Sprytinib 80 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SPRYTİNİB 80 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin madde:

Dasatinib (susuz) 80 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sıır sütünden elde edilmiştir) 118,72 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir tarafında “APO”, dier tarafında “DAS” üzerine “80” basılı olan beyaz-hemen hemen beyaz, yuvarlak, bikonveks, kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

- Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozumu pozitif kronik evre kronik miyeloid lösemili (KML),

- İmatinib dahil önceki tedavilere dirençli veya intolere Philadelphia kromozomu pozitif kronik,hızlanmış veya blastik evre kronik miyeloid lösemi,

- Relaps/refrakter Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) ALL (akut lenfoblastik lösemili) yetişkinhastaların tedavisinde çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile birlikte remisyon indüksiyonu salamakamacıyla

SPRYTİNİB aşaıdaki koşullara sahip pediyatrik hastaların tedavisinde endikedir:

- Yeni tanı konmuş Ph+ kronik evre KML (Ph+ KE-KML) veya imatinib dahil önceki tedavileredirençli veya intolere Ph+ kronik evre KML.

- Kemoterapi ile kombinasyon halinde yeni tanı konmuş Ph+ ALL.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Lösemi tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış hekim tarafından tedavi başlatılmalıdır.

5.1). Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezlii/kardiyak fonksiyon bozukluu ve miyelosupresyon insidansı günde birkere 100 mg Dasatinib ile tedavi edilen hastalarda daha düşük bulunduu için bu hasta grubundabaşlangıç dozu günde 1 kere 100 mg'dır.

Tabletler düzenli olarak sabah ya da akşamları alınmalıdır.

SPRYTİNİB'in akselere, myeloid ya da lenfoid blastik faz (ileri faz) KML ya da Ph+ ALL'de başlangıç dozajı sabah bir tablet ve akşam bir tablet olmak üzere oral yoldan uygulanan günde ikidefa 70 mg'dır. (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Hastanın yanıtına ve toleransına göre doz arttırılabilir ya da azaltılabilir.

Uygulama sıklıı ve süresi:

Ph+ kronik faz KML, hızlanmış, miyeloid veya lenfoid blastik evredeki (ileri faz) KML veya Ph+ ALL'li yetişkin hastalarda ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda yapılan klinikçalışmalarda Dasatinib tedavisi hastalıın progresyonuna veya hasta tolere edemeyene kadar devametmiştir. Sitogenetik veya moleküler yanıt [tam sitogenetik yanıt (CCyR), majör moleküler yanıt(MMR) ve MR4.5 gibi] alındıktan sonra tedaviyi kesmenin uzun vadede hastalıın sonucuüzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Klinik çalışmalarda, Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda Dasatinib tedavisi sürekli olarak uygulanmış ve maksimum iki yıl süreyle asıl ardışık kemoterapi bloklarına eklenmiştir. Daha sonra kök hücretransplantasyonu yapılan hastalarda, dasatinib transplantasyondan sonra ilave bir yıl süreyleuygulanabilir.

Önerilen dozu elde etmek amacıyla, SPRYTİNİB 20 mg, 50 mg, 80 mg ve 100 mg film kaplı tabletler halinde bulunmaktadır. Hastanın yanıtı ve tolerabilitesine göre dozun azaltılması veyaarttırılması önerilir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır. Derinin ilaca maruz kalma riskini azaltmak için tabletler ezilmemeli ya da kesilmemeli, bütün olarak yutulmalıdır. SPRYTİNİB yemekle birlikte ya da aç karnına alınabilir.Kronik faz KML'de günlük doz düzenli olarak sabah ya da akşam alınmalıdır. İleri faz KML'de isegünlük doz sabah ve akşam olmak üzere günde iki kerede alınmalıdır. Tabletleri bütün olarak alanhastalara kıyasla eritilmiş tablet alan hastalarda maruziyet daha düşük olduundan film kaplıtabletler eritilmemelidir.

SPRYTİNİB aç veya tok karnına alınabilir ve düzenli olarak sabah veya akşam alınmalıdır. SPRYTİNİB greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte alınmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Doz artırımı:

Yetişkin kronik faz KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan klinik çalışmalarda önerilen başlangıç dozajında hematolojik veya sitogenetik yanıt vermeyen hastalarda dozun günde bir kere 140 mg'a(kronik faz KML) veya günde bir kere 180 mg'a (ileri faz KML veya Ph+ ALL) artırımına izinverilmiştir.

Güncel tedavi kılavuzlarına göre önerilen dönemde hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıt vermeyen ve tedaviyi tolere eden Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda aşaıda Tablol'debelirtilen doz artışları tavsiye edilmektedir.

Tablo 1: Ph+ Kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda doz artışı

Doz (günlük maksimum doz) Başlangıç dozu Yükseltme Tablet 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg

Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda SPRYTINİB kemoterapi ile birlikte uygulandıından bu hastalarda dozun artırılması önerilmez.

İstenmeyen etkilerde dozun ayarlanması:

Miyelosupresyon:

Klinik çalışmalarda miyelosupresyon doza ara verilerek, doz azaltılarak ya da çalışma tedavisi kesilerek tedavi edilmiştir. Gereken durumlarda trombosit transfüzyonu ve kırmızı hücretransfüzyonu yapılmıştır. Dirençli miyelosupresyonu olan hastalarda hematopoetik büyüme faktörükullanılmıştır.

Yetişkinlerde doz deişiklik kılavuzları Tablo 2'de ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda Tablo 3'te özetlenmektedir. Kemoterapi ile kombinasyon tedavisi uygulanan Ph+ ALL'li pediyatrikhastalara yönelik kılavuzlar tabloların arkasından ayrı bir paragrafta açıklanmaktadır.

kesilir (imatinib dahil önceki tedaviye karşı dirençli ya daintoleran hastalar için). Yetişkin, Akselere ve Blastik FazKML ve Ph+ALL(başlangıç dozu: günde ikikere 70 mg) MNS < 0,5 x 109/l ve/veya Trombositler < 10 x 109/l 1 Sitopeninin lösemiye balıolup olmadıı kontrol edilir(ilik aspirasyonu veyabiyopsi). 2 Sitopeni lösemiye balıdeilse, tedavi MNS > 1,0 x109/l ve trombositler >20 x109/l olana dek kesilip orijinalbaşlangıç dozu ile tekrarbaşlatılır. 3 Sitopeni nüksederse, 1.aşama tekrarlanır ve tedavigünde iki kere 50 mg (ikinciepisod) ya da günde iki kere 40mg (üçüncü episod) olanazaltılmış doz ile tekrarbaşlatılır. 4 Eer sitopeni lösemi ileilişkili ise, günde bir kez 180mg'a doz artırımı deerlendirilir.

MNS: mutlak nötrofil sayımı

Tablo 3: Ph+ Kronik Faz KML'li Pediyatrik hastalarda nötropeni ve trombositopenide dozayarlamaları__

1. Eer sitopeni 3 Doz (günlük aksimum doz) haftadan daha uzun Orijinal Bir düzeyli doz İki düzeyli doz sürerse, sitopeninin başlangıç dozu azaltma azaltma lösemiye balı olup Tablet 40 mg 20mg * olmadıı kontrol edilir 60 mg 40 mg 20 mg (kemik ilii aspirasyonu 70 mg 60mg 50 mg veya biyopsisi). 2. Sitopeni lösemi ile ilişkili deilse, tedaviMNS > 1,0 x 109/l vetrombositler > 75 x 109/l 100 mg 80 mg 70 mg ¦Oüan&lp1 te^1 te^ m ge >ZlAxQ3NRM0Fy-Belge Takip Adres rkhtt-psAAvvvvvA-ur-kiyeT^go-vA-rA 'aglik-titck-ebys-

orijinal başlangıç dozu veya azaltılmış doz iletekrar başlatılır.

