01AC25

Etki mekanizması:

KENGREXAL, in vitro ve ex vivo olarak adenozin difosfat (ADP) bağımlı trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu engelleyen direkt etkili bir P

212212

reseptörüne bağlanır.

Farmakodinamik etkiler:

Kangrelor, VerifyNow P

212212

inhibisyonu, kangreloruygulamasından hemen sonra başlar.

30 mikrogram/kg'lık bir bolusu takiben 4 mikrogram/kg/dk'lık infüzyon uygulanması ile iki dakika içinde trombosit inhibisyonu gözlenir. Kangrelorun farmakokinetik/farmakodinamiketkileri, infüzyon süresi boyunca istikrarlı bir şekilde devam eder.

Dozdan bağımsız olarak, infüzyonun kesilmesini takiben, kan seviyeleri hızla azalmakta ve platelet trombosit fonksiyonu bir saat içinde normale dönmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Kangrelorun etkililiğine ilişkin primer klinik kanıt, klopidogrel (n=5470) ile kangrelorun (n=5472) karşılaştırmalı olarak değerlendirildiği randomize, çift kör bir araştırma olanCHAMPION PHOENIX çalışmasından elde edilmiş olup, söz konusu çalışmada bu ajanlarınher ikisi de aspirin ve fraksiyone olmayan heparin (%78), bivalirudin (%23), LMWH (%14)veya fondaparinuks (%2,7) dahil olmak üzere diğer standart tedaviler ile kombinasyon halindeuygulanmıştır. Kangrelor infüzyonunun medyan süresi 129 dakika izlenmiştir.GPIIb/IIIa inhibitörlerine yalnızca kurtarıcı tedavi olarak kullanılmış oluphastaların %2.9'unda kullanılmıştır. Stabil anjina (%58), ST-segment yükselmesi olmayan akutkoroner sendrom (NSTE-ACS) (%26) veya ST segment yükselmesi olan miyokard infarktüsü(STEMI) (%16) nedeniyle PKG gereken koroner arter aterosklerozu olan hastalar dahiledilmiştir.

25.000'i aşkın PKG hastasını içeren birleştirilmiş CHAMPION popülasyonundan elde edilen veriler, güvenliliğe yönelik ilave klinik destek sağlamaktadır.

CHAMPION PHOENIX çalışmasında, kangrelor 48 saatte tüm nedenlere bağlı mortalite, miyokard infarktüsü (MI), iskemi reperfüzyon hasarı (IDR) ve stent trombozu (ST)

10

parametrelerini içeren primer birleşik sonlanım noktasını klopidogrele kıyasla anlamlı ölçüde azaltmıştır (rölatif risk azalması %22; mutlak risk azalması %1,2) (Tablo 3).

Tablo 3: CHAMPION PHOENIX çalışmasında 48 saatteki trombotik olaylar

(mlTT popülasyonu)

Kangrelor ve Klopidogrel n (%) Kangrelor N=5470 Klopidogrel N=5469 OR (%95 GA) p-değeri Primer Sonlanım Noktası Ölüm/MI/IDR/ST a 257 (4,7) 322 (5,9) 0,78 (0,66, 0,93) 0,005 Önemli Sekonder Sonlanım Noktası Stent trombozu 46 (0,8) 74 (1,4) 0,62 (0.43, 0,90) 0,010 Ölüm 18 (0,3) 18 (0,3) 1,00 (0,52, 1,92) > 0,999 MI 207 (3,8) 255 (4,7) 0,80 (0,67, 0,97) 0,022 IDR 28 (0,5) 38 (0,7) 0,74 (0,45, 1,20) (0,217)

^a Yükleme dozu ve hasta durumu için ayarlanmış olan lojistik regresyona göre primer sonlanım noktası. Sekonder sonlanım noktaları için p değerleri Ki-kare testine dayanmaktadır.

OR = olasılık oranı; GA = güven aralığı; IDR = iskemi reperfüzyon hasarı; MI = miyokard infarktüsü; mITT = modified intent to treat; ST = stent trombozu.

Kangrelor grubunda 48 saatte izlenen ölüm/MI/IDR/ST ve ST'de gözlenen anlamlı azalmalar 30 gün boyunca devam etmiştir (Tablo 4).

Tablo 4: CHAMPION PHOENIX çalışmasında 30. gündeki trombotik olaylar

(mITT popülasyonu)

Kangrelor ve Klopidogrel n (%) Kangrelor N=5462 Klopidogrel N=5457 OR (%95 GA) p-değeri a Primer Sonlanım Noktası Ölüm/MI/IDR/ST 326 (6,0) 380 (7,0) 0,85 (0,73, 0,99) 0,035 Önemli Sekonder Sonlanım Noktası Stent trombozu 71 (1,3) 104 (1,9) 0,68 (0,50, 0,92) 0,012 Ölüm 60 (1,1) 55 (1,0) 1,09 (0,76, 1,58) 0,643 MI 225 (4,1) 272 (5,0) 0,82 (0,68, 0,98) 0,030 IDR 56 (1,0) 66 (1,2) 0,85 (0,59, 1,21) 0,360

ap-değerleri Ki-kare testine dayanmaktadır. OR = ihtimal oranı; GA = güven aralığı; IDR = iskemi kaynaklı revaskülarizasyon; MI = miyokard infarktüsü; mITT = modifiye edilmiş tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon; ST =stent trombozu.

11

Pediyatrik Popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından, bölgeye spesifik olmayan emboli ve trombozun önlenmesinde, tanı ve/veya tedavi amaçlı perkütan vasküler prosedürlerin uygulandığıpediyatrik hastalarda trombozun tedavisi için, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla altkümesinde KENGREXAL ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğuertelenmiştir. Pediyatrik kullanıma yönelik bilgiler için Bölüm 4.2'e bakınız.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Kangrelorun biyoyararlanımı tamdır ve anında gerçekleşir. Kangrelorun dağılımı, bir intravenöz bolus dozdan sonra infüzyonun uygulanmasını takiben iki dakika içinde Cmaksdeğerine ulaşarak hızlı bir şekilde gerçekleşir. Kangrelorun, 4 mikrogram/kg/dk'lık sürekliintravenöz infüzyon sırasında ortalama kararlı durum konsantrasyonu 488 ng/mL'dir.

Dağılım:

Kangrelorun dağılım hacmi 3,9 litredir. Kangrelor % 97-98 oranında plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Kangrelor, bir nükleozid olan primer metabolitini oluşturmak üzere defosforile olarak plazmada hızla etkisiz hale gelir. Kangrelor metabolizması organ fonksiyonundan bağımsızdır vekaraciğer enzimleri tarafından metabolize edilen diğer ilaçlarla etkileşime girmez.

Eliminasyon:

Dozdan bağımsız olarak, KENGREXAL'in yarılanma ömrü 3 ila 6 dakikadır. 2 mikrogram/kg/dk'lık bir [³H] kangrelor infüzyonu sağlıklı erkek gönüllülere intravenözolarak uygulandıktan sonra, toplam radyoaktivitenin %93'ü elde edilmiştir. Elde edilenmateryalin %58'i idrarda, geriye kalan %35'i ise muhtemelen safra yoluyla atılımı takibenfeçeste bulunmuştur. İlk atılım hızla gerçekleşmiştir, böylece uygulanan radyoaktiviteninyaklaşık %50'si ilk 24 saat içinde, %75'i ise 48 saat sonra elde edilmiştir. Ortalama klirensyaklaşık olarak 43,2 L/kg olarak belirlenmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmama durumu:

Kangrelorun farmakokinetik özellikleri değerlendirilmiş olup hastalarda ve sağlıklı gönüllülerde doğrusal olduğu bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar:

Kangrelorun farmakokinetik özellikleri cinsiyet, yaş ya da böbrek veya karaciğer durumundan etkilenmez. Bu popülasyonlar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Kangrelor pediyatrik popülasyonda değerlendirilmemiştir (bakınız Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler; güvenlilik farmakolojisi, mutajenite ve klastojenik potansiyelin değerlendirildiği çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir güvenlilik riski bulunmadığınıgöstermiştir.

Karsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

12

Kangrelorun sıçan ve köpeklerde gözlenen primer advers etkileri üst idrar yollarında görülmüştür ve bu advers etkiler renal tübül, renal pelvis ve üreter hasarından oluşmaktadır.Anatomik değişiklikler plazmada kreatinin ve üre değerinde artış ile idrarda ise albümin ve kanhücresinde artış ile korelasyon göstermiştir.

Sıçanlarla yapılan bir araştırma çalışmasında idrar yollarında görülen hasar uygulamanın kesilmesini takiben geri dönüşümlü olmuştur.

Üreme toksisitesi

Kangrelor, sıçanlarda tam olmayan ossifikasyon ve kemikleşmemiş arka uzuv metatarsları insidansını arttırmakla karakterize doza bağımlı fetal gelişim geriliği oluşturmuştur. Kangrelor,tavşanlarda daha yüksek dozlarda düşük ve intrauterin kayıpla birlikte fetal gelişim geriliğiinsidansında artışla ilişkili olup maternal toksisiteye sekonder olabilir. Kangrelor sıçan ya datavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında malformasyonlar oluşturmamıştır.

