Sprytinib 100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SPRYTİNİB 100 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin madde:

Dasatinib (susuz) 100 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sır sütünden elde edilmiştir) 140,4 mg Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir tarafında “APO”, diğer tarafında “DAS100” basılı olan beyaz-hemen hemen beyaz, oval, eğri kenarlı, bikonveks, kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

SPRYTİNİB,

- Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozumu pozitif kronik evre kronik miyeloid lösemili (KML),

- İmatinib dahil önceki tedavilere dirençli veya intolere Philadelphia kromozomu pozitif kronik,hızlanmış veya blastik evre kronik miyeloid lösemi,

- Relaps/refrakter Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) ALL (akut lenfoblastik lösemili) yetişkinhastaların tedavisinde çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile birlikte remisyon indüksiyonu sağlamakamacıyla

SPRYTİNİB aşadaki koşullara sahip pediyatrik hastaların tedavisinde endikedir:

- Yeni tanı konmuş Ph+ kronik evre KML (Ph+ KE-KML) veya imatinib dahil önceki tedavileredirençli veya intolere Ph+ kronik evre KML.

- Kemoterapi ile kombinasyon halinde yeni tanı konmuş Ph+ ALL.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Lösemi tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış hekim tarafından tedavi başlatılmalıdır.

Pozoloji:

Yetişkin hastalar

SPRYTİNİB'in kronik faz KML'de önerilen başlangıç dozajı sabah veya akşam olmak üzere günde

Bdge DogrMfeate: ora^₅₍yfii4aflxuygu^lan8fc¹00f*g'dı^r. °ⁿerilenaidfizaia Al&şmkiç^ . S^YOTte^{0 m}& ⁵⁰

mg, 80 mg ve 100 mg'lık film kaplı tabletler halinde satışa sunulmuştur (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1). Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında plevral efüzyon,konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu ve miyelosupresyon insidansı günde birkere 100 mg Dasatinib ile tedavi edilen hastalarda daha düşük bulunduğu için bu hasta grubundabaşlangıç dozu günde 1 kere 100 mg'dır.

Tabletler düzenli olarak sabah ya da akşamları alınmalıdır.

SPRYTİNİB'in akselere, myeloid ya da lenfoid blastik faz (ileri faz) KML ya da Ph+ ALL'de başlangıç dozajı sabah bir tablet ve akşam bir tablet olmak üzere oral yoldan uygulanan günde ikidefa 70 mg'dır. (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Hastanın yanıtına ve toleransına göre doz arttırılabilir ya da azaltılabilir.

Uygulama sıklı ve süresi:

Ph+ kronik faz KML, hızlanmış, miyeloid veya lenfoid blastik evredeki (ileri faz) KML veya Ph+ ALL'li yetişkin hastalarda ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda yapılan klinikçalışmalarda Dasatinib tedavisi hastalın progresyonuna veya hasta tolere edemeyene kadar devametmiştir. Sitogenetik veya moleküler yanıt [tam sitogenetik yanıt (CCyR), majör moleküler yanıt(MMR) ve MR4.5 gibi] alındıktan sonra tedaviyi kesmenin uzun vadede hastalın sonucuüzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Klinik çalışmalarda, Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda Dasatinib tedavisi sürekli olarak uygulanmış ve maksimum iki yıl süreyle asıl ardışık kemoterapi bloklarına eklenmiştir. Daha sonra kök hücretransplantasyonu yapılan hastalarda, dasatinib transplantasyondan sonra ilave bir yıl süreyleuygulanabilir.

Önerilen dozu elde etmek amacıyla, SPRYTİNİB 20 mg, 50 mg, 80 mg ve 100 mg film kaplı tabletler halinde bulunmaktadır. Hastanın yanıtı ve tolerabilitesine göre dozun azaltılması veyaarttırılması önerilir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır. Derinin ilaca maruz kalma riskini azaltmak için tabletler ezilmemeli ya da kesilmemeli, bütün olarak yutulmalıdır. SPRYTİNİB yemekle birlikte ya da aç karnına alınabilir.Kronik faz KML'de günlük doz düzenli olarak sabah ya da akşam alınmalıdır. İleri faz KML'de isegünlük doz sabah ve akşam olmak üzere günde iki kerede alınmalıdır. Tabletleri bütün olarak alanhastalara kıyasla eritilmiş tablet alan hastalarda maruziyet daha düşük olduğundan film kaplıtabletler eritilmemelidir.

SPRYTİNİB aç veya tok karnına alınabilir ve düzenli olarak sabah veya akşam alınmalıdır. SPRYTİNİB greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte alınmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Doz artırımı:

Yetişkin kronik faz KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan klinik çalışmalarda önerilen başlangıç dozajında hematolojik veya sitogenetik yanıt vermeyen hastalarda dozun günde bir kere 140 mg'a(kronik faz KML) veya günde bir kere 180 mg'a (ileri faz KML veya Ph+ ALL) artırımına izin

verilmi ştir

Bugüvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Güncel tedavi kılavuzlarına göre önerilen dönemde hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıt vermeyen ve tedaviyi tolere eden Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda aşada Tablol'debelirtilen doz artışları tavsiye edilmektedir.

Tablo 1: Ph+ Kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda doz artışı

Doz (günlük maksimum doz) Başlangıç dozu Yükseltme Tablet 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg

Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda SPRYTINİB kemoterapi ile birlikte uygulandından bu hastalarda dozun artırılması önerilmez.

İstenmeyen etkilerde dozun ayarlanması:

Miyelosupresyon:

Klinik çalışmalarda miyelosupresyon doza ara verilerek, doz azaltılarak ya da çalışma tedavisi kesilerek tedavi edilmiştir. Gereken durumlarda trombosit transfüzyonu ve kırmızı hücretransfüzyonu yapılmıştır. Dirençli miyelosupresyonu olan hastalarda hematopoetik büyüme faktörükullanılmıştır.

Yetişkinlerde doz değişiklik kılavuzları Tablo 2'de ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda Tablo 3'te özetlenmektedir. Kemoterapi ile kombinasyon tedavisi uygulanan Ph+ ALL'li pediyatrikhastalara yönelik kılavuzlar tabloların arkasından ayrı bir paragrafta açıklanmaktadır.

hastalar için) ya da tedavi kesilir (imatinib dahil öncekitedaviye karşı dirençli ya daintoleran hastalar için). Yetişkin, Akselere ve Blastik FazKML ve Ph+ALL(başlangıç dozu: günde ikikere 70 mg) MNS < 0,5 x 109/l ve/veya Trombositler < 10 x 109/l 1 Sitopeninin lösemiye bağlıolup olmadı kontrol edilir(ilik aspirasyonu veyabiyopsi). 2 Sitopeni lösemiye bağlıdeğilse, tedavi MNS > 1,0 x109/l ve trombositler >20 x109/l olana dek kesilip orijinalbaşlangıç dozu ile tekrarbaşlatılır. 3 Sitopeni nüksederse, 1.aşama tekrarlanır ve tedavigünde iki kere 50 mg (ikinciepisod) ya da günde iki kere 40mg (üçüncü episod) olanazaltılmış doz ile tekrarbaşlatılır. 4 Eğer sitopeni lösemi ileilişkili ise, günde bir kez 180mg'a doz artırımı değerlendirilir.

MNS: mutlak nötrofil sayımı

Tablo 3: Ph+ Kronik Faz KML'li Pediyatrik hastalarda nötropeni ve trombositopenide doz ayarlamaları

1. Eğer sitopeni 3	Doz (günlük aksimum doz)
haftadan daha uzun	Orijinal	Bir düzeyli doz	İki düzeyli doz
sürerse, sitopeninin	başlangıç dozu	azaltma	azaltma
lösemiye bağlı olup	Tablet 40 mg	20mg	*
olmadı kontrol edilir	60 mg	40 mg	20 mg
(kemik iliği aspirasyonu	70 mg	60mg	50 mg
veya biyopsisi). 2. Sitopeni lösemi ile ilişkili değilse, tedavi	100 mg	80 mg	70 mg
	ge >RG83Q3NRYnUy-Belge Takip Adres		'aglik-titck-ebys-

trombositler > 75 x 109/1 olana dek kesilip, tedaviorijinal başlangıç dozuveya azaltılmış doz iletekrar başlatılır.

3. Sitopeni nüksederse, kemik iliğiaspiratı/biyopsisitekrarlanır ve tedaviazaltılmış doz ile tekrarbaşlatılır.

MNS: mutlak nötrofil sayısı *daha düşük tablet dozu mevcut değil

Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalar için, tam hematolojik yanıt sırasında Grade >3 nötropeni veya trombositopeni tekrarlarsa, SPRYTİNİB tedavisine ara verilmelidir ve tedavi daha sonraazaltılmış bir dozda tekrar başlatılabilir. Orta derece sitopeni meydana geldiğinde ve hastalıkyanıtına göre gerektiği şekilde doz geçici olarak azaltılmalıdır.

Ph+ ALL'li pediyatrik hastalar için, hematolojik Grade 1 ila 4 toksisiteler için herhangi bir doz değişikliği önerilmez. Nötropeni ve/veya trombositopeni, bir sonraki tedavi bloğununun 14 gündendaha fazla gecikmesine yol açarsa, SPRYTİNİB tedavisine ara verilmeli ve bir sonraki tedavi bloğubaşlatıldında aynı doz seviyesinde tedaviye yeniden başlanmalıdır. Nötropeni ve/veyatrombositopeni devam ederse ve sonraki tedavi bloğu ilave 7 gün daha ertelenirse, blast sellülaritesive oranını değerlendirmek için bir kemik iliği değerlendirmesi yapılmalıdır. Kemik iliği sellülaritesi<%10 ise, SPRYTİNİB tedavisine MNS >500/pL (0,5 x 109/L) olana dek ara verilmelidir; belirtilendüzeye erişildiğinde tedaviye tam dozda yeniden başlanabilir. Kemik iliği sellülaritesi >%10 ise,SPRYTİNİB ile tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir.

Hematolojik olmayan istenmeyen etkiler:

Eğer SPRYTİNİB ile orta şiddetli, grade 2 hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, olay düzelene veya başlangıç noktasına dönülene kadar tedaviye ara verilmelidir. Eğer bu ilk defameydana geliyorsa tedaviye aynı dozda, tekrarlayan bir olaysa doz azaltılarak devam edilir. Eğerdasatinib ile şiddetli, grade 3 veya 4 hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, olay düzelenekadar tedavi durdurulmalıdır. Bundan sonra, olayın başlangıçtaki şiddetine bağlı olarak tedaviyeuygun şekilde azaltılmış bir dozla devam edilebilir. Günde 100 mg almış olan kronik faz KMLhastalarında, dozun günde bir kez 80 mg'a azaltılması ve gerektiğinde daha sonra günde 80 mg'dangünde 50 mg'a yeniden azaltılması önerilir. Günde 140 mg almış olan ileri faz KML veya Ph+ ALLhastalarında, dozun günde bir kez 100 mg'a azaltılması ve gerektiğinde daha sonra günde 100mg'dan günde 50 mg'a yeniden azaltılması önerilir.

düzeyinde tekrar tedaviye alınması göz önünde bulundurulur. Daha sonra meydana gelen bir epizodun iyileşmesinin ardından dasatinib, bir doz düzeyi kadar azaltılmak suretiyle tekrar tedaviyedahil edilir. Şiddetli (grade 3 veya 4) bir epizodun düzelmesini takiben, olayın başlangıçtakişiddetine bağlı olarak tedaviye, uygun şekilde, azaltılmış bir dozla devam edilebilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin sürekli kullanımında doz azaltılması:

SPRYTİNİB ile birlikte güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin ve greyfurt suyununkullanımından

kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Mümkünse, enzim inhibisyon potansiyeli olmayan veyaçokdüşük

olan alternatif bir ilaç tedavisi seçilmelidir. SPRYTİNİB'in güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile uygulanması gerekiyorsa, aşadaki şekilde doz azaltımı yapılmalıdır:

• Günde SPRYTİNİB 140 mg tablet alan hastalar için günlük 40 mg.

• Günde SPRYTİNİB 100 mg tablet alan hastalar için günlük 20 mg.

• Günde SPRYTİNİB 70 mg tablet alan hastalar için günlük 20 mg.

Günlük 60 mg veya 40 mg SPRYTİNİB alan hastalar için, SPRYTİNİB dozuna CYP3A4 inhibitörü ile tedavi sonlandırılana kadar ara verilmesi düşünülmelidir. SPRYTİNİB tedavisine tekrarbaşlamadan önce inhibitör dozu durdurulduktan sonra yaklaşık 1 haftalık arınma dönemibırakılmalıdır.

Dasatinib için azaltılmış bu dozların, eğri altı alanı (EAA) CYP3A4 inhibitörleri olmadan gözlenen aralığa ayarlaması öngörülmektedir ancak, güçlü CYP3A4 inhibitörleri alan hastalarda bu dozazaltmaları ile klinik veriler mevcut değildir. SPRYTİNİB tedavisi doz azaltma sonrasında tolereedilmezse, güçlü CYP3A4 inhibitörü ile tedavi durdurulmalı veya inhibitör sonlandırılana kadarSPRYTİNİB tedavisine ara verilmelidir. İnhibitör sonlandırıldıktan sonra SPRYTİNİB dozuyükseltilmeden önce yaklaşık 1 hafta arınma dönemi bırakılmalıdır

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

SPRYTİNİB ile böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır (yeni tanı almış kronik faz KML hastaları ile yapılan çalışmaya serumkreatinin konsantrasyonu normal aralın üst sınırının > 3 katı olan hastalar alınmamış, öncekiimatinib tedavisine dirençli ya da intoleran kronik faz KML hastalarında yapılan çalışmalara daserum kreatinin konsantrasyonu normal aralın üst sınırının >1,5 katı olan hastalar çalışmalaraalınmamıştır). Dasatinibin ve metabolitlerinin renal klerensi < %4 olduğu için, böbrek yetmezliğiolan hastalarda total vücut klerensinde bir azalma beklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilirler. Ancak, SPRYTİNİB karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz Bölüm 4.4ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

(Ph+ kronik faz KML ve Ph+ ALL)

Çocuklar ve adölesanlarda dozaj vücut arlına dayalıdır (Bkz. Tablo 1). Dasatinib, SPRYTİNİB film kaplı tablet formunda günde bir kez oral yoldan uygulanır. Doz, vücut arlındaki değişikliğedayanarak 3 ayda bir veya gerekirse daha sık tekrar hesaplanmalıdır. Tablet formunun 10 kg'dandüşük vücut arlına sahip hastalarda kullanılması önerilmez. Doz bireysel hasta yanıtına ve

tolerabiliteye göre artırılmalı veya azaltılmalıdır. Bir yaşından küçük çocuklarda SPRYTİNİB kullanımı ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalarda SPRYTİNİB tabletlerin önerilen başlangıç dozu Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: Ph+ kronik faz KML veya Ph+ ALL'li pediyatrik hastalar için SPRYTİNİB tablet

dozu

Vücut arlı (kg)a Günlük doz (mg) 10 ila < 20 kg 40 mg 20 ila < 30 kg 60 mg 30 ila < 45 kg 70 mg en az 45 kg 100 mg

a Tabletin 10 kg'dan düşük vücut arlına sahip hastalarda kullanılması önerilmez

Küçük yaş gruplarında film tablet formunun yutma güçlüğü riski taşıdı göz önünde bulundurulmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hastalarda klinik bakımdan önem taşıyan yaşa bağlı herhangi bir farmakokinetik fark gözlenmemiştir. Yaşlılarda herhangi bir spesifik doz tavsiyesine gerek yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

Dasatinibe (susuz) veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir. (bkz. Bölüm 6.1)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik önemi olan etkileşmeler:

Dasatinib sitokrom P450 (CYP)3A4'ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbi ürünlerin eşzamanlıuygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır (Bkz Bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler veya maddeler (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) ile eşzamanlı kullanımıdasatinib etkinliğini arttırabilir. Bu yüzden, SPRYTİNİB alan hastalarda güçlü bir CYP3A4inhibitörünün eşzamanlı uygulaması önerilmez (Bkz Bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Wort diye de bilinen

Hypericum perforatum içeren bitkiselpreparatlar)

ile eşzamanlı kullanımı dasatinib alımını kayda değer oranda azaltıp terapötikbaşarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bundan dolayı, SPRYTİNİB alan hastalaraCYP3A4 indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulamasıseçilmelidir (Bkz Bölüm 4.5).