3. Sitopeni nüksederse, kemik iliiaspiratı/biyopsisitekrarlanır ve tedaviazaltılmış doz ile tekrarbaşlatılır. ^{2 1}

dahil edilir. Şiddetli (grade 3 veya 4) bir epizodun düzelmesini takiben, olayın başlangıçtaki şiddetine balı olarak tedaviye, uygun şekilde, azaltılmış bir dozla devam edilebilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin sürekli kullanımında doz azaltılması:

SPRYTİNİB ile birlikte güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin ve greyfurt suyunun kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Mümkünse, enzim inhibisyon potansiyeli olmayan veya çok düşükolan alternatif bir ilaç tedavisi seçilmelidir. SPRYTİNİB'in güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ileuygulanması gerekiyorsa, aşaıdaki şekilde doz azaltımı yapılmalıdır:

• Günde SPRYTİNİB 140 mg tablet alan hastalar için günlük 40 mg.

• Günde SPRYTİNİB 100 mg tablet alan hastalar için günlük 20 mg.

• Günde SPRYTİNİB 70 mg tablet alan hastalar için günlük 20 mg.

Günlük 60 mg veya 40 mg SPRYTİNİB alan hastalar için, SPRYTİNİB dozuna CYP3A4 inhibitörü ile tedavi sonlandırılana kadar ara verilmesi düşünülmelidir. SPRYTİNİB tedavisine tekrarbaşlamadan önce inhibitör dozu durdurulduktan sonra yaklaşık 1 haftalık arınma dönemibırakılmalıdır.

Dasatinib için azaltılmış bu dozların, eri altı alanı (EAA) CYP3A4 inhibitörleri olmadan gözlenen aralıa ayarlaması öngörülmektedir ancak, güçlü CYP3A4 inhibitörleri alan hastalarda bu dozazaltmaları ile klinik veriler mevcut deildir. SPRYTİNİB tedavisi doz azaltma sonrasında tolereedilmezse, güçlü CYP3A4 inhibitörü ile tedavi durdurulmalı veya inhibitör sonlandırılana kadarSPRYTİNİB tedavisine ara verilmelidir. İnhibitör sonlandırıldıktan sonra SPRYTİNİB dozuyükseltilmeden önce yaklaşık 1 hafta arınma dönemi bırakılmalıdır

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezlii:Karacier yetmezlii:

Hafif, orta ve şiddetli karacier yetmezlii olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilirler. Ancak, SPRYTİNİB karacier yetmezlii olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz Bölüm 4.4ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

(Ph+ kronik faz KML ve Ph+ ALL)

Çocuklar ve adölesanlarda dozaj vücut aırlıına dayalıdır (Bkz. Tablo 1). Dasatinib, SPRYTİNİB film kaplı tablet formunda günde bir kez oral yoldan uygulanır. Doz, vücut aırlıındaki deişikliedayanarak 3 ayda bir veya gerekirse daha sık tekrar hesaplanmalıdır. Tablet formunun 10 kg'dandüşük vücut aırlıına sahip hastalarda kullanılması önerilmez. Doz bireysel hasta yanıtına vetolerabiliteye göre artırılmalı veya azaltılmalıdır. Bir yaşından küçük çocuklarda SPRYTİNİBkullanımı ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalarda SPRYTİNİB tabletlerin önerilen başlangıç dozu Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: Ph+ kronik faz KML veya Ph+ ALL'li pediyatrik hastalar için SPRYTİNİB tablet

dozu

Vücut aırlıı (kg)a Günlük doz (mg) 10 ila < 20 kg 40 mg 20 ila < 30 kg 60 mg 30 ila < 45 kg 70 mg en az 45 kg 100 mg

a Tabletin 10 kg'dan düşük vücut aırlıına sahip hastalarda kullanılması önerilmez

Küçük yaş gruplarında film tablet formunun yutma güçlüü riski taşıdıı göz önünde bulundurulmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:4.3 Kontrendikasyonlar

Dasatinibe (susuz) veya dier bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir. (bkz. Bölüm 6.1)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik önemi olan etkileşmeler:

Dasatinib sitokrom P450 (CYP)3A4'ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbi ürünlerin eşzamanlıuygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır (Bkz Bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler veya maddeler (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) ile eşzamanlı kullanımıdasatinib etkinliini arttırabilir. Bu yüzden, SPRYTİNİB alan hastalarda güçlü bir CYP3A4inhibitörünün eşzamanlı uygulaması önerilmez (Bkz Bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Wort diye de bilinen

Hypericum perforatum içeren bitkiselpreparatlar)

ile eşzamanlı kullanımı dasatinib alımını kayda deer oranda azaltıp terapötikbaşarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bundan dolayı, SPRYTİNİB alan hastalaraCYP3A4 indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulamasıseçilmelidir (Bkz Bölüm 4.5).

Dasatinib ile bir CYP3A4 substratının eşzamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, SPRYTİNİB'in örnein astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ya daergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) gibi terapötik indeksi dar olan CYP3A4 substratlarıile eşzamanlı uygulaması dikkat gerektirir (Bkz Bölüm 4.5).

Alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır (Bkz Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlar

Tek doz farmakokinetik çalışma bulgularına dayanarak, hafif, orta veya şiddetli karacier yetmezlii olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu klinik çalışmanınsınırlamalarından dolayı, karacier yetmezlii olan hastalara dasatinib uygulanırken dikkatliolunması önerilir.

Önemli istenmeyen ilaç reaksiyonları

Myelosupresyon: SPRYTİNİB tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında kronik faz KML hastalarında olduundan dahaerken ve daha sık görülür. İlk iki ay her hafta tam kan sayımı yapılmalı, daha sonra aylık olarakveya klinik olarak endike olması halinde daha sık aralıklarla devam edilmelidir. Kronik faz KMLhastalarında, 12 hafta boyunca her 2 haftada bir ve bundan sonra her 3 ayda bir veya klinik olarakendike olduu hallerde tam kan sayımı yapılmalıdır.

Myelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuş ve SPRYTİNİB geçici olarak kesilerek ya da dozu azaltılarak tedavi edilmiştir. Kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinib alan Ph+ ALL'lipediyatrik hastalarda, her bir kemoterapi blounun başlangıcından önce ve klinik olarak endike olanşekilde tam kan sayımı gerçekleştirilmelidir. Kemoterapi bloklarının konsolidasyonu sırasında,iyileşme gözlenene kadar 2 günde bir tam kan sayımı yapılmalıdır (Bkz Bölüm 4.2 ve 4.8).

Kanama:in vitroin vivo

platelet tayinleri SPRYTİNİB tedavisinin plateletaktivasyonunu reversibl olarak etkilediini önermektedir.

Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya da antikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir.

Sıvı retansiyonu:

SPRYTİNİB sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III klinik çalışmada, minimum 60 aylık bir takip sonucunda dasatinibtedavi grubundaki 13 hastada (%5) ve imatinib tedavi grubundaki 2 hastada (%1) grade 3 veya 4sıvı retansiyonu bildirilmiştir (Bkz Bölüm 4.8). Önerilen dozda SPRYTİNİB almakta olan kronikfaz KML hastalarından (n=548) 32 hastada (%6) ciddi sıvı retansiyonu görülmüştür. Önerilen dozdaSPRYTİNİB almakta olan ileri faz KML hastalarında (n=304) yapılan klinik çalışmalarda sırası ilehastaların %7'sinde ve %1'inde bildirilen grade 3 veya 4 plevral ve perikardiyal efüzyon dahil,hastaların %8'inde grade 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir. Bu hastalarda grade 3 veya 4

Belge DoW^6M0FyZmxVS3k0ZW56Z.l'AxQ3NRM0Fy , . Belga Takip Adresi:httpsZ/.www.turkiye.gov.tr/saglik-mck-ebys

pulmoner ödem ve pulmoner hipertansiyon her bir? %o1 oranında bildirilmiştir.

Dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efüzyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göüs röntgeni ile deerlendirilmelidir. Grade 3 veya 4 plevral efüzyon torasentez ve oksijen tedavisigerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleri dahil destekleyicitedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir. 65 yaş ve üstü hastalarda plevral efüzyon, dispne, öksürük,perikardiyal efüzyon ve konjestif kalp yetmezlii görülme olasılıı genç hastalardan daha yüksekolduundan, bu hastalar yakından izlenmelidir.

Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH):

Dasatinib tedavisi ile balantılı olarak sa kalp kateterizasyonu ile konfirme edilen pre-kapiler pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) bildirilmiştir (Bkz Bölüm 4.8). Bu vakalarda PAH dasatinibtedavisine başlandıktan sonra bildirilmiştir ve bir yıldan daha uzun süren tedavileri de içermektedir.