Fertilite Bozukluğu

Kangrelor, erkek sıçanlarla yapılan fertilite çalışmasında, insanlarda önerilen PKG dozuna eşit ya da 1,8 katına kadar uygulandığında, kadın partner(ler) ile gebelik oluşturma yeteneği, spermmorfolojisi, sperm motilitesi ve fertilite üzerinde etkileri gözlenmştir. Bu etkiler düşük dozlardabelirgin değildir ve doz uygulaması kesildikten sonra normale dönmektedir. Bu çalışmada,meni analizi 8 haftalık sürekli tedaviden sonra yapılmıştır. Kadınlarda fertilite herhangi birdozda etkilenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Sorbitol

Sodyum hidroksit (ph ayarlaması için)

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmalarının yapılmamış olması durumunda, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

Müstahzar kullanılmadan önce 5 ml enjeksiyonluk steril su ile rekonstitüye edilmelidir/seyreltilmelidir ve IV torbaları içerisinde %5 glikoz çözeltisi ya da %0,9 sodyumklorür çözeltisi ile tekrar seyreltilmelidir. Torbada ve flakonda kalan herhangi bir çözelti 24saat sonra atılmalıdır. Suda rekonstitüye edilen/seyreltilen çözeltinin 24 saate kadar 25°Caltındaki oda sıcaklığında stabil olduğu gösterilmiştir. Toz, seyreltme işleminden vekullanımdan hemen önce sulandırılmalıdır. Buzdolabına koyulmamalı veyadondurulmamalıdır. Kullanıma hazırlama/sulandırma sonrasında mikrobiyolojik açıdan ürünhemen kullanılmalıdır.

Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanım öncesindeki saklama süreleri ve koşulları ilacı uygulayacak sağlık mesleği mensubunun sorumluluğundadır.

136.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerde ve ambalajında saklayınız.

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Tıbbi ürünün rekonstitüsyon ve dilüsyon sonrası saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Flurotec kaplı butil kauçuk tıpa ile kapatılmış ve alüminyum geçmeli üst mühürle mühürlenmiş 10 ml'lik cam flakonlar (Tip 1) içinde toz.

KENGREXAL 10 flakon içeren ambalajlar halinde mevcuttur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Hazırlama talimatı

KENGREXAL hazırlığı için aseptik prosedürler kullanılmalıdır.

Flakon seyreltmeden ve kullanımdan hemen önce sulandırılmalıdır/rekonstitüye edilmelidir. Her 50 mg/flakona 5 mL steril enjeksiyonluk su ekleyerek rekonstitüye ediniz. Tüm materyalçözünene kadar nazikçe karıştırınız. Şiddetli çalkalamayınız. Oluşan köpüklerin dağılmasınıbekleyiniz. Flakon içeriğinin tamamen çözündüğünden ve rekonstitüye edilen materyalinberrak, renksiz ila açık sarı renkte olduğundan emin olunuz.

Seyreltmeden kullanmayınız. Uygulamadan önce, rekonstitüye edilmiş her bir flakon, ilave 250 ml sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) enjeksiyonluk çözeltisi veya glukoz (%5) enjeksiyonlukçözeltisi ile seyreltilmelidir.

Bu tıbbi ürün, rekonstitüsyon sonrasında partiküler maddeler için görsel olarak incelenmelidir.

KENGREXAL vücut ağırlığına dayanan bir rejim ile ilk olarak bir intravenöz bolus ve ardından gelen intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. Bolus ve infüzyon, infüzyon çözeltisi ileuygulanmalıdır.

Rekonstitüye edilmiş flakondan 5 mlçekiniz ve ilave 250 mL sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) çözeltisi veya glukoz (%5) sudaki çözeltisi ekleyerek seyreltiniz. Torbayı iyice çalkalayınız. Buseyrelti ile en az iki saatlik doz için yeterli olan ve 200 mikrogram/ml konsantrasyonundaçözelti elde edilir. 100 kg ve üzerindeki hastalar için en az iki torbaya ihtiyaç vardır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

14

7. RUHSAT SAHİBİ

Chiesi İlaç Ticaret A.Ş

Büyükdere Cad. No:122 Özsezen İş Merkezi C Blok Kat:3 Esentepe Şişli 34394, İstanbulTel: 0212 370 9100Fax: 0212 370 9127

8. RUHSAT NUMARASI

2021/355

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.10.2021 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

15

¹

²