Dasatinib ile bir CYP3A4 substratının eşzamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, SPRYTİNİB'in örneğin astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ya daergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) gibi terapötik indeksi dar olan CYP3A4 substratlarıile eşzamanlı uygulaması dikkat gerektirir (Bkz Bölüm 4.5).

Dasatinib ile bir histamin-2(H₂) blokörün (örn., famotidin), bir proton pompası inhibitörünün (örn., omeprazol) ya da alüminyum hidroksitin ve magnezyum hidroksitin eşzamanlı kullanımı dasatinibdüzeyini azaltabilir. Dolayısıyla H₂ blokörleri ile proton pompası inhibitörleri önerilmez.Alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden 2 saat önce veya 2 saat sonrauygulanmalıdır (Bkz Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlar

Tek doz farmakokinetik çalışma bulgularına dayanarak, hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu klinik çalışmanınsınırlamalarından dolayı, karaciğer yetmezliği olan hastalara dasatinib uygulanırken dikkatliolunması önerilir.

Önemli istenmeyen ilaç reaksiyonları

Myelosupresyon: SPRYTİNİB tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında kronik faz KML hastalarında olduğundan dahaerken ve daha sık görülür. İlk iki ay her hafta tam kan sayımı yapılmalı, daha sonra aylık olarakveya klinik olarak endike olması halinde daha sık aralıklarla devam edilmelidir. Kronik faz KMLhastalarında, 12 hafta boyunca her 2 haftada bir ve bundan sonra her 3 ayda bir veya klinik olarakendike olduğu hallerde tam kan sayımı yapılmalıdır.

Myelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuş ve SPRYTİNİB geçici olarak kesilerek ya da dozu azaltılarak tedavi edilmiştir. Kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinib alan Ph+ ALL'lipediyatrik hastalarda, her bir kemoterapi bloğunun başlangıcından önce ve klinik olarak endike olanşekilde tam kan sayımı gerçekleştirilmelidir. Kemoterapi bloklarının konsolidasyonu sırasında,iyileşme gözlenene kadar 2 günde bir tam kan sayımı yapılmalıdır (Bkz Bölüm 4.2 ve 4.8).

Kanama:in vitroin vivo

platelet tayinleri SPRYTİNİB tedavisinin plateletaktivasyonunu reversibl olarak etkilediğini önermektedir.

Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya da antikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir.

Sıvı retansiyonu:

SPRYTİNİB sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III klinik çalışmada, minimum 60 aylık bir takip sonucunda dasatinibtedavi grubundaki 13 hastada (%5) ve imatinib tedavi grubundaki 2 hastada (%1) grade 3 veya 4sıvı retansiyonu bildirilmiştir (Bkz Bölüm 4.8). Önerilen dozda SPRYTİNİB almakta olan kronikfaz KML hastalarından (n=548) 32 hastada (%6) ciddi sıvı retansiyonu görülmüştür. Önerilen dozdaSPRYTİNİB almakta olan ileri faz KML hastalarında (n=304) yapılan klinik çalışmalarda sırası ile

Belge Dotitctebys . ...

hastaların %7 sinde ve %1 inde bildirilen grade 3 veya 4 plevral ve perfkardiyal efüzyon dahil, hastaların %8'inde grade 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir. Bu hastalarda grade 3 veya 4pulmoner ödem ve pulmoner hipertansiyon her biri %1 oranında bildirilmiştir.

Dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efüzyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göğüs röntgeni ile değerlendirilmelidir. Grade 3 veya 4 plevral efüzyon torasentez ve oksijen tedavisigerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleri dahil destekleyicitedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir. 65 yaş ve üstü hastalarda plevral efüzyon, dispne, öksürük,perikardiyal efüzyon ve konjestif kalp yetmezliği görülme olasılı genç hastalardan daha yüksekolduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir.

Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH):

Dasatinib tedavisi ile bağlantılı olarak sağ kalp kateterizasyonu ile konfirme edilen pre-kapiler pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) bildirilmiştir (Bkz Bölüm 4.8). Bu vakalarda PAH dasatinibtedavisine başlandıktan sonra bildirilmiştir ve bir yıldan daha uzun süren tedavileri de içermektedir.

Dasatinib tedavisine başlamadan önce hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalık bulgu ve semptomları açısından değerlendirilmelidir. Kardiyak hastalık semptomları ile gelen her hastayatedavi başlangıcında ekokardiyografi yapılmalı ve kardiyak ya da pulmoner hastalık risk faktörleribulunan hastalarda yapılması düşünülmelidir. Dasatinibe başlandıktan sonra dispne ve bitkinlikgeliştiren hastalar plevral efüzyon, pulmoner ödem, anemi, akciğer infiltrasyonu dahil yaygınetiyolojiler açısından değerlendirilmelidir. Hemotoloji - dışı advers reaksiyonların tedavisiönerilerine göre (Bkz Bölüm 4.2) bu değerlendirme yapılırken dasatinib dozu azaltılmalı ya datedaviye ara verilmelidir. Doz azaltılarak veya ara verilerek bir iyileşme sağlanamıyorsa ya dahiçbir açıklama getirilemiyorsa, PAH teşhisi düşünülmelidir. Tanı koymak için standart uygulamarehberine göre hareket etmelidir. Eğer PAH konfirme edilirse, dasatinib tamamen kesilmelidir.Standart uygulama rehberine göre takip edilmelidir. Dasatinib tedavisi kesildikten sonra dasatinibile PAH geliştiren hastaların hemodinamik ve klinik parametrelerinde düzelme gözlenmiştir.

QT Uzaması: İn vitro

veriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralı) uzatma potansiyeli olduğunu göstermektedir (Bkz Bölüm 5.3). Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarındayapılan Faz III çalışmada, minimum 60 aylık takip sonrasında, dasatinib ile tedavi edilen 258hastadan ve imatinib ile tedavi edilen 258 hastadan oluşan her iki tedavi grubundaki 1'er hastada(<%1) QTc uzaması advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Başlangıca göre QTcF'teki medyandeğişiklikler dasatinib ile tedavi edilen hastalarda 3,0 milisaniye, buna karşın imatinib ile tedaviedilen hastalarda 8,2 milisaniye idi. Her iki tedavi grubundaki 1'er hastada (< %1) >500 milisaniyeQTcF bildirilmiştir. SPRYTİNİB ile tedavi edilen 865 lösemi hastasında yapılan Faz II klinikçalışmalarda QTc aralında başlangıçtan olan ortalama değişiklik, Fridericia metodu (QTcF) ile, 4- 6 milisaniyeydi; başlangıçtan itibaren bütün ortalama değişikliklerin üst %95 güven aralıkları < 7milisaniye olmuştur (Bkz Bölüm 4.8).

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya intoleranslı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda SPRYTİNİB alan 2182 hastadan 15'inde (%1) advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir.

Yirmibir hastada (%1) > 500 milisaniye QTcF bildirilmiştir.

QTc uzaması olan veya bunu geliştirebilecek durumdaki hastalarda SPRYTİNİB dikkatli Belge DoH^pgkaiemi⁵⁶v€ya2:8ip^mâgnezewöii^aiön^enits^^{s :/}uzün^tuQT ¦ ^end^mıu-anti-aritmik

ilaçlar alan veya QT uzamasına yol açan başka tıbbi ürünler alan ya da kümülatif yüksek doz antrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir. SPRYTİNİB uygulamadan önce hipokalemi veyahipomagnezemi düzeltilmelidir.

Kardiyak advers reaksiyonlar: Dasatinib, aralarında daha önce kardiyak hastalık hikayesi olan hastaların da bulunduğu 519 yeni tanı almış kronik faz KML hastası ile yapılan randomize birçalışmada incelenmiştir. Konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu, perikardiyalefüzyon, aritmi, çarpıntı, QT uzaması ve miyokard infarktüsü (fatal dahil) gibi kardiyak adversreaksiyonlar dasatinib tedavisi alan hastalarda rapor edilmiştir. Kardiyak advers olaylar, kardiyakhastalıklar ilgili hikayesi veya risk faktorü olan hastalarda daha yaygındır. Kardiyak hastalık riskfaktörü (ör. hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet) veya hikayesi (ör. Geçmişte perkütan koronergirişim, belgelendirilmiş koroner arter hastalı olan hastalar göğüs ağrısı, nefes darlı ve aşırıterleme gibi kardiyak disfonksiyon bulgu ve semptomları açısından dikkatlice izlenmeli ve uygunşekilde değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Eğer bu klinik belirti ve semptomlar gelişirse hekimlerin dasatinib uygulamasına ara vermeleri önerilmektedir. Düzelme sonrasında, dasatinib ile tedaviye devam edilmeden önce işlevsel birdeğerlendirme yapılmalıdır. Hafif/orta şiddetli olaylarda (Grade < 2) dasatinibe başlangıç dozundadevam edilebilir ve şiddetli olaylarda (Grade > 3) doz düzeyi azaltılarak (Bkz. Bölüm 4.2) devamedilebilir. Tedaviye devam eden hastalar periyodik olarak izlenmelidir.

Kontrol edilemeyen ya da anlamlı kardiyovasküler hastalı olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.

Trombotik mikroanjiyopati (TMA)

BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri, SPRYTİNİB için bireysel olgu raporları da dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). SPRYTİNİB alan birhastada TMA ile ilişkili bir laboratuvar bulgusu veya klinik bulgu gelişirse, SPRYTİNİB tedavisisonlandırılmalı ve ADAMTS13 aktivitesi ve anti-ADAMTS13-antikor tespiti dahil olmak üzereTMA için kapsamlı bir değerlendirme tamamlanmalıdır. Düşük ADAMTS13 aktivitesi ile bağlantılıolarak anti-ADAMTS13-antikoru yükselirse, SPRYTİNİB tedavisi tekrar başlatılmamalıdır.

Hepatit B reaktivasyonu

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veya ölümesebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır. SPRYTİNİBtedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBVserolojisiııe sahip (aktif hastalı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBV enfeksiyonu için pozitiftest sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğer hastalı ve HBV tedavisikonusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. SPRYTİNİB ile tedaviye ihtiyaç duyan HBVtaşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBVenfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda dasatinib ile yapılan pediyatrik çalışmalarda en az 2

Belge DolZW56M0FyZmxXS3la)ZW5oJR.G83jQ3NR₁YnUY _t Belge. Jakip Adres i:nttps: /iw w w. tnıYiy e. go v. tt'/saglikftitcL-ebys. _tt

yıllık tedaviden sonra, biri yüksek şiddette olmak üzere 6 hastada (%4,6) tedavi ile ilişkili kemik büyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir (Grade 3 Büyüme Geriliği). Bu 6 vakaepifiz füzyonunda gecikme, ostopeni, büyüme geriliği ve jinekomasti vakalarını içermiştir (Bkz.Bölüm 5.1). Bu bulguların KML gibi kronik hastalık bağlamında yorumlanması zordur ve uzundönem takibi gerekmektedir.

Yeni tanı konan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde Dasatinib'in incelendiği çalışmalarda en az 2 yıllık tedaviden sonra, 1 hastada (%0,6) tedavi ile ilişkili kemikbüyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir. Bu olgu bir Grade 1 osteopeniydi.

Laktoz:

Bu tıbbi ürünün 100 mg'lık dozu 140 mg laktoz monohidrat içerir. SPRYTİNİB'in 100 mg'lık günlük dozu 140 mg ve 140 mg'lık günlük dozu 196 mg laktoz monohidrat içerir. Nadirkalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonproblemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen aktif maddeler:

In vitro

çalışmalar dasatinibin bir CYP3A4 substratı olduğunu göstermektedir. Dasatinib ile CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünlerin veya maddelerin (örn., ketokonazol, itrakonazol,eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) eşzamanlı kullanımı dasatinib kandüzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, SPRYTİNİB alan hastalarda kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörününsistemik uygulaması önerilmez.

In vitro

deneylere göre, dasatinib; klinik olarak önemli konsantrasyonlarda, plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Dasatinibin proteinlere bağlanan diğer tıbbi ürünler ile olanetkileşimini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Yer değiştirme (displacement)potansiyeli ve klinik önemi bilinmemektedir.

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilen aktif maddeler:

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin 8 akşam üst üste 600 mg uygulandıktan sonra dasatinib uygulandı zaman, dasatinibin EAA'ı %82 azalmıştır. Keza CYP3A4 aktivitesiniindükleyen başka tıbbi ürünler de (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veyaSt. John's Wort olarak da bilinen

Hypericum perforatum

içeren bitkisel preparatlar) metabolizmayıarttırarak dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilirler. Dolayısıyla, güçlü CYP3A4indükleyicileri ile SPRYTİNİB'in eşzamanlı kullanımı tavsiye edilmez. Rifampisinin ya da başkaCYP3A4 indükleyicisinin endike olduğu hastalarda, enzim indüksiyonu daha az olan tıbbi ürünlerkullanılmalıdır.

Zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan Deksametazonun dasatinib ile birlikte kullanımına izin verilir; deksametazon ile birlikte kullanımında Dasatinib EAA değerinin klinik olarak anlamlı olmayanyaklaşık %25 oranında azalması beklenmektedir.

Histamin-2 antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri:

Gastrik asit sekresyonunun H₂ antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri (örn., famotidin ve omeprazol) ile uzun süreli supresyonunun dasatinib alımını azaltma olasılı vardır. Sağlıklıgönüllülerde yapılan bir tek doz çalışmasında tek doz SPRYTİNİB'den 10 saat önce famotidinuygulandı zaman dasatinib alımı %61 azalmıştır. 14 sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilen bir

-'maks

SPRYTİNİB tedavisi alan hastalarda H₂ antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri yerine antasit kullanımı düşünülmelidir (Bkz Bölüm 4.4).

Antasitler:

Nonklinik veriler dasatinibin solubilitesinin pH'a bağlı olduğunu kanıtlamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde alüminyum/magnezyum hidroksidin SPRYTİNİB ile eşzamanlı kullanımı sonucu tekdoz SPRYTİNİB'in EAA'ı %55 ve C_maks'ı %58 azalmıştır. Ancak antasitler tek dozSPRYTİNİB'den 2 saat önce uygulandı zaman SPRYTİNİB'in konsantrasyonunda ya da alımındaönemli bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu durumda, antiasitler SPRYTİNİB'den en erken 2 saatönce veya 2 saat sonra uygulanabilir (Bkz Bölüm 4.4).

SPRYTİNİB'in plazma konsantrasyonlarını değiştirebileceği aktif maddeler:

Dasatinibin ve bir CYP3A4 substratının eş zamanlı kullanımı CYP3A4 substratı kan düzeyini arttırabilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada 100 mg'lık tek bir SPRYTİNİB dozu birCYP3A4 substratı olduğu bilinen simvastatinin EAA ve C_maks alımını sırasıyla %20 ve %37arttırmıştır. Bu etkinin multipl dasatinib dozlarından sonra daha fazla olduğu görülmüştür.Dolayısıyla, terapötik indekslerinin dar olduğu bilinen CYP3A4 substratları (örn., astemizol,terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil veya ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin)SPRYTİNİB alan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır (Bkz Bölüm 4.4).

In vitro

veriler örneğin glitazonlar gibi CYP2C8 substratları ile potansiyel etkileşme riski olduğunu göstermektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan cinsel olarak aktif erkek ya da kadın hastalar SPRYTİNİB ile tedavi görürken yeterli kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

İnsan deneyimlerine dayanarak, dasatinibin hamilelik esnasında kullanıldında nöral tüp defektleri ve fetüs üzerinde zararlı farmakolojik etkileride dahil olmak üzere konjenital malformasyonlarasebep olduğundan şüphenilmektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir(Bkz Bölüm 5.3). Kadının klinik durumu dasatinib ile tedavisini gerektirmedikçe SPRYTİNİB,gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Eğer SPRYTİNİB gebelikte kullanılacak ise fetüsün karşıkarşıya bulunduğu potansiyel risk hastaya bildirilmelidir.

Dasatinib hamile bir kadına uygulandında fetüse zarar verebilir. Hamilelikleri sırasında Dasatinib almış olan kadınlarda pazarlama sonrası spontan düşük ve yanı sıra fetüs ve bebekte anomalibildirimleri yapılmıştır.

Laktasyon dönemi:

Dasatinibin insan ya da hayvan sütü ile atıldına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Bu nedenle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.

SPRYTİNİB ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Hayvanlarla yapılan çalışmalarda, erkek ve dişi sıçanların fertilitesi dasatinib tedavisinden etkilenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Doktorlar ve diğer sağlık uzmanları uygun yaştaki erkekhastalara spermlerin saklanması hakkında tavsiyeyi de içeren, SPRYTİNİB'in fertilite üzerindekiolası etkileri hakkında bilgi vermelidir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SPRYTİNİB'in araç ve makine kullanma becerisi üzerinde çok düşük etkisi vardır. Dasatinib sersemlik ya da görme bulanıklına sebep olabileceğinden, hastalar araç ve makine kullanırkendikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Aşada açıklanan veriler klinik çalışmalarda, 324 yeni tanı almış kronik faz KML ve 2388 imatinibe dirençli veya tolere edemeyen kronik veya ileri faz KML veya Ph+ ALL hastasını ve 188pediyatrik hastayı içeren hastaların (N=2900) tek ajanlı tedavi olarak Dasatinib'e maruziyetiniyansıtmaktadır.

Kronik faz KML, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarını içeren 2712 hastada medyan tedavi süresi 19,2 ay (0-93,2 ay aralında) olmuştur. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılanrandomize çalışmada, medyan tedavi süresi yaklaşık 60 ay olmuştur. 1618 yetişkin kronik faz KMLhastasının medyan tedavi süresi 29 ay (0-92,9 ay aralında) olmuştur. 1094 yetişkin ileri faz KMLveya Ph+ ALL hastasında, hastaların medyan tedavi süresi 6,2 ay (0-9,32 ay aralında) idi.Pediyatrik çalışmalardaki 188 hastada tedavi süresi 26,3 ay olmuştur (0 ila 99,6 ay aralında).Dasatinib ile tedavi edilen 130 kronik faz pediyatrik KML hastasını içeren alt grupta medyan tedavisüresi 42,3 ay (0,1-99,6 ay aralında) olmuştur.

Dasatinib ile tedavi edilen hastaların çoğunluğu bazen advers reaksiyon yaşamıştır. Dasatinib ile tedavi edilen 2712 hastadan oluşan genel popülasyonda, 520 (%19) hasta advers reaksiyon yaşamışve bunun sonucunda tedavileri kesilmiştir.

Pediyatrik Ph+ kronik faz KML popülasyonunda Dasatinib'in genel güvenlilik profili, formülasyondan bamsız şekilde yetişkin popülasyonda gözlenene benzer olmuştur; sadecepediyatrik popülasyonda perikardiyal efüzyon, plevral efüzyon, pulmoner ödem veya pulmonerhipertansiyon bildirilmemiştir. Dasatinib ile tedavi edilen kronik faz KML'li 130 pediyatrikhastanın 2'sinde (%1,5) tedavinin kesilmesine yol açan advers reaksiyonlar görülmüştür.

b. Advers reaksiyonların özeti

Laboratuvar anormallikleri hariç, klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde tek ajanlı tedavi olarak Dasatinib alan hastalarda aşadaki istenmeyen etkiler rapor edilmiştir.

Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre bildirilmiştir.

Sıklıklar şöyle tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ilâ < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ilâ < 1/100); seyrek (>1/10.000 ilâ < 1/1.000); bilinmiyor (eldeki pazarlama sonrasıverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan şiddete göre gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon (bakteriyel, viral, fungal, spesifiye edilmemiş)

Yaygın: Pnömoni (bakteriyel, viral ve fungal dahil), üst solunum yolu enfeksiyonu/enflamasyonu, herpes viral enfeksiyonu, enterokolit enfeksiyonu, sepsis (yaygın olmayan fatal sonuç raporlarıdahil)

Bilinmeyen: Hepatit B reaktivasyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok Yaygın: Miyelosupresyon (anemi, nötropeni, trombositopeni dahil)

Yaygın: Febril nötropeni

Yaygın olmayan: Lenfadenopati, lenfopeni

Seyrek: Saf kırmızı hücre aplazisi

Başıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite (eritema nodosum dahil)

Seyrek: Anaflaktik şok

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipotiroidizm Seyrek: Hipertiroidizm, tiroidit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah rahatsızlıkları^a, hiperürisemi

Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu, dehidratasyon, hipoalbüminemi, hiperkolesterolemi Seyrek: Diabetes mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia, depresyon

Yaygın olmayan: Anksiyete, konfüzyonal durum, labil duygulanım, libido azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Nöropati (periferik nöropati dahil), sersemlik, tat alma bozukluğu, somnolans Yaygın olmayan: MSS kanaması^b, senkop, tremor, amnezi, denge bozukluğu

Seyrek: Serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, konvülsiyon, optik nevrit, VII. sinir felci, demans, ataksi

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu (bulanık görme ve görüş keskinliğinde azalma dahil), kuru göz Yaygın olmayan: Görme kusuru, konjunktivit, fotofobi, gözyaşında artış

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: İşitme kaybı, vertigo

Kardiyak hastalıklarıb^elg^e? güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.lg^e? güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Yaygın: Konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu⁰ perikardiyal efüzyon, aritmi (taşikardi dahil), palpitasyonlar

Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü (sonucu fatal olanlar dahil), elektrokardiyogramda QT uzaması, perikardit, ventriküler aritmi (ventriküler taşikardi dahil), anjina pektoris, kardiyomegali,elektrokardiyogramda T dalgası anomalisi, troponin artışı

Seyrek: Kor pulmanale, miyokardit, akut koroner sendrom, kardiyak arrest, elektrokardiyogramda PR uzaması, koroner arter hastalı, plöroperikarditBilinmiyor: Atriyal fibrilasyon/atriyal flutter

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hemoraji^d

Yaygın: Hipertansiyon, ateş basması

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, tromboflebit, tromboz

Seyrek: Derin ven trombozu, emboli, livedo retikülaris

Bilinmiyor: Trombotik mikroanjiyopati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Plevral efüzyon, dispne

Yaygın: Pulmoner ödem*, pulmoner hipertansiyon*, akciğer infiltrasyonu, pnömoni, öksürük Yaygın olmayan: Pulmoner arter hipertansiyonu*, bronkospazm, astımSeyrek: Pulmoner emboli, akut solunum sıkıntısı sendromuBilinmiyor: İntersitisyel akciğer hastalı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, kusma, bulantı, abdominal ağrı

Yaygın: Gastrointestinal kanama, kolit (nötropenik kolit dahil), gastrit, mukozal enflamasyon (mukozit, stomatit dahil), dispepsi, konstipasyon, karında gerginlik, oral yumuşak doku bozukluğuYaygın olmayan: Pankreatit (akut pankreatit dahil), üst gastrointestinal ülser, özofajit, karında sıvıtoplanması (asit), anal fissür, disfaji,

gastroözofageal

reflü hastalıSeyrek: Protein kaybettiren gastroenteropati, ileus, anal fistülBilinmiyor: Fatal gastrointestinal hemoraji

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Hepatit, kolesistit, kolestaz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Deri döküntüsü^e

Yaygın: Alopesi, dermatit (egzema dahil), pirürit, akne, deride kuruluk, ürtiker, hiperhidrozis Yaygın olmayan: Nötrofilik dermatoz, fotosensitivite, pigmentasyon bozukluğu, pannikülit, deriülseri, büllöz durumlar, tırnak bozukluğu, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, saç hastalı

Seyrek: Lökositoklastik vaskülit, deri fibrozu

f

Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı

Yaygın: Artralji, miyalji, kas zayıflı, kas ve iskelet katılı, kas spazmı

Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz, osteonekroz, tendonit, kas enflamasyonu, artrit

Seyrek: Gecikmeli epifiz füzyonu^g, büyüme geriliği®

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil), sık idrara çıkma, proteinüri Bilinmiyor: Nefrotik sendrom

Gebelik, puerperium ve perinatal rahatsızlıklar

Seyrek: Düşük (bebek)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, menstrüel bozukluk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferik ödem^h, yorgunluk, , pireksi, yüzde ödemⁱ

Yaygın: asteni, Ağrı, göğüs ağrısı, genel ödem*j, titremeler

Yaygın olmayan: Halsizlik, sıcağa dayanıksızlık, diğer yüzeysel ödemle^

Seyrek: Yürüme bozukluğu

Araştırmalar

Yaygın: Arlık azalması, arlık artışı

Yaygın olmayan: Kan kreatin fosfokinazda artış, gama-glutamiltransferaz artışı

Yaralanma, zehirlenme

Yaygın: Ezik/çürük

^a İştah azalması, erken doyma, iştah artışı dahil

^b Merkezi sinir sistemi hemorajisi, serebral hematom, serebral hermoaji, ekstradural hematom, intrakraniyal hemoraji, hemorajik inme, subaraknoid hemoraji, subdural hematom ve subduralhemoraji dahil

^c Beyin natriüretik peptidinde artış, ventriküler disfonksiyon, sol ventriküler disfonksiyon, sağ ventriküler disfonksiyon, kardiyak yetmezlik, akut kardiyak yetmezlik, kronik kardiyak yetmezlik,konjestif kardiyak yetmezlik, kardiyomiyopati, konjestif kardiyomiyopati, diyastolik disfonksiyon,ejeksiyon fraksiyonunda azalma ve ventriküler yetmezlik, sol ventriküler yetmezlik, sağ ventriküleryetmezlik, ventriküler hipokinezi dahil.

^d Gastrointestinal kanama ve MSS kanaması hariçtir; bu istenmeyen yan etkiler sırasıyla gastrointestinal bozukluklar ve sinir sistemi bozuklukları sistem organ sınıfı altında bildirilmiştir.^e İlaç erüpsiyonu, eritem, eritema multiforme, eritrozis, eksfolyatif döküntü, yaygın eritem, fungaldöküntü, yaygın eritem, genital döküntü, sıcak döküntü, milia, miliyer, püstüler psoriyazis,döküntü, eritematöz döküntü, foliküler döküntü, genel döküntü, maküler döküntü, makulo-papülerdöküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü, püstüler döküntü, veziküler döküntü, derideeksfolyasyon, toksik deri erüpsiyonu, deride irritasyon,vezikülöz ürtiker ve vaskülitik döküntüdahil.

f

Pazarlama sonrası dönemde, bazı Stevens-Johnson sendromu vakaları bildirilmiştir. Bu mukokütanöz advers reaksiyonların SPRYTİNİB veya eşzamanlı ilaçlar ile doğrudan ilgili olupolmadı belirlenememiştir.

^g Sıklık, pediyatri çalışmalarda yaygın olarak bildirilmiştir. _h

gravitasyonel ödem, Tokalize ödem, periferik ödem

¹ Konjunktival ödem, az ödemi, göz ödemi, gözde şişme, göz kapa ödemi, yüz ödemi, dudak ödemi, maküler ödem, orbital ödem, periorbital ödem, , yüzde şişkinlik dahil.

^J

aşırı sıvı yüklemesi, sıvı retansiyonu, gastrointestinal ödem, jeneralize ödem, periferik şişlik,ödem, kardiyak hastalığa bağlı ödem, perinefrik efüzyon, işlem sonrası ödem, iç organlarda ödem.^k genital şişlik, yara yeri ödemi, genital ödem, penis ödemi, peniste şişlik, skrotal ödem, derideşişlik, testislerde şişlik, vulvovajinal şişlik.

* Ayrıntılı bilgi için, "Seçili advers reaksiyonların tanımlanması" bölümüne bakınız.