Dasatinib tedavisine başlamadan önce hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalık bulgu ve semptomları açısından deerlendirilmelidir. Kardiyak hastalık semptomları ile gelen her hastayatedavi başlangıcında ekokardiyografi yapılmalı ve kardiyak ya da pulmoner hastalık risk faktörleribulunan hastalarda yapılması düşünülmelidir. Dasatinibe başlandıktan sonra dispne ve bitkinlikgeliştiren hastalar plevral efüzyon, pulmoner ödem, anemi, akcier infiltrasyonu dahil yaygınetiyolojiler açısından deerlendirilmelidir. Hemotoloji - dışı advers reaksiyonların tedavisiönerilerine göre (Bkz Bölüm 4.2) bu deerlendirme yapılırken dasatinib dozu azaltılmalı ya datedaviye ara verilmelidir. Doz azaltılarak veya ara verilerek bir iyileşme salanamıyorsa ya dahiçbir açıklama getirilemiyorsa, PAH teşhisi düşünülmelidir. Tanı koymak için standart uygulamarehberine göre hareket etmelidir. Eer PAH konfirme edilirse, dasatinib tamamen kesilmelidir.Standart uygulama rehberine göre takip edilmelidir. Dasatinib tedavisi kesildikten sonra dasatinibile PAH geliştiren hastaların hemodinamik ve klinik parametrelerinde düzelme gözlenmiştir.

QT Uzamasıİn vitro

veriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralıı) uzatma potansiyeli olduunu göstermektedir (Bkz Bölüm 5.3). Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarındayapılan Faz III çalışmada, minimum 60 aylık takip sonrasında, dasatinib ile tedavi edilen 258hastadan ve imatinib ile tedavi edilen 258 hastadan oluşan her iki tedavi grubundaki 1'er hastada(<%1) QTc uzaması advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Başlangıca göre QTcF'teki medyandeişiklikler dasatinib ile tedavi edilen hastalarda 3,0 milisaniye, buna karşın imatinib ile tedaviedilen hastalarda 8,2 milisaniye idi. Her iki tedavi grubundaki 1'er hastada (< %1) >500 milisaniyeQTcF bildirilmiştir. SPRYTİNİB ile tedavi edilen 865 lösemi hastasında yapılan Faz II klinikçalışmalarda QTc aralıında başlangıçtan olan ortalama deişiklik, Fridericia metodu (QTcF) ile, 4- 6 milisaniyeydi; başlangıçtan itibaren bütün ortalama deişikliklerin üst %95 güven aralıkları < 7milisaniye olmuştur (Bkz Bölüm 4.8).

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya intoleranslı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda SPRYTİNİB alan 2182 hastadan 15'inde (%1) advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir.

Yirmibir hastada (%1) > 500 milisaniye QTcF bildirilmiştir.

QTc uzaması olan veya bunu geliştirebilecek durumdaki hastalarda SPRYTİNİB dikkatli uygulanmalıdır. Hipokalemi veya hipomagnezemili, konjenital uzun QT sendromlu, anti-aritmikilaçlar alan veya QT uzamasına yol açan başka tıbbi ürünler alan ya da kümülatif yüksek dozantrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir. SPRYTİNİB uygulamadan önce hipokalemi veya

Belge Do

hipomagnezemi düzeltilmelidir.

Kardiyak advers reaksiyonlar: Dasatinib, aralarında daha önce kardiyak hastalık hikayesi olan hastaların da bulunduu 519 yeni tanı almış kronik faz KML hastası ile yapılan randomize birçalışmada incelenmiştir. Konjestif kalp yetmezlii/kardiyak fonksiyon bozukluu, perikardiyalefüzyon, aritmi, çarpıntı, QT uzaması ve miyokard infarktüsü (fatal dahil) gibi kardiyak adversreaksiyonlar dasatinib tedavisi alan hastalarda rapor edilmiştir. Kardiyak advers olaylar, kardiyakhastalıklar ilgili hikayesi veya risk faktorü olan hastalarda daha yaygındır. Kardiyak hastalık riskfaktörü (ör. hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet) veya hikayesi (ör. Geçmişte perkütan koronergirişim, belgelendirilmiş koroner arter hastalıı olan hastalar göüs arısı, nefes darlıı ve aşırıterleme gibi kardiyak disfonksiyon bulgu ve semptomları açısından dikkatlice izlenmeli ve uygunşekilde deerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Eer bu klinik belirti ve semptomlar gelişirse hekimlerin dasatinib uygulamasına ara vermeleri önerilmektedir. Düzelme sonrasında, dasatinib ile tedaviye devam edilmeden önce işlevsel birdeerlendirme yapılmalıdır. Hafif/orta şiddetli olaylarda (Grade < 2) dasatinibe başlangıç dozundadevam edilebilir ve şiddetli olaylarda (Grade > 3) doz düzeyi azaltılarak (Bkz. Bölüm 4.2) devamedilebilir. Tedaviye devam eden hastalar periyodik olarak izlenmelidir.

Kontrol edilemeyen ya da anlamlı kardiyovasküler hastalıı olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.

Trombotik mikroanjiyopati (TMA)

BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri, SPRYTİNİB için bireysel olgu raporları da dahil olmak üzere mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). SPRYTİNİB alan bir hastada TMAile ilişkili bir laboratuvar bulgusu veya klinik bulgu gelişirse, SPRYTİNİB tedavisi sonlandırılmalıve ADAMTS13 aktivitesi ve anti-ADAMTS13-antikor tespiti dahil olmak üzere TMA için kapsamlıbir deerlendirme tamamlanmalıdır. Düşük ADAMTS13 aktivitesi ile balantılı olarak anti-ADAMTS13-antikoru yükselirse, SPRYTİNİB tedavisi tekrar başlatılmamalıdır.

Hepatit B reaktivasyonu

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karacier nakli veya ölümesebep olan akut karacier yetmezlii veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır. SPRYTİNİBtedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBVserolojisiııe sahip (aktif hastalıı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBV enfeksiyonu için pozitiftest sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karacier hastalıı ve HBV tedavisikonusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. SPRYTİNİB ile tedaviye ihtiyaç duyan HBVtaşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBVenfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik hastalarda büyüme ve gelişim üzerinde etkiler

İmatinibe dirençli/tolere edemeyen Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda ve tedavi almamış Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda dasatinib ile yapılan pediyatrik çalışmalarda en az 2yıllık tedaviden sonra, biri yüksek şiddette olmak üzere 6 hastada (%4,6) tedavi ile ilişkili kemikbüyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir (Grade 3 Büyüme Gerilii). Bu 6 vakaepifiz füzyonunda gecikme, ostopeni, büyüme gerilii ve jinekomasti vakalarını içermiştir (Bkz.Bölüm 5.1). Bu bulguların KML gibi kronik hastalık balamında yorumlanması zordur ve uzun

Yeni tanı konan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde Dasatinib'in incelendii çalışmalarda en az 2 yıllık tedaviden sonra, 1 hastada (%0,6) tedavi ile ilişkili kemikbüyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir. Bu olgu bir Grade 1 osteopeniydi.

Laktoz4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileşimler ve dier etkileşim şekilleri

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen aktif maddeler:

In vitro

çalışmalar dasatinibin bir CYP3A4 substratı olduunu göstermektedir. Dasatinib ile CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünlerin veya maddelerin (örn., ketokonazol, itrakonazol,eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) eşzamanlı kullanımı dasatinib kandüzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, SPRYTİNİB alan hastalarda kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörününsistemik uygulaması önerilmez.

In vitro

deneylere göre, dasatinib; klinik olarak önemli konsantrasyonlarda, plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında balanır. Dasatinibin proteinlere balanan dier tıbbi ürünler ile olanetkileşimini deerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Yer deiştirme (displacement)potansiyeli ve klinik önemi bilinmemektedir.

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilen aktif maddeler:

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin 8 akşam üst üste 600 mg uygulandıktan sonra dasatinib uygulandıı zaman, dasatinibin EAA'ı %82 azalmıştır. Keza CYP3A4 aktivitesiniindükleyen başka tıbbi ürünler de (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veyaSt. John's Wort olarak da bilinen

Hypericum perforatum

içeren bitkisel preparatlar) metabolizmayıarttırarak dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilirler. Dolayısıyla, güçlü CYP3A4indükleyicileri ile SPRYTİNİB'in eşzamanlı kullanımı tavsiye edilmez. Rifampisinin ya da başkaCYP3A4 indükleyicisinin endike olduu hastalarda, enzim indüksiyonu daha az olan tıbbi ürünlerkullanılmalıdır.

Zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan Deksametazonun dasatinib ile birlikte kullanımına izin verilir; deksametazon ile birlikte kullanımında Dasatinib EAA deerinin klinik olarak anlamlı olmayanyaklaşık %25 oranında azalması beklenmektedir.

Histamin-2 antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri:

Gastrik asit sekresyonunun H₂ antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri (örn., famotidin ve omeprazol) ile uzun süreli supresyonunun dasatinib alımını azaltma olasılıı vardır. Salıklıgönüllülerde yapılan bir tek doz çalışmasında tek doz SPRYTİNİB'den 10 saat önce famotidinuygulandıı zaman dasatinib alımı %61 azalmıştır. 14 salıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilen birçalışmada denge durumunda 4 günlük 40 mg omeprazol dozunun ardından tek bir 100 mg'likSPRYTİNİB dozunun uygulanması dasatinibin EAA'sını %43, C_maks Rdeerini ise %42 azaltmıştır.SPRYTİNİB tedavisi alan hastalarda H₂ antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri yerineantasit kullanımı düşünülmelidir (Bkz Bölüm 4.4).

ulam? Ko4v^lZW56M0FyZmxXS3k0ZW56ZlAxQ3NRM0Fy Bel

Nonklinik veriler dasatinibin solubilitesinin pH'a balı olduunu kanıtlamaktadır. Salıklı gönüllülerde alüminyum/magnezyum hidroksidin SPRYTİNİB ile eşzamanlı kullanımı sonucu tekdoz SPRYTİNİB'in EAA'ı %55 ve C_maks'ı %58 azalmıştır. Ancak antasitler tek dozSPRYTİNİB'den 2 saat önce uygulandıı zaman SPRYTİNİB'in konsantrasyonunda ya da alımındaönemli bir deişiklik gözlenmemiştir. Bu durumda, antiasitler SPRYTİNİB'den en erken 2 saatönce veya 2 saat sonra uygulanabilir (Bkz Bölüm 4.4).

SPRYTİNİB'in plazma konsantrasyonlarını deiştirebilecei aktif maddeler:

Dasatinibin ve bir CYP3A4 substratının eş zamanlı kullanımı CYP3A4 substratı kan düzeyini arttırabilir. Salıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada 100 mg'lık tek bir SPRYTİNİB dozu birCYP3A4 substratı olduu bilinen simvastatinin EAA ve C_maks alımını sırasıyla %20 ve %37arttırmıştır. Bu etkinin multipl dasatinib dozlarından sonra daha fazla olduu görülmüştür.Dolayısıyla, terapötik indekslerinin dar olduu bilinen CYP3A4 substratları (örn., astemizol,terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil veya ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin)SPRYTİNİB alan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır (Bkz Bölüm 4.4).

In vitro4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi D

Çocuk dourma potansiyeli bulunan kadınlar/Doum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk dourma potansiyeli olan cinsel olarak aktif erkek ya da kadın hastalar SPRYTİNİB ile tedavi görürken yeterli kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

İnsan deneyimlerine dayanarak, dasatinibin hamilelik esnasında kullanıldıında nöral tüp defektleri ve fetüs üzerinde zararlı farmakolojik etkileride dahil olmak üzere konjenital malformasyonlarasebep olduundan şüphenilmektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir(Bkz Bölüm 5.3). Kadının klinik durumu dasatinib ile tedavisini gerektirmedikçe SPRYTİNİB,gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Eer SPRYTİNİB gebelikte kullanılacak ise fetüsün karşıkarşıya bulunduu potansiyel risk hastaya bildirilmelidir.

Dasatinib hamile bir kadına uygulandıında fetüse zarar verebilir. Hamilelikleri sırasında Dasatinib almış olan kadınlarda pazarlama sonrası spontan düşük ve yanı sıra fetüs ve bebekte anomalibildirimleri yapılmıştır.

Laktasyon dönemi:

Dasatinibin insan ya da hayvan sütü ile atıldıına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Bu nedenle memedeki çocuk açısından bir risk olduu göz ardı edilemez.

SPRYTİNİB ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yetenei / Fertilite:

Hayvanlarla yapılan çalışmalarda, erkek ve dişi sıçanların

Belge Do56M0FyZraxXS3MZİV.56Z1 A^OSfNRMORy , Belge Takip Adresi:ljr

etkilenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Doktorlar ve dier sa hastalara spermlerin saklanması hakkında tavsiyeyi de içeren, SPRYTİNİB'in fertilite üzerindekiolası etkileri hakkında bilgi vermelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SPRYTİNİB'in araç ve makine kullanma becerisi üzerinde çok düşük etkisi vardır. Dasatinib sersemlik ya da görme bulanıklıına sebep olabileceinden, hastalar araç ve makine kullanırkendikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Aşaıda açıklanan veriler klinik çalışmalarda, 324 yeni tanı almış kronik faz KML ve 2388 imatinibe dirençli veya tolere edemeyen kronik veya ileri faz KML veya Ph+ ALL hastasını ve 188pediyatrik hastayı içeren hastaların (N=2900) tek ajanlı tedavi olarak Dasatinib'e maruziyetiniyansıtmaktadır.

Kronik faz KML, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarını içeren 2712 hastada medyan tedavi süresi 19,2 ay (0-93,2 ay aralıında) olmuştur. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılanrandomize çalışmada, medyan tedavi süresi yaklaşık 60 ay olmuştur. 1618 yetişkin kronik faz KMLhastasının medyan tedavi süresi 29 ay (0-92,9 ay aralıında) olmuştur. 1094 yetişkin ileri faz KMLveya Ph+ ALL hastasında, hastaların medyan tedavi süresi 6,2 ay (0-9,32 ay aralıında) idi.Pediyatrik çalışmalardaki 188 hastada tedavi süresi 26,3 ay olmuştur (0 ila 99,6 ay aralıında).Dasatinib ile tedavi edilen 130 kronik faz pediyatrik KML hastasını içeren alt grupta medyan tedavisüresi 42,3 ay (0,1-99,6 ay aralıında) olmuştur.

Dasatinib ile tedavi edilen hastaların çounluu bazen advers reaksiyon yaşamıştır. Dasatinib ile tedavi edilen 2712 hastadan oluşan genel popülasyonda, 520 (%19) hasta advers reaksiyon yaşamışve bunun sonucunda tedavileri kesilmiştir.

Pediyatrik Ph+ kronik faz KML popülasyonunda Dasatinib'in genel güvenlilik profili, formülasyondan baımsız şekilde yetişkin popülasyonda gözlenene benzer olmuştur; sadecepediyatrik popülasyonda perikardiyal efüzyon, plevral efüzyon, pulmoner ödem veya pulmonerhipertansiyon bildirilmemiştir. Dasatinib ile tedavi edilen kronik faz KML'li 130 pediyatrikhastanın 2'sinde (%1,5) tedavinin kesilmesine yol açan advers reaksiyonlar görülmüştür.

b. Advers reaksiyonların özeti

Laboratuvar anormallikleri hariç, klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde tek ajanlı tedavi olarak Dasatinib alan hastalarda aşaıdaki istenmeyen etkiler rapor edilmiştir.

Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklıa göre bildirilmiştir. Sıklıklar şöyle tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ilâ < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ilâ < 1/100); seyrek(>1/10.000 ilâ < 1/1.000); bilinmiyor (eldeki pazarlama sonrası verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan şiddete göre gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon (bakteriyel, viral, fungal, spesifiye edilmemiş)

Yaygın: Pnömoni (bakteriyel, viral ve fungal dahil), üst solunum yolu enfeksiyonu/enflamasyonu, herpes viral enfeksiyonu, enterokolit enfeksiyonu, sepsis (yaygın olmayan fatal sonuç raporlarıdahil)

Bilinmeyen: Hepatit B reaktivasyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok Yaygın: Miyelosupresyon (anemi, nötropeni, trombositopeni dahil)

Yaygın: Febril nötropeni

Yaygın olmayan: Lenfadenopati, lenfopeni

Seyrek: Saf kırmızı hücre aplazisi

Baışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite (eritema nodosum dahil)

Seyrek: Anaflaktik şok

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipotiroidizm Seyrek: Hipertiroidizm, tiroidit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah rahatsızlıkları^a, hiperürisemi

Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu, dehidratasyon, hipoalbüminemi, hiperkolesterolemi Seyrek: Diabetes mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia, depresyon

Yaygın olmayan: Anksiyete, konfüzyonal durum, labil duygulanım, libido azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş arısı

Yaygın: Nöropati (periferik nöropati dahil), sersemlik, tat alma bozukluu, somnolans Yaygın olmayan: MSS kanaması^b, senkop, tremor, amnezi, denge bozukluu

Seyrek: Serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, konvülsiyon, optik nevrit, VII. sinir felci, demans, ataksi

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluu (bulanık görme ve görüş keskinliinde azalma dahil), kuru göz Yaygın olmayan: Görme kusuru, konjunktivit, fotofobi, gözyaşında artış

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: İşitme kaybı, vertigo

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Konjestif kalp yetmezlii/kardiyak fonksiyon bozukluu^c perikardiyal efüzyon, aritmi (taşikardi dahil), palpitasyonlar

Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü (sonucu fatal olanlar dahil), elektrokardiyogramda QT uzaması, perikardit, ventriküler aritmi (ventriküler taşikardi dahil), anjina pektoris, kardiyomegali,elektrokardiyogramda T dalgası anomalisi, troponin artışı

Seyrek: Kor pulmanale, miyokardit, akut koroner sendrom, kardiyak arrest, elektrokardiyogramda PR uzaması, koroner arter hastalıı, plöroperikarditBilinmiyor: Atriyal fibrilasyon/atriyal flutter

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hemoraji^d

Yaygın: Hipertansiyon, ateş basması

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, tromboflebit, tromboz

Seyrek: Derin ven trombozu, emboli, livedo retikülaris

Bilinmiyor: Trombotik mikroanjiyopati

Solunum, göüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Plevral efüzyon, dispne

Yaygın: Pulmoner ödem*, pulmoner hipertansiyon*, akcier infiltrasyonu, pnömoni, öksürük Yaygın olmayan: Pulmoner arter hipertansiyonu*, bronkospazm, astımSeyrek: Pulmoner emboli, akut solunum sıkıntısı sendromuBilinmiyor: İntersitisyel akcier hastalıı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, kusma, bulantı, abdominal arı

Yaygın: Gastrointestinal kanama, kolit (nötropenik kolit dahil), gastrit, mukozal enflamasyon (mukozit, stomatit dahil), dispepsi, konstipasyon, karında gerginlik, oral yumuşak doku bozukluuYaygın olmayan: Pankreatit (akut pankreatit dahil), üst gastrointestinal ülser, özofajit, karında sıvıtoplanması (asit), anal fissür, disfaji,

gastroözofagealHepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Hepatit, kolesistit, kolestaz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Deri döküntüsü^e

Yaygın: Alopesi, dermatit (egzema dahil), pirürit, akne, deride kuruluk, ürtiker, hiperhidrozis Yaygın olmayan: Nötrofilik dermatoz, fotosensitivite, pigmentasyon bozukluu, pannikülit, deriülseri, büllöz durumlar, tırnak bozukluu, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, saç hastalııSeyrek: Lökositoklastik vaskülit, deri fibrozuBilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu^f

Kas-iskelet bozuklukları, ba doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas-iskelet arısı

Yaygın: Artralji, miyalji, kas zayıflıı, kas ve iskelet katılıı, kas spazmı Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz, osteonekroz, tendonit, kas enflamasyonu, artrit

g g

Seyrek: Gecikmeli epifız füzyonu^ büyüme gerrngr

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek bozukluu (böbrek yetmezlii dahil), sık idrara çıkma, proteinüri

Bilinmiyor: Nefrotik sendromGebelik, puerperium ve perinatal rahatsızlıklar

Seyrek: Düşük (bebek)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, menstrüel bozukluk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferik ödem^h, yorgunluk, , pireksi, yüzde ödem¹ Yaygın: asteni, Arı, göüs arısı, genel ödem*j, titremelerYaygın olmayan: Halsizlik, sıcaa dayanıksızlık, dier yüzeysel ödemler¹Seyrek: Yürüme bozukluu

Araştırmalar

Yaygın: Aırlık azalması, aırlık artışı

Yaygın olmayan: Kan kreatin fosfokinazda artış, gama-glutamiltransferaz artışı

Yaralanma, zehirlenme

Yaygın: Ezik/çürük ^a İştah azalması, erken doyma, iştah artışı dahil

^b Merkezi sinir sistemi hemorajisi, serebral hematom, serebral hermoaji, ekstradural hematom, intrakraniyal hemoraji, hemorajik inme, subaraknoid hemoraji, subdural hematom ve subduralhemoraji dahil

^c Beyin natriüretik peptidinde artış, ventriküler disfonksiyon, sol ventriküler disfonksiyon, sa ventriküler disfonksiyon, kardiyak yetmezlik, akut kardiyak yetmezlik, kronik kardiyak yetmezlik,konjestif kardiyak yetmezlik, kardiyomiyopati, konjestif kardiyomiyopati, diyastolik disfonksiyon,ejeksiyon fraksiyonunda azalma ve ventriküler yetmezlik, sol ventriküler yetmezlik, sa ventriküleryetmezlik, ventriküler hipokinezi dahil.

^d Gastrointestinal kanama ve MSS kanaması hariçtir; bu istenmeyen yan etkiler sırasıyla gastrointestinal bozukluklar ve sinir sistemi bozuklukları sistem organ sınıfı altında bildirilmiştir.^e İlaç erüpsiyonu, eritem, eritema multiforme, eritrozis, eksfolyatif döküntü, yaygın eritem, fungaldöküntü, yaygın eritem, genital döküntü, sıcak döküntü, milia, miliyer, püstüler psoriyazis,döküntü, eritematöz döküntü, foliküler döküntü, genel döküntü, maküler döküntü, makulo-papülerdöküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü, püstüler döküntü, veziküler döküntü, derideeksfolyasyon, toksik deri erüpsiyonu, deride irritasyon,vezikülöz ürtiker ve vaskülitik döküntüdahil.

f

Pazarlama sonrası dönemde, bazı Stevens-Johnson sendromu vakaları bildirilmiştir. Bu mukokütanöz advers reaksiyonların SPRYTİNİB veya eşzamanlı ilaçlar ile dorudan ilgili olupolmadıı belirlenememiştir.

^g Sıklık, pediyatri çalışmalarda yaygın olarak bildirilmiştir.

^h gravitasyonel ödem, lokalize öderm periferik ödem _i

KonjunktivaT ödem, aız ödemi, göz ödemi, gözde şişme, göz kapaı ödemi, yüz ödemi, dudak

ödemi, maküler ödem, orbital ödem, periorbital ödem, , yüzde şişkinlik dahil.

^J

aşırı sıvı yüklemesi, sıvı retansiyonu, gastrointestinal ödem, jeneralize ödem, periferik şişlik,ödem, kardiyak hastalıa balı ödem, perinefrik efüzyon, işlem sonrası ödem, iç organlarda ödem.^k genital şişlik, yara yeri ödemi, genital ödem, penis ödemi, peniste şişlik, skrotal ödem, derideşişlik, testislerde şişlik, vulvovajinal şişlik.

* Ayrıntılı bilgi için, "Seçili advers reaksiyonların tanımlanması" bölümüne bakınız.

Seçili advers reaksiyonlaron tanımlanması:

Miyelosüpresyon

SPRYTİNİB tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında, kronik faz KML hastalarına kıyasla daha erken dönemde ve daha sıkoluşmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kanama

Dasatinib alan hastalarda peteşi ve epistaksisten grade 3 veya 4 gastrointestinal kanama ve MSS kanamasına kadar deişen ilaçla ilişkili advers kanama reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm4.4).

Sıvı tutulumu

Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeyel ödem ile birlikte veya birlikte olmayan perikardiyal efüzyon gibi çeşitli advers reaksiyonlar toplu şekilde “sıvı tutulumu” olaraktanımlanabilir. Yeni tanı konmuş kronik faz KML çalışmasında en az 60 aylık takipten sonra,dasatinib ile ilişkili sıvı tutulumu advers reaksiyonları plevral efüzyon (%28), yüzeyel ödem (%14),pulmoner hipertansiyon (%5), genel ödem (%4) ve perikardiyal efüzyonu (%4) içermiştir.Hastaların <%2'sinde konjestif kalp yetmezlii/kardiyak disfonksiyon ve pulmoner ödembildirilmiştir.

Zaman içinde dasatinib ile ilişkili plevral efüzyonun kümülatif oranı (tüm grade'ler) 12 ayda %10, 24 ayda %14, 36 ayda %19, 48 ayda %24 ve 60 ayda %28 idi. Dasatinib tedavisi görmüş olantoplam 46 hastada rekürren plevral efüzyon meydana gelmiştir. 17 hastada 2 ayrı advers reaksiyon,6 hastada 3 advers reaksiyon, 18 hastada 4 ila 8 advers reaksiyon ve 5 hastada > 8 plevral efüzyonepisodu meydana gelmiştir.

İlk dasatinib ile ilişkili grade 1 veya 2 plevral efüzyona kadar geçen medyan süre 114 hafta idi (aralık: 4 ila 299 hafta). Plevral efüzyon yaşayan hastaların %10'undan azında, dasatinib ile ilişkilişiddetli (grade 3 veya 4) plevral efüzyonlar mevcuttur. Dasatinib ile ilişkili grade > 3 plevralefüzyonun ilk kez oluşmasına kadar geçen medyan süre 175 haftadır (aralık: 114 ila 274 hafta).Dasatinib ile ilişkili plevral efüzyonun medyan süresi (tüm grade'ler) 283 gündür (~40 hafta).

Plevral efüzyon sıklıkla tersine çevrilebilir idi ve Dasatinib tedavisine ara verilerek ve diüretikler veya dier uygun destekleyici bakım önlemleri kullanılarak kontrol altına alınmıştır (Bkz. Bölüm

4.2 ve 4.4). İlaçla ilişkili plevral efüzyon yaşayan dasatinib tedavisi görmüş hastaların (n=73)45'inde (%62) hastada doza ara verilmiş ve 30'unda (%41) doz azaltılmıştır. Ek olarak, 34 hasta(%47) diüretik, 23 hasta (%32) kortikosteroid ve 20'si (%27) hem kortikosteroid hem de diüretiktedavisi almıştır. Dokuz hastaya (%12) terapötik torasentez uygulanmıştır.

Dasatinib ile tedavi edilen hastaların %6'sında ilaçla ilişkili plevral efüzyon nedeniyle tedavi kesilmiştir.

Plevral efüzyon, hastaların bir yanıt elde etme kabiliyetini bozmamıştır. Plevral efüzyon yaşayan dasatinib ile tedavi edilen hastalar arasında, doza ara verilmesi veya doz ayarlamalarına ramen%96'lık bir bölüm bir cCCyR, %82 bir MMR ve %50 bir MR4.5 elde etmiştir.

Kronik faz KML ve ileri faz KML veya Ph+ ALL hastaları ile ilgili ayrıntılı bilgi için Bölüm 4.4'e bakınız.

Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH)

Dasatinibe maruz kalımla ilişkili olarak PAH (sa kalp kateterizasyonuyla dorulanmış prekapiller pulmoner arteriyel hipertansiyon) bildirilmiştir. Vakalarda PAH dasatinib tedavisinebaşlanmasından sonra, bir yılı aşan tedavi süreleri de dahil olacak şekilde bildirilmiştir. Dasatinibtedavisi alırken PAH bildirilen hastalar sıklıkla konkomitant ilaçlar almaktaydı veya altta yatanmalign hastalıın yanı sıra komorbiditeleri de vardı. PAH tanısı alan bazı hastalarda, dasatinibtedavisi kesildikten sonra, hemodinamik ve klinik parametrelerde iyileşmeler olduu görülmüştür.

QT Uzaması

Yeni tanı konmuş kronik faz KML'li hastalarda yapılan Faz III çalışmada, Dasatinib ile tedavi edilen bir hasta (<%1) en az 12 aylık takipten sonra bir QTcF > 500 milisaniye yaşamıştır (bk.Bölüm 4.4). Başka hiçbir hastada en az 60 aylık takipten sonra QTcF > 500 milisaniyebildirilmemiştir.

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen hastalarda yapılan 5 adet Faz II çalışmasında, günde iki defa Dasatinib 70 mg alan 865 hastada belirtilen zaman noktalarındabaşlangıçta ve tedavi sırasında tekrarlı EKG'ler çekilmiş ve merkezi olarak deerlendirilmiştir. QTaralıı, Fridericia yöntemi ile kalp hızı için düzeltilmiştir. Sekizinci günde tüm doz sonrası zamannoktalarında, QTcF aralıında başlangıca kıyasla ortalama deişiklikler 4 - 6 milisaniye ve ilişkili%95 üst güven aralıı < 7 milisaniye idi. Klinik çalışmalarda Dasatinib alan önceki imatinibtedavisine dirençli veya tolere edemeyen 2182 hastadan 15'i (%1) advers reaksiyon olarakbildirilen QTc uzaması yaşamıştır. Yirmi bir hasta (%1) QTcF > 500 milisaniye yaşamıştır (Bkz.Bölüm 4.4).

Kardiyak advers reaksiyonlar

Kardiyak hastalıklar için risk faktörleri bulunan veya kardiyak hastalık öyküsü olan hastalar, kardiyak disfonksiyon işaret ve belirtileri için dikkatli şekilde izlenmeli ve uygun şekildedeerlendirilerek tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'larla ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda karacier nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karacier yetmezlii veya fulminan hepatit ortaya çıkmıştır(Bkz. Bölüm 4.4).

İleri faz KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan Faz III doz optimizasyonu çalışmasında, medyan tedavi süresi hızlanmış faz KML hastaları için 14 ay, miyeloid blast KML için 3 ay, lenfoid blastKML için 3 ay ve Ph+ ALL için 3 ay olmuştur. Tavsiye edilen başlangıç dozu olan günde bir defa140 mg ile bildirilen seçili advers reaksiyonlar Tablo 5b'de gösterilmektedir. Günde iki kez 70 mgrejimi de çalışılmıştır. Günde bir defa 140 mg rejimi, günde iki kez 70 mg rejimi ile benzer biretkililik profili ancak daha olumlu bir güvenlilik profili göstermiştir.

Tablo 5b: Faz III doz optimizasyon çalışmasında bildirilen advers olaylar: İleri faz KML ve Ph+ ALL^a

	Günde bir kez 140 mg
	n = 304
	Tüm grade'ler Grade 3/4
Tercih edilen terim	Hastaların oranı (%)

Diyare 28 3 Sıvı tutulumu 33 7 Yüzeyel ödem 15 < 1 Plevral efüzyon 20 6 Yaygın ödem 2 0 Konjestif kalp yetmezlii/kardiyak 1 0 disfonksiyonb Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge DorPerikardiyai 5efüzyÜffXS3k0ZW56ZlAxQ3NRM0Fy B^ge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/sa1ik-titck-ebys

Pulmoner ödem	1	1
Hemoraji	23	8
Gastrointestinal kanama	8	6

^a İki yıllık çalışma takibinde günde bir defa 140 mg önerilen başlangıç dozu (n=304) popülasyonunda bildirilen Faz 3 doz optimizasyonu çalışması bulguları.

^b Ventriküler disfonksiyon, kalp yetmezlii, konjestif kalp yetmezlii, kardiyomiyopati, konjestif kardiyomiyopati, diastolik disfonksiyon, azalan ejeksiyon fraksiyonu ve ventriküler yetmezlii içerir.

Ek olarak, Dasatinib'in kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandıı 161 pediyatrik Ph+ ALL hastasında iki çalışma yapılmıştır. Pivot çalışmada, 106 pediyatrik hasta sürekli doz rejimi ilekemoterapi ile birlikte Dasatinib almıştır. Destekleyici bir çalışmada, 55 pediatrik hastanın 35'iaralıklı doz rejimi ile kemoterapi ile birlikte Dasatinib alırken (iki haftalık tedaviyi takiben bir ilaiki haftalık ara) 20 hasta sürekli doz rejimi ile kemoterapi ile birlikte Dasatinib almıştır. Sürekli dozrejimi ile Dasatinib alan 126 pediyatrik Ph+ ALL hastasında, medyan tedavi süresi 23,6 aydır (1,4ila 33 ay aralıında).

Sürekli doz rejimi alan 126 pediyatrik Ph+ ALL hastasından 2'i (%1,6) tedavinin kesilmesine yol açan advers reaksiyonlar yaşamıştır. Bu iki pediyatrik çalışmada sürekli doz rejimindeki hastaların>%10'unda bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 6'da gösterilmektedir. Plevral efüzyon buhastaların 7'sinde (%5,6) bildirildiinden tabloya dahil edilmemiştir.

Tablo 6: Kemoterapi ile kombinasyon halinde sürekli doz rejiminde SPRYCEL alan pediyatrik Ph+ ALL hastalarının >%10'unda bildirilen advers reaksiyonlar (N=126)^a

Hastaları oran (%)

Advers reaksiyon Tüm grade'ler Grade 3/4 Febril nötropeni 27,0 26,2 Bulantı 20,6 5,6 Kusma 20,6 4,8 Karın arısı 14,3 3,2 Diyare 12,7 4,8 Pireksi 12,7 5,6 Baş arısı 11,1 4,8 İştahsızlık 10,3 4,8 Yorgunluk 10,3 0

a Pivot çalışmada, toplam 106 hastadan 24'ü en az bir kez oral süspansyon hazırlamaya yönelik toz alırken bunların 8'i oral süspansyon hazırlamaya yönelik toz formülasyonunu özellikle almıştır.

Laboratuvar test anormallikleriHematoloji

Faz III yeni tanı konmuş kronik faz KML çalışmasında, Dasatinib alan hastalarda en az 12 aylık takipten sonra aşaıdaki grade 3 veya 4 laboratuvar anormallikleri bildirilmiştir: nötropeni (%21),trombositopeni (%19) ve anemi (%10). En az 60 aylık takipten sonra, nötropeni, trombositopeni ve
Belge Don^{aneminin küm}^^^ifı^oranı) ^s^'ft§^ıylaQ%²⁹0%^{22 ve} 1%513'al^J Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Dasatinib ile tedavi edilen hastalarda grade 3 veya 4 miyelosüpresyon yaşayan yeni tanı konmuş kronik faz KML hastalarında doza kısa süre ara verilmesi veya dozun azaltılmasından sonraiyileşme görülmüş ve 12 aylık takipte hastaların sadece %1,6'sında dozun kalıcı olarak kesilmesigerekmiştir. En az 60 aylıktan takipten sonra, grade 3 veya 4 miyelosüpresyon nedeni ile tedaviyikalıcı olarak kesenlerin kümülatif oranı %2,3 idi.

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen KML'li hastalarda sitopeniler (trombositopeni, nötropeni ve anemi) tutarlı bir bulguydu. Ancak, sitopeniler açık şekilde hastalıkevresine balı olarak meydana gelmiştir. Grade 3 ve 4 hematolojik anormalliklerin sıklıı Tablo7'de sunulmaktadır.

Tablo 7: Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen KML'li hastalarda yapılan klinik çalışmalarda CTC grade 3/4 hematolojik laboratuvar anormallikleri³

Kronik faz (n = 165)b Hızlanmış faz (n = 157)c Miyeloid Elastik fazı(n = 74)c Lenfoid Elastik fazı vePh+ ALL(n = 168)c Hastaların oranı (%) Hematoloji parametreleri Nötropeni 36 58 77 76 Trombositopeni 23 63 78 74 Anemi 13 47 74 44

aİki yıllık çalışma takibinde bildirilen faz 3 doz optimizasyon sonuçları bÖnerilen günde bir defa 100 mg'lık başlangıç dozunda bildirilen CA180-034 çalışma sonuçları. cÖnerilen günde bir defa 140 mg'lık başlangıç dozunda bildirilen CA180-035 çalışma sonuçları. CTC grade'leri: nötropeni (Grade 3 > 0,5- < 1,0 x 109/L, Grade 4 < 0,5 * 109/L); trombositopeni (Grade 3 > 25 - < 50 x 109 /L, Grade 4 < 25 x 109 /L); anemi (hemoglobin Grade 3 > 65 - < 80 g/L, Grade 4 < 65 g/L).

Günde bir defa 100 mg ile tedavi edilen hastalar arasında grade 3 veya 4 sitopenilerin kümülatif oranı aşaıdakileri içerecek şekilde 2 ve 5. yıllarda benzer olmuştur: nötropeni (%35 karşısında%36), trombositopeni (%24 karşısında %24) ve anemi (%13 karşısında %13). Grade 3 veya 4miyelosüpresyon yaşayan hastalarda, doza kısa süre ara verilmesi veya dozun azaltılmasından sonraiyileşme görülmüş ve hastaların sadece %15'inde dozun kalıcı olarak kesilmesi gerekmiştir.Hastaların çou tedaviye ilave miyelosüpresyon kanıtı olmadan devam etmiştir.

Biyokimya

Yeni tanı almış kronik faz KML çalışmasında, 12 aylık izlem sonrasında Dasatinib ile tedavi edilen hastaların %4'ünde grade 3 veya 4 hipofosfatemi ile < %1'inde transaminazlar, kreatinin vebilirubin'de grade 3 veya 4 artışlar bildirilmiştir. En az 60 aylık izlem sonrasında, grade 3 veya 4hipofosfatemi için kümülatif oran %7, grade 3 veya 4 kreatinin ve bilirubin artışları %1 olmuş vegrade 3 veya 4 transaminaz artışları %1 olarak kalmıştır. Hiçbir durumda bu biyokimyasallaboratuvar parametrelerinden dolayı Dasatinib tedavisinin kesilmesine gerek olmamıştır.

hastalarının %1 ila %7'sinde artmış bir sıklıkla bildirilmiştir. Bu durum genellikle doz azaltma veya ilaca ara verilmesiyle kontrol altına alınmıştır. Kronik faz KML'de Faz III doz optimizasyonuçalışmasında, dört tedavi grubunda benzer düşük insidansa sahip hastaların < %1'indetransaminazlar veya bilirubinde grade 3 veya 4 yükselmeler bildirilmiştir. İlerlemiş faz KML vePh+ALL'de Faz III doz optimizasyonu çalışmasında, tedavi gruplarındaki hastaların %1 ila%5'inde transaminazlar veya bilirubinde grade 3 veya 4 yükselmeler bildirilmiştir.

Dasatinib ile tedavi edilen ve normal başlangıç düzeylerine sahip hastaların yaklaşık %5'i çalışma süresince bir noktada grade 3 veya 4 geçici hipokalsemi yaşamıştır. Genelde kalsiyumdakiazalmanın klinik semptomlarla ilişkisi olmamıştır. Grade 3 veya 4 hipokalsemi geliştiren hastalargenellikle oral kalsiyum takviyesiyle iyileşmişlerdir. Her fazda KML hastalarında grade 3 ve ya 4hipokalsemi, hipokalemi ve hipofosfatemi bildirilmiştir ancak miyeloid veya lenfoid blast faz KMLve Ph+ ALL hastalarında artan sıklıkta bildirilmiştir. Kronik faz KML hastalarının < %1'inde grade3 veya 4 kreatinin artışları bildirilmiştir ve ileri faz KML hastalarının %1 ila %4'ünde artmış birsıklıkla bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik Ph+ kronik faz KML hastalarına tek ajan olarak uygulanan Dasatinib'in güvenlilik profili, yetişkin hastalarda gözlenen güvenlilik profili ile benzerdi. Pediyatrik Ph+ ALL hastalarınakemoterapi ile birlikte uygulanan Dasatinib'in güvenlilik profili, yetişkinlerde bilinen güvenlilikprofili ve kemoterapinin beklenen etkileri ile uyumlu olup, sadece plevral efüzyon oranıyetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha düşük olmuştur.

Pediyatrik KML çalışmalarına, laboratuvar anormalliklerinin oranı yetişkinlerdeki laboratuvar parametrelerinin bilinen profili ile benzer olmuştur.

Pediyatrik ALL çalışmalarında, laboratuvar anormalliklerinin oranı, arka planda kemoterapi rejimi aldıı bilinen akut lösemi hastalarında yetişkinlerdeki laboratuvar anormalliklerinin bilinen oranı ileuyumlu olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Dasatinibin yaşlılardaki güvenlilik profili daha genç popülasyonunkine benzer olmakla birlikte, 65 yaşında ve daha yaşlı hastaların yorgunluk, plevral efüzyon, dispne, öksürük, alt gastrointestinalhemoraji ve iştah bozukluu gibi yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonları ve abdominaldistansiyon, sersemlik, perikardiyal efüzyon, konjestif kalp yetmezlii ve kilo kaybı gibi daha azsıklıkta bildirilen advers reaksiyonları yaşama olasılıkları daha fazla olduundan yakındanizlenmeleri gerekir (Bkz Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak salar. Salıkmeslei mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

Belge Dorulama Kodu: !ZW56M0FyZmxXS3k0ZW56Zl AxQ3NRM0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Dasatinib doz aşımı deneyimi klinik çalışmalardaki izole vakalar ile sınırlıdır. Bir hafta boyunca günde 280 mg'lık bir doz aşımı iki hastada bildirilmiştir ve her iki hastanın da trombosit sayılarındabelirgin bir azalma olmuştur. Dasatinib grade 3 veya 4 myelosupresyon ile balantılıbulunduundan (Bkz Bölüm 4.4), önerilen dozajdan fazlasını almış olan hastalar myelosupresyonaçısından yakından gözlemlenmeli ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, Protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01EA06

Farmakodinami

Dasatinib c-KIT, efrin (EPH), reseptör kinazlar ve PDGFP reseptörü dahil bir takım başka seçilmiş onkojen kinazlar ile birlikte BCR-ABL kinaz ile SRC ailesi kinazlarının aktivitesini inhibe eder.Dasatinib potensini 0,6-0,8 nM'de gösteren güçlü bir subnanomolar BCR-ABL kinaz inhibitörüdür.BCR-ABL enziminin hem inaktif hem de aktif konformasyonuna balanır.

Etki mekanizması

İmatinibe duyarlı ve dirençli hastalık deişkenleri olan lösemi hücresi serilerinde dasatinib

in vitro olarak

aktiftir. Bu klinik olmayan çalışmalar dasatinibin aşırı BCR-ABL ekspresyonundan, BCR-ABL kinaz parça mutasyonlarından, SRC ailesi kinazları (LYN, HCK) içeren alternatif sinyalyolaklarının aktivasyonundan, ve çoklu ilaç direnç (MDR) geninin aşırı ekspresyonundankaynaklanan imatinib direncini yenebileceini göstermektedir. Bundan başka, dasatinib SRC ailesikinazlarını subnanomolar konsantrasyonda inhibe eder.

In vivo,

fare veya sıçan KML modellerinin kullanıldıı ayrı deneylerde dasatinib kronik KML'nin blastik faza progresyonunu engellemiş ve merkezi sinir sistemi dahil farklı yerlerde büyüyen,hastalardan elde edilmiş KML hücresi serilerini taşıyan farelerde sakalımı uzatmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Faz I çalışmada, tedavi edilen ve 27 ay takip edilen ilk 84 hastada KML'nin tüm fazlarında ve Ph+ ALL'de hematolojik ve sitogenetik yanıtlar gözlenmiştir. Yanıtlar KML ve Ph+ ALL'nin tümfazlarında sürekli olmuştur.

İmatinibe dirençli olan veya tolere edemeyen kronik, hızlanmış veya miyeloid blastik evredeki KML'li hastalarda dasatinibin güvenlilik ve etkililiini deerlendirmek üzere dört tek kollu,kontrolsüz, açık Faz II klinik çalışma gerçekleştirilmiştir. Başlangıçta 400 veya 600 mg imatinibtedavisi başarısız olan kronik fazdaki hastalarda bir randomize, karşılaştırmalı olmayan çalışmayürütülmüştür. Başlangıç dozu günde iki kez 70 mg dasatinib idi. Etkinliin iyileştirilmesi veyatoksisitelerin yönetimi için doz deişikliklerine izin verilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Günde iki kez uygulanan dasatinibe kıyasla günde bir kez uygulanan dasatinibin etkililiini deerlendirmek üzere iki randomize, açık etiketli Faz III çalışma yürütülmüştür. Buna ek olarak,yeni kronik faz KML tanısı konmuş yetişkin hastalarda bir açık etiketli, randomize, karşılaştırmalıFaz III çalışma yapılmıştır.

Dasatinibin etkililii, hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarına dayalıdır.

Yanıt süreklilii ve tahmini sakalım oranları, dasatinibin klinik yararı açısından ilave kanıt salamaktadır.

Klinik çalışmalarda toplam 2712 hasta deerlendirilmiş olup, bunların %23'ü > 65 yaş ve %5'i > 75 yaşındaydı.

Kronik _ faz KML - Yeni tanı konmuş

Yeni kronik faz KML tanısı konmuş yetişkin hastalarda bir uluslararası, açık etiketli, çok merkezli, randomize, karşılaştırmalı Faz III çalışma yapılmıştır. Hastalar günde bir kez Dasatinib 100 mgveya günde bir kez imatinib 400 mg almak üzere randomize edilmiştir. Primer sonlanma noktası 12ay içindeki dorulanmış tam sitogenetik yanıt oranı (cCCyR) idi. Sekonder sonlanma noktalarıcCCyR'de geçen süre (yanıt sürekliliinin ölçümü), cCCyR'ye kadar geçen süre, majör moleküleryanıt (MMR) oranı, MMR'ye kadar geçen süre, progresyonsuz sakalım (PFS) ve genel sakalımdı(OS). Dier ilişkili etkililik sonuçları CCyR ve tam moleküler yanıt (CMR) oranlarını içermiştir.Çalışma devam etmektedir.

Toplam 519 hasta bir tedavi grubuna randomize edilmiştir: 259'u Dasatinib ve 260'ı imatinib grubuna. Başlangıç özellikleri yaş (medyan yaş Dasatinib grubunda 46 ve imatinib grubunda 49olup hastaların sırasıyla %10 ve %11'i 65 yaş veya üzerindeydi), cinsiyet (sırasıyla %44 ve %37'sikadın) ve ırk (sırasıyla Beyaz %51 ve %55; Asyalı %42 ve %37) açısından iki tedavi grubuarasında iyi şekilde dengelenmiştir. Başlangıçta, Hasford Skorlarının daılımı Dasatinib ve imatinibtedavi gruplarında benzerdi (sırasıyla düşük risk: %33 ve %34; orta risk %48 ve %47; yüksek risk:%19 ve %19).

En az 12 aylık takiple, Dasatinib grubuna randomize olan hastaların %85'i ve imatinib grubuna randomizeolanhastaların%81'ihalenbirincibasamaktedavialmaktaydı.Hastalık

progresyonundan dolayı 12 ay içinde tedaviyi kesme oranı Dasatinib grubunda %3 ve imatinib grubunda %5 idi.

En az 60 aylık takiple, Dasatinib grubuna randomize olan hastaların %60'ı ve imatinib grubuna randomizeolanhastaların%63'ühalenbirincibasamaktedavialmaktaydı.Hastalık

progresyonundan dolayı 60 ay içinde tedaviyi kesme oranı Dasatinib grubunda %11 ve imatinib grubunda %14 idi.

Etkililik sonuçları Tablo 2'de sunulmuştur. Tedavinin ilk 12 ayında imatinib grubuna kıyasla Dasatinib grubundaki hastaların istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksek bir bölümündecCCyR elde edilmiştir. Dasatinibin etkililii, yaş, cinsiyet ve başlangıç Hasford skorları dahil farklıalt gruplarda tutarlı şekilde gösterilmiştir.

Tablo 8: Yeni Tanı Konmuş Kronik Faz KML Hastalarında Yapılan bir Faz 3 Çalışmadan Alınan Etkililik Sonuçları