Lopid 600 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LOPID 600 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Gemfibrozil 600 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

LOPID, beyaz, elips şeklinde film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LOPID, diyet ve diğer ilaç dışı tedaviye (örn., egzersiz, kilo verme) yardımcı olarak aşağıdakiler için endikedir:

Dislipideminin tedavisi:

• Düşük HDL kolestrolün olduğu veya olmadığı ciddi hipertrigliseridemi tedavisi.

• Bir statinin kontrendike olduğu veya tolere edilmediği durumdaki karma hiperlipidemi.

• Bir statinin kontrendike olduğu veya tolere edilmediği durumdaki primer hiperkolesterolemi.

Birincil korunma:

Bir statinin kontrendike olduğu veya tolere edilmediği durumda, non-HDL kolestrolün arttığı ve ilk kardiyovasküler olay için yüksek riske sahip erkeklerde kardiyovaskülermorbiditenin azaltılması (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor, farklı bir kullanım önermemişse, tavsiye edilen günlük doz 900-1200 mg'dır. 1200 mg'lık doz günde 2 kez 600 mg, sabah kahvaltısından yarım saat önce 600 mg ve akşamyemeğinden yarım saat önce 600 mg olarak verilir (bkz. Bölüm 5.2). Piyasada sadecebölünmeye uygun olmayan 600mg'lık tabletler halinde bulunduğundan tek seferde 900 mggemfibrozil verilmesi gereken hastalarda alternatif tedaviler düşünülmelidir.

Lipid düzeylerinin tutarlı biçimde anormal olduğundan emin olmak için düzeyler birden fazla kez ölçülmelidir. Gemfibrozil tedavisine başlamadan önce serum lipidlerini uygundiyet, alkol alımının kısıtlanması, egzersiz ve obez hastalarda kilo vermeyle kontrol altınaalmak için her türlü girişimde bulunmak gerekir; ayrıca lipid düzeylerinin anormal oluşuna

1

katkıda bulunabilecek diabetes mellitus ya da hipotiroidi gibi diğer medikal sorunlar da kontrol altına alınmalıdır. Hasta gemfibrozil tedavisi boyunca standart bir kolesteroldüşürücü diyete devam etmelidir. Gemfibrozil tedavisi sırasında serum lipidleri periyodikolarak belirlenmelidir. Üç aydan sonra lipid yanıtı yetersizse ilaç kesilmeli ya da ek tedavidüzenlenmelidir.

Uygulama şekli:

Ağız yolu ile alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (Glomerüler filtrasyon hızı sırasıyla 50 - 80 ve 30 - < 50 ml/dak/1,73 m¹) olan hastalarda tedaviye günlük 900 mg ile başlanmalı ve dozartırılmadan önce böbrek fonksiyonu değerlendirilmelidir. LOPID ürünü Türkiyepiyasasında sadece 600mg doz olarak bulunuyor olup 900mg için alternatif tedaviler tavsiyeedilmelidir. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda LOPID kullanılmamalıdır(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Gemfibrozil k araciğer bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4)

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda gemfibrozilin güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Çocuklarda LOPID kullanımı üzerine veri olmamasından dolayı kullanımı tavsiye edilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yetişkin dozu ile aynıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Gemfibrozile veya Bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

• Gemfibrozil karaciğer veya ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardakontrendikedir.

• Önceden varolan safra taşı dahil safra kesesi hastalığı veya safra sistemi ile ilgilihastalığı olan hastalarda kontrendikedir.

• Gemfibrozilin repaglinid, dasabuvir, seleksipag (bkz. Bölüm 4.5), simvastatin veyarosuvastatin 40 mg (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5) ile kullanımı kontrendikedir.

• Fibratlarla tedavi sırasında önceden fotoalerji veya fototoksik reaksiyona ilişkinhikayesi olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kas bozuklukları (miyopati/rabdomiyoliz)

Gemfibrozille ilişkili miyozit, miyopati ve belirgin düzeyde yüksek kreatin fosfokinaz (CPK) bildirilmiştir. Nadiren rabdomiyoliz de rapor edilmiştir.

Diffüz miyalji, kas hassasiyeti ve/veya kas CPK düzeylerinde belirgin artış (>5x NÜS) gösteren tüm hastalarda kas hasarı değerlendirilmelidir; bu koşullarda tedavi kesilmelidir.

Eş zamanlı HMG-CoA redüktaz inhibitörleri

Gemfibrozilin, simvastatin ve ayrıca rosuvastatin 40 mg ile birlikte kullanımı kontrendikedir. Gemfibrozilin düşük doz rosuvastatin ile eş zamanlı tedavisi, yalnızcayararın risklere ağır bastığı durumlarda kullanılmalıdır. Gemfibrozil ve HMG-CoA redüktazinhibitörleri birlikte kullanıldığında, kreatin kinazda (CK) belirgin artış ve miyoglobinüri(rabdomiyoliz) ile birlikte ciddi miyozit vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).Farmakokinetik etkileşimler de görülebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.5) ve doz ayarlamasıgerekebilir.

Bu tür kombinasyonların potansiyel risklerine karşı gemfibrozil ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin kombinasyon halinde kullanımı sonucu lipid düzeylerinde meydana gelendiğer değişikliklerin faydası dikkatle değerlendirilmelidir ve klinik izleme yapılmasıönerilir.

Rabdomiyoliz için aşağıdaki predispozan faktörleri olan hastalarda bu tür bir kombinasyon uygulamasına başlamadan önce CPK düzeyi ölçülmelidir:

• Böbrek yetmezliği

• Hipotiroidizm

• Alkol bağımlılığı

• > 70 yaş

• Kalıtsal kas bozukluklarına ilişkin aile hikayesi veya kişisel hikaye

• Başka bir fibrat veya HMG-CoA redüktaz inhibitörüyle kas toksisitesi öyküsü

Tek başına her iki ilaca da yetersiz lipid yanıtı görülen çoğu bireyde HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve gemfibrozil ile kombine tedavinin olası yararı ciddi miyopati, rabdomiyolizve akut böbrek yetersizliği risklerinden daha fazla değildir (bkz. Bölüm 4.5).

Kolelitiyaz

Gemfibrozil safraya kolesterol atılımını artırarak safra taşı oluşumu potansiyelini arttırabilir. Kolelitiyaz kuşkusu varsa safra kesesi incelemeleri yapılmalıdır. Safra taşı bulunursagemfibrozil tedavisi kesilmelidir. Gemfibrozil tedavisi ile birlikte kolelitiyaz vakalarıbildirilmiştir.

Serum lipidlerinin izlenmesi

Gemfibrozille tedavi sırasında serum lipidlerinin periyodik olarak değerlendirilmesi gereklidir. Hipertrigliseridemisi olan hastalarda bazen paradoksal kolesterol artışı (total veLDL) görülebilir. Önerilen dozlarda 3 aylık tedavi sonrasında yanıt yetersizse, tedavikesilmeli ve alternatif tedavi yöntemleri değerlendirilmelidir.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Gemfibrozil uygulamasıyla seyrek olarak, karaciğer transaminazları (AST (SGOT) ve ALT (SGPT)) gibi karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, alkali fosfataz, LDH, kreatin kinaz(CK) ve bilirubinde artış bildirilmiştir. Bu sonuçlar genellikle gemfibrozilin kesilmesiylegeri dönüşümlüdür. Bu nedenle, periyodik olarak karaciğer fonksiyon testleri yapılmasıtavsiye edilir ve anormallikler sürerse gemfibrozil tedavisi kesilmelidir.

Kan sayımının izlenmesi

Gemfibrozil tedavisinin ilk 12 ayı boyunca periyodik olarak kan sayımı yapılması tavsiye edilmektedir. Ender olarak anemi, lökopeni, trombositopeni, eozinofili ve kemik iliğihipoplazisi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ²

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler (ayrıca bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5)

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 ve OATP1B1 substratlarıyla eşzamanlı kullanım:

Gemfibrozilin etkileşim profilinin kompleks olması, gemfibrozille eşzamanlı uygulandığında pek çok tıbbi ürünün maruziyetinin artmasına neden olur.

Gemfibrozil, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 ve UDP glukuroniltransferaz enzimlerini (UGTA1 ve UGTA3) etkin biçimde inhibe etmesine ek olarak organik anyontaşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) enzimlerini de inhibe eder (bkz. Bölüm 4.5). Bunun yanısıra gemfibrozil, CYP2C8 ve OATP1B1'i de inhibe eden gemfibrozil 1-O-P glukuronidemetabolize edilir.

Hipoglisemik ajanlarla eşzamanlı kullanım:

Gemfibrozil ve hipoglisemik ajanlarla (oral ajanlar ve insülin) eşzamanlı kullanım sonrası hipoglisemik reaksiyonlar rapor edilmiştir. Glikoz düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Antikoagülanlar ile eşzamanlı kullanım:

Gemfibrozil; varfarin, asenokumarol ya da fenprokumon gibi kumarin tipi vitamin K antagonisti antikoagülanların etkisini arttırabilir. Gemfibrozil ile bu antikoagülanlarınbirlikte verilmesi protrombin zamanının (INR-International Normalised Ratio) dikkatli birşekilde izlenmesini gerektirir. Böyle bir kumarin tipi vitamin K antagonisti antikoagülanıgemfibrozil ile eşzamanlı verildiğinde dikkat edilmesi gerekir. Antikoagülanın dozuistenilen protrombin zamanı seviyesini sürdürmek amacıyla azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Gemfibrozilin etkileşim profili karmaşıktır.

In vivo

çalışmalar, gemfibrozilin ve metaboliti olan gemfibrozil 1-O-P glukuronidin, CYP2C8 (örneğin dabrafenib, enzalutamid, loperamid,montelukast, repaglinid, rosiglitazon, pioglitazon, dasabuvir, seleksipag ve paklitakselinmetabolizmasında önemli bir enzim) enziminin güçlü bir inhibitörü olduğunugöstermektedir. Gemfibrozil ile repaglinidin, seleksipagın veya dasabuvirin birlikteuygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Buna ek olarak, gemfibrozil eşzamanlı kullanıldığında CYP2C8 enzimi tarafından metabolize edilen ilaçların dozajının azaltılması gerekebilir.

In vitro

çalışmalar,gemfibrozilin CYP2C9 (örneğin varfarin ve glimepiridin metabolizmasına katılan bir enzim)ve ayrıca CYP2C19, CYP1A2, OATP1B1 ve UGTA1 ile UGTA3'ün güçlü bir inhibitörüolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Gemfibrozil1-O-P glukuronid de OATP1B1'i inhibe eder.

Repaglinid

Sağlıklı gönüllülerde gemfibrozil ve repaglinidinin birlikte kullanımı, repaglinidinin EAA ve C_maks değerlerini sırasıyla 8,1 kat ve 2,4 kat arttırmıştır. Yine aynı çalışmada, gemfibrozilve itrakonazol ile birlikte uygulanması, repaglinidin EAA ve C_maks değerini sırasıyla 19,4 katve 2,8 kat arttırmıştır. Ayrıca, gemfibrozil ile veya gemfibrozil ve itrakonazol ile birliktekullanımı, hipoglisemik etkilerini devam ettirmiştir. Bu nedenle, gemfibrozil ve repaglinidinbirlikte kullanılması şiddetli hipoglisemi riskini arttırmaktadır ve kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Dasabuvir

Gemfibrozilin dasabuvir ile birlikte kullanımı, dasabuvirin EAA ve C_maks değerlerini (oranları sırasıyla 11,3 ve 2,01) CYP2C8 inhibisyonuna bağlı olarak artırmıştır. Dasabuvir

4

maruziyetinin artması QT uzama riskini artırabilir; bu nedenle gemfibrozil ile dasabuvir'in birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Seleksipag

Gemfibrozilin seleksipag ile birlikte uygulanması, seleksipaga maruziyeti (EAA) iki katına çıkarmıştır ve aktif metabolit olan ACT-333679'a maruziyeti yaklaşık 11 kat arttırmıştır.Gemfibrozilin seleksipag ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Enzalutamid

Günde iki kez 600 mg gemfibrozil dozundan sonra tek bir doz 160 mg enzalütamid verilen sağlıklı gönüllülerde, enzalutamid artı aktif metabolitinin (N-desmetil enzalutamid) EAAdeğeri 2,2 kat artmıştır ve karşılık gelen C_maks değeri %16 azalmıştır. Artan enzalutamidmaruziyeti, nöbet riskini artırabilir. Gemfibrozil ve enzalutamidin eş zamanlı kullanımındankaçınılmalıdır. Eğer birlikte uygulama gerekli görülürse, enzalutamid dozu azaltılmalıdır(bkz. Bölüm 4.4).