Seçili advers reaksiyonlaron tanımlanması:

Miyelosüpresyon

SPRYTİNİB tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında, kronik faz KML hastalarına kıyasla daha erken dönemde ve daha sıkoluşmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kanama

Dasatinib alan hastalarda peteşi ve epistaksisten grade 3 veya 4 gastrointestinal kanama ve MSS kanamasına kadar değişen ilaçla ilişkili advers kanama reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm4.4).

Sıvı tutulumu

Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeyel ödem ile birlikte veya birlikte olmayan perikardiyal efüzyon gibi çeşitli advers reaksiyonlar toplu şekilde “sıvı tutulumu” olaraktanımlanabilir. Yeni tanı konmuş kronik faz KML çalışmasında en az 60 aylık takipten sonra,dasatinib ile ilişkili sıvı tutulumu advers reaksiyonları plevral efüzyon (%28), yüzeyel ödem (%14),pulmoner hipertansiyon (%5), genel ödem (%4) ve perikardiyal efüzyonu (%4) içermiştir.Hastaların <%2'sinde konjestif kalp yetmezliği/kardiyak disfonksiyon ve pulmoner ödembildirilmiştir.

Zaman içinde dasatinib ile ilişkili plevral efüzyonun kümülatif oranı (tüm grade'ler) 12 ayda %10, 24 ayda %14, 36 ayda %19, 48 ayda %24 ve 60 ayda %28 idi. Dasatinib tedavisi görmüş olantoplam 46 hastada rekürren plevral efüzyon meydana gelmiştir. 17 hastada 2 ayrı advers reaksiyon,6 hastada 3 advers reaksiyon, 18 hastada 4 ila 8 advers reaksiyon ve 5 hastada > 8 plevral efüzyonepisodu meydana gelmiştir.

İlk dasatinib ile ilişkili grade 1 veya 2 plevral efüzyona kadar geçen medyan süre 114 hafta idi (aralık: 4 ila 299 hafta). Plevral efüzyon yaşayan hastaların %10'undan azında, dasatinib ile ilişkilişiddetli (grade 3 veya 4) plevral efüzyonlar mevcuttur. Dasatinib ile ilişkili grade > 3 plevralefüzyonun ilk kez oluşmasına kadar geçen medyan süre 175 haftadır (aralık: 114 ila 274 hafta).Dasatinib ile ilişkili plevral efüzyonun medyan süresi (tüm grade'ler) 283 gündür (~40 hafta).

Plevral efüzyon sıklıkla tersine çevrilebilir idi ve Dasatinib tedavisine ara verilerek ve diüretikler veya diğer uygun destekleyici bakım önlemleri kullanılarak kontrol altına alınmıştır (Bkz. Bölüm4.2 ve 4.4). İlaçla ilişkili plevral efüzyon yaşayan dasatinib tedavisi görmüş hastaların (n=73)45'inde (%62) hastada doza ara verilmiş ve 30'unda (%41) doz azaltılmıştır. Ek olarak, 34 hasta(%47) diüretik, 23 hasta (%32) kortikosteroid ve 20'si (%27) hem kortikosteroid hem de diüretiktedavisi almıştır. Dokuz hastaya (%12) terapötik torasentez uygulanmıştır.

Dasatinib ile tedavi edilen hastaların %6'sında ilaçla ilişkili plevral efüzyon nedeniyle tedavi

Plevral efüzyon, hastaların bir yanıt elde etme kabiliyetini bozmamıştır. Plevral efüzyon yaşayan dasatinib ile tedavi edilen hastalar arasında, doza ara verilmesi veya doz ayarlamalarına rağmen%96'lık bir bölüm bir cCCyR, %82 bir MMR ve %50 bir MR4.5 elde etmiştir.

Kronik faz KML ve ileri faz KML veya Ph+ ALL hastaları ile ilgili ayrıntılı bilgi için Bölüm 4.4'e bakınız.

Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH)

Dasatinibe maruz kalımla ilişkili olarak PAH (sağ kalp kateterizasyonuyla doğrulanmış prekapiller pulmoner arteriyel hipertansiyon) bildirilmiştir. Vakalarda PAH dasatinib tedavisinebaşlanmasından sonra, bir yılı aşan tedavi süreleri de dahil olacak şekilde bildirilmiştir. Dasatinibtedavisi alırken PAH bildirilen hastalar sıklıkla konkomitant ilaçlar almaktaydı veya altta yatanmalign hastalın yanı sıra komorbiditeleri de vardı. PAH tanısı alan bazı hastalarda, dasatinibtedavisi kesildikten sonra, hemodinamik ve klinik parametrelerde iyileşmeler olduğu görülmüştür.

QT Uzaması

Yeni tanı konmuş kronik faz KML'li hastalarda yapılan Faz III çalışmada, Dasatinib ile tedavi edilen bir hasta (<%1) en az 12 aylık takipten sonra bir QTcF > 500 milisaniye yaşamıştır (bk.Bölüm 4.4). Başka hiçbir hastada en az 60 aylık takipten sonra QTcF > 500 milisaniyebildirilmemiştir.

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen hastalarda yapılan 5 adet Faz II çalışmasında, günde iki defa Dasatinib 70 mg alan 865 hastada belirtilen zaman noktalarındabaşlangıçta ve tedavi sırasında tekrarlı EKG'ler çekilmiş ve merkezi olarak değerlendirilmiştir. QTaralı, Fridericia yöntemi ile kalp hızı için düzeltilmiştir. Sekizinci günde tüm doz sonrası zamannoktalarında, QTcF aralında başlangıca kıyasla ortalama değişiklikler 4 - 6 milisaniye ve ilişkili%95 üst güven aralı < 7 milisaniye idi. Klinik çalışmalarda Dasatinib alan önceki imatinibtedavisine dirençli veya tolere edemeyen 2182 hastadan 15'i (%1) advers reaksiyon olarakbildirilen QTc uzaması yaşamıştır. Yirmi bir hasta (%1) QTcF > 500 milisaniye yaşamıştır (Bkz.Bölüm 4.4).

Kardiyak advers reaksiyonlar

Kardiyak hastalıklar için risk faktörleri bulunan veya kardiyak hastalık öyküsü olan hastalar, kardiyak disfonksiyon işaret ve belirtileri için dikkatli şekilde izlenmeli ve uygun şekildedeğerlendirilerek tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'larla ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ortaya çıkmıştır(Bkz. Bölüm 4.4).

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen kronik faz KML'li hastalarda yapılan Faz III doz optimizasyon çalışmasında (medyan tedavi süresi 30 ay), plevral efüzyon ve konjestif kalpyetmezliği/kardiyak disfonksiyon insidansı günde bir defa Dasatinib 100 mg alan hastalarda, gündeiki defa Dasatinib 70 mg alan hastalara kıyasla daha düşüktü. Miyelosüpresyon da günde bir defa100 mg tedavi grubunda daha düşük sıklıkla bildirilmiştir (Bkz. aşada laboratuvar testanormallikleri bölümü). Günde bir defa 100 mg grubunda medyan tedavi süresi 37 aydı (1-91 ayaralında). Günde bir defa 100 mg önerilen başlangıç dozunda bildirilen seçili advers

Belge Do

reaksiyonların kümülatif oranı Tablo 5a da gösterilmeKtedir.

İleri faz KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan Faz III doz optimizasyonu çalışmasında, medyan tedavi süresi hızlanmış faz KML hastaları için 14 ay, miyeloid blast KML için 3 ay, lenfoid blastKML için 3 ay ve Ph+ ALL için 3 ay olmuştur. Tavsiye edilen başlangıç dozu olan günde bir defa140 mg ile bildirilen seçili advers reaksiyonlar Tablo 5b'de gösterilmektedir. Günde iki kez 70 mgrejimi de çalışılmıştır. Günde bir defa 140 mg rejimi, günde iki kez 70 mg rejimi ile benzer biretkililik profili ancak daha olumlu bir güvenlilik profili göstermiştir.

Tablo 5b: Faz III doz optimizasyon çalışmasında bildirilen advers olaylar: İleri faz KML ve Ph+ ALL^a

	Günde bir kez 140 mg
	n = 304
	Tüm grade'ler Grade 3/4
Tercih edilen terim	Hastaların oranı (%)

Diyare 28 3 Sıvı tutulumu 33 7 Yüzeyel ödem 15 < 1 Plevral efüzyon 20 6 Yaygın ödem 2 0 Konjestif kalp yetmezliği/kardiyak 1 0 disfonksiyonb Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do

Pulmoner ödem	1	1
Hemoraji	23	8
Gastrointestinal kanama	8	6

^a İki yıllık çalışma takibinde günde bir defa 140 mg önerilen başlangıç dozu (n=304) popülasyonunda bildirilen Faz 3 doz optimizasyonu çalışması bulguları.

^b Ventriküler disfonksiyon, kalp yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, kardiyomiyopati, konjestif kardiyomiyopati, diastolik disfonksiyon, azalan ejeksiyon fraksiyonu ve ventriküler yetmezliği içerir.

Ek olarak, Dasatinib'in kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandı 161 pediyatrik Ph+ ALL hastasında iki çalışma yapılmıştır. Pivot çalışmada, 106 pediyatrik hasta sürekli doz rejimi ilekemoterapi ile birlikte Dasatinib almıştır. Destekleyici bir çalışmada, 55 pediatrik hastanın 35'iaralıklı doz rejimi ile kemoterapi ile birlikte Dasatinib alırken (iki haftalık tedaviyi takiben bir ilaiki haftalık ara) 20 hasta sürekli doz rejimi ile kemoterapi ile birlikte Dasatinib almıştır. Sürekli dozrejimi ile Dasatinib alan 126 pediyatrik Ph+ ALL hastasında, medyan tedavi süresi 23,6 aydır (1,4ila 33 ay aralında).

Sürekli doz rejimi alan 126 pediyatrik Ph+ ALL hastasından 2'i (%1,6) tedavinin kesilmesine yol açan advers reaksiyonlar yaşamıştır. Bu iki pediyatrik çalışmada sürekli doz rejimindeki hastaların>%10'unda bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 6'da gösterilmektedir. Plevral efüzyon buhastaların 7'sinde (%5,6) bildirildiğinden tabloya dahil edilmemiştir.

Tablo 6: Kemoterapi ile kombinasyon halinde sürekli doz rejiminde SPRYCEL alan pediyatrik Ph+ ALL hastalarının >%10'unda bildirilen advers reaksiyonlar (N=126)^a

Hastaları oran (%)

Advers reaksiyon Tüm grade'ler Grade 3/4 Febril nötropeni 27,0 26,2 Bulantı 20,6 5,6 Kusma 20,6 4,8 Karın ağrısı 14,3 3,2 Diyare 12,7 4,8 Pireksi 12,7 5,6 Baş ağrısı 11,1 4,8 İştahsızlık 10,3 4,8 Yorgunluk 10,3 0

a Pivot çalışmada, toplam 106 hastadan 24'ü en az bir kez oral süspansyon hazırlamaya yönelik toz alırken bunların 8'i oral süspansyon hazırlamaya yönelik toz formülasyonunu özellikle almıştır.

Laboratuvar test anormallikleriHematoloji

Faz III yeni tanı konmuş kronik faz KML çalışmasında, Dasatinib alan hastalarda en az 12 aylık takipten sonra aşadaki grade 3 veya 4 laboratuvar anormallikleri bildirilmiştir: nötropeni (%21),trombositopeni (%19) ve anemi (%10). En az 60 aylık takipten sonra, nötropeni, trombositopeni ve

. . ^A"-IT

Belge Do^^^ifı^oranı) ^srasıylaQ%I².⁹,ıl%^{22 ve} 1%513'al^J Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Dasatinib ile tedavi edilen hastalarda grade 3 veya 4 miyelosüpresyon yaşayan yeni tanı konmuş kronik faz KML hastalarında doza kısa süre ara verilmesi veya dozun azaltılmasından sonraiyileşme görülmüş ve 12 aylık takipte hastaların sadece %1,6'sında dozun kalıcı olarak kesilmesigerekmiştir. En az 60 aylıktan takipten sonra, grade 3 veya 4 miyelosüpresyon nedeni ile tedaviyikalıcı olarak kesenlerin kümülatif oranı %2,3 idi.

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen KML'li hastalarda sitopeniler (trombositopeni, nötropeni ve anemi) tutarlı bir bulguydu. Ancak, sitopeniler açık şekilde hastalıkevresine bağlı olarak meydana gelmiştir. Grade 3 ve 4 hematolojik anormalliklerin sıklı Tablo7'de sunulmaktadır.

Tablo 7: Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen KML'li hastalarda yapılan klinik çalışmalarda CTC grade 3/4 hematolojik laboratuvar anormallikleri³

Kronik faz (n = 165)b Hızlanmış faz (n = 157)c Miyeloid Elastik fazı(n = 74)c Lenfoid Elastik fazı vePh+ ALL(n = 168)c Hastaların oranı (%) Hematoloji parametreleri Nötropeni 36 58 77 76 Trombositopeni 23 63 78 74 Anemi 13 47 74 44

aİki yıllık çalışma takibinde bildirilen faz 3 doz optimizasyon sonuçları bÖnerilen günde bir defa 100 mg'lık başlangıç dozunda bildirilen CA180-034 çalışma sonuçları. cÖnerilen günde bir defa 140 mg'lık başlangıç dozunda bildirilen CA180-035 çalışma sonuçları. CTC grade'leri: nötropeni (Grade 3 > 0,5- < 1,0 x 109/L, Grade 4 < 0,5 * 109/L); trombositopeni (Grade 3 > 25 - < 50 x 109 /L, Grade 4 < 25 x 109 /L); anemi (hemoglobin Grade 3 > 65 - < 80 g/L, Grade 4 < 65 g/L).

Günde bir defa 100 mg ile tedavi edilen hastalar arasında grade 3 veya 4 sitopenilerin kümülatif oranı aşadakileri içerecek şekilde 2 ve 5. yıllarda benzer olmuştur: nötropeni (%35 karşısında%36), trombositopeni (%24 karşısında %24) ve anemi (%13 karşısında %13). Grade 3 veya 4miyelosüpresyon yaşayan hastalarda, doza kısa süre ara verilmesi veya dozun azaltılmasından sonraiyileşme görülmüş ve hastaların sadece %15'inde dozun kalıcı olarak kesilmesi gerekmiştir.Hastaların çoğu tedaviye ilave miyelosüpresyon kanıtı olmadan devam etmiştir.

Biyokimya

Yeni tanı almış kronik faz KML çalışmasında, 12 aylık izlem sonrasında Dasatinib ile tedavi edilen hastaların %4'ünde grade 3 veya 4 hipofosfatemi ile < %1'inde transaminazlar, kreatinin vebilirubin'de grade 3 veya 4 artışlar bildirilmiştir. En az 60 aylık izlem sonrasında, grade 3 veya 4hipofosfatemi için kümülatif oran %7, grade 3 veya 4 kreatinin ve bilirubin artışları %1 olmuş vegrade 3 veya 4 transaminaz artışları %1 olarak kalmıştır. Hiçbir durumda bu biyokimyasallaboratuvar parametrelerinden dolayı Dasatinib tedavisinin kesilmesine gerek olmamıştır.

hastalarının %1 ila %7'sinde artmış bir sıklıkla bildirilmiştir. Bu durum genellikle doz azaltma veya ilaca ara verilmesiyle kontrol altına alınmıştır. Kronik faz KML'de Faz III doz optimizasyonuçalışmasında, dört tedavi grubunda benzer düşük insidansa sahip hastaların < %1'indetransaminazlar veya bilirubinde grade 3 veya 4 yükselmeler bildirilmiştir. İlerlemiş faz KML vePh+ALL'de Faz III doz optimizasyonu çalışmasında, tedavi gruplarındaki hastaların %1 ila%5'inde transaminazlar veya bilirubinde grade 3 veya 4 yükselmeler bildirilmiştir.

Dasatinib ile tedavi edilen ve normal başlangıç düzeylerine sahip hastaların yaklaşık %5'i çalışma süresince bir noktada grade 3 veya 4 geçici hipokalsemi yaşamıştır. Genelde kalsiyumdakiazalmanın klinik semptomlarla ilişkisi olmamıştır. Grade 3 veya 4 hipokalsemi geliştiren hastalargenellikle oral kalsiyum takviyesiyle iyileşmişlerdir. Her fazda KML hastalarında grade 3 veya 4hipokalsemi, hipokalemi ve hipofosfatemi bildirilmiştir ancak miyeloid veya lenfoid blast faz KMLve Ph+ ALL hastalarında artan sıklıkta bildirilmiştir. Kronik faz KML hastalarının < %1'inde grade

3 veya 4 kreatinin artışları bildirilmiştir ve ileri faz KML hastalarının %1 ila %4'ünde artmış birsıklıkla bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik Ph+ kronik faz KML hastalarına tek ajan olarak uygulanan Dasatinib'in güvenlilik profili, yetişkin hastalarda gözlenen güvenlilik profili ile benzerdi. Pediyatrik Ph+ ALL hastalarınakemoterapi ile birlikte uygulanan Dasatinib'in güvenlilik profili, yetişkinlerde bilinen güvenlilikprofili ve kemoterapinin beklenen etkileri ile uyumlu olup, sadece plevral efüzyon oranıyetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha düşük olmuştur.

Pediyatrik KML çalışmalarına, laboratuvar anormalliklerinin oranı yetişkinlerdeki laboratuvar parametrelerinin bilinen profili ile benzer olmuştur.

Pediyatrik ALL çalışmalarında, laboratuvar anormalliklerinin oranı, arka planda kemoterapi rejimi aldı bilinen akut lösemi hastalarında yetişkinlerdeki laboratuvar anormalliklerinin bilinen oranı ileuyumlu olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Dasatinibin yaşlılardaki güvenlilik profili daha genç popülasyonunkine benzer olmakla birlikte, 65 yaşında ve daha yaşlı hastaların yorgunluk, plevral efüzyon, dispne, öksürük, alt gastrointestinalhemoraji ve iştah bozukluğu gibi yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonları ve abdominaldistansiyon, sersemlik, perikardiyal efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve kilo kaybı gibi daha azsıklıkta bildirilen advers reaksiyonları yaşama olasılıkları daha fazla olduğundan yakındanizlenmeleri gerekir (Bkz Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4 9 Doz aŞimi ve tedavİs

P¹¹^^' güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Dasatinib doz aşımı deneyimi klinik çalışmalardaki izole vakalar ile sınırlıdır. Bir hafta boyunca günde 280 mg'lık bir doz aşımı iki hastada bildirilmiştir ve her iki hastanın da trombosit sayılarındabelirgin bir azalma olmuştur. Dasatinib grade 3 veya 4 myelosupresyon ile bağlantılıbulunduğundan (Bkz Bölüm 4.4), önerilen dozajdan fazlasını almış olan hastalar myelosupresyonaçısından yakından gözlemlenmeli ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, Protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01EA06

Farmakodinami

Dasatinib c-KIT, efrin (EPH), reseptör kinazlar ve PDGFP reseptörü dahil bir takım başka seçilmiş onkojen kinazlar ile birlikte BCR-ABL kinaz ile SRC ailesi kinazlarının aktivitesini inhibe eder.Dasatinib potensini 0,6-0,8 nM'de gösteren güçlü bir subnanomolar BCR-ABL kinaz inhibitörüdür.BCR-ABL enziminin hem inaktif hem de aktif konformasyonuna bağlanır.

Etki mekanizması

İmatinibe duyarlı ve dirençli hastalık değişkenleri olan lösemi hücresi serilerinde dasatinib

in vitro olarak

aktiftir. Bu klinik olmayan çalışmalar dasatinibin aşırı BCR-ABL ekspresyonundan, BCR-ABL kinaz parça mutasyonlarından, SRC ailesi kinazları (LYN, HCK) içeren alternatif sinyalyolaklarının aktivasyonundan, ve çoklu ilaç direnç (MDR) geninin aşırı ekspresyonundankaynaklanan imatinib direncini yenebileceğini göstermektedir. Bundan başka, dasatinib SRC ailesikinazlarını subnanomolar konsantrasyonda inhibe eder.

In vivo,

fare veya sıçan KML modellerinin kullanıldı ayrı deneylerde dasatinib kronik KML'nin blastik faza progresyonunu engellemiş ve merkezi sinir sistemi dahil farklı yerlerde büyüyen,hastalardan elde edilmiş KML hücresi serilerini taşıyan farelerde sağkalımı uzatmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Faz I çalışmada, tedavi edilen ve 27 ay takip edilen ilk 84 hastada KML'nin tüm fazlarında ve Ph+ ALL'de hematolojik ve sitogenetik yanıtlar gözlenmiştir. Yanıtlar KML ve Ph+ ALL'nin tümfazlarında sürekli olmuştur.

İmatinibe dirençli olan veya tolere edemeyen kronik, hızlanmış veya miyeloid blastik evredeki KML'li hastalarda dasatinibin güvenlilik ve etkililiğini değerlendirmek üzere dört tek kollu,kontrolsüz, açık Faz II klinik çalışma gerçekleştirilmiştir. Başlangıçta 400 veya 600 mg imatinibtedavisi başarısız olan kronik fazdaki hastalarda bir randomize, karşılaştırmalı olmayan çalışmayürütülmüştür. Başlangıç dozu günde iki kez 70 mg dasatinib idi. Etkinliğin iyileştirilmesi veyatoksisitelerin yönetimi için doz değişikliklerine izin verilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Günde iki kez uygulanan dasatinibe kıyasla günde bir kez uygulanan dasatinibin etkililiğini değerlendirmek üzere iki randomize, açık etiketli Faz III çalışma yürütülmüştür. Buna ek olarak,yeni kronik faz KML tanısı konmuş yetişkin hastalarda bir açık etiketli, randomize, karşılaştırmalıFaz III çalışma yapılmıştır.

Dasatinibin etkililiği, hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarına dayalıdır.

Yanıt sürekliliği ve tahmini sağkalım oranları, dasatinibin klinik yararı açısından ilave kanıt sağlamaktadır.

Klinik çalışmalarda toplam 2712 hasta değerlendirilmiş olup, bunların %23'ü > 65 yaş ve %5'i > 75 yaşındaydı.

Kronik _ faz KML - Yeni tanı konmuş

Yeni kronik faz KML tanısı konmuş yetişkin hastalarda bir uluslararası, açık etiketli, çok merkezli, randomize, karşılaştırmalı Faz III çalışma yapılmıştır. Hastalar günde bir kez Dasatinib 100 mgveya günde bir kez imatinib 400 mg almak üzere randomize edilmiştir. Primer sonlanma noktası 12ay içindeki doğrulanmış tam sitogenetik yanıt oranı (cCCyR) idi. Sekonder sonlanma noktalarıcCCyR'de geçen süre (yanıt sürekliliğinin ölçümü), cCCyR'ye kadar geçen süre, majör moleküleryanıt (MMR) oranı, MMR'ye kadar geçen süre, progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalımdı(OS). Diğer ilişkili etkililik sonuçları CCyR ve tam moleküler yanıt (CMR) oranlarını içermiştir.Çalışma devam etmektedir.

Toplam 519 hasta bir tedavi grubuna randomize edilmiştir: 259'u Dasatinib ve 260'ı imatinib grubuna. Başlangıç özellikleri yaş (medyan yaş Dasatinib grubunda 46 ve imatinib grubunda 49olup hastaların sırasıyla %10 ve %11'i 65 yaş veya üzerindeydi), cinsiyet (sırasıyla %44 ve %37'sikadın) ve ırk (sırasıyla Beyaz %51 ve %55; Asyalı %42 ve %37) açısından iki tedavi grubuarasında iyi şekilde dengelenmiştir. Başlangıçta, Hasford Skorlarının dalımı Dasatinib ve imatinibtedavi gruplarında benzerdi (sırasıyla düşük risk: %33 ve %34; orta risk %48 ve %47; yüksek risk:%19 ve %19).

En az 12 aylık takiple, Dasatinib grubuna randomize olan hastaların %85'i ve imatinib grubuna randomizeolanhastaların%81'ihalenbirincibasamaktedavialmaktaydı.Hastalık

progresyonundan dolayı 12 ay içinde tedaviyi kesme oranı Dasatinib grubunda %3 ve imatinib grubunda %5 idi.

En az 60 aylık takiple, Dasatinib grubuna randomize olan hastaların %60'ı ve imatinib grubuna randomizeolanhastaların%63'ühalenbirincibasamaktedavialmaktaydı.Hastalık

progresyonundan dolayı 60 ay içinde tedaviyi kesme oranı Dasatinib grubunda %11 ve imatinib grubunda %14 idi.

Etkililik sonuçları Tablo 2'de sunulmuştur. Tedavinin ilk 12 ayında imatinib grubuna kıyasla Dasatinib grubundaki hastaların istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksek bir bölümündecCCyR elde edilmiştir. Dasatinibin etkililiği, yaş, cinsiyet ve başlangıç Hasford skorları dahil farklıalt gruplarda tutarlı şekilde gösterilmiştir.

Tablo 8: Yeni Tanı Konmuş Kronik Faz KML Hastalarında Yapılan bir Faz 3 Çalışmadan Alınan Etkililik Sonuçları

Risk Oranı (% 99,99GA)(12 aylık)

cCCyR'a kadar geçen süre 1,55 (1,0-2,3)

MMR'a kadar geçen süre 2,01 (l,2-3,4)

cCCyR süresi 0,7 (0,4-1,4)

Risk Oranı (%95 GA)(24 aylık)

cCCyR'a kadar geçen süre 1,49(1,22-1,82)

MMR'a kadar geçen süre 1,69(1,34-2,12)

cCCyR süresi 0,77(0,55-1,10)

Risk Oranı (%95 GA)(36 aylık)

cCCyR'a kadar geçen süre1,48(1,22-1,80)

MMR'a kadar geçen süre 1,59(1,28-1,99)

cCCyR süresi 0,77(0,53-1,11)

Belge Do. tr/saglik-titck-ebys

^a Konfirme tam sitogenetik yanıt (cCCyR) birbirini izleyen iki ölçümde alınan yanıt olarak tanımlanır (en az 28 gün arayla).

^b Tam Sitogenetik yanıt (CCyR) tek bir sitogenetik kemik iliği değerlendirmesine dayanır.

^c Majör moleküler yanıt (herhangi bir zamanda) uluslararası skalaya göre standartize edilmiş periferik kan örneklerinde RQ-PCR ile BCR-ABL oranlarının < %0,1 olması şeklinde tanımlanmıştır.

* Hasford Skoru'na göre ayarlanmış ve istatistiksel önemi önceden belirlenmiş nominal bir önem düzeyine göre gösterilmiştir.

GA = güven aralı

60 aylık takipten sonra, doğrulanmış CCyR ile cCCyR'ye ulaşmak için gereken medyan süre Dasatinib grubunda 3,1 ay ve imatinib grubunda 5,8 ay olmuştur. 60 aylık takipten sonra, bir MMRolan hastalarda MMR'ye ulaşmak için gereken medyan süre Dasatinib grubunda 9,3 ay ve imatinibgubunda 15,0 ay olmuştur. Bu sonuçlar 12, 24 ve 36. aylarda gözlenen sonuçlarla uyumludur.

MMR'ye kadar geçen süre Şekil 1'de grafik olarak gösterilmektedir. MMR'ye kadar geçen süre dasatinib ile tedavi edilen hastalarda, imatinib ile tedavi edilen hastalara kıyasla tutarlı şekilde dahakısa olmuştur.

Şekil 1. Majör moleküler yanıta (MMR) kadar geçen sürenin Kaplan-Meier kestirimi

ı.u

|!l|llJ!l|fV|11|l!|ITJI!|fl|!T|ll|T!|ll|Tr|IT|ri|ll|l!|ll|ll|ll|ll|11JTI|03 e 9121516212427X3336394245489154576063066972 MONTHS

_Dasatınıb --Imatınıb Censored ©o© Censored

GRUP # YANIT VERENLER / # RANDOMİZE EDİLENLER RİSK ORANI (%95 GA) Dasatinib 198/259 İmatinib 167/260 İmatinib karşısında dasatinib 1,54 (1,25 - 1,89)

Dasatinib ve imatinib tedavi gruplarında sırasıyla 3 ay (%54 ve %30), 6 ay (%70 ve %56), 9 ay (%75 ve %63), 24 ay (%80 ve %74), 36 ay (%83 ve %77), 48 ay (%83 ve %79) ve 60 ay (%83 ve%79) içindeki cCCyR oranları primer sonlanma noktası ile uyumluydu. Dasatinib ve imatinibtedavi gruplarında sırasıyla 3 ay (%8 ve %0,4), 6 ay (%27 ve %8), 9 ay (%39 ve %18), 12 ay (%46ve %28), 24 ay (%64 ve %46), 36 ay (%67 ve %55), 48 ay (%73 ve %60) ve 60 ay (%76 ve %64)içindeki MMR oranları da primer sonlanma noktası ile uyumluydu.

Spesifik zaman noktalarındaki MMR oranları Şekil 2'de grafik olarak gösterilmektedir. MMR oranları dasatinib ile tedavi edilen hastalarda, imatinib ile tedavi edilen hastalara kıyasla tutarlışekilde daha yüksek olmuştur.

Şekil 2. Zaman içindeki MMR oranları - yeni kronik faz KML tanısı konmuş hastalarda yapılan faz 3 çalışmaya randomize edilen tüm hastalar

Herhangi bir zamanda BCR-ABL oranı < %0,01 (4-log azalma) olan hastaların oranı Dasatinib grubunda, imatinib grubuna kıyasla daha yüksekti (%54,1 karşısında %45). Herhangi bir zamandaBCR-ABL oranı <%0,0032 (4,5-log azalma) olan hastaların oranı Dasatinib grubunda, imatinibgrubuna kıyasla daha yüksekti (%44 karşısında %34).

Zaman içindeki MR 4.5 oranları Şekil 3'te grafik olarak gösterilmektedir. MR 4.5 oranları dasatinib ile tedavi edilen hastalarda, imatinib ile tedavi edilen hastalara kıyasla tutarlı şekilde daha yüksekolmuştur.

Şekil 3. Zaman içindeki MR 4,5 oranları-yeni kronik faz KML tanısı konmuş hastalarda yapılan faz 3 çalışmaya randomize edilen tüm hastalar

ICO

w

80

70

£0

iO

o30

20

10

0

. Dasatinib 100 ıng önce daily ¦ lıaauaıb 400 mg önce daily

Hasford skoru ile belirlenen her bir risk grubunda herhangi bir zamandaki MMR oranı imatinib grubuna kıyasla Dasatinib grubunda daha yüksekti (sırasıyla düşük risk: %90 ve %69; orta risk:%71 ve %65; yüksek risk: %67 ve %54).

Bir ek araştırma analizinde imatinib tedavisi uygulanan hastalarla karşılaştırıldında (%64) dasatinible tedavi uygulanan daha fazla sayıda hastada (%84) erken moleküler yanıt (3 aylık BCR-ABL seviyelerinin < %10 olması şeklinde tanımlanmıştır) elde edildiği görülmüştür. Tablo 3'degörüldüğü gibi, erken moleküler yanıt elde edilen hastalarda transformasyon riski daha düşük,progresyonsuz sağ kalım (PFS) oranı ile genel sağ kalım (OS) oranı daha yüksekti.

Tablo 9: 3 Aylık BCR-ABL düzeyleri < %10 ve > %10 olan Dasatinib Hastaları

Dasatinib N = 235 3 Aylık BCR-ABL Seviyeleri <%10 Olan Hastalar 3 Aylık BCR-ABL Seviyeleri ABL > %10 Olan Hastalar Hasta Sayısı (%) 198 (84,3) 37 (15,7) 60. Ayda transformasyon, n/N(%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5) 60. Ayda PFS Oranı (%95 GA) %92.0 (89,6, 95.2) %73.8 (52.0, 86.8) 60. Ayda OS Oranı (%95 GA) %93.8 (89.3, 96.4%) %80.6 (63.5, 90.2)

Spesifik zaman noktasıyla OS oranı Şekil 4'te grafikle gösterilmektedir. Dasatinible tedavi uygulanan ve 3 ayda < %10 şeklinde bir BCR-ABL düzeyine ulaşan hastalarda OS oranınınulaşmayanlara kıyasla tutarlı şekilde daha yüksek olduğu görülmüştür.

Şekil 4. Yeni kronik KML tanısı konmuş olan hastalarda yapılan bir faz 3 çalışmada 3. ayda BCR-ABL düzeyine göre (< %10 veya > %10) genel sağkalım için sınır noktası grafiği

ı'r¦'»ı¦ı¹ '¦r^{1 1}r¹ ¦r' ¹ r^{1 1} ı ¹'i¹ ' ...... ı* ¹r^1.......¹¹1¹¹¦r' ' i'¹ ''ı ¦ ¹ı^{1 1}ı¦ ¹r *¦ ı ¹ ¦ ¦

a a a

9

nKi>»Mnaın«ı«ı«]K«!nwcTaıınn

Palieııts al risk

<*»> 1*SB1971*1®1881®«11=>l1«188137187 1M 12 W1 «3179179177171«M

H(»3? 373?*343l»®3331®29292932B2e27272726151C

_<10%

^ Censored

Hastalık ilerlemesi uygun terapötik idareye karşın akyuvar hücrelerinde artış, CHR, kısmi CyR veya CCyR kaybı, hızlanmış evreye veya blast evresine ilerleme ya da ölüm şeklindetanımlanmıştır. Tahmin edilen 60 aylık PFS oranı dasatinib ve imatinib tedavi grubunun her ikisiiçinde % 88,9dur (GA: %84 - %92,4). 60 ayda, akselere ya da blast faza geçiş dasatinib (n = 8; %3)ile tedavi edilen hastalarda imatinib ile tedavi edilen hastalardan (n = 15; %5) daha seyrek olarakgerçekleşmiştir. Dasatinib ve imatinib ile tedavi edilen vakalardaki tahmini 60 aylık sağkalımoranları sırasıyla %90,9 (GA: %86,6 - %93,8) ve %89,6 (GA: %85,2 - %92,8) olmuştur. Dasatiniband imatinib arasında OS (Risk Oranı 1.01, %95 GA: 0.58-1.73, p= 0.9800) ve PFS (Risk Oranı1.00, %95 GA: 0.58-1.72, p = 0.9998) açısından herhangi bir fark tespit edilmemiştir.

Yeni kronik faz KML tanısı konmuş hastalarla yürütülen faz III çalışmasında, dasatinib veya imatinib tedavileri kesilen hastalardan alınan kan örneklerinde BCR-ABL sekansı yapılmıştır.Dasatinib alan hastalarda T315I, F317I/L ve V299L mutasyonları saptanmıştır. İmatinib grubundafarklı bir mutasyon spektrumu saptanmamıştır. In vitro verilere göre, dasatinib, T315I mutasyonunakarşı aktif görünmemektedir.

Kronik faz KML - Önceki İmatinib Tedavisine Direnç ya da Intolerans

^{İmatinibe diren}ç^li y^{a da} int°^lerans! °l^{an has}t^al^{arda iki klinik} ç^alış^ma y^ürütülmüş^tür; ^bu Belge Do

Çalışma 1

400 ya da 600 mg imatinib ile başlangıç tedavileri başarısız olan hastalarda açık etiketli, randomize, karşılaştırmalı olmayan çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür. Hastalara randomize olarak (2:1)ya dasatinib (günde iki kere 70 mg) ya da imatinib (günde iki kere 400 mg) verilmiştir. Hastada dozdeğişikliği ile kontrol altına alınmayan hastalık progresyonu veya intoleransa dair bir bulgu olmasıdurumunda, alternatif tedavi koluna geçiş yapılmasına izin verilmiştir. Primer sonlanma noktası 12.haftada MCyR idi. Sonuçlar 150 hasta için mevcuttur:

101 hasta dasatinib ve 49 hasta imatinib koluna randomize edilmiştir (tümü imatinibe dirençli). Teşhisten randomizasyona kadar geçen medyan süre dasatinib grubunda 64 ay ve imatinibgrubunda 52 ay olmuştur. Tüm hastalar önceden yoğun tedavi görmüştür. Genel hastapopülasyonunun %93'ü önceden imatinibe tam hematolojik yanıt (CHR) vermiştir. Sırasıyladasatinib ve imatinib kollarındaki hastalarının %28'inde ve %29'unda önceden imatinibe MCyRgörülmüştür.

Medyan tedavi süresi dasatinib için 23 ay (hastaların %44'ü günümüze dek > 24 ay tedavi edilmiştir) ve imatinib için 3 ay (hastaların %10'u günümüze dek > 24 ay tedavi edilmiştir)olmuştur.

Çapraz geçişten önce dasatinib kolundaki hastaların %93'ü ve imatinib kolundaki hastaların %82'sinde bir CHR elde edilmiştir.

3 aylık takipte dasatinib kolunda (%36) imatinib kolundakinden (%29) daha sık MCyR görülmüştür. Dasatinib kolundaki hastaların %22'sinde tam sitogenetik yanıt (CCyR) rapor edilmişancak imatinib kolunda bu oran yalnızca %8 olarak bildirilmiştir. Daha uzun süreli tedavi ve takiple(medyan 24 ay), çaprazlama öncesi Dasatinib ile tedavi edilen hastaların %53'ü (%44'ünde CCyR),imatinib ile tedavi edilenlerin %33'ünde (%18'inde CCyR) McyR'ye ulaşılmıştır. Çalışmayagirmeden önce 400 mg imatinib almış olan hastalar arasında Dasatinib kolunda hastaların %61'inde,imatinib kolunda hastaların %50'sinde MCyR'ye ulaşılmıştır.

Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, 1 yıl MCyR devam ettiren hastaların oranı Dasatinib (CCyR %97, % 95 GA: [%92-%100]) için %92 (%95 GA: [%85-%100]) ve imatinib (CCyR %100)için %74 olmuştur (95% GA: [%49-%100]). MCyR'yi 18 ay boyunca devam ettiren hastaların oranıDasatinib (CCyR %94, %95 GA: [%87-%100]) için %90 (%95 GA: [%82-%98]) ve imatinib(CCyR 100%) için %74'tü (%95 GA: [%49-%100]).

Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, 1 yıl boyunca ilerleme olmadan hayatta kalan [progression-free survival (PFS)] hastaların oranı Dasatinib için %91 (%95 GA: [%85-%97]) veimatinib için %73 olmuştur (%95 GA: [%54-%91]). İkinci yılda PFS'ye sahip hastaların oranıDasatinib için %86 (%95 GA: [%78-%93]) ve imatinib için %65 (%95 GA: [%43-%87]) olmuştur.

Dasatinib kolundaki hastaların toplam %43'ünün ve imatinib kolundakilerin %82'sinin tedavileri başarısız olmuştur; yani, ya hastalıkları ilerlemiştir ya da diğer tedaviye çapraz geçiş yapmışlardır(yanıt alınmadı, çalışma ilacı tolere edilmediği için vs.)

olmuştur.

Çalışma 2

İmatinibe intolerans veya direnç geliştiren (yani, imatinib tedavisi sırasında tedaviye devam etmeyi olanaksız hale getiren önemli toksisite geliştiren hastalar) hastalarda açık etiketli, tek kollu, çokmerkezli bir çalışma yürütülmüştür.

Toplam 387 hasta (288'i direnç, 99'u intolerans) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavinin başlangıcına kadar medyan süre 61 ay idi. Direnç geliştiren hastaların çoğu (%72) >600mg imatinib almıştı. Imatinibe ilaveten, hastaların %35'i daha önce sitotoksik kemoterapigörmüştü, % 65'i daha önce interferon almıştı ve % 10'una önceden kök hücre transplantasyonuyapılmıştı. Başlangıçta hastaların % 38'inin imatinib direncini oluşturan mutasyonları vardı.Dasatinib tedavisinin medyan süresi 24 ay olmuş, hastaların %51'i bugüne kadar > 24 ay tedaviedilmiştir. Majör sitogenetik yanıt (MCyR) imatinibe dirençli hastaların %55'inde, imatinibintolerans hastaların %82'sinde gelişmiştir.

Minimum 24 ay takip süresinde önceden MCyR gösteren 240 hastanın 21'inde ilerleme olmuş ve medyan MCyR süresine ulaşılmamıştır.

Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, hastaların %95'i (%95 GA: [%92-%98]) MCyR'yi 1 yıl boyunca ve %88'i (%95 GA: [%83-%93]) 2 yıl boyunca sürdürmüşlerdir. CCyR'yi 1 yıl boyuncasürdüren hastaların oranı %97 (%95 GA: [%94-%99]) ve 2 yıl sürdüren hastaların %90 (%95 GA:[%86-%95]) olmuştur. Daha önce imatinibe karşı hiç MCyR'ye sahip olmayan imatinib dirençlihastaların (n= 188) % 42'si dasatinib ile MCyR'ye ulaşmıştır.

Bu çalışmaya kaydedilen hastaların %38'inde 45 farklı BCR-ABL mutasyonu mevcuttu. T315I hariç olmak üzere imatinib direnci ile ilişkili çeşitli BCR-ABL mutasyonları bulunan hastalarda tamhematolojik yanıt veya MCyR elde edilmiştir. İkinci yılda MCyR oranları, hastalara başlangıçBCR-ABL mutasyonu, P-loop mutasyonu olmasına veya herhangi bir mutasyon bulunmamasınabağlı olmaksızın benzerdi (sırasıyla %63, %61 ve %62).

İmatinibe dirençli hastalar arasında tahmin edilen PFS oranı 1 yılda %88 (%95 GA: [%84-%92]) ve 2 yılda %75'ti (%95 GA: [%69-%81]). İmatinibi tolere edemeyen hastalar arasında tahmin edilenPFS oranı 1 yılda %98 (%95 GA: [%95-%100]) ve 2 yılda %94 (%95 GA: [%88-%99]) olmuştur.

24. ayda majör moleküler yanıt oranı %45 idi (imatinibe dirençli hastalar için %35 ve imatinibi tolere edemeyen hastalar için %74).

Akselere Faz KML

İmatinibe dirençli veya intoleran olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 174 hasta (imatinib dirençli: 161, intoleranslı: 13) günde iki kere 70 mgdasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 82 ay olmuştur. Dasatinibtedavisinin medyan süresi 14 ay olmuş, hastaların %31'i bugüne kadar > 24 ay tedavi edilmiştir. 24ayda majör moleküler yanıt oranı %46'dır (Tam sitogenetik yanıtı (CCyR) olan 41 hastadadeğerlendirilmiştir).

İmatinibe intoleransı veya direnci olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 109 hasta (imatinib direnci: 99, intoleransı: 10) günde iki kere 70 mg dasatinibalmıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 48 ay olmuştur. Dasatinibtedavisinin medyan süresi 3,5 ay olmuş, hastaların %12'ü bugüne kadar > 24 ay tedavi edilmiştir.24 ayda majör moleküler yanıt oranı %68'dir (Tam sitogenetik yanıtı (CCyR) olan 19 hastadadeğerlendirilmiştir. İlave etkililik bulguları Tablo 10'da bildirilmiştir.

LenfoidBlastik Faz KML ve Ph+ ALL

Daha önceki imatinib tedavisine direnç veya intolerans geliştiren lenfoid blastik faz KML veya Ph+ ALL hastalarında açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 48 lenfoidblastik KML hastası (imatinib dirençli: 42, intoleranslı: 6) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır.Teşhisten tedavi başlangıcına kadar medyan 28 ay geçmiştir. Dasatinib tedavisinin medyan süresi 3ay olmuş, bugüne kadar tedavisi > 24 ay süren hasta oranı %2 olmuştur. 24 ayda majör moleküleryanıt oranı %50'dir (Tam sitogenetik yanıtı (CCyR) olan 22 hastada). Ayrıca 46 Ph+ ALL hastası dagünde iki kere 70 mg dasatinib almıştır (imatinibe dirençli: 44, intoleranslı: 2). Teşhisten tedavibaşlangıcına kadar medyan 18 ay geçmiştir. Dasatinib tedavisinin medyan süresi 3 ay olup bugünekadar > 24 ay tedavi edilen hasta oranı %7 olmuştur. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %52'dir(Tam sitogenik yanıtı (CCyR) olan 25 hastada). Majör hematolojik yanıtların (MaHR) çabuk eldeedilmiş olması dikkate değerdir (lenfoid blastik KML hastalarında ilk dasatinib uygulamasındanitibaren 35 gün, Ph+ ALL hastalarında ise 55 gün içinde).

Tablo 10: Faz II Dasatinib tek kollu klinik çalışmalarında etkililik³__

Kronik Hızlanmış Myeloidblast Lenfoid blast Ph+ALL

(N=387) (n=174) (n= 109) (n=48) (n= 46) Hematolojik yanıt oranıb(%) MaHR(%95CI) n/a %64 (57- %33 (24- %35 (22- %41 (27-57) 72) 43) 51) CHR (%95 CI) %91 (88-94) %50 (42-58) %26 (18-35) %29 (17-44) %35 (21-50) NEL (%95 CI) n/a %14 (10-21) %7 (3-14) %6 (1-17) %7 (1-18)

MaHR süresi (%; Kaplan-Meier kestirimleri)_

1 yearn/a%79 (71-87)%71(55-87)%29 (3-56)%32 (8-56)

2 yearn/a %60 (50-70)%41(21-60)%10 (0-28)%24 (2-47)

Sitogenetik yanıt^c (%)_

MCyR(%95CI) %62 (57-67) %40(33-48)%34(25-44)%52 (37-67)%57 (41-71)

CCyR(%95 %54 (48-59)%33(

26-4131-61

)%54 (39-69)

_CI)_

Sağkalım (%; Kaplan-Meier kestirimleri)_

Progresyonsuz Sağkalım

_

1 yıl%91(88-94)%64(57-72)%35(25-45)%14(3-25)%21 (9-34)

2 yıl%80 (75-84)%46(38-54)%20(11-29)%5(0-13)%12 (2-23)

Genel

_

1 yıl%97(95-99)%83(77-89)%48(38-59)%30(14-47)%35 (20-51)

2 yıl%94(91-97)%72(64-79)%38(27-50)%26(10-42)%31 (

16-47

)

^J 'Bu nelge, güvenli elektronikimza ileimzalanmıştır. ^7v7v7

Belge DolZW56M0FyZmxXS3k0ZW56RG83Q3NRYnUyBelge TakipAdresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Bu tabloda açıklanan veriler günde iki kez 70 mg'lık başlangıç dozu kullanılan çalışmalardan alınmıştır. Önerilen başlangıç dozu için Bölüm 4.2'ye bakınız.^a Koyu renkli karakterlerle verilen rakamlar primer sonlanma noktası sonuçlarıdır.^b Hematolojik yanıt kriterleri (tüm yanıtlar 4 hafta sonra doğrulanmıştır): Majör hematolojik yanıt(MaHR) = tam hematolojik yanıt (CHR) + lösemi kanıtı yok(NEL).

CHR (kronik KML): WBC < kurumsal ULN, trombosit < 450,000 W, periferik kanda blast veya promyelositler yok, periferik kanda < %5 miyelositler + metamiyelositler, periferik kanda <%20bazofiller ve ekstramedüller tutulum yok.

CHR (ileri evre KML/Ph+ ALL): WBC < kurumsal ULN, ANC >1,000 W, trombosit > 1.000 W, periferik kanda blast veya promyelositler yok, periferik kanda < %5 kemik iliği blastı, <%5miyelositler + metamiyelositler, periferik kanda <%20 bazofiller ve ekstramedüller tutulum yok.NEL: CHR ile aynı kriterler ancak ANC > 500W ve < 1,000/mm³ veya trombosit > 20,000/mm³ ve<100,000W.

^c Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (0% Ph+ metafazlar) veya kısmi (> %0-%35). MCyR (%0-%35) tam tam hem de kısmi yanıtı birleştirir.

n/a = geçerli değil; GA = güven aralı; ULN = normal aralın üst sınırı.

Dasatinibten sonra kemik iliği transplantı yapılan hastaların sonuçları tam olarak değerlendirilmemiştir.

İmatinibe dirençli veya intoleran olan kronik, akselere ya da myeloid blast faz KML ve Ph+ALL hastalarında Faz III Klinik Çalışmalar

Günde bir kere uygulanan Dasatinib ile günde iki kere uygulanan Dasatinibin etkinliğini değerlendirmek üzere randomize, açık-etiketli iki çalışma yürütülmüştür: Aşadaki sonuçlardasatinib tedavisine başladıktan sonra minimum 2 yıllık ve 7 yıllık takiplere dayanmaktadır.

Çalışma 1

Kronik faz KML çalışmasında, primer sonlandırma kriteri imatinibe dirençli hastalarda MCyR'tır. Başlıca sekonder sonlandırma kriteri imatinibe dirençli hastalarda toplam günlük dozda MCyR'tır.497'i imatinibe dirençli olan toplam 670 hasta günde bir kere 100 mg, günde bir kere 140 mg,günde iki kere 50 mg ya da günde iki kere 70 mg Dasatinib grubuna randomize edilmiştir. Tümhastalar için 7 yıllık takipte medyan tedavi süresi 29,8 ay olmuştur (aralık <1-92.9 ay).

Tüm Dasatinib tedavi gruplarında etkinlik elde edilmiştir ve primer sonlanım noktasında günde tek doz uygulaması günde iki kere uygulamaya göre (MCyR farkı %1,9; %95 güven aralı [-%6,8 -%10,6]) kıyaslanabilir bir etkinlik (daha az olmayan) göstermiştir. Ancak, günde bir kez 100 mg'lıkrejimde güvenlilik ve tolerabilitede artış gözlenmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 5 ve 6'deaçıklanmaktadır.

Tablo 11: Faz III Doz Optimizasyon Çalışmasında Dasatinibin Etkinliği: İmatinibe Dirençli veya İntolerant Kronik Faz KML (2 yıllık sonuçlar)³

Bütün Hastalar %69 (58-79)

İmatinibe Dirençli Hastalar %72 (58-83)

^a Önerilen başlangıç dozu olan günde bir kez 100 mg için bildirilen sonuçlar ^b Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar 4 haftadan sonra konfırme edilir.):
Tam Hematolojik Yanıt (THY) (kronik KML): lökosit < kurum üst sınırı, trombositler <450,000/mm³, periferal kanda blast ya da promyelosit yok, periferal kanda <%5 myelosit artımetamyelosit, periferal kanda bazofil <%20 ve hiç bir ekstramedüler tutulum yok.^c Sitogenetik yanıt kriterleri: komple (%0 Ph+ metafaz) ya da parsiyel (>%0-%35). MCyR (%0-%35) komple ve parsiyel yanıtları kombine eder.

^d Majör moleküler yanıt kriterleri: Periferik kan örneklerinde RQ-PZR ile BCR-ABL/kontrol transkriptin <%0,1 olmasıyla tanımlanır.

GA = güven aralı ULN = Normal Aralın Üst Sınırı.

Tablo 12: Dasatinibin Faz III Doz Optimizasyonu Çalışmasındaki Uzun Dönemli Etkinliği: imatinibe Dirençli veya İntolerant Kronik Faz KML Hastaları ^a

_Minimum Takip Süresi_

^a Önerilen başlangıç dozu olan günde bir kez 100 mg için bildirilen sonuçlar. ^b Progresyon, lökosit artışı, CHR veya MCyR kaybı, Ph+ metafazlarda >%30 artış, konfirmeedilmiş AP/BP hastalı veya ölüm olarak tanımlanmıştır. PFS, tedavi amaçlı prensibe dayanarakanaliz edilmiş ve hastalar, daha sonraki tedavi gibi olaylara kadar takip edilmiştir.

Kaplan-Meier tahminlerine dayanarak, günde bir defa dasatinib 100 mg ile tedavi edilen ve 18 ay süreyle MCyR yanıtını koruyan hastaların oranı %93 idi (%95 GA: [88%-98%]).

İmatinibi tolere edemeyen hastalarda etkililik de değerlendirilmiştir. Günde bir defa 100 mg dozu alan bu hasta popülasyonunda, MCyR elde edilen hasta oranı %77 ve CCyR oranı %67 olmuştur.

Çalışma 2

İleri faz KML ve Ph+ ALL çalışmasının primer sonlandırma kriteri MaHR'tı. Toplam 611 hasta ya günde bir kere 140 mg ya da günde iki kere 70 mg Dasatinib grubuna randomize edilmişti. Medyantedavi süresi yaklaşık 6 aydı (aralık 0,03-31 ay).

Primer etkinlik sonlanım kriterine göre, günde bir kere uygulaması, günde iki kere uygulaması ile karşılaştırılabilir (daha az olmayan) bir etkinlik göstermiştir (MaHR farkı %0,8; %95 güven aralı[-%7,1-%8,7]) ancak, günde bir kez 140 mg rejimi iyileşmiş güvenlilik ve tolerabilite göstermiştir.Yanıt oranları Tablo 13'te belirtilmektedir.

MSYb	%39	%28	%52	%70	%43	%30	%46	%52
(%95 GA)	(31-47)	(18-40)	(34-69)	(54-83)	(35-51)	(20-42)	(28-66)	(37-68)
TSY	%32	%17	%39	%50	%33	%23	%43	%39
(%95 GA)	(25-40)	(10-28)	(23-58)	(34-66)	(26-41)	(14-34)	(25-63)	(24-55)

^a Dasatinibin ileri faz KML ve Ph+ALL için önerilen başlangıç dozu değildir.(Bkz. Bölüm 4.2) ^b Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar 4 haftadan sonra teyid edilmiştir): Majör hematolojikyanıt (MaHY) = tam hematolojik yanıt + lösemi kanıtı olmaması (NEL).

THY: lökosit < kurumun ULN'si, ANC > 1,000/mm³, trombosit > 100,000/mm³, periferik kanda blast ya da promiyelosit yok, kemik iliğinde blast < %5, periferik kanda miyelosit artımetamiyelosit < %5, periferik kanda bazofil <%20 ve kemik iliği dışı tutulum yok.

NEL: THY ile aynı kriterler ama ANC > 500/mm³ ve < 1,000/mm³, ya da trombosit > 20,000/mm³ ve < 100,000/mm³

^c MSY hem tam (%0 Ph+ metafaz) hem de kısmi (>%0-%35) yanıt kombinasyonudur.

GA = güvenlik aralı ULN = Normal Aralın Üst Sınırı

Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan hızlanmış faz CML hastalarında medyan MaHR süresi ve medyan genel sağkalıma ulaşılmamıştır ve medyan PFS'nin 25 ay olduğu tespit edilmiştir.

Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan miyeloid blast fazı CML hastalarında medyan MaHR süresinin 8 ay, medyan PFS'nin 4 ay, medyan genel sağkalımın ise 8 ay olduğu tespitedilmiştir. Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan lenfoid blast fazı CML hastalarındamedyan MaHR süresinin 5 ay, medyan PFS'nin 5 ay, medyan genel sağkalımın ise 11 ay olduğutespit edilmiştir.

Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan Ph+ ALL hastalarında medyan MaHR süresinin 5 ay, medyan PFS'nin 4 ay, medyan genel sağkalımın ise 7 ay olduğu tespit edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik KML hastaları

İki pediyatrik çalışmada tedavi edilen kronik faz KML'li 130 pediyatrik hastada (biri Faz I, açık etiketli, randomize olmayan doz aralı bulma çalışması ve diğeri Faz II, açık etiketli, randomizeolmayan çalışma), 84 hasta (sadece Faz II çalışmadan kaydedilen) yeni tanı konan kronik faz KMLve 46 hasta (17 hasta Faz I çalışmadan ve 29 hasta Faz II çalışmadan kaydedilmiştir) imatinib ileönceki tedaviye dirençliydi veya bu tedaviyi tolere edememiştir. Kronik faz KML'li 130 pediyatrikhastanın 97'si günde bir kez Dasatinib tablet 60 mg/m2 ile tedavi edilmemiştir (yüksek BSA'lıhastalar için günde bir defa 100 mg'lık maksimum doz). Hastalar hastalık progresyonuna veyakabul edilemez toksisiteye kadar tedavi edilmiştir.

Kilit etkililik sonlanma noktaları şöyleydi: tam sitogenetik yanıt (CCyR), majör sitogenetik yanıt (MCyR) ve majör moleküler yanıt (MMR). Sonuçlar Tablo 14'te gösterilmektedir.

Tablo 14: Dasatinib'in kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda etkililiği - Minimum takip

döneminde zaman içinde kümülatif yanıt_

3 ay 6 ay12 ay24 ay

Belge Dolu: lZW56M0FyZmxXS3k0ZW56RG83Q3NRYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

(%95 GA)

Yeni tanı konan %43,1, %66,7 %96,1 %96,1 (N = 51)a (29,3, 57,8) (52,1,79,2) (86,5, 99,5) (86,5,99,5) %45,7 %71,7 %78,3 %82,6 Önceki imatinib (N = 46)b (30,9, 61,0) (56,5, 84,0) (63,6, 89,1) (68,6, 92,2) MCyR (%95 GA) Yeni tanı konan %60,8 %90,2 %98,0 %98,0 (N = 51)a (46,1, 74,2) (78,6, 96,7) (89,6, 100) (89,6, 100) %60,9 %82,6 %89,1 %89,1 Önceki imatinib (N = 46)b (45,4, 74,9) (68,6, 92,2) (76,4, 96,4) (76,4, 96,4) MMR (%95 GA) Yeni tanı konan %7,8 %31,4 %56,9 %74,5 (N = 51)a (2,2, 18,9) (19,1, 45,9) (42,2, 70,7) (60,4, 85,7) % 15,2 %26,1 %39,1 %52,2 Önceki imatinib (6,3, 28,9) (14,3, 41,1) (25,1, 54,6) (36,9, 67,1)

(N = 46)' a Yeni tanı konan kronik faz KML'li ve oral tablet formülasyonu alan Faz II pediyatrik çalışmalardaki hastalar b İmatinibe dirençli veya tolere edemeyen kronik faz KML'li ve oral tablet formülasyonu alan Faz I ve Faz IIIpediyatrik çalışmalardaki hastalar

Faz I pediyatrik çalışmada, imatinibe dirençli veya tolere edemeyen kronik faz KML'li hastalar arasında en az 7 yıllık takipten sonra, medyan PFS süresi 53,6 ay ve OS oranı %82,4 idi.

Faz II pediyatrik çalışmada, tablet formülasyonu alan hastalarda yeni tanı alan kronik faz KML'li 51 hasta arasında tahmini 24 aylık PFS oranı %94,0 iken (82,6, 98,0) imatinibe dirençli/tolereedemeyen kronik faz KML'li 29 hastada bu oranı %81,7 (61,4, 92,0) bulunmuştur. 24 aylık takiptensonra, yeni tanı konan hastalarda OS %100 ve imatinibe dirençli/tolere edemeyen hastalara %96,6idi.

Faz II pediyatrik çalışmada, yeni tanı konan 1 hastada ve imatinibe dirençli/tolere edemeyen 2 hastada hastalık blastik faz KML'ye ilerlemiştir.

Dasatinib oral süspansiyon hazırlamaya yönelik toz formülasyonu alan (72 mg/m2 dozunda) 33 yeni tanı konmuş kronik faz KML'li pediyatrik hasta mevcuttu. Bu doz önerilen doza kıyasla %30daha düşük maruziyeti temsil etmektedir. Bu hastalarda, CCyR ve MMR 12. ayda CCyR: %87,9[%95 GA: (71,8-96,6)] ve MMR: %45,5 [%95 GA: (28,1-63,6)] olarak bulunmuştur.

Daha önce imatinib almış olan dasatinib ile tedavi edilen kronik faz KML hastaları arasında, tedavi sonunda şu mutasyonlar tespit edilmiştir: T315A, E255K ve F317L. Ancak, tedaviden önce E255K

ve F317L de tespit edilmiştir. Tedavi sonunda yeni tanı konan kronik faz KML hastalarında herhangi bir mutasyon tespit edilmemiştir.

ALL 'li_pediyatrik hastalar

Dasatinib'in kemoterapi ile kombinasyon halinde etkililiği, yeni tanı konan Ph+ ALL'li bir yaşın üzerindeki hastalarda yapılan bir pivot çalışmada değerlendirilmiştir.

Bu çok merkezli, tarihsel olarak kontrollü, standart kemoterapiye eklenen dasatinib ile yapılan Faz II çalışmada, 104'ü doğrulamış Ph+ ALL'ye sahip yeni tanı konmuş Ph+ ALL'li 106 pediyatrikhasta, kemoterapi ile kombinasyon halinde 24 aya varan sürekli doz rejimi ile günlük 60 mg/m2'likdoz almıştır. Hastaların 82'si sadece dasatinib tablet alırken 24 hasta en az bir kez dasatinib oralsüspansiyon hazırlamak için toz formülasyonunu almıştır (bunların 8'i sadece dasatinib oralsüspansiyon hazırlamak için toz formülasyonunu almıştır). Arka plandaki kemoterapi rejimiAIEOP-BFM ALL 2000 çalışmasında kullanılanla aynıydı (kemoterapötik standart çok ajanlıkemoterapi protokolü). Primer etkililik sonlanma noktası 3 yıllık olaysız sağkalım olup (EFS),%65,5 olarak bulunmuştur (55,5, 73,7).

Ig/TCR tekrar düzenlemesi ile değerlendirilen minimum rezidüel hastalık (MRD) negativite oranı, konsolidasyon sonunda tedavi edilen tüm hastalarda %71,7 idi. Bu oran değerlendirilebilir Ig/TCRdeğerlendirmeleri olan 85 hastaya dayandırıldında, oran %89,4 idi. İndüksiyon ve konsolidasyonsonunda akış sitometrisi ile ölçülen şekilde MRD negativite oranları sırasıyla %66,0 ve %84,0 idi.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Dasatinibin farmakokinetiği 229 yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve 84 hastada değerlendirilmiştir.

Emilim:

Oral uygulamayı takiben hastalar dasatinibi hızla absorbe ederler, pik konsantrasyonlar 0,5-3 saatte görülür. Oral uygulamayı takiben, ortalama maruziyette ki artış (EAARtR) günde iki kere 25 mg -120 mg aralındaki dozlarda doz artışıyla yaklaşık olarak orantılıdır. Dasatinibin genel ortalamaterminal yarılanma ömrü hastalarda yaklaşık 5-6 saattir.

Çok yağlı bir yemekten 30 dakika sonra 100 mg'lık tek bir dasatinib dozu uygulanan sağlıklı gönüllülerde alınan veriler dasatinibin ortalama EAA'ında %14 artış göstermiştir.

Dasatinibden 30 dakika önce yenilen az yağlı bir yemek dasatinibin ortalama EAA'ını %21 arttırmıştır. Gıdaların gözlenen etkileri ilaç alımında klinik açıdan önem taşıyan değişikliklere yolaçmamıştır. Dasatinib maruziyetinde görülen değişkenlik, az yağlı (%39 CV) ve çok yağlı yemeğe(%32 CV) kıyasla açlık koşullarında daha yüksektir (%47 CV).

Hasta popülasyonu FK analizine göre, dasatinib maruziyetinde görülen değişkenliğin temelde durumlar arası biyoyararlanım değişkenliğinden (%44 CV) ve daha düşük ölçüde bireyler arasıbiyoyararlanım değişkenliğinden ve bireyler arası klirens değişkenliklerinden (sırasıyla, %30 ve%32) kaynaklandı tahmin edilmiştir. Maruziyetteki durumlar arası rastgele değişkenliğinkümülatif maruziyeti ve etkililik veya güvenliliği etkilemesi beklenmemektedir.

Dalım'

Bugüvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Hastalarda dasatinibin görünür dalım hacmi yüksek olup (2,505 L) tıbbi ürünün ekstravasküler yerde yaygın olarak daldını gösterir.

In vitro

deneyimlere göre, dasatinib klinik olarak önemlikonsantrasyonlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Dasatinib insanlarda, metabolitlerin oluşumunda görev alan multipl enzimler ile yaygın olarak metabolize edilir. 100 mg [¹⁴C] işaretli dasatinib uygulanan sağlıklı gönüllülerde plazmada dolaşanradyoaktivitenin %29'u değişmemiş dasatinib olarak bulunmuştur. Plazma konsantrasyonu veölçülen

in vitro

aktivite dasatinibin metabolitlerinin ürünün gözlenen farmakolojisinde majör bir roloynama olasılıklarının düşük olduğunu göstermektedir. CYP3A4 dasatinibin metabolizmasındansorumlu majör enzimdir.

Eliminasyon:

Dasatinibin ortalama terminal yarı ömrü 3 ila 5 saat arasındadır. Ortalama aparent oral klirensi

363.8 L/saattir (% 81.3 CV). Eliminasyon başlıca feçeste, çoğunlukla metabolitler halindegerçekleşir. Tek doz [¹⁴C] işaretli dasatinib verilmesini takiben, dozun yaklaşık %89'u 10 güniçinde atılmış, radyoaktivitenin %4'ü idrarda ve %85'i feçeste bulunmuştur. İdrardaki ve feçestekideğişmemiş dasatinib oranları sırasıyla dozun %0,1'i ve %19'u olmuş, dozun kalanı ise metabolitolmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Farmakokinetiği yaklaşık olarak doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

Yaş, dasatinibin farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet:

Cinsiyet, dasatinibin farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalarda dasatinibin farmakokinetiği çalışılmamıştır.

Güvenlilik ve etkililik verileri olmadından, Dasatinib 18 yaşından küçük çocuklarda ve adölesanlarda kullanılması önerilmez (Bkz Bölüm 5.1).

Böbrek yetmezliği:

Dasatinib ile böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır (serum kreatinin konsantrasyonu normal aralın üst sınırının >1,5 katı olanhastalar çalışmalara alınmamıştır). Dasatinibin ve metabolitlerinin böbrek klerensi < %4 olduğuiçin, böbrek yetmezliği olan hastalarda total vücut klerensinde bir azalma beklenmez.

Dasatinib ve metabolitleri böbreklerden minimal düzeyde atılmaktadır.

karaciğer fonksiyonu olan gönüllüler ile karşılaştırıldında dasatinibin 70 mg doza göre ayarlanmış ortalama C_maks ve EAA değerleri sırasıyla %43 ve %28 oranında azalmıştır. (Bkz Bölüm 4.2 ve 4.4)

Pediyatrik popülasyon

Dasatinib farmakokinetiği lösemi veya solid tümörleri olan 104 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir (tablet formülasyonu alan 72 ve oral süspansiyon hazırlamak için tozformülasyonu alan 32).

Yapılan bir pediyatrik farmakokinetik çalışmada, doza göre normalize edilen dasatinib maruziyeti (C_avg, C_min ve C_maks) kronik faz KML'li 21 hasta ve Ph+ ALL'li 16 hasta arasında benzer olmuştur.

Dasatinib tablet formülasyonunun farmakokinetiği, tekrarlayan veya dirençli lösemili veya solid tümörleri olan 72 pediyatrik hastada günde bir defa 60 ila 120 mg/m2 ve günde iki defa 50 ila 110mg/m2 arasında değişen oral dozlarda değerlendirilmiştir. Veriler iki çalışmada birleştirilmiştir vedasatinib'in hızla emildiğini göstermiştir. Ortalama Tmaks 0,5 ve 6 saat arasında gözlenirkenortalama yarı ömür tüm doz ve yaş gruplarında 2 ila 5 saat arasında bulunmuştur. Dasatinibin FKprofili, pediyatrik hastalarda maruziyette dozla ilişkili artışla birlikte dozla orantılı olmuştur.Çocuklar ve adölesanlar arasında dasatinib FK profili açısından anlamlı bir fark görülmemiştir.Doza göre normalleştirilmiş dasatinib C_maks, EAA (0-T) ve EAA (INF) parametrelerine aitgeometrik ortalamaların farklı doz düzeylerinde çocuklar ve adölesanlar arasında benzer olduğubulunmuştur. Bir PFK modele dayalı simülasyon, Bölüm 4.2'de tablet için önerilen vücut arlınadayalı dozlamın, 60 mg/m2 tablet formülasyonu ile benzer bir maruziyet sağlayacanı göstermiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dasatinibin klinik olmayan güvenlilik profili bir dizi ve farelerde, sıçanlarda, maymunlarda ve tavşanlarda yapılan

in vivoin vitro

çalışmada değerlendirilmiştir.

Primer toksisiteler gastrointestinal, hematopoietik ve lenfoid sistemlerde ortaya çıkmıştır. Barsak daima hedeflenen bir organ olduğu için, sıçanlarda ve maymunlarda gastrointestinal toksisite dozusınırlamıştır. Sıçanlarda eritrosit parametrelerindeki minimal ve hafif düşüşlere kemik iliğindekideğişiklikler eşlik etmiştir; maymunlarda benzer değişiklikler daha düşük bir insidans ilegörülmüştür. Sıçanlarda lenfoid toksisite lenf nodüllerinde, dalakta ve timusta lenfoid azalması velenfoid organların arlıklarında düşüşler ile kendini göstermiştir. Tedavinin kesilmesini takibengastrointestinal, hematopoetik ve lenfoid sistemlerdeki değişiklikler geri dönüşümlü olmuştur.

9 aya kadar tedavi edilen maymunlarda arka plan böbrek mineralizasyonunda artış ile sınırlı böbrek değişiklikleri gözlenmiştir. Maymunlarda > 15 mg/kg akut tek dozun uygulandı bir oral çalışmadakütanöz hemoraji gözlenmiş, fakat ne maymunlarda ne de sıçanlarda tekrarlanan dozlarınuygulandı çalışmalarda görülmemiştir. Sıçanlarda dasatinib trombosit agregasyonunu

in vitroin vivo

olarak uzatmıştır. Ancak spontan kanamagörülmemiştir.

hERG ve Purkinje lif tayinleri;

in vitroin vivo

tek doz çalışmasında QT aralında veya EKG dalgası formunda birdeğişiklik görülmemiştir.

Belge Do

Dasatinib

in vitroin vivoin vitro

klastojenik etki göstermiştir.

Sıçan fertilitesi ve erken embriyonik gelişimle ilgili konvansiyonel bir çalışmada dasatinib erkek veya dişilerin fertilitesini etkilememiştir ancak insanlardaki klinikte kullanılan doz seviyelerindeembriyoletaliteyi indüklemiştir. Embriyofetal gelişim çalışmalarında dasatinib benzer şekilde,sıçanlarda yavruların boylarındaki düşüş ve hem sıçanlarda hem de tavşanlarda fetüsün iskeletindefarklılıklar ile birlikte olan embriyoletaliteyi indüklemiştir. Bu etkiler maternel toksisiteye yolaçmayan dozlarda ortaya çıkmıştır; bu da dasatinibin implantasyondan organojenezintamamlanmasına kadar geçen sürede selektif reprodüktif toksik madde olduğunu göstermektedir.

Farelerde dasatinib doza bağlı olan ve doz azaltılarak ve/veya dozaj planı değiştirilerek etkinlikle tedavi edilen immunosupresyonu indüklemiştir. Dasatinib fare fibroblastlarında yürütülen bir

invitroin vivo

olarak non-fototoksik olarakdeğerlendirilmiştir.

İki yıllık bir karsinojenisite çalışmasında, sıçanlara günlük 0,3, 1 ve 3 mg/kg dozlarında oral dasatinib uygulanmıştır. En yüksek doz genellikle günlük 100 mg ila 140 mg arasında değişenönerilen başlangıç dozunda insanlarda gözlenen maruziyetle eşdeğer bir plazma maruziyet (EAA)düzeyi ile sonuçlanmıştır. Yüksek doz uygulanan dişilerde uterus ve rahimde skuamöz hücrelikarsinomalar ve papillomaların birleşik insidansında ve düşük doz uygulanan erkeklerde prostatadenomalarının insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış kaydedilmiştir. Sıçanlardakarsinojenisite çalışmalarından elde edilen bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir.

Dasatinib sıçanlarda klinikte gözlemlenene yakın düzeyde plazma dasatinib maruziyetinin görüldüğü 3 mg/kg/gün dozuna kadar karsinojen olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (sır sütünden elde edilmiştir)

Mikrokristal selüloz PH102 Magnezyum stearatEtilselüloz 7FPKoloidal silikon dioksitKroskarmeloz sodyum

Film kaplama:

Hidroksipropil Metilselüloz Hidroksipropil Selüloz LF TipiTrietil SitratTitanyum Dioksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

30 film kaplı tablet içeren PVC/ACLAR şeffaf film ve beyaz kaplamalı alüminyum blister ambalaj.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

SPRYTİNİB tablet sağlık profesyonellerinin aktif ilaç maddesine maruz kalmalarını engelleyecek bir film kaplama ile çevrili bir çekirdek tabletten oluşur. Ancak, eğer tabletler ezilir veya kırılırsa,sağlık profesyonelleri tek kullanımlık kemoterapi eldivenleri giymelidirler.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Dem İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Dem Plaza İnönü Mah.

Kayışda Cad. No:172 34755 Ataşehir-İstanbulTel: 0216 4284029Faks: 0216 4284086

8. RUHSAT NUMARASI

2021/366

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.10.2021 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