Telmodip® Plus 80 Mg/5 Mg/12,5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TELMODİP® PLUS 80 mg / 5 mg / 12,5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Telmisartan 80 mg

Amlodipin besilat 6,93 mg(5 mg amlodipine eşdeğer)

Hidroklorotiyazid 12,5 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet.

Pembe renkli, yuvarlak tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisinde amlodipin ya da herhangi bir sartan grubu preparatın kullanılıp yeterli kan basıncı regülasyonu sağlanamayan hastalarda endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve

5.1) .

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TELMODİP PLUS'ın önerilen dozu günde bir tablettir.

Sabit doz kombinasyonuna geçmeden önce her bir bileşenle (yani telmisartan, amlodipin ve hidroklorotiyazid) tek tek doz ayarlaması yapılması önerilir. Klinik olarak uygun olduğunda,monoterapiden sabit doz kombinasyonuna doğrudan geçiş yapılabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve

5.1) .

Hipertansiyonda genellikle tedaviye günde bir kez TELMODİP PLUS 40 mg /5 mg /12,5 mg Tablet ile başlanır. Kan basıncında daha yüksek oranda düşüş sağlanması gereken hastalardatedaviye günde bir kez TELMODİP PLUS 40 mg / 5 mg / 25 mg, 80 mg / 5 mg /12,5 mg veya 80mg / 5 mg / 25 mg Tablet ile başlanabilir. Hastanın tedaviye verdiği yanıta göre doz, günde bir kezTELMODİP PLUS 40 mg / 10 mg / 12,5 mg, 40 mg / 10 mg / 25 mg, 80 mg / 10 mg / 12,5 mgveya 80 mg / 10 mg / 25 mg Tablet'e çıkartılabilir.

1

TELMODİP PLUS 40 mg / 10 mg / 12,5 mg, 40 mg / 10 mg / 25 mg, 80 mg / 10 mg / 12,5 mg veya 80 mg / 10 mg / 25 mg Tablet ile tedavi edilen hastalarda amlodipin dozunu sınırlayan, ödemgibi, herhangi bir advers etki oluşması halinde, bu hastalar günde bir kez TELMODİP PLUS 40mg / 5 mg / 12,5 mg, 40 mg / 5 mg / 25 mg, 80 mg / 5 mg / 12,5 mg veya 80 mg / 5 mg / 25 mgTablet ile tedaviye geçirilebilir. Böylece, genel olarak beklenen antihipertansif etki azalmadanamlodipin dozu düşürülmüş olur.

Önerilen maksimum doz, günde bir kez TELMODİP PLUS 80 mg / 10 mg / 25 mg Tablet'tir. TELMODİP PLUS uzun süreli tedavi için endikedir.Uygulama şekli:

TELMODİP PLUS, yiyeceklerle birlikte veya ayrıca alınabilir.

Su ile veya alkol içermeyen bir içecekle alınması önerilir.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda renal fonksiyonların periyodik olarak izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm4.4.). TELMODİP PLUS, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 mL/dk) olanhastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.). TELMODİP PLUS'ın içeriğindeki telmisartan,amlodipin ve hidroklorotiyazid ile ilgili hemodiyalize giren hastalarda deneyim sınırlıdır.Amlodipin ve telmisartan diyaliz ile uzaklaştırılamadığı için bu hastalarda TELMODİP PLUSkullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan kişilerde TELMODİP PLUS dikkatle kullanılmalıdır. Bu hastalarda günde 40 mg telmisartan ile 12,5 mg hidroklorotiazidin kombinedozu aşılmamalıdır. Tiyazidler, karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda dikkatlekullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda TELMODİP PLUSkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.).Pediyatrik popülasyon:

TELMODİP PLUS'ın çocuklar ve 18 yaşına kadar adolesanlarda etkililiği ve güvenliliği bilinmemektedir. Herhangi bir veri mevcut değildir.Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Çok yaşlı hastalarla ilgili çok az bilgi mevcuttur.

Belge Do ¹4.3. Kontrendikasyonlar

• Telmisartana, amlodipine, hidroklorotiyazide, dihidropiridin türevlerine ve diğer sülfonamidtürevi maddelere veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (Bkz. Bölüm6.1.),

• Gebelikte kontrendikedir.

• Kolestaz ve bilier obstrüktif bozukluklar,

• Şiddetli karaciğer yetmezliği,

• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dk),

• Refrakter hipokalemi, hiperkalsemi,

• Şok (kardiyoj enik şok dahil),

• Şiddetli hipotansiyon,

• Sol ventrikül dışarı akış yolunda obstrüksiyon (örn: yüksek evreli aortik stenoz),

• Akut miyokard infarktüs sonrasında hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği,

• TELMODİP PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı; diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m¹) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5ve 5.1).4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedaviye başlanmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavinin sürdürülmesi zorunlu görülmedikçe, gebe kalmayı planlayanhastalar, gebelikte kullanımı güvenli kabul edilen alternatif bir antihipertansif tedaviyegeçirilmelidir. Gebelik tanısı konur konmaz, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi hemensonlandırılmalı ve eğer uygunsa alternatif bir tedavi başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. ve Bölüm4.6.).

Hepatik yetmezlik:

Telmisartan büyük oranda safra ile atıldığı için, kolestazı, bilier obstrüktif bozuklukları veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (Bkz. Bölüm 4.3.) TELMODİP PLUS verilmemelidir.Bu hastalarda telmisartanın hepatik klerensi azalabilir.

Tüm kalsiyum antagonistlerinde olduğu gibi, karaciğer fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda amlodipinin de yarılanma ömrü uzar. Bu hastalarda doz önerileri belirlenmemiştir. Bozulmuşkaraciğer işlevi olan hastalarda amlodipinin en düşük doz ile kullanılmaya başlanmalı ve yavaşyavaş doz artırımına gidilmelidir.

Telmisartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu karaciğer fonksiyonları bozulmuş ya da progresif karaciğer hastalığı olan kişilerde dikkatle kullanılmalıdır, çünkü sıvı ve elektrolit dengesindekiminör değişiklikler, karaciğer komasını presipite edebilir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda

By İpelge, güvenli elektronik imjz% ile imzalanmıştır.

•/saglik-titck-ebys

3

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozlu veya tek işlevsel böbreğindeki arterde stenozu olan hastalar renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlarla tedavi edildiğinde, şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artar.

Renal yetmezlik ve böbrek transplantı:

TELMODİP PLUS, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dk) kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.). Yeni böbrek transplantasyonu yapılmış hastalardaTELMODİP PLUS uygulaması ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Telmisartan ve amlodipindiyaliz ile uzaklaştırılamaz. Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalardatelmisartan/hidroklorotiyazid ile deneyim azdır ve bu nedenle serumda potasyum, kreatinin ve ürikasit düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Böbrek fonksiyonları bozulmuşhastalarda tiyazid diüretiklerine bağlı azotemi ortaya çıkabilir.

İntravasküler hipovolemi:

Yoğun diüretik tedavi, diyetteki tuzun kısıtlanması, diyare veya kusma sonucunda hacim ve/veya sodyum kaybına uğramış hastalarda, özellikle ilk dozdan sonra, semptomatik hipotansiyongörülebilir. Bu gibi tablolar TELMODİP PLUS uygulamasından önce düzeltilmelidir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına(akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığındanADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılmasıönerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse, sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimüle olduğu diğer durumlar:

Vasküler tonusu ve böbrek fonksiyonları asıl olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine dayanan hastalarda (örn: şiddetli konjestif kalp yetmezliği veya renal arter stenozudahil altta yatan bir böbrek hastalığı olanlar), bu sistemi etkileyen diğer ilaçlarla tedavi esnasında,akut hipotansiyon, hiperazotemi, oligüri veya nadiren akut böbrek yetmezliği görülmüştür (Bkz.Bölüm 4.8.).

4

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizmi olan hastalar genellikle, renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara cevap vermezler. Bu nedenle bu hastalardaTELMODİP PLUS kullanımı önerilmemektedir.

Aort ve mitral kapağı stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerde olduğu gibi, aort ya da mitral stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda özel dikkat gereklidir.

Stabil olmayan anjina pektoris, akut miyokard infarktüsü:

Stabil olmayan anjina pektoriste, miyokard infarktüsü sırasında veya sonrasında 1 ay içinde telmisartan-amlodipin kombinasyonunun kullanımını destekleyen bir veri yoktur.

Kalp yetmezliği:

İskemik olmayan etiyolojili, NYHA III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan uzun dönem, plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE-2), kalp yetmezliğinin kötüleşme insidensinde plasebogrubu ile karşılaştırıldığında anlamlı bir fark olmamasına rağmen, amlodipin kullanımı ilepulmoner ödem bildirimlerinde artış ilişkili bulunmuştur (Bkz. Bölüm 5.1.). Amlodipin de dahilkalsiyum kanal blokörleri; kardiyovasküler olayları ve ölüm riskini arttırabileceğinden konjestifkalp yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir; insülin veya antidiyabetik tedavi ve telmisartan tedavisi alan diyabetik hastalarda hipoglisemi oluşabilir. Diyabetik hastalarda insülin ya da oralhipoglisemik ajanların dozlarında ayarlama yapılması gerekli olabilir. Latent diabetes mellitus,tiyazid tedavisi sırasında belirgin hale geçebilir.

Tiyazid diüretikleriyle tedavi ile kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artış ilişkili bulunmuştur. Bununla birlikte, telmisartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun, tiyazidin 12,5 mg dozdüzeyinde böyle bir etki bildirilmemiş veya bildirilen etkiler minimal düzeyde olmuştur.

Tiyazid tedavisi gören bazı hastalarda hiperürisemi oluşabilir veya bariz gut hastalığının ortaya çıkması hızlanabilir.

Elektrolit dengesinde bozulma:

Diüretik kullanan tüm hastalarda uygun aralıklarla periyodik olarak serumda elektrolit tayini yapılmalıdır.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler, sıvı ya da elektrolit dengesinde bozulmalara (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz dahil) neden olabilir. Sıvı ya da elektrolitdengesizliğinin uyarıcı belirtileri, ağız kuruluğu, susama, asteni, letarji, uyuşukluk, huzursuzluk,^{kaslarda ağrı} y^{a da} krampte^ ^{kaslarda b}i^{tkinlik hissk}pan^y^^taş^{ikardi ve bulantı} y^aş^{ikardi ve bulantı} y^a

Belge DoBotöm e4#j)}^ttP^s ://www. turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

5

• Hipokalemi

Tiyazid grubu diüretiklerin kullanımında hipokalemi gelişebilmekle birlikte, telmisartan ile eşzamanlı tedavi, diüretiklerin indüklediği hipokalemiyi azaltabilir. Karaciğer sirozu olan hastalarda, yoğun diürez uygulanan hastalarda, oral yoldan yeterince elektrolit almayan hastalarda vekortikosteroidler ya da adrenokortikotropik hormon (ACTH) ile eş-zamanlı tedavi görenhastalarda, hipokalemi riski daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.5.).

• Hiperkalemi

Diğer taraftan, TELMODİP PLUS'ın telmisartan bileşenine bağlı olarak anjiyotensin-II reseptörlerindeki (AT1) antagonizmadan dolayı hiperkalemi gelişebilir. Her ne kadartelmisartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile klinik olarak belirgin hiperkalemi bildirilmemişsede, hastadaki renal yetmezlik ve/veya kalp yetmezliği ve diabetes mellitus, hiperkalemi gelişimiiçin risk faktörleridir. Risk altındaki hastalarda serum potasyumunun uygun şekilde izlenmesitavsiye edilir. Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuzikameleri gibi ürünler TELMODİP PLUS'la birlikte uygulanacaksa dikkatli olunmalıdır (Bkz.Bölüm 4.5).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçların eş zamanlı kullanılmasına karar verilmeden önce, yarar-zarar oranı mutlaka değerlendirilmelidir.

Hiperkalemi açısından göz önüne alınması gereken ana risk faktörleri şunlardır:

- Diabetes mellitus, renal yetmezlik, yaş (>70 yıl),

- Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlarla ve/veya potasyum destekleri ilebirlikte kullanım. Hiperkalemiyi provoke edebilecek ilaçlar veya terapötik gruplar: potasyumiçeren tuz destekleri, potasyum tutucu diüretikler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptörantagonistleri, non steroidal anti inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) (selektif COX-2 inhibitörleride dahil), heparin, immünosupresifler (siklosporin veya takrolimus) ve trimetoprim,

- Eklenen hastalık veya durumlar, özellikle dehidratasyon, akut kardiyak dekompansasyon,metabolik asidoz, renal fonksiyonların kötüleşmesi, renal koşulların aniden kötüleşmesi (örn:enfeksiyöz hastalıklar), hücresel lizis (örn: ekstremitelerde akut iskemi, rabdomiyoliz, yaygıntravma).

Bu hastalarda serum potasyum düzeyleri yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.).

• Hiponatremi ve hipokloremik alkaloz

Telmisartan-hidroklorotiyazid kombinasyonunun diüretiklerin indüklediği hiponatremiyi hafiflettiği ya da engellediği yönünde hiçbir veri bulunmamaktadır. Klorür eksikliği genelliklehafiftir ve çoğunlukla tedavi gerektirmez.

6

• Hiperkalsemi

Tiyazid grubu diüretikler, kalsiyum metabolizmasında bilinen bir bozukluk olmadığı durumlarda, kalsiyumun idrarla atılımını azaltarak serum kalsiyum düzeylerinin hafif ve aralıklı olarak artışınayol açabilir. Belirgin hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizm belirtisi olabilir. Bu durumda,paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid tedavisi durdurulmalıdır.

• Hipomagnezemi

Tiyazidlerin üriner magnezyum atılımını artırdıkları gösterilmiştir; bu durum hipomagnezemi ile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Etnik farklılıklar:

Diğer tüm anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi, telmisartanın da kan basıncını düşürücü etkisi siyah ırkta diğer ırklara göre daha düşüktür. Bu durum, siyah ırktan hipertansiyonluhastalarda, düşük renin düzeyi prevalansının daha yüksek olmasından kaynaklanabilir.

Diğer:

Herhangi bir antihipertansif ajan ile olduğu gibi, iskemik kardiyopatisi veya iskemik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncının aşırı düşürülmesi, miyokard enfarktüsüveya inme ile sonuçlanabilir.

Genel:

Alerji ya da bronşiyal astım öyküsü olan ya da olmayan hastalarda hidroklorotiyazide karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir ama böyle bir öyküsü olan hastalarda olasılık dahayüksektir.

Hidroklorotiyazid dahil, tiyazid diüretiklerinin kullanımında, sistemik lupus eritematozusta alevlenme ya da aktivasyon görüldüğü bildirilmiştir.

Tiyazid grubu diüretiklerle fotosensitivite vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Eğer tedavi sırasında fotosensitivite oluşursa tedavinin durdurulması önerilir. Eğer diüretik kullanımı mutlakgerekli ise maruz kalan alanların güneş ışığından veya yapay UVA'dan korunması önerilir.

Akut miyop ve sekonder dar açılı glokom:

Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyona neden olabilir. Semptomlar arasında görsel keskinlik azalmasının akutolarak başlaması veya göz ağrısı bulunmaktadır ve genellikle ilacın başlamasını takiben saatleriçinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen akut dar açılı glokom, kalıcı görme kaybına yolaçabilmektedir. Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandırılmasıdır. Göz içibasınç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi uygulanması gerekliolabilir. Akut dar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisilinekarşı alerji öyküsü bulunmaktadır ^.

7

Yaşlı hastalar:

Yaşlı hastalarda doz artırımları dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Melanom dışı cilt kanseri:

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom veskuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcıetkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneşışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahiledilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir (ayrıcabkz. Bölüm 4.8).

TELMODİP PLUS'ın içeriğinde özel uyarı gerektiren herhangi bir yardımcı madde bulunmamaktadır.4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kombinasyon ile sık görülen etkileşimler Herhangi bir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanımlar:

• Diğer antihipertansif ilaçlar

Diğer antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanıldığında TELMODİP PLUS'ın tansiyon düşürücü etkisi artabilir.

• Kan basıncını düşürme potansiyeli olan ilaçlar

Farmakolojik özellikleri nedeni ile şu ilaçların TELMODİP PLUS de dahil olmak üzere tüm antihipertansif ilaçların hipotansif etkisini arttırması beklenebilir: Baklofen, amifostin,nöroleptikler ve antidepresanlar.

Ayrıca alkol, barbitüratlar, narkotikler veya antidepresanlar ortostatik hipotansiyonu arttırabilirler.

• Kortikosteroidler (sistemik uygulama)

Antihipertansif etkinin azalması.

8

Telmisartan ile ilişkili etkileşimler Eş zamanlı kullanımın önerilmediği ilaçlar:

• Potasyum tutucu diüretikler veya potasyum destekleri

Telmisartan gibi anjiyotensin II reseptör antagonistleri, diüretiklerin indüklediği potasyum kaybını azaltır. Potasyum tutucu diüretikler (örn: spirinolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), potasyumdestekleri veya potasyum içeren tuz bileşikleri serum potasyum düzeyini önemli oranda arttırabilir.Belirlenmiş hipokalemi nedeni ile eş zamanlı kullanım endike ise, bu ilaçlar dikkatli bir şekilde,serum potasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.

• Lityum:

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve telmisartan dahil anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile lityumun birlikte kullanılması sırasında, serum lityum konsantrasyonlarında geridönüşümlü yükselmeler ve toksisite bildirilmiştir. Lityum ve TELMODİP PLUS'ın birlikteuygulanması önerilmez. Eğer bu kombinasyon mutlaka gerekli ise, birlikte kullanım sırasındaserum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir.

• Aliskiren:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekfonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanımlar:

• Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

NSAİİ (yani antiinflamatuvar dozlarda asetilsalisilik asit, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAİİ), anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir. Renalfonksiyonları bozulmuş hastalarda (örn: böbrek fonksiyonları bozulmuş dehidrate veya yaşlıhastalar) anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile siklo-oksijenazı inhibe eden ilaçların birliktekullanılması, genellikle geri dönüşümlü olan akut renal yetmezlik de dahil, renal fonksiyonlarındaha da kötüleşmesine yol açabilirler. Bu nedenle, bu kombinasyon, özellikle yaşlı hastalarda,dikkatle uygulanmalıdır. Hastalar yeterince hidrate edilmeli ve eş zamanlı tedavinin başlangıcındave sonrasında periyodik olarak renal fonksiyonlar izlenmelidir.

• Ramipril:

Ramipril ile telmisartanın birlikte uygulandığı bir çalışmada ramipril ve ramiprilatın EAA0-24ve Cmaks değerlerinde 2,5 kata kadar yükselme gözlenmiştir. Bu gözlemin klinik olarak önemibilinmemektedir.

9

Amlodipin ile ilişkili etkileşimler Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanımlar:

• CYP3A4 inhibitörleri:

Genç hastalarda CYP3A4 inhibitörü eritromisinin, yaşlı hastalarda ise diltiazemin eş zamanlı kullanılması ile amlodipin plazma konsantrasyonu sırası ile %22 ve %50 oranında artmıştır.Bununla birlikte, bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. CYP3A4'ün güçlü inhibitörlerinin(örn: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) amlodipinin plazma konsantrasyonlarını diltiazeme göredaha fazla arttırabileceği göz ardı edilemez. Amlodipin, CYP3A4 inhibitörleri ile dikkatlekullanılmalıdır. Bununla birlikte bu tip bir etkileşimle ilgili bir advers olay bildirilmemiştir.

Amlodipinin güçlü veya orta düzey CYP3A4 inhibitörleriyle (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem) birliktekullanılması amlodipin maruziyetinde anlamlı bir artışa yol açabilir. Bu farmakokinetikvaryasyonların klinik anlamı yaşlı insanlarda daha belirgin olabilir. Bu nedenle, klinik izleme vedoz ayarlaması gerekebilir.

• CYP3A4 indükleyicileri:

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir.

Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. rifampisin, sarı kantaron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncının izlenmesi ve doz ayarlaması yapılmasıdüşünülmelidir.

• Dantrolen (infüzyon)

Hayvanlarda, verapamil veya intravenöz dantrolen uygulamasından sonra hiperkalemiyle ilişkili ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlemlenmiştir. Hiperkalemiriskinden dolayı; malign hipertermiye duyarlı olan hastalarda ve malign hipertermi tedavisisırasında amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleriyle birlikte uygulanmasından kaçınılmasıönerilmektedir.

• Greyfurt ve greyfurt suyu:

20 sağlıklı gönüllüye, 10 mg tek doz amlodipin ile 240 ml greyfurt suyunun eş zamanlı olarak uygulanması, amlodipin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etki göstermemiştir. Buna rağmen,hastalara amlodipin ile greyfurt ve greyfurt suyunun birlikte alınması yine de önerilmez. Çünkübazı kişilerde amlodipin biyoyararlanımı artabilir ve artmış hipotansif etki ortaya çıkabilir.

Amlodipinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Amlodipinin kan basıncını düşürücü etkisi, diğer ilaçların kan basıncını düşürücü etkilerine eklenir.

10

Takrolimus

Amlodipin ile birlikte uygulandığında kandaki takrolimus seviyesinin artma riski bulunmaktadır. Ancak bu etkileşimin farmakokinetik mekanizması tam olarak anlaşılmış değildir. Takrolimustoksisitesinden kaçınmak için, takrolimus ile tedavi gören bir hastaya amlodipin uygulandığında,hastanın kan takrolimus seviyesinin izlenmesi ve gerektiğinde takrolimus dozunun ayarlanmasıgerekir.

mTOR İnhibitörleri

Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri, CYP34A substratıdırlar. Amlodipin güçsüz bir CYP3A inhibitörüdür. Amlodipin mTOR inhibitörleri ile eş zamanlıkullanımda, mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.

Siklosporin

Renal transplant hastaları ile yürütülen bir çalışmada; siklosporinin amlodipin ile birlikte uygulanması ile siklosporin çukur düzeylerinde ortalama %0 - %40'lık bir artış gözlemlenmiştir.Sağlıklı gönüllülerde veya diğer popülasyonlarda siklosporin ve amlodipinin birlikte kullanımınadair başka ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. TELMODİP PLUS'ın siklosporin ile birlikteuygulanması siklosporin maruziyetini arttırabilir. Birlikte kullanım sırasında siklosporin düzeyleriizlenmeli ve gerektiğinde siklosporin dozu azaltılmalıdır.

Simvastatin

10 mg amlodipinin çoklu dozları ile 80 mg simvastatinin birlikte uygulanması, simvastatinin tek başına uygulanmasıyla karşılaştırıldığında simvastatin maruziyetinde %77 artışa yol açmıştır.Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozu günde 20 mg olarak sınırlandırılmalıdır.

Diğerleri:

Amlodipin; digoksin, varfarin, atorvastatin, sildenafil, anti asit ilaçlar (alüminyum hidroksit, magnezyum hidroksit, simetikon), simetidin, siklosporin, antibiyotikler ve oral hipoglisemikilaçlar ile güvenle kullanılmıştır. Amlodipin ve sildenafil birlikte kullanıldığında, her bir ilaçdiğerinden bağımsız olarak kendi hipotansif etkisini göstermektedir.

Hidroklorotiyazid ile ilişkili etkileşimler

Potasyum kaybı ve hipokalemi ile ilişkili bulunan ilaçlar:

Diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum, salisilik asit ve türevleri gibi ilaçlar ile birlikte hidroklorotiyazid içerenilaçların birlikte verilmesi durumunda, plazma potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir. Bu ilaçlarhidroklorotiyazidin serum potasyumu üzerindeki etkilerini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Potasyum düzeyini yükselten veya hiperkalemi oluşturan ilaçlar:

^{ACE inhibitörleri,} p^otasyu^m tutucu ^diüreti^kler, p°t^asyum ^destekleri, p°^tasyu^{m i}ç^eren tuz^Belge Dosjklespoin¹zveyMöMpasn^sodyümgibPdğSr ilaşıarlakföifliktettM droklörotiyazi'd'içereff''J$AÇLAR

11

reçetelenirse, plazma potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir. Renin anjiyotensin sistemini baskılayan diğer ilaçlarla mevcut deneyimlere dayanarak, yukarıda sayılan ilaçlarlahidroklorotiyazid içeren ilaçların eş zamanlı kullanımı serum potasyum düzeylerinin yükselmesineyol açabilir, bu nedenle birlikte kullanılmaları önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4.).

Serum potasyum düzeyindeki bozukluklardan etkilenen ilaçlar:

Dijital diüretikler, antiaritmikler gibi serum potasyum düzeyindeki bozukluklardan etkilenen ilaçlarla ve torsades de pointes aritmisini indüklediği bilinen ilaçlarla (bazı antiaritmikler gibi) eşzamanlı olarak TELMODİP PLUS kullanıldığında, serum potasyum düzeylerinin ve EKG'ninperiyodik olarak izlenmesi önerilir. Hipokalemi, torsades de pointes için kolaylaştırıcı birfaktördür.

Torsades de pointes aritmisini indüklediği bilinen ilaçlar:

- Sınıf Ia antiaritmikler (örn: kinidin, hidrokinidin, disopramid),

- Sınıf III antiaritmikler (örn: amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),

- Bazı antipsikotikler (örn:tiyoridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,

siyamemazin, sülpirid, sültoprid, amisülpirid, tiyapirid, pimozid, haloperidol, droperidol),

- Diğerleri (örn: bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin,sparfloksazin, terfenadin, vinkamin IV).

Dijital glikozidler:

Tiyazidlerle ortaya çıkan hipokalemi veya hipomagnezemi dijital glikozidler tarafından indüklenen aritmilerin ortaya çıkışını kolaylaştırır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Digoksin:

Telmisartan digoksinle eş zamanlı olarak kullanıldığında, digoksin pik plazma konsantrasyonlarında (% 49) ve çukur konstrasyonda (% 20) medyan artışlar gözlenmiştir.Telmisartan uygulamasına başlarken, doz ayarlaması yapılırken ve ilaç kesilirken, digoksindüzeylerinin terapötik aralıklarda kalmasını sağlamak için digoksin düzeyleri izlenmelidir.

Antidiyabetik ilaçlar (oral ajanlar ve insülin):

Antidiyabetik ilaç dozunun ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Metformin:

Metformin dikkatli kullanılmalıdır. Çünkü muhtemel bir fonksiyonel renal yetmezliğe bağlı laktik asidoz riski ile hidroklorotiyazid ilişkili bulunmuştur.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Anyon değiştirici reçinelerin varlığında, hidroklorotiyazidin emilimi bozulmaktadır.

12

Pressör aminler (örn: noradrenalin):

Pressör aminlerin etkisi azalabilir.

Non-depolarizan iskelet kası gevşeticileri (örn: tubokürarin):

Non-depolarizan iskelet kası gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazid tarafından potansiyalize edilebilir.

Gut tedavisinde kullanılan ilaçlar (örn: probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol): Hidroklorotiyazid serum ürik asid düzeylerini yükseltebilir, bu nedenle ürikozürik ilaçlarda dozayarlaması gerekebilir. Probenesid veya sülfinperazon dozlarının arttırılması gerekebilir.Tiyazidlerin eş zamanlı kullanımı allopurinole bağlı hipersensitivite reaksiyonlarının insidensiniarttırabilir.

Kalsiyum tuzları:

Tiyazid diüretikleri, atılımın azalması nedeniyle serum kalsiyum düzeylerini yükseltebilir. Eğer kalsiyum desteği preparatlarının veya kalsiyum tutucu tıbbi ürünlerin (örn. Vitamin D) reçeteedilmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli ve kalsiyum dozu bu doğrultudaayarlanmalıdır.

Beta-blokerler ve diazoksid:

Beta-blokerler ve diazoksidin hiperglisemik etkisi, tiyazid grubu ilaçlar tarafından arttırılabilir. Antikolinerjik ilaçlar:

Atropin, biperiden gibi antikolinerjik ilaçlar gastrointestinal motiliteyi ve midenin boşalma hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını arttırır.

Amantadin:

Tiyazidler, amantadinin advers etki riskini arttırabilir.

Sitotoksik ilaçlar (örn: siklofosfamid, metotreksat):

Tiyazidler, sitotoksik ilaçların renal atılımını azaltarak miyelosupresif etkilerini potansiyalize edebilir.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ait ilaç etkileşimleri ile ilgili veri bulunmamaktadır.Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ait ilaç etkileşimleri ile ilgili veri bulunmamaktadır.

134.6. Gebelik ve laktasyon

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin gebeliğin ilk trimesterinde kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4.). Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı, gebeliğin ikinci ve üçüncütrimesterlerinde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. ve Bölüm 4.4.).Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: DÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedaviye devam etmek mutlak gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalar gebelikte kullanımının güvenli olduğu bilinen alternatif birantihipertansif tedavisine geçirilmelidir.Gebelik dönemi

Telmisartan

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4.).

Telmisartan ile yapılan hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). ACE inhibitörlerinin birinci trimesterde kullanılması ile ortaya çıkan teratojenite riskine aitepidemiyolojik kanıtlar kesin sonuca ulaşmamıştır. Bununla birlikte riskteki küçük bir artış bileihmal edilemez. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile kontrollü epidemiyolojik verilerolmamakla birlikte, bu sınıf ilaçların tümü için benzer riskler söz konusu olabilir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedaviye devam etmek mutlak gerekli değilse, gebe kalmayı planlayan hastalar gebelikte kullanımının güvenli olduğu kabul edilen alternatif birantihipertansif tedaviye geçirilmelidir.

Hastanın gebe olduğu anlaşılır anlaşılmaz anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi hemen durdurulmalı ve uygun olduğu takdirde alternatif bir tedavi başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanılmasının, insanlarda fetotoksisite (renal fonksiyonlarda azalma, oligohidramniyoz, kafa kemiklerindekemikleşme geriliği) ve neonatal toksisite (renal yetmezlik, hipotansiyon, hiperkalemi)oluşturduğu bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3.). Gebeliğin ikinci trimesterinden sonra anjiyotensin IIreseptör antagonistlerine maruz kalınması halinde, böbrek fonksiyonlarının ve kafatasınınultrasonografik kontrolü önerilmektedir.

Anneleri anjiyotensin II reseptör antagonisti kullanan infantlar, hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3. ve Bölüm 4.4.).

14

Amlodipin

Amlodipinin insanlarda gebelik dönemindeki emniyeti saptanmamıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, yüksek dozlarda reprodüktif toksisite gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bunagöre hamilelerde kullanımı ancak daha güvenli bir alternatifi bulunmadığı ve hastalığın kendisininanne ve fetüs için daha büyük risk taşıdığı hallerde tavsiye edilebilir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid ile hamilelik süresince özellikle de ilk trimesterde sınırlı deneyim mevcuttur. Hayvan çalışmaları yetersizdir.

Hidroklorotiyazid plasentayı geçmektedir. Farmakolojik etki mekanizması temel alındığında, 2. ve 3. trimesterde hidroklorotiyazid kullanımı feto-plasental perfüzyona zarar verebilir: Fetüs ve yenidoğan üzerinde ikterus, elektrolit dengesi bozukluğu ve trombositopeni gibi etkilere neden olabilir.Hidroklorotiyazid hastalığın seyri üzerinde yararlı bir etkisi olmadığı takdirde, plazma hacmininazalması ve plasental hipoperfüzyon riski nedeniyle gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyonve preeklampsi için kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid, başka tedavilerin kullanılamayacağı nadir durumlar dışında hamile kadınlardaki esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılmamalıdır.Laktasyon dönemi

Emzirme sırasında telmisartan, amlodipin ve hidroklorotiyazid kullanımı ile ilgili bir veri olmadığı için bu dönemde TELMODİP PLUS kullanımı önerilmez. Özellikle yenidoğan veya preterminfantların emzirilmesi sırasında, laktasyon dönemindeki güvenlilik profilinin daha iyi olduğubilinen alternatif bir tedaviye geçilmelidir. Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınanmaternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak%3 - 7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır.Amlodipinin infantlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Tiyazidler süte geçer ve laktasyonu inhibe edebilir. Emzirmeye devam etme / etmeme veya amlodipin tedavisine devam etme / etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipintedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir.Üreme yeteneği/Fertilite

Sabit doz kombinasyonu ile veya her bir etkin madde ile yapılmış kontrollü klinik çalışma verileri mevcut değildir. Telmisartan ve amlodipin kombinasyonu ile ayrıca bir üreme toksisitesi çalışmasıyapılmamıştır. Preklinik çalışmalarda telmisartan veya hidroklorotiyazidin erkek ve dişi fertilitesiüzerinde bir etkisi gözlenmemiştir. Benzer şekilde amlodipin ile erkek ve dişi fertilitesi üzerindebir etki gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3.).

Preklinik vein vitroçalışmalarda kalsiyum kanal blokörleri ile spermatozoa başında, fekondasyonu bozabilecek geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler gözlenmiştir.

15

Amlodipinin üreme yeteneği üzerindeki potansiyel etkisine ilişkin klinik veriler yetersizdir. Sıçanlarda yapılan bir çalışmada, erkek fertilitesine üzerinde olumsuz etkiler tespit edilmiştir (Bkz.Bölüm 5.3).4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır.

Antihipertansif tedavi alan hastalarda, bazen reaksiyon becerisini etkileyebilen baş dönmesi, uyuşukluk, baş ağrısı, bulantı veya sersemlik ve bitkinlik ortaya çıkabilir; bu reaksiyon vermekabiliyetini zayıflatabilir. Özellikle tedavi başlangıcında dikkat edilmesi önerilir.4.8. İstenmeyen etkiler

TELMODİP PLUS'ın bileşenlerden herhangi biri ile (telmisartan, amlodipin veya hidroklorotiyazid) daha önce bildirilmiş bir istenmeyen etki, telmisartan-amlodipin veyatelmisartan-hidroklorotiyazid kombinasyonları ile yapılan klinik çalışmalarda veya pazarlamasonrası dönemde gözlenmemiş bile olsa, TELMODİP PLUS kullanımı ile de ortaya çıkabilir.

Telmisartan-amlodipin kombinasyonu ile en sık gözlenen advers etki baş dönmesi ve periferik ödemdir. Seyrek olarak ciddi senkop oluşabilir (1000 hastada 1'den az).

Telmisartan-hidroklorotiyazid kombinasyonu ile en sık bildirilen yan etki ise baş dönmesidir. Seyrek olarak ciddi anjiyoödem oluşabilir (1000 hastada 1'den az). Telmisartan-hidroklorotiyazidkombinasyonu (835) ya da tek başına telmisartan (636) alan 1471 hastayı kapsayan randomize,kontrollü araştırmalarda, telmisartan-hidroklorotiyazid kombinasyonu ile bildirilen istenmeyenolayların bütünsel insidensi, tek başına telmisartan ile bildirilen olaylarla karşılaştırılabilir nitelikteolmuştur. İstenmeyen etkilerin insidensi ile doz arasında bağıntı belirlenmemiştir ve hastalarıncinsiyeti, yaşı ya da ırkı ile bir korelasyon bulunmamıştır.

TELMODİP PLUS'ın içeriğindeki hidroklorotiyazid, elektrolit dengesinde bozulmayla sonuçlanabilecek hipovolemiye yol açabilir veya şiddetlenmesine neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

TELMODİP PLUS'ın her bir bileşenine (telmisartan, amlodipin, hidroklorotiyazid), telmisartan-amlodipin kombinasyonuna ve telmisartan-hidroklorotiyazid kombinasyona ait istenmeyen etkiler aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

Advers etkilerin yaygınlığı şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

16

MedDRA sistem organsınıfı	Advers reaksiyonlar	Sıklık
		Telmisartan	Amlodipin	Hidroklorotiyazid	Telmisartan- Amlodipin kombinasyonu	Telmisartan- Hidroklorotiyazid kombinasyonu
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Farenjit ve sinüzit dahil üst solunumyolu enfeksiyonu	Yaygın olmayan
	Farenjit					Seyrek
	Sinüzit					Seyrek
	Bronşit					Seyrek
	Sistit dahil üriner sistem enfeksiyonu	Yaygın olmayan
	Sistit				Seyrek
	Fatal sonuçlanabilen sepsis1	Seyrek
	Siyaladenit			Bilinmiyor
iyi huylu neoplazmlar,malign vebelirtilmemiş (kistve polipdahil)	Melanom dışı cilt kanseri (Bazalhücreli karsinomve Skuamözhücrelikarsinom)			Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Anemi	Yaygın olmayan
	Aplastik anemi			Bilinmiyor
	Hemolitik anemi			Bilinmiyor
	Trombositopeni	Seyrek	Çok seyrek	Seyrek
	Eozinofili	Seyrek
	Lökositopeni (lökopeni)		Çok seyrek	Bilinmiyor
	Kemik iliği yetmezliği			Bilinmiyor
	Nötropeni			Bilinmiyor
	Agranülositoz			Bilinmiyor
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmiyor
	Anaflaktik reaksiyon	Seyrek		Bilinmiyor
	Sistemik lupus eritematozusşiddetlenmesi veyaaktivasyonu3					Seyrek
Endokrin hastalıklar	Diabetes mellitus durumununyetersiz kontrolü			Bilinmiyor
ilge Doğrulama Kodu: 1	Hiperkslemb	YaygMBİmayanı	;X Belge Takip	Adresi :https ://www.turkiy	5.gov.tr/saglik-titck-el	ys

17

Hipokalemi Yaygın olmayan Hipoglisemi (diyabetik hastalarda) Seyrek Hiperglisemi Çok seyrek Bilinmiyor Hiperürisemi Seyrek Hiponatremi Seyrek Metabolizma ve Hiperkolesterolemi Bilinmiyor Anoreksi Bilinmiyor beslenme hastalıkları İştah azalması Bilinmiyor Elektrolit dengesinde bozulma Bilinmiyor Hipovolemi Bilinmiyor Hipomagnezemi Yaygın Hiperkalsemi Seyrek Hipokloremik alkoloz Çok seyrek Ruh halinde değişiklikler Yaygın olmayan Konfüzyon Seyrek Psikiyatrik hastalıklar Huzursuzluk Bilinmiyor Depresyon Yaygın olmayan Seyrek Seyrek Anksiyete Yaygın olmayan Seyrek Yaygın olmayan İnsomnia Yaygın olmayan Seyrek Ekstrapiramidal sendrom Çok seyrek Sersemlik Bilinmiyor Baş dönmesi Yaygın Yaygın Yaygın Somnolans Seyrek Yaygın Yaygın olmayan Sinir sistemi Migren Yaygın olmayan Baş ağrısı Yaygın Seyrek Yaygın olmayan hastalıkları Parestezi Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Senkop Yaygın olmayan Seyrek Yaygın olmayan Periferik nöropati Çok seyrek Seyrek Hipoestezi Yaygın olmayan Seyrek

18

	Disguzi		Yaygın olmayan		Seyrek
	Tremor		Yaygın olmayan		Seyrek
	Uykusuzluk					Seyrek
	Uyku bozuklukları					Seyrek
	Hipertoni		Çok seyrek
Göz hastalıkları	Görme bozuklukları(diplopi dahil)	Seyrek	Yaygın			Seyrek
	Ksantopsi			Bilinmiyor
	Akut dar açılı glokom			Bilinmiyor
	Bulanık görme					Seyrek
	Akut miyop			Bilinmiyor
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Tinnitus		Yaygın olmayan
	Vertigo				Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar	Taşikardi	Seyrek				Yaygın olmayan
	Ventriküler taşikardi		Yaygın olmayan
	Miyokard enfarktüsü		Çok seyrek
	Bradikardi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Palpitasyon		Yaygın		Yaygın olmayan
	Aritmi		Yaygın olmayan			Yaygın olmayan
	Atriyal fibrilasyon		Yaygın olmayan
Vasküler hastalıklar	Vaskülit		Çok seyrek
	Nekrotizan vaskülit			Bilinmiyor
	Hipotansiyon		Yaygın olmayan		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Ortostatik hipotansiyon				Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Flushing		Yaygın		Yaygın olmayan
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar 'lge Doğrulama Kodu: 1	Dispne	Yaygın olmayan	Yaygın			Yaygın olmayan
	Rinit		Yaygın olmayan
	Öksürük Bı lZW50M0ryZmxXQ3Nld	Yaygın olmayan 'W56Q3NRSIIY3Zm	Yaygın olmayan eA-Delge Takip	ıştır. Adres i :htt ps://www: turkiv	Yaygın olmayan :. go v. tr/s aglik-tit ek- el	Us-

19

Respiratuvar distres (pnömonive pulmoner ödemdahil) Seyrek interstisyel akciğer hastalığı Çok seyrek Gastrointestinal hastalıklar Flatulans Yaygın olmayan Mide rahatsızlıkları Seyrek Bilinmiyor Bağırsak alışkanlıklarında değişiklikler Yaygın Pankreatit Çok seyrek Bilinmiyor Gastrit Çok seyrek Seyrek Abdominal ağrı Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Diyare Yaygın Yaygın olmayan Yaygın olmayan Konstipasyon Yaygın Seyrek Bulantı Yaygın Yaygın Yaygın olmayan Kusma Yaygın olmayan Seyrek Seyrek Gingival hipertrofi Çok seyrek Seyrek Dispepsi Yaygın Seyrek Seyrek Ağız kuruluğu Yaygın olmayan Seyrek Yaygın olmayan Hepato-bilier hastalıklar Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk Seyrek Karaciğer hastalığı2 Seyrek Hepatit Çok seyrek Sarılık Çok seyrek Hepatoselüler sarılık Bilinmiyor Kolestatik sarılık Bilinmiyor Hepatik enzimlerde yükselme (çoğunlukla kolestaz ile uyumlu) Çok seyrek Deri ve deri altı doku hastalıkları Hiperhidroz Yaygın olmayan Yaygın olmayan Seyrek Anjiyoödem (fatal sonuçlanabilen) Seyrek Çok seyrek Seyrek İlaç erüpsiyonu belge, Suyenk elektrc ııik imza ile imzalanıl ıştır.

20

	Toksik deri erüpsiyonu	Seyrek
	Ürtiker	Seyrek	Yaygın olmayan			Seyrek
	Alopesi		Yaygın olmayan
	Purpura		Yaygın olmayan
	Prurit (kaşıntı)		Yaygın olmayan		Yaygın olmayan	Seyrek
	Egzema	Seyrek			Seyrek
	Eritem				Seyrek	Seyrek
	Döküntü		Yaygın olmayan		Seyrek	Seyrek
	Eksantem		Yaygın olmayan
	Cilt renginde değişiklik		Yaygın olmayan
	Eritema multiforme		Çok seyrek	Bilinmiyor
	Eksfoliyatif dermatit		Çok seyrek
	Stevens-Johnson sendromu		Çok seyrek
	Quincke ödemi		Çok seyrek
	Fotosensitivite reaksiyonları		Çok seyrek	Bilinmiyor
	Lupus benzeri sendrom			Bilinmiyor
	Deride vaskülit			Bilinmiyor
	Toksik epidermal nekroliz		Bilinmiyor	Bilinmiyor
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları ilge Doğrulama Kodu: 1	Tendon ağrısı (tendinit benzeribulgular)	Seyrek
	Artralji		Yaygın olmayan		Yaygın olmayan	Seyrek
	Kas spazmları (bacak krampları)				Yaygın olmayan
	Kas spazmları					Yaygın olmayan
	Eklem şişmesi		Yaygın
	Kas krampları		Yaygın			Seyrek
	Miyalji		Yaygın olmayan		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Sırt ağrısı Bl ZW56M0FyZmxXQ3NRİ	belge, güvenli elektrc ;W56Q3NRSHY3Zm	Yaygın ııik inolmayan;XBelge Takip	ıştır. Adresi :https ://www.turkiy	Seyrek 5.gov.tr/saglik-titck-el	Yaygın olmayan ys

21

	Kas zayıflığı			Bilinmiyor
	Ekstremitelerde ağrı (bacak ağrısı)				Seyrek
	Kolda ağrı					Seyrek
	Artroriz	Seyrek
Böbrek ve idrar hastalıkları	Akut renal yetmezlik dahilrenal bozukluk	Yaygın olmayan
	Renal disfonksiyon			Bilinmiyor
	Mikturisyon bozuklukları		Yaygın olmayan
	İdrara çıkma sıklığında artma		Yaygın olmayan
	İnterstisyel nefrit			Bilinmiyor
	Glikozüri			Bilinmiyor
	Noktüri		Yaygın olmayan		Seyrek
Üreme sistemi ve memehastalıkları	Jinekomasti		Yaygın olmayan
	Erektil disfonksiyon		Yaygın olmayan		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Grip benzeri hastalık					Seyrek
	Ağrı		Yaygın olmayan			Seyrek
	Ateş			Bilinmiyor
	Periferik ödem				Yaygın
	Asteni	Yaygın olmayan	Yaygın		Yaygın olmayan
	Göğüs ağrısı		Yaygın olmayan		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Kırıklık		Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Ödem		Çok yaygın		Yaygın olmayan
	Halsizlik		Yaygın	Bilinmiyor	Seyrek
Araştırmalar ilge Doğrulama Kodu: 1	Kan kreatinin düzeyinde yükselme					Seyrek
	Kan kreatinin fosfokinazdüzeyindeyükselme					Seyrek
	Hemoglobin düzeyinde azalma	Seyrek
	Kilo artışı		Yaygın olmayan
	T " " Bi Kil°Nkaybır	belge, güvenli elektrc ;W56Q3NRSHY3Zm	nık imza ile imzalanır ^yg^Jm^aft	ıştır. Adresi :https ://www.turkiy	5.gov.tr/saglik-titck-el	ys

22

	Trigliserit düzeyinde yükselme			Bilinmiyor
	Karaciğer enzimlerinde yükselme				Yaygın olmayan	Seyrek
	Kan ürik asit düzeyinde yükselme				Seyrek	Yaygın olmayan

¹: Bu durum tesadüfi olabilir veya henüz bilinmeyen bir mekanizmaya bağlı olarak oluşabilir.

²: Pazarlama sonrası deneyimlerde ortaya çıkan hepatik fonksiyonlarda bozukluk/karaciğer hastalığı vakalarının çoğunluğu, Japon hastalarda görülmüştür. Japon hastalarda bu advers etkileringörülme olasılığı daha yüksektir.

³: Pazarlama sonrası deneyimlere dayanarak belirlenmiştir.

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir(ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Doz aşımı ile ortaya çıkan belirti ve bulguların abartılmış farmakolojik etkilerle uyumlu olması beklenir. Telmisartan ile insanlarda doz aşımı ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Telmisartan aşırı dozu ileen belirgin belirtilerin hipotansiyon ve taşikardi olması beklenir. Bradikardi, sersemleme, başdönmesi, kusma, serum kreatinin düzeyinde yükselme ve akut renal yetmezlik de bildirilmiştir.Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki amlodipinin doz aşımında aşırı periferik vazodilatasyon vemuhtemel refleks taşikardiye yol açabileceğini düşündürmektedir.

Fatal sonuçlanabilen şoka kadar gidebilen belirgin ve muhtemelen uzun süreli sistemik hipotansiyon da bildirilmiştir. Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle uzaklaştırma oranı henüzbilinmemektedir. Hidroklorotiyazid doz aşımlarında, aşırı diüreze bağlı olarak, elektrolitdeplesyonu (hipokalemi, hipokloremi) ve hipovolemi görülür. Aşırı dozun en sık görülen belirti vebulguları, mide bulantısı ve somnolanstır.

Hipokalemi nedeni ile kas krampları ve/veya eş zamanlı olarak dijital glikozitleri veya belirli antiaritmik ilaçların kullanılması ile ilişkili belirgin aritmiler görülebilir.

23

Tedavi:

Hasta yakından izlenmelidir. Tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Müdahale, ilacın alınmasından itibaren geçen süreye ve semptomların şiddetine bağlıdır. Tavsiye edilen önlemlerarasında kusturma ve/veya mide yıkanması bulunur. Aktif kömür kullanılması faydalı olabilir.Sağlıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin alımının 2 saat sonrasına kadar aktif kömür verildiğinde,amlodipin alımının 2 saat sonrasına kadar aktif kömür verildiğinde, amlodipin emiliminde anlamlıbir azalma meydana gelmiştir.

Serum elektolitleri ve kreatinin düzeyleri sık aralıklarla izlenmelidir. Eğer hipotansiyon oluşursa hasta supin pozisyonda, ekstremiteler yüksekte tutulmalı, hızla tuz ve sıvı replasmanı yapılmalıdır.Destekleyici tedavi başlatılmalıdır. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajıetkilerinin geri döndürülmesinde yararlı olabilir. Telmisartan ve amlodipin (muhtemelen yüksekoranda proteine bağlı olması sebebiyle) kandan hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle uzaklaştırma oranı henüz bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri, diğer kombinasyonları ATC kodu: C09DX

TELMODİP PLUS, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol altına almak amacı ile tamamlayıcı mekanizmalara sahip olan üç antihipertansif bileşiğin kombinasyonudur; biranjiyotensin II reseptör antagonisti olan telmisartan, dihidropiridin türevi bir kalsiyum kanalblokörü olan amlodipin ve tiyazid grubu bir diüretik olan hidroklorotiyazid.

Bu maddelerin kombinasyonu additif bir antihipertansif etki gösterir ve tek başlarına kullanıldıklarında oluşturduklarından daha fazla kan basıncı düşmesi sağlarlar.

Günde bir kez alınan TELMODİP PLUS, 24 saatlik terapötik doz aralığı boyunca, kan basıncında etkili ve tutarlı bir düşme oluşturur.

Telmisartan

Telmisartan oral yoldan etkili ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör alt tip 1 (AT1tipi) antagonistidir. Telmisartan anjiyotensin II'yi, anjiyotensin II'nin bilinen etkilerinden sorumlu olanAT1reseptör alt grubundaki bağlanma yerinden çok yüksek bir afinite ile ayırır.

Telmisartanın AT1reseptörleri üzerinde parsiyel agonistik etkisi yoktur. Telmisartan AT1reseptörüne selektif olarak bağlanmaktadır. Bu bağlanma uzun sürelidir.

Telmisartan AT2ve özellikleri daha az bilinen başka AT reseptörleri dahil, diğer reseptörlere karşı afinite göstermez. Bu reseptörlerin fonksiyonel rolleri bilinmemektedir. Ayrıca, telmisartanlaBelge DqğüzeyM^uaifaö^lyo£MfiW^inw^$£pö¥ler ügöfiridekfotasf'aşırrstimöiasyortönfetfetkileri deaifaö^lyo£MfiW^inw^$£pö¥ler ügöfiridekfotasf'aşırrstimöiasyortönfetfetkileri de

24

bilinmemektedir. Telmisartan ile plazma aldosteron düzeyleri azalır. Telmisartan insan plazma reninini inhibe etmez veya iyon kanallarını bloke etmez. Telmisartan, bradikininin dedegradasyonunu sağlayan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (kininaz II) inhibe etmez. Bu nedenle,bradikinin aracılığı ile ortaya çıkan advers etkileri arttırması beklenmez.

Sağlıklı gönüllülere uygulanan 80 mg'lık telmisartan dozu, anjiyotensin II ile ortaya çıkan kan basıncı artışını neredeyse tamamen inhibe eder. İnhibitör etki 24 saat boyunca devam eder ve 48saate kadar ölçülebilir düzeydedir.

İlk telmisartan dozundan sonra antihipertansif aktivite basamaklı olarak 3 saat içinde belirgin hale gelir. Kan basıncındaki maksimum azalma, genellikle tedaviye başlandıktan 4-8 hafta sonra eldeedilir ve uzun süreli tedavi boyunca kalıcı olur. Antihipertansif etki, ilaç alındıktan sonraki 24 saatboyunca sabit olarak devam eder ve ambulatuar kan basıncı ölçümlerinde gösterildiği gibi, birsonraki dozdan önceki 4 saati de kapsar.

Bu durum maksimum etki noktasında ve bir sonraki dozdan hemen önce (plasebo kontrollü çalışmalarda 40 ve 80 mg telmisartan kullanımından sonra çukur-pik oranları sürekli olarak %80'ınüzerindedir) yapılan ölçümlerle doğrulanmıştır.

Hipertansiyonu olan hastalarda telmisartan, nabız hızını etkilemeksizin, hem sistolik hem de diyastolik kan basıncını düşürür.

Telmisartanın antihipertansif etkisi diğer antihipertansif ilaç sınıflarını temsil eden ajanların etkileriyle karşılaştırılabilir düzeydedir; bu özelliği, telmisartanın amlodipin, atenolol, enalapril,hidroklorotiyazid ve lisinopril ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda gösterilmiştir.

Telmisartan tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında kan basıncı, rebound hipertansiyon belirtileri olmaksızın, birkaç günlük bir süre içinde basamaklı olarak tedavi öncesi değerlere döner.

İki antihipertansif tedaviyi doğrudan karşılaştıran klinik çalışmalarda, telmisartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük insidensinin, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine göre, anlamlıderecede daha düşük olduğu gösterilmiştir.

Kardiyovasküler olayların önlenmesi:

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Tek Başına Telmisartan ve Ramipril Kombinasyonuyla Sürekli Tedavide Global SonlanımNoktaları Araştırması), telmisartan, ramipril ve telmisartan ve ramipril kombinasyonununkardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkilerini, kardiyovasküler olaylar açısından risk altındaki birpopülasyonda, yani, 55 yaşında veya daha yaşlı, koroner arter hastalığı, inme, TIA, periferik arterhastalığı veya Tip 2 diyabeti olan ve uç organ hasarı (örn.: retinopati, sol ventriküler hipertrofi,^{makroalbüminüri ve}y^a Bv^mikroalbuminü^ri^)buhmdtıgtı^kanıtlanmış^{, 25}.^{620 hastada}

Belge DckoTşilaştırılffiFşffr^ FyZmxXQ3NRZW56Q3NRSHY3ZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

25

Hastalar, 3 tedavi grubuna randomize edilmiştir: Telmisartan 80 mg (n=8.542), ramipril 10 mg (n=8.576) veya telmisartan 80 mg ile ramipril 10 mg kombinasyonu (n= 8.502). Bu gruplarortalama olarak 4,5 yıl gözlenmiştir.

Telmisartan, kardiyovasküler ölüm, ölümle sonuçlanmayan miyokart enfarktüsü, ölümle sonuçlanmayan inme veya konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatma şeklindeki birincilbirleşik sonlanım noktalarının azaltılması açısından ramipril ile benzer etki göstermiştir. Birincilsonlanım noktası insidansı telmisartan (%16,7) ve ramipril (%16,5) gruplan için benzerbulunmuştur. Telmisartanla ramiprili kıyaslayan tehlike oranı, 1,01 (%97,5 GA, 0,93-1,1, p(üstünlük yok) = 0,0019; 1,13 sınırında) bulunmuştur. Tüm nedenlere bağlı mortalite oranı,telmisartan ve ramipril tedavisi gören hastalarda, sırasıyla, %11,6 ve %11,8 idi.

Önceden tanımlanmış ikincil sonlanım noktaları olan kardiyovasküler ölüm, ölümle sonuçlanmayan miyokard enfarktüsü ve ölümle sonuçlanmayan inme açısından telmisartan,ramipril ile benzer etkinlikte bulunmuştur [0,99 (%97,5 GA 0,9-1,08), p (üstünlük yok) = 0,0004].Bunlar, ramiprili plasebo ile kıyaslayan referans HOPE (The Heart Outcomes PreventionEvaluation Study / Kardiyak Sonuçlanımların Önlenmesini Değerlendirme Çalışması)çalışmasındaki primer sonlanım noktasıdır.

TRANSCEND çalışması, ACE-I toleransı olmayan hastaları randomize etmiştir. Bu grubun dahil edilme kriterleri, diğer açılardan, telmisartan 80 mg (n=2954) veya plasebo (n=2972) gruplarınınyer aldığı ONTARGET çalışmasındaki dahil edilme kriterlerine benzerdi.

Her iki ilaç da standart tedaviye ek olarak verilmiştir. Ortalama izleme süresi 4 yıl ve 8 aydı. Birincil birleşik sonlanım noktalarının (kardiyovasküler ölüm, ölümle sonuçlanmayan miyokartenfarktüsü, ölümle sonuçlanmayan inme veya konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastaneyeyatma) insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır [telmisartan grubunda%15,7 ve plasebo grubunda %17, tehlike oranı 0,92 (%95 GA 0,81-1,05, p= 0,22)]. Öncedenbelirlenmiş ikincil birleşik sonlanım noktası açısından (kardiyovasküler ölüm, ölümlesonuçlanmayan miyokart enfarktüsü ve ölümle sonuçlanmayan inme) telmisartan plaseboya göredaha yararlı bulunmuştur [0,87 (%95 GA 0,76-1, p=0,048)]. Kardiyovasküler mortalite üzerindebir yararla ilgili kanıt yoktur (tehlike oram 1,03, %95 GA 0,85-1,24).

Öksürük ve anjiyoödem, telmisartanla tedavi edilen hastalarda ramipril tedavisi görenlere kıyasla daha az sıklıkta bildirilmiştir. Hipotansiyon ise telmisartan ile daha sık bildirilmiştir. Telmisartanve ramiprilin kombine edilmesi, bu maddelerin tek başlarına kullanılmasına kıyasla ek bir yararsağlamamıştır.

Kardiyovasküler mortalite ve tüm nedenlere bağlı mortalite kombinasyonla sayısal olarak daha yüksek bulunmuştur. Ek olarak, kombinasyon grubunda, hiperkalemi, renal yetmezlik,hipotansiyon ve senkop insidansı anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur. Bu nedenle,Belge DoıgjmMft&n¹ ve ⁵tâfflipfK!offl^ffa§yofiufiunteuilammi^ıbJⁱftasta^rgröban^ıda^wöHer^^mea^/sag^iik-^titck-^eby^sg^iik-^titck-^eby^s

26

“İkincil inmelerden efektif kaçınma için önleme rejimleri” (PRoFESS) çalışmasında 50 yaşında veya daha yaşlı, yakın zaman önce inme geçirmiş hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında,telmisartan ile sepsis insidensi biraz daha yüksek bulunmuştur; %0,49'a karşılık %0,70 [RR 1,43(%95 güvenlik aralığı 1,00-2,06)]. Fatal sepsis vakalarının insidensi telmisartan alan hastalar içinplaseboya göre artmıştır; %0,16'ya karşılık %0,33 [RR 2,07 (%95 güvenlik aralığı 1,14-3,76)].Telmisartan kullanımı ile ilişkili olarak gözlenen sepsis insidensindeki artış tesadüfi olabilir veyahenüz bilinmeyen bir mekanizmaya bağlı olarak ortaya çıkabilir.

Telmisartanın mortalite ve kardiyovasküler morbidite üzerindeki etkileri henüz bilinmemektedir. Diğer bilgiler

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombinekullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar veya mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyonriskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlardiğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri, diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörblokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikiside sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi,hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sıkbildirilmiştir.

Amlodipin

Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum iyonunun hücremembranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder.

27

Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye bağlıdır. Amlodipinin anjina pektoris'i giderici etkisinin kesin mekanizması tam olarakbelirlenmemiştir ama amlodipin total iskemik yükü aşağıdaki iki etki yolu ile azaltmaktadır:

1. Amlodipin periferik arteriyolleri dilate ederek kalbin karşı karşıya olduğu total periferikrezistansı (afterload) azaltır. Kalp atım hızı stabil kaldığından, kalbin yükünün hafifletilmesi,miyokart enerji tüketimini ve oksijen gereksinimini azaltır.

2. Amlodipinin etki mekanizması muhtemelen, hem normal hem de iskemik bölgelerdeki anakoroner arterlerin ve koroner arteriyollerin dilate olmasıyla da alakalıdır. Bu dilatasyon koronerarter spazmı olan hastalarda (Prinzmetal veya varyant anjina) miyokarta oksijen ulaşımınıarttırmaktadır.

Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisinin yavaşbaşlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.

Anjinalı hastalarda amlodipinin günde tek doz uygulanması, toplam egzersiz zamanını, anjina başlangıcı için geçen süreyi, 1 mm ST segmenti çökmesi görülmesine kadar geçen süreyi uzatır vehem anjina atak sıklığını hem de nitrogliserin tablet tüketimini azaltır.

Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde değişiklik meydana gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.

Koroner arter hastalığında kullanım:

Amlodipinin koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda klinik olayları önlemedeki etkinliği, 1997 hastanın dahil edildiği bağımsız, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir, Tromboz Olgularının Sınırlandırılmasında Amlodipin ile EnalaprilinKarşılaştırılması (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis,CAMELOT).

Statinler, beta blokörler, diüretikler ve aspirin ile standart bakımın yanısıra, bu hastaların 655'i plasebo ve 663'ü amlodipin 5-10 mg ile 2 yıl boyunca tedavi edilmiştir. Başlıca etkinlik sonuçlarıaşağıdaki Tablo'da gösterilmektedir. Sonuçlar, KAH hastalarında amlodipin tedavisinin anjinayabağlı hospitalizasyonu ve revaskülarizasyon girişimini azalttığını göstermiştir.

28

Tablo : CAMELOT'ta Anlamlı Klinik Sonuçların İnsidansı

Kardiyovasküler olay oranı No. (%) Amlodipin vs. plasebo Klinik Sonuç Amlodipin Plasebo Enalapril Risk oranı (%95 GüvenAralığı-GA) P değeri Primer sonlanım noktası Kardiyovasküler istenmeyen etkiler 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,540,88) ,003 Bireysel bileşenler Koroner revaskülerizasyon 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,540,98) ,03 Anjina Sebebiyle Hospitalizasyon 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,410,82) ,002 Ölümcül olmayan miyokart infarktüsü 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,371,46) ,37 İnme veya geçici iskemik atak 6 (0,9) 12 (,8) 8 (1,2) 0,5 (0,19-1,32) ,15 Kardiyovasküler ölüm 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,4812,7) ,27 Konjestif kalp yetmezliği içinhospitalizasyon 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,142,47) ,46 Resusitasyon yapılmış kardiyakarrest 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA ,04 Yeni başlamış periferik vaskülerhastalık 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,5-13,4) ,24

Kalp yetmezliği hastalarında kullanım:

NYHA Sınıf II-IV kalp yetmezliği hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar, amlodipinin egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ölçümleri veklinik semptomatoloji ile belirlenebilen bir klinik bozulmaya yol açmadığını göstermiştir.

29

Digoksin, diüretikler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri alan NYHA Sınıf III - IV kalp yetersizliği olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE),amlodipinin kalp yetersizliği olan hastalarda mortalite veya kombine mortalite ve morbiditeriskinde bir artışa yol açmadığı gösterilmiştir.

Non-iskemik etyolojiye bağlı NYHA III ve IV kalp yetersizliği olan ve stabil dozlarda ACE inhibitörleri, digital ve diüretikler kullanan hastalarda yapılan uzun süreli, plasebo kontrollü birizleme çalışmasında (PRAISE - 2), amlodipin total veya kardiyovasküler mortalite üzerine etkiyapmamıştır. Aynı popülasyonda, amlodipin kullanımıyla beraber pulmoner ödem raporlarındaartış olmuştur, ancak plaseboyla kıyaslandığında kalp yetersizliğinin ağırlaşma insidansındaanlamlı bir fark olmamıştır.

Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), hafifve orta hipertansiyonun başlangıç tedavisinde yeni ilaçlar olan amlodipin (kalsiyum kanal blokörü)(2,5-10 mg/gün) ve lisinoprili (anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü) (10-40 mg/gün)bir tiazid diüretiği olan klortalidon (12,5-25 mg/gün) ile karşılaştırmak için yapılmış randomize,çift kör bir morbidite-mortalite çalışmasıdır.

55 yaş veya üzerindeki toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakilerden en az bir ilave KAH risk faktörü vardı: >6 ayöncesinde miyokart enfarktüsü veya inme ya da belgelenmiş başka bir kardiyovasküler hastalık(toplam %51,5), tip 2 diyabet (%36,1), HDL-C <35 mg/dL (%11,6), elektrokardiyogram veyaekokardiyografi ile tanı konmuş sol ventrikül hipertrofisi (%20,9), sigara içme (%21,9).

Primer sonlanım noktası, fatal KAH ve fatal olmayan miyokart enfarktüsü bileşimi idi. Primer sonlanım noktasında, amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı terapi arasında anlamlı birfark yoktu: RR 0,98 %95 GA [0,9-1,07] p=0,65. Sekonder sonlanım noktaları arasında, kalpyetmezliği insidansı (karma kombine bir kardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni) klortalidongrubuna göre amlodipin grubunda belirgin olarak yüksekti (%10,2 ye karşı %7,7, RR 1,38, %95GA [1,25-1,52] p<0,001). Ayrıca, herhangi bir sebebe bağlı mortalitede amlodipine dayalı tedaviile klortalidona dayalı tedavi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR 0,96 %95 GA [0,89-1,02] p=0,2.

Pediyatrik hastalarda kullanım (6-17 yaşlar arası)

Predominant olarak sekonder hipertansiyonu olan 6-17 yaşlar arasındaki 268 çocuğu içeren bir çalışmada 2,5 mg ve 5 mg dozlarda amlodipin plasebo ile karşılaştırılmış, her iki dozun daplaseboya göre belirgin olarak sistemik kan basıncını plasebodan daha fazla azalttığı görülmüştür.İki doz arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.

30

Amlodipinin büyüme, ergenlik ve genel gelişim üzerine uzun dönem etkileri çalışılmamıştır. Yetişkin dönemde kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak için çocukluk dönemindeamlodipin tedavisinin uzun dönem etkisi de gösterilmemiştir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid, tiyazid grubu bir diüretiktir. Tiyazid diüretiklerinin antihipertansif etki mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, elektrolit reabsorbsiyonunun renal tübülermekanizmalarını etkileyerek, sodyum ve klorür atılımını, hemen hemen eşdeğer miktarlarda, direktbir etki ile arttırırlar. Hidroklorotiyazidin diüretik aktivitesi plazma hacmini azaltır, plazma reninaktivitesini arttırır, aldosteron sekresyonunu arttırır, sonuçta idrarla potasyum ve bikarbonat kaybıartar ve serum potasyumu azalır. Birlikte telmisartan kullanımı, muhtemelen renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin blokajı yoluyla, bu diüretikler ile ilişkili potasyum kaybını tersine döndürmeeğilimindedir.

Hidroklorotiyazidler ile diürez başlangıcı 2 saat içinde ortaya çıkar, doruk etki yaklaşık 4 saat içinde görülür ve etki 6-12 saat civarında kalıcı olur.

Epidemiyolojik çalışmalarda, hidroklorotiyazid ile uzun süreli tedavinin, kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığı gösterilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişkigözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyleeşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8.629 skuamöz hücreli karsinom vakasındanoluşan bir popülasyon dahil edilmiştir.

Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (>50.000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 -4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir.Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetininilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisikullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış birolasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksekdüzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için(~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

Telmisartan/Amlodipin

Hafif-şiddetli hipertansiyonu (oturarak ölçülen ortalama diyastolik kan basıncı >95 ve <^{119 mmH}g^{) olan1461has}t.ada yapıL-m ⁸ Mfta. ^süreli^, ç°^kç^ift tor; p^laseb°t.ada yapıL-m ⁸ Mfta. ^süreli^, ç°^kç^ift tor; p^laseb°

kontrollü, paralel grup faktöriyel çalışmada, ilgili bileşiklerle yapılan monoterapi ile

31

karşılaştırıldığında, telmisartan-amlodipin kombinasyonu her dozunda diyastolik ve sistolik kan basıncını anlamlı düzeyde daha fazla düşürmüş ve daha yüksek kontrol oranları sağlamıştır.

Telmisartan-amlodipin kombinasyonu, terapötik doz aralıklarında uygulandığında, sistolik/diyastolik kan basıncında doz bağımlı düşmeler oluşturmuştur: -21,8/-16,5 mmHg(40/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40/10 mg) ve -26,4/-20,1 mmHg(80/10 mg). Diyastolik kan basıncının 90 mmHg'nın altında olmasını sağlayan kan basıncıdüşmelerine sırası ile hastaların %71,6, %74,8, %82,1 ve %85,3'ünde ulaşılmıştır. Değerlerbaşlangıç değerlerine ve ülkeye göre uyarlanmıştır.

Antihipertansif etkinin çoğunluğuna tedavi başlangıcından 2 hafta sonra ulaşılmıştır. Orta-şiddetli hipertansiyonu (diyastolik kan basıncı [DBP] >100 mmHg) olan 1050 hastanın yer aldığı bir altgrubunun %32,7-51,8'inde telmisartan veya amlodipin ile yapılan monoterapilere yeterli cevapalınmıştır. 5 mg amlodipin içeren kombinasyonla yapılan tedavide sistolik/diyastolik kanbasıncında gözlenen ortalama değişiklikler (40/5 mg ile -22,2/-17,2 mmHg; 80/5 mg ile -22,5/-19,1 mmHg), 10 mg amlodipin ile gözlenen değişikliklere (-21,0/-17,6 mmHg) benzer veya dahafazladır, ayrıca kombinasyon tedavisi ile ödem oranları da anlamlı olarak daha düşüktür (40/5 mgile %1,4; 80/5 mg ile %0,5; 10 mg amlodipin ile %17,6).

562 hastalık bir altgrupta yapılan otomatik ambulatuar kan basıncı takibi, klinikte gözlenmiş olan, sistolik ve diyastolik kan basıncındaki 24 saatlik dozlama dönemi boyunca sabit ve tutarlı kanbasıncı düşmesini doğrulamıştır.

Başka birçok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü paralel grup çalışmasında, 5 mg amlodipin ile kan basıncı yeterince kontrol edilemeyen hafif-şiddetli hipertansiyonu olan 1097hastaya telmisartan-amlodipin kombinasyonu (40/5 mg veya 80/5 mg) veya tek başına amlodipin(5 mg veya 10 mg) verilmiştir. Sekiz haftalık tedavi sonrasında kombinasyonların her biri, sistolikve diyastolik kan basıncının düşürülmesinde, amlodipinin her iki monoterapi dozuna göreistatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstünlük göstermiştir (40/5 mg ile -13,6/-9,4 mmHg, 80/5 mgile -15,0/-10,6 mmHg, amlodipin 5 mg ile -6,2/-5,7 mmHg ve amlodipin 10 mg ile-11,1/-8,0 mmHg). Monoterapilerle karşılaştırıldığında, daha yüksek diyastolik kan basıncı kontroloranlarına ulaşılmıştır (40/5 mg ile %56,7 mmHg ve 80/5 mg ile %63,8 mmHg'a karşılık amlodipin5 mg ile %42 mmHg ve amlodipin 10 mg ile %56,7 mmHg). Ödem oranları 40/5 mg ve 40/10 mgile, amlodipin 10 mg ile karşılaştırıldığında, anlamlı düzeyde daha düşüktür (sırası ile %4,4'ekarşılık %24,9).

Başka birçok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü paralel grup çalışmasında, kan basıncı 10 mg amlodipin ile yeterince kontrol edilemeyen hafif-şiddetli hipertansiyonu olan 947 hastayatelmisartan-amlodipin kombinasyonu (40/10 mg veya 80/10 mg) veya tek başına amlodipin^{(10 m}g^{) verilmi}ş^tir. ^Sekiz baftahk tedavi. ^sonrasın^{da kombinas}y^{onların her amlodi}pⁱⁿⁱⁿmonoterapi dozuna göre sistolik ve diyastolik kan basınçlarını istatistiksel olarak anlamlı düzeyde

32

daha fazla düşürmüştür (40/10 mg ile -11,1/-9,2 mmHg, 80/10 mg ile -11,3/-9,3 mmHg'a karşılık, amlodipin 10 mg ile -7,4/-6,5 mmHg) ve monoterapi ile karşılaştırıldığında daha yüksek diyastolikkan basıncı normalizasyon oranlarına ulaşılmıştır (40/10 mg ile %63,7 mmHg, 80/10 mg ile %66,5mmHg'a karşılık amlodipin 10 mg ile %51,1 mmHg).

6 aydan uzun bir süre yürütülen açık, uzun dönemli, iki benzer izleme çalışmasında telmisartan-amlodipin kombinasyonunun etkisi çalışma dönemi boyunca devam etmiştir. Ayrıca, 40/10 mg telmisartan-amlodipin kombinasyonu ile kan basıncı yeterince kontrol edilemeyen bazı hastalarda80/10 mg telmisartan-amlodipin kombinasyonu ile ek kan basıncı düşmelerinin sağlandığıgösterilmiştir.

Klinik çalışma programında telmisartan-amlodipin kombinasyonunun genel advers etki insidensi düşüktür. Tedavi alan hastaların sadece %12,7'sinde advers etki görülmüştür. En sık gözlenenadvers etkiler, periferik ödem ve baş dönmesidir (Bkz. Bölüm 4.8.). Bildirilen advers etkiler,telmisartan ve amlodipin bileşenlerinin güvenlilik profillerinden beklenen etkilerle uyumludur.Yeni veya daha şiddetli advers etkiler gözlenmemiştir.

Ödem ile ilişkili olaylar (periferik ödem, jeneralize ödem ve ödem) 10 mg amlodipin alan hastalara göre telmisartan-amlodipin kombinasyonu kullanan hastalarda tutarlı olarak daha düşüktür.

Faktöriyel tasarımlı çalışmada, ödem oranları 40/5 mg ve 80/5 mg telmisartan-amlodipin kombinasyonları ile %1,3, 40/10 mg ve 80/10 mg telmisartan-amlodipin kombinasyonları ile %8,8ve amlodipin 10 mg ile %18,4'tür. 5 mg amlodipin ile kontrol edilemeyen hastalarda, ödem oranları40/5 mg ve 80 /5 mg telmisartan-amlodipin kombinasyonları ile %4,4 ve amlodipin 10 mg ile%24,9'dur.

Telmisartan-amlodipin kombinasyonunun antihipertansif etkisi yaş ve cinsiyetten bağımsızdır, ayrıca diyabeti olan ve olmayan hastalarda da benzerdir.

Telmisartan-amlodipin kombinasyonu hipertansiyon dışında başka bir hasta popülasyonunda incelenmemiştir. Telmisartan, yüksek kardiyovasküler risk taşıyan 25.620 hastada yapılan genişbir sonlanım çalışmasında incelenmiştir (ONTARGET). Amlodipin, kronik stabil anjina,vazospastik anjina ve anjiyografik olarak belgelendirilmiş koroner arter hastalığı olan kişilerüzerinde incelenmiştir.

Avrupa İlaç Ajansı, telmisartan-amlodipin kombinasyonu ile tüm hipertansiyonlu çocuk altgruplarında yapılan çalışmalara ait sonuçların verilmesi zorunluluğunu kaldırmıştır (Bkz. Bölüm

4.2.).

Telmisartan/Hidroklorotiyazid

Telmisartan/hidroklorotiyazid sabit doz kombinasyonunun mortalite ve kardiyovasküler morbidite üzerindeki etkileri henüz bilinmemektedir.

335.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Telmisartan-amlodipin kombinasyonunun absorbsiyon hızı ve kapsamı, amlodipin ve telmisartanın tek başlarına uygulanması ile gözlenen biyoyararlanıma eşdeğerdir.

Sağlıklı gönüllülerde, hidroklorotiyazid ve telmisartanın birlikte uygulanması, her iki etken maddenin de farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etki göstermemektedir.

Emilim:

Telmisartan:

Oral uygulama sonrasında doruk telmisartan konsantrasyonlarına 0,5-1,5 saat içinde ulaşılır. 40 mg ve 160 mg dozlarında telmisartanın mutlak biyoyararlanımı, sırasıyla %42 ve %58'dir.Yiyecekler telmisartanın biyoyararlanımını hafifçe azaltır; plazma konsantrasyon-zaman eğrisialtında kalan alan (EAA) 40 mg tablet ile yaklaşık %6, 160 mg dozdan sonra ise yaklaşık %19oranında azalır.

İster aç karına, ister yiyeceklerle birlikte alınsın, uygulamadan 3 saat sonraki plazma telmisartan konsantrasyonları benzer düzeylerdedir. Eğri altı alandaki (EAA) bu küçük azalmanın terapötiketkide bir azalmaya neden olması beklenmez. Oral yoldan uygulanan telmisartanınfarmakokinetiği, 20-160 mg arasında non-lineerdir ve artan dozlarda plazmakonsantrasyonlarındaki (Cmaks ve EAA) orantısal artıştan büyüktür. Telmisartan tekrarlıuygulamalarda plazmada belirgin bir birikim göstermez.

Amlodipin:

Amlodipin terapötik dozlarda, oral yoldan uygulandıktan sonra iyi absorbe edilir, pik plazma düzeylerine uygulamadan sonra 6-12 saat sonra ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı %64-80 arasındatahmin edilmektedir. Amlodipin biyoyararlanımı yiyeceklerden etkilenmez.

Hidroklorotiyazid:

Oral 80/12,5 mg telmisartan-hidroklorotiyazid kombinasyonu uygulamasından sonra doruk hidroklorotiyazid konsantrasyonlarına, yaklaşık 1,0-3,0 saat içinde ulaşılır. Hidroklorotiyazidinkümülatif renal atılımına dayanılarak mutlak biyoyararlanımı %60 kadardır.

Dağılım:

Telmisartan:

Telmisartan esas olarak albümin ve alfa-1 asit glikoprotein olmak üzere, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaktadır (>%99,5). Telmisartanın görünür dağılım hacmi yaklaşık 500litredir ve dokularda ilave bir bağlanmaya işaret etmektedir.

Amlodipin:

^Amlodip^{inin dağılım hacmi} y.aklaşık °la^{rak 21} l Ag'^rin vitroç^ahş^malaı; ^hip^ertansif italarda,Belge Dtdolaşımdtk? amlosipintm pMwşkW975^zi«ift plazma protesfiler^ebağlartd^ıffEğöstermiştit.

34

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid, plazmada proteinlere %68 oranında bağlanır ve görünür dağılım hacmi 0,831,14 L/kg'dır.

Biyotransformasyon ve eliminasyon:

Telmisartan:

Gerek intravenöz gerekse oral ¹⁴C işaretli telmisartan uygulamasından sonra, uygulanan dozun çoğu (>%97), bilier ekskresyon yoluyla, feçes ile elimine edilmiştir. İdrarda yalnızca çok küçükmiktarlarda bulunmuştur.

Telmisartan konjugasyon yoluyla metabolize olur ve farmakolojik olarak inaktif açilglukuronid oluşturur. Ana bileşiğin glukuronidi, insanlarda tanımlanan tek metabolittir. Tek doz ¹⁴C işaretlitelmisartan uygulamasından sonra glukuronid formu, plazmada ölçülen radyoaktivitenin yaklaşık%11'ini temsil eder. Sitokrom P450 izoenzimleri, telmisartan metabolizmasında yer almazlar.

Oral uygulamadan sonra telmisartanın total plazma klerensi, 1500 ml/dk'dan yüksektir. Terminal eliminasyon yarı-ömrü 20 saatin üzerindedir.

Amlodipin:

Kararlı durum (steady state) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7-8 gün sonra erişilir. Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitlere dönüşür ki anailacın %10'u ile metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım takviyesi tutarlıdır.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid insanlarda metabolize olmaz ve neredeyse tamamen, değişmemiş olarak idrarla atılır. Oral dozun %60 civarı, 48 saat içinde değişmemiş olarak elimine edilir. Renal klerensiyaklaşık 250-300 ml/dk'dır. Hidroklorotiyazidin terminal eliminasyon yarı-ömrü 10-15 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Telmisartan:

Oral yoldan uygulanan telmisartanın farmakokinetiği, 20-160 mg arasında non-lineerdir; plazma konsantrasyonları (Cmaks ve EAA) artan dozlar ile orantılı bir artıştan daha büyük bir yükselmegösterir.

Amlodipin:

Veri mevcut değildir.

Hidroklorotiyazid:

^Hidroklorotiy^{azid doğrusal far}m^ak°km^etik ^sergi]er.

imzalanmıştır.

35Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Renal ekskresyon, telmisartanın klerensine katkıda bulunmaz. Hafif-orta dereceli (kreatinin klerensi 30-60 ml/dk, ortalama yaklaşık 50 ml/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılançalışmalardan elde edilen sınırlı deneyimlere dayanarak, renal fonksiyonları azalmış hastalarda birdoz ayarlaması gerekmez. Telmisartan kandan diyaliz yoluyla uzaklaştırılamaz. Amlodipininfarmakokinetiği, renal bozukluklarda önemli oranda etkilenmez.

Böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda, hidroklorotiyazidin eliminasyon hızı azalır. Ortalama kreatinin klerensi 90 ml/dk olan hastalar üzerinde yapılan tipik bir çalışmada,hidroklorotiyazidin eliminasyon yarı ömrü uzamıştır. Fonksiyonel olarak anefrik hastalarda,eliminasyon yarı ömrü 34 saattir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda telmisartan ile yürütülen farmakokinetik çalışmalarda, mutlak biyoyararlanımda yaklaşık %100'e varan bir artış gösterilmiştir. Karaciğer bozukluğu olanhastalarda telmisartanın eliminasyon yarılanma ömrü değişmez.

Hepatik yetmezliği olan hastalarda amlodipin klerensi azalır ve bu azalmanın sonucunda EAA yaklaşık %40-60 oranında artar.

Geriyatrik popülasyon:

Telmisartanın farmakokinetiği yaşlılar ve 65 yaşından genç olanlar arasında farklılık göstermez. Amlodipinin pik plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi genç ve yaşlı hastalarda benzerdir. Yaşlıhastalarda amlodipin klerensi azalma eğilimindedir. Bu nedenle EAA ve eliminasyon yarılanmaömründe artış görülür.

Cinsiyet:

Plazma telmisartan konsantrasyonları, genellikle kadınlarda erkeklerden 2-3 kat yüksektir. Bununla birlikte klinik araştırmalarda, kadınlardaki kan basıncı yanıtında ya da ortostatikhipotansiyon insidensinde anlamlı artışlar bulunmamıştır. Herhangi bir doz ayarlaması gereklideğildir.

Hidroklorotiyazidin kadınlarda erkeklere göre daha yüksek plazma konsantrasyonlarına ulaşma eğilimi vardır. Bu durumun klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir.5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Telmisartan/Amlodipin

Telmisartan ve amlodipinin klinik dışı toksisite profili örtüşmediği için kombinasyon ile toksisitenin kötüleşmesi beklenmez. Bu durum, 3,2/0,8, 10/2,5 ve 4/10 mg/kg telmisartan ve^amlodip^{in doz sevi}y^{eleri ile s}ıç^anlarda yapılan ^kronik: (^{13 hafta) toksisite} ç^alış^masındadoğrulanmıştır.

36

Telmisartan/Hidroklorotiyazid

Normotansif sıçan ve köpeklerde telmisartan ve hidroklorotiyazidin birlikte verilmesi ile yürütülen ve klinik terapötik dozlarla elde edilen maruziyet düzeyleri ile benzer dozların uygulandığı dahaönceki preklinik güvenlilik çalışmalarında, her bir maddenin tek başına uygulanması ile gözlenmişolan etkilerin dışında bir etki gözlenmemiştir. Gözlenen toksikolojik bulguların insanlardakiterapötik kullanım ile bir ilişkisi yoktur.

Telmisartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun fetotoksik potansiyeli ile ilgili bölüm 4.6'ya bakınız.

Telmisartan

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile yapılan klinik öncesi güvenlik çalışmaları dolayısıyla da iyi bilinen toksikolojik bulgular şunlardır; kırmızıhücrelere ilişkin parametrelerde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmalar, böbrekhemodinamiğinde değişmeler (kan üre azotu ve kreatininde yükselme), plazma renin aktivitesindeyükselme jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi/hiperplazi ve mide mukozasında yaralanma.Gastrik lezyonlar, ağızdan serum fizyolojik suplemantasyonu ve hayvanların gruplar halindebarındırılmaları ile önlenebilmiş ya da düzelme elde edilmiştir.

Köpeklerde renal tübüler dilatasyon ve atrofi gözlenmiştir. Bu bulguların, telmisartanın farmakolojik aktivitesine bağlı olduğu kabul edilmektedir.

Teratojenite ile ilgili açık bir kanıt gözlenmemiştir, bununla birlikte telmisartanın toksik doz düzeylerinde yenidoğan yavruların postnatal gelişimi üzerinde, daha düşük vücut ağırlığı vegözlerinin açılmasında gecikme gibi etkiler görülmüştür.

Telmisartanin vitroçalışmalarda hiçbir mutajenisite ve ilgili klastojenik aktivite belirtisi ve sıçan ve farelerde herhangi bir karsinojenite belirtisi göstermemiştir.

AmlodipinÜreme toksikolojisi

Sıçan ve farelerde yapılan üreme çalışmalarında mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 katından fazla dozlarda gecikmiş doğum, uzamış doğum sancısı süresi ve yavrusağkalımında azalma gözlenmiştir.

Karsinojenez

İki yıl boyunca günde 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve sıçanlarda, karsinojeneze ait herhangi bir bulgu elde edilememiştir.

En yüksek doz (mg/m² olarak, fareler için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg'a benzer ve sıçanlar için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg'ın iki katı*) fareler içinmaksimum tolere edilen doza yakın; ancak sıçanlar için değildir.

Mutajenez

^Mutajenez çalmalarıma, g^{en ve}ya kmaz^ ^seviy^es^{inde ilaca bağ}b ^herhang^{i bir etki} görülmemiştir.y^es^{inde ilaca bağ}b ^herhang^{i bir etki} görülmemiştir.

37

Fertilite Bozuklukları

Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m² bazında önerilen maksimum doz olan 10 mg'ın sekiz katı*) kullanımda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün dişilerde 14 gün) fertiliteüzerine herhangi bir etki görülmemiştir. 30 gün boyunca amlodipin ile mg/kg bazında insandozuyla karşılaştırılabilir bir dozda tedavi edilen erkek sıçanlarda yapılan başka bir sıçançalışmasında; sperm yoğunluğu ve erişkin spermatidlerin ve sertoli hücrelerinin sayısındaazalmalar gibi plazma folikül uyarıcı hormon ve testesteron miktarında da azalma gözlenmiştir.*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid ile yapılan çalışmalarda, bazı deneysel modellerde genotoksik ve karsinojenik etki yönünde bazı kuşkulu belirtiler gösterilmiştir. Bununla birlikte hidroklorotiyazidin insanlardakullanımı ile elde edilen kapsamlı deneyimler, hidroklorotiyazid kullanımı ile neoplazmalarda artışarasında bir ilişki göstermemiştir.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon Kroskarmelloz sodyumPVP K-25AmonyakTrometamolMannitol (E 421)

Aerosil 200

Starch RX 1500

Kırmızı demir oksit (E 172ii)

Magnezyum stearat6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.6.3. Raf ömrü

24 ay6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30, 60 ve 90 tablet, Alüminyum/Alüminyum blister ambalaj içerisinde kullanma talimatıyla ^{beraber karton} kutu^{da ambalajlanm}ıştı^r.

imza ile imzalanmıştır.

38

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Esenler / İSTANBUL Telefon: 0 850 201 23 23Faks: 0 212 481 61 11e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

253/50

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 20.09.2013

Ruhsat yenileme tarihi : 05.04.2021

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

39

¹