Rosiglitazon

Gemfibrozilin rosiglitazon ile kombinasyonuna dikkatle yaklaşılmalıdır. Rosiglitazon ile birlikte uygulama sonucu, büyük olasılıkla CYP2C8 izoziminin inhibe edilmesi nedeniylerosiglitazon sistemik maruziyeti 2,3 kat artmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri

Gemfibrozilin, simvastatin ve ayrıca rosuvastatin 40 mg ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Gemfibrozil ve bir statinin kombinasyon halinde kullanımındangenel olarak kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Fibratların tek başına kullanımı ara sıramiyopatiyle ilişkilendirilir. Fibratlar statinlerle birlikte uygulandığında, rabdomiyoliz dahilolmak üzere kas ile ilgili istenmeyen olayların riskinde artış bildirilmiştir.

Gemfibrozilin simvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin ve atorvastatin farmakokinetiği üzerinde etkili olduğu bildirilmiştir. Gemfibrozil, büyük olasılıkla UGTA1ve UGTA3 yoluyla glukuronidasyonun inhibe edilmesi nedeniyle simvastatin EAAdüzeyinde neredeyse 3 kat artışa yol açarken, pravastatin EAA düzeyinde de taşıyıcıproteinlerle etkileşimden kaynaklanma olasılığı olan 3 kat artışa neden olmuştur.Çalışmalardan biri, gemfibrozil alan (günde iki defa 600 mg) sağlıklı gönüllülere 80 mg'lıktek rosuvastatin dozunun birlikte uygulamasının, rosuvastatinin ortalama C_maks değerinde 2,2kat, ortalama EAA değe rinde ise 1,9 kat artışa neden olduğunu ortaya koymuştu r. Sağlıklıgönüllülerde 40 mg'lık tek lovastatin dozunun gemfibrozil (3 gün boyunca günde iki kez 600mg) ile birlikte uygulanması, lovastatin asidin ortalama EAA ve C_mak_s değerinde 2,8 katartışla sonuçlanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde 40 mg'lık tek atorvastatin dozunun gemfibrozil(7 gün boyunca günde iki kez 600 mg) ile birlikte uygulanması, atorvastatinin ortalamaEAA değerinde 1,35 kat artışa neden olurken, ortalama C_maks değerinde artışa nedenolmamıştır.

Antikoagülanlar

Gemfibrozil; varfarin, asenokumarol ya da fenprokumon gibi kumarin tipi vitamin K antagonisti antikoagülanların etkisini arttırabilir. Gemfibrozil ile bu antikoagülanlarınbirlikte verilmesi protrombin zamanının (INR-International Normalised Ratio) dikkatli birşekilde izlenmesini gerektirir (bkz. Bölüm 4.4).

Beksaroten

Gemfibrozilin beksaroten ile eşzamanlı uygulaması önerilmemektedir. Kutanöz T hücreli lenfoma (CTLC) bulunan hastalarda plazma beksaroten konsantrasyonlarının popülasyon

5

analizi, gemfibrozille eşzamanlı uygulamanın beksaroten plazma konsantrasyonlarında önemli bir artışa yol açtığını ortaya koymuştur.

Safra asidi bağlayıcı reçineler

Gemfibrozil kolestipol gibi reçine-granüllü ilaçlarla aynı zamanda verildiğin de biyoyararlanımı düşebilir. İlaçların en az iki saat arayla uygulanması tavsiye edilir.

Kolşisin

Gemfibrozil ve kolşisinin birlikte kullanımı, miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırabilir. Bu risk, yaşlılarda ve hepatik ya da renal fonksiyon bozukluğu olanlarda artabilir. Kombinetedavide klinik ve biyolojik takibin özellikle tedavinin başlangıcında olmak üzere yapılmasıönerilir.

Gemfibrozil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve diğer ilaçlarla yer değiştirme etkileşimi potansiyeli vardır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Mevcut değil.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yapılmış yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. Hayvan çalışmaları, gebelik ve fetal gelişimle ilgili sonuçlara varılmasına olanak tanıyacak kadar belirgindeğildir (bkz. Bölü m 5.3). İnsanlardaki potansiyel riski bilinmemektedir. LOPID çok gerekliolmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Gemfibrozilin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirirken LOPID kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda yürütülen üreme toksisitesi çalışmalarında, erkek fertilitesinde geri dönüşümlü düşüş gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yetisi üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. İzole edilmiş vakalarda, araç kullanımını olumsuz biçimdeetkileyebilecek baş dönmesi ve görme bozuklukları oluşabilir.

6

4.8. İstenmeyen etkiler

En yaygın biçimde bildirilen istenmeyen etkiler gastrointestinal sistemle ilişkilidir ve hastaların yaklaşık %7'sinde görülmektedir. Bu etkiler, genellikle tedavinin kesilmesine yolaçmamaktadır.

İstenmeyen etkiler sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırma (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000);çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)açısından aşağıda listelenmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek: Kemik iliği yetmezliği, ciddi anemi, trombositopeni, lökopeni, eozinofili

Psikiyatrik hastalıklar:

Seyrek: Depresyon, libido kaybı

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Vertigo, baş ağrısı

Seyrek: Periferik nöropati, parestezi, baş dönmesi, uyuklama

Göz hastalıkları:

Seyrek: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Atriyal fibrilasyon

Solunum, gö ğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Seyrek: Laringeal ödem

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Dispepsi

Yaygın: Diyare, kusma, bulantı, karın ağrısı, kabızlık, gaz Seyrek: Pankreatit, apandisit

Hepato-bilier hastalıklar:

Seyrek: Kolestatik sarılık, hepatit, kolelitiyaz, kolesistit, karaciğer fonksiyonunda bozulma

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Seyrek: Anjiyoödem, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, dermatit, alopesi, ışığa duyarlılık, prüri

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Seyrek: Rabdomiyoliz, miyopati, miyozit, kas güçsüzlüğü, sinovit, miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Seyrek: İmp otens, erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Yorgunluk

7

Araştırmalar:

Seyrek: Hemoglobin düşüşü, hematokrit düşüşü, beyaz kan hücresi sayısında düşüş, kanda CPK artışı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gemfibrozil ile doz aşımı bildirilmiştir. Doz aşımıyla bildirilen semptomlar karında kramplar, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler, diyare, CPK'de artış, kas ve eklemlerde ağrı,bulantı ve kusmadır. Hastalar tam olarak iyileşmiştir.

Doz aşımı meydana gelirse semptomatik destekleyici önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Lipid modifiye edici ajanlar ATC kodu: C10AB04

Gemfibrozil, oral yoldan kullanılmaya uygun bir lipid düzenleyicisidir. Kimyasal yönden halojensiz fenoksipentanoik asittir. Jenerik adı gemfibrozil, kimyasal adı ise 5-(2,5-dimetilfenoksi)-2,2-dimetil pentanoik asittir.

Gemfibrozilin etki mekanizması kesin olarak belirlenmemiştir. Gemfibrozil, insanlarda periferik lipolizi inhibe eder ve serbest yağ asitlerinin karaciğerden çıkışını azaltır.Gemfibrozil ayrıca çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL) taşıyıcısı olan apolipoproteinB'nin sentezini inhibe eder ve kandan temizlenmesini (klirensini) artırır, böylece VLDLyapımını azaltır. Gemfibrozil yüksek dansiteli lipoprotein alt fraksiyonları olan HDL2 veHDL3'ü ve ayrıca apolipoprotein A-1 ve A-2'yi arttırır.

Hayvan deneyleri gemfibrozilin, karaciğerde kolesterol döngüsünü ve atılımını arttırdığını düşündürmektedir.

Fibratlar ile tedavinin koroner kalp hastalığını azaltabileceğine dair kanıtlar bulunmakla birlikte kardiyovasküler hastalıkların primer veya sekonder önlenmesinde tüm nedenlerebağlı ölümü azaltabildiği gösterilmemiştir.

Primer dislipidemisi (serum HDL dışı kolesterolü 200 mg/dl'nin (5,2 mmol/L) üstünde, çoğunlukla yükselmiş HDL dışı kolesterol +/- hipertrigliseridemi) olan ve önceden kalphastalığı öyküsü olmayan 40-55 yaşları arasında 4081 erkek gönüllüyle yapılmış büyük birplasebo kontrollü çalışma olan Helsinki Kalp Çalışmasında, günde 2 defa 600 mggemfibrozil, total plazma trigliseridlerinde anlamlı bir az alma, total ve LDL kolesterolündeorta derecede azalma ve HDL kolesterolünde anlamlı bir artış sağlamıştır. 5 yıllık araştırmasüresi içinde gemfibrozil tedavisi gören grupta takip süresince kardiyak son noktaların(kardiyak ölüm ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü) kümülatif oranı, gemfibrozil

8

grubunda (56 gönüllü) 27,3/1000, plasebo grubunda (84 gönüllü) ise 41,4/1000 olmuştur; bu durum, plasebo grubuna kıyasla gemfibrozil grubunda %34'lük bağıl risk düşüşü (%95güven aralığı 8,2 ila 52,6, p<0,02) ve %1,4'lük mutlak risk düşüşünü ortaya koymuştur.Ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünde %37, kardiyak ölümlerde ise %26 düşüşgörülmüştür. Tüm nedenlerden kaynaklanan ölümlerin sayısı ise farklılık göstermemiştir(gemfibrozil grubunda 44, plasebo grubunda ise 43). Diyabet hastaları ve şiddetli lipidfraksiyonu sapması gösteren hastalar, KKH son noktalarında sırasıyla %68 ve %71 düşüşgöstermiştir.

VA-HIT çalışması; KKH öyküsü olan, HDL-C düzeyleri <40 mg/ dl (1,0 mmol/L) ve LDL-C düzeyleri normal 2531 erkekte gemfibrozilin (günde 1200 mg) plasebo ile karşılaştırıldığı çift kör bir çalışmadır. Bir yıl sonunda, plasebo grubuna kıyasla gemfibrozil grubundaortalama HDL-C düzeyleri %6 daha yüksek ve ortalama trigliserid düzeyi %31 daha düşükbulunmuştur. Ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya kardiyak ölüm şeklinde primerolay, gemfibrozil uygulanan hastaların %17,3'ünde ve plasebo uygulanan hastaların%21,7'sinde meydana gelmiştir (görece risk azalması %22; %95 GA, %7 ila % 35, P=0,006).Gemfibrozil uygulanan hastalarda sekonder sonuçlardaki görece risk azalmaları inme için%25 (%95 GA -%6-%47, p=0,10), KKH kaynaklı ölüm, ölümcül olmayan miyokardenfarktüsü veya doğrulanmış inme şeklinde birleşik sonuç için %24 (%95 GA %11-%36,p<0,001), geçici iskemik atak için %59 (%95 GA %33-%75, p<0,001) ve karotisendarterektomisi için %65 (%95 GA %37-%80, p<0,001) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Gemfibrozil, oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan iyi emilir, biyoyararlanımı

%

100'e yakındır. Yiyecekler biyoyararlanımı az bir oranda değiştirdiği için, gemfibrozilyemeklerden y arım saat önce alınmalıdır. 1 -2 saat içinde doruk plazma seviyelerine ulaşılır.Günde iki defa 600 mg uygulamasından sonra 15 ila 25 mg/L aralığında bi r C_maks eldeedilir.

Dağılım:

Gemfibrozil plazma proteinlerine ileri derecede bağlanır ve başka ilaçlarla yer değiştirme etkileşimine girebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kararlı durumda dağılım hacmi 9-13 L'dir. Gemfibrozil ve ana metabolitinin plazma protein bağlanması en az %97'dir.

Biyotransformasyon:

Gemfibrozil bir halka metil grubu oksidasyonuna uğradıktan sonra bir hidroksimetil ve bir karboksil metaboliti (ana metabolit) oluşturur. Ana bileşik gemfibrozile kıyasla bumetabolit, düşük aktiviteye ve yaklaşık 20 saatlik eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.Gemfibrozilin insandaki bir diğer önemli eliminasyon yolu ise gemfibrozil 1-O-P-glukuronide glukuronidasyonudur.

Gemfibrozilin metabolizmasına dahil olan enzimler bilinmemektedir. Gemfibrozil ve metabolitlerinin etkileşim profili komplekstir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5).

İn vitroinvivo

çalışmalar, gemfibrozilin CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3ve OATP1B1'i inhibe ettiğini göstermiştir. Gemfibrozil 1-O-P-glukuronid de CYP2C8 veOATP1B1'i inhibe eder.

9

Eliminasyon:

Gemfibrozil, çoğunlukla metabolizma yoluyla elimine edilir. İnsanda uygulanan dozun yaklaşık %70'i idrarla, çoğunlukla glukuronid konjugatı ve metabolitleri olarak atılır,%6'sından azı değişmeden gemfibrozil olarak atılır. Dozun %6'sı dışkıyla atılır.Gemfibrozilin total klerensi 100 ila 160 mL/dak aralığındadır ve eliminasyon yarı ömrü 1,3ila 1,5 saat aralığındadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durumHastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta şiddetli ve diyaliz edilmeyen şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler sınırlıdır. Sınırlı veriler, başka bir lipid düşürücü ilaç almayan hafif ila orta şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda günd e 1200 mg'ye kadar kullanımı desteklemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda farmakokine tik çalışma yapılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

2 yıllık bir gemfibrozil çalışmasında, insan dozunun 10 katıyla tedavi edilen erkek sıçanların %10'unda subkapsüler bilateral katarakt, %6,3'ünde ise ünilateral katarakt oluşmuştur.

Farelerde insan maruziyetinin 0,1 ve 0,7 katı (EAA'na göre) düzeyinde yapılan çalışmalarda karaciğer tümörü insidansında kontrollere kıyasla anlamlı bir farklılık görülmemiştir.Sıçanlarda insan maruziyetinin 0,2 ve 1,3 katı (EAA'na göre) düzeyinde çalışmalaryapılmıştır. Benign karaciğer nodülleri ve karaciğer karsinomlarına ilişkin insidans, yüksekdoz verilen erkek sıçanlarda anlamlı oranda artmıştır. Düşük doz verilen erkek sıçanlarda dabenign ve malign karaciğer neoplazmalarının birleşik insidansında artış olmuştur fakat buartış istatistiksel olarak anlamlı değildir.

Küçük kemirgenlerde gemfibrozil ve diğer fibratlar tarafından indüklenen karaciğer tümörlerinin, genellikle bu türlerde yaygın peroksizom proliferasyonuyla ilişkili olduğu vedolayısıyla minör klinik ilişkisi olduğu düşünülmektedir.

Gemfibrozil, erkek sıçanlarda benign Leydig hücresi tümörlerini de indüklemiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığı minimum düzeydedir.

Üreme toksisitesi çalışmalarında, gemfibrozilin erkek sıçanlara 10 hafta boyunca insan dozunun yaklaşık 2 katı (vücut yüzey alanına göre) uygulanması sonucu doğurganlıktadüşüş meydana gelmiştir. 8 haftalık ilaçsız dönem sonrası doğurganlık geri kazanılmıştır.Gemfibrozil sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik olmamıştır. Dişi tavşanlara organogenezsırasında insan dozunun 1 ve 3 katının (vücut yüzey alanına göre) uygulanması sonucuyavru boyutunda dozla ilişkili küçülme meydana gelmiştir. Dişi sıçanlara gebeliğin 15.gününden sütten kesilmeye kadar insan dozunun 0,6 ve 2 katının (vücut yüzey alanına göre)uygulanması sonucu doğum ağırlığında dozla ilişkili düşüşler ve emzirme sırasında yavrubüyümesinde baskılanma meydana gelmiştir. Her iki türde de maternal toksisite görülmüştürve tavşan yavrusu boyutu ile sıçan yavrusu ağırlığındaki düşüşlerin klinik ilgisi belirsizdir.

10

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER