Vizimpro 45 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?”

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VİZİMPRO 45 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde

: Her film kaplı tablet 45 mg dakomitinibe eşdeğer 46,729 mg dakomitinib monohidrat içerir.

Yardımcı madde(ler)

:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 121 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film Kaplı Tablet.

Bir yüzünde “Pfizer” diğer yüzünde ise “DCB45” yazan, mavi film kaplı, 9,0 mm, yuvarlak bikonveks tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VİZİMPRO monoterapi olarak, 18 yaş ve üzerinde, ECOG 0 veya 1, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ekzon 19 delesyonu veya ekzon 21 L858R alt mutasyonu bulunan, yeni tanılokal ileri veya metastatik veya adjuvan/neoadjuvan tedavinin tamamlanmasından en az 12 aysonra metastaz gelişen küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan yetişkin hastalarınbirinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

VİZİMPRO tedavisi, anti-kanser tıbbi ürünlerinin kullanımı konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Dakomitinib tedavisi başlatılmadan önce EGFR mutasyon durumu belirlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Önerilen VİZİMPRO dozu, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite görülene kadar günde bir kez oral yoldan alınan 45 mg'dir.

1

Hastalardan dozu her gün yaklaşık olarak aynı saatte almaları istenmelidir. Hasta bir dozu kusarsa veya unutursa, ek doz alınmamalı ve reçete edilen bir sonraki doz ertesi gün olağansaatinde alınmalıdır.

Doz modifikasyonları

Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirliğe dayalı olarak dozaj modifikasyonları yapılması gerekebilir. Doz azaltımı gerekiyorsa, VİZİMPRO dozu Tablo 1'de açıklandığı gibiazaltılabilir. Spesifik advers reaksiyonlara yönelik dozaj modifikasyonu ve yönetimi için bilgiTablo 2'de verilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Tablo 1. VİZİMPRO advers reaksiyonları için önerilen doz modifikasyonları

Doz düzeyi	Doz (günde bir kez)
Önerilen başlangıç dozu	45 mg
İlk doz azaltımı	30 mg
İkinci doz azaltımı	15 mg

Tablo 2. VİZİMPRO advers reaksiyonları için doz modifikasyonu ve yönetimi

Advers reaksiyon Doz modifikasyonu İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH/Pnömonit) • İAH/Pnömonit tanısı değerlendirildiği sırada dakomitinibidurdurun. • İAH/Pnömonit teyit edilirse dakomitinibi kalıcı olarak kesin. İshal • Derece 1 ishalde doz modifikasyonu gerekmemektedir. İshalin ilkbaşlangıcında anti-diyareik ilaçlarla (ör. loperamid) tedaviyebaşlayın. İshal sırasında oral yoldan yeterli sıvı alınmasını isteyin. • Derece 2 ishalde, anti-diyareik ilaç (ör. loperamid) kullanımına veoral yoldan yeterli sıvı alımına rağmen durum 24 saat içerisindeDerece < 1'e gerilemezse dakomitinibi durdurun. Derece < 1'egerilediğinde dakomitinibe aynı dozda devam edin veya 1 dozdüzeyi düşürmeyi düşünün. • Derece > 3 ishalde dakomitinibi durdurun. Anti-diyareik ilaçlar(ör. loperamid) ve oral yoldan yeterli sıvı alımı veya gerektiğişekilde intravenöz sıvı ya da elektrolit ile tedavi uygulayın.Derece < 1'e gerilediğinde dakomitinibe 1 doz düzeyi düşürerekdevam edin. Deri ile ilgili advers reaksiyonlar • Derece 1 döküntü veya eritematöz deri hastalıkları için dozmodifikasyonu gerekmemektedir. Tedaviye (ör. antibiyotikler,topikal steroidler ve emoliyanlar) başlayın. • Derece 1 eksfoliyatif deri hastalıkları için doz modifikasyonugerekmemektedir. Tedaviye (ör. oral antibiyotikler ve topikalsteroidler) başlayın. • Derece 2 döküntü, eritematöz veya eksfoliyatif deri hastalıklarıiçin doz modifikasyonu gerekmemektedir. Tedaviye başlayınveya ek tedavi uygulayın (ör. oral antibiyotikler ve topikalsteroidler). • Derece 2 döküntü, eritematöz veya eksfoliyatif deri hastalıklarıtedaviye rağmen 72 saat içerisinde devam ederse, dakomitinibi

2

durdurun. Derece < 1'e gerilediğinde dakomitinibe aynı dozda devam edin veya 1 doz düzeyi düşürmeyi düşünün. • Derece > 3 döküntü, eritematöz veya eksfoliyatif deri hastalıklarında dakomitinibi durdurun. Tedaviye başlayın veyadevam edin ve/veya ek tedavi uygulayın (ör. geniş spektrumluoral veya intravenöz antibiyotikler ve topikal steroidler).Derece < 1'e gerilediğinde dakomitinibe 1 doz düzeyi düşürerekdevam edin.

Diğer

• Derece 1 veya 2 toksisite için dozaj modifikasyonugerekmemektedir. • Derece > 3 toksisite için semptomlar Derece < 2'ye gerileyenekadar dakomitinibi durdurun. İyileştikten sonra dakomitinibe 1doz düzeyi düşürerek devam edin.

Uygulama şekli:

VİZİMPRO oral yoldan kullanım içindir. Tabletler su ile yutulmalıdır, yiyeceklerle beraber veya aç karna alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer Yetmezliği:

VİZİMPRO'yu hafif (Child-Pugh sınıf A) veya orta dereceli (Child-Pugh sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalara uygularken başlangıç dozu ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli(Child-Pugh sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda VİZİMPRO başlangıç dozu gündebir kez 30 mg'a ayarlanmalıdır. En az 4 haftalık tedavinin ardından, bireysel güvenlilik ve tolereedilebilirliğe dayanarak doz günde bir kez 45 mg'a arttırılabilir (bkz. bölüm 5.2).

Böbrek Yetmezliği:

VİZİMPRO'yu hafif veya orta dereceli (kreatinin klirensi [CrCl] > 30 ml/dk.) böbrek yetmezliği olan hastalara uygularken başlangıç dozu ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli(CrCl <30 ml/dk.) böbrek yetmezliği olan hastalar için sınırlı klinik veri mevcuttur.Hemodiyalize ihtiyacı olan hastalar için veri mevcut değildir. Bu nedenle, her iki hastapopülasyonu için de doz önerisinde bulunulamaz (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyonda (<18 yaş) VİZİMPRO'nun güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon

:

VİZİMPRO için yaşlı hastalarda (> 65 yaş) başlangıç dozu ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Dakomitinibe veya 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

3

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EGFR mutasyon durumunun değerlendirilmesi

Bir hastanın EGFR mutasyon durumu değerlendirilirken, yanlış negatif veya yanlış pozitif tespitlerden kaçınmak için geçerliliği iyice kabul edilmiş ve güçlü bir metodolojinin seçilmesiönemlidir.

İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH)/Pnömonit

VİZİMPRO kullanan hastalarda, ölümcül olabilecek İAH/pnömonit vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). İAH geçmişi olan hastalar çalışılmamıştır.

Akut pulmoner semptom (ör. dispne, öksürük, ateş) başlangıcı olan veya semptomlarında beklenmedik bir kötüleşme görülen tüm hastalar, İAH/pnömotiti hariç tutmak için dikkatli birşekilde değerlendirilmelidir. Bu semptomların araştırılması devam ederken dakomitinibtedavisi durdurulmalıdır. İAH/pnömonit teyit edilirse, dakomitinib kalıcı olarak kesilmeli veuygun tedavi gerektiği şekilde uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

İshal

Şiddetli ishal da dahil olmak üzere ishal, VİZİMPRO tedavisi ile sıklıkla bildirilen bir durumdur (bkz. bölüm 4.8). İshal, böbrek yetmezliği ile beraber veya olmaksızın dehidrasyon ilesonuçlanabilir ve yeterli şekilde tedavi edilmezse bu durum ölümcül olabilir.

İlk ishal belirtisinde, özellikle de dakomitinibe başlanan ilk 2 hafta içerisinde olmak üzere, proaktif ishal yönetimine başlanmalıdır, bu yönetime bağırsaklardaki gevşek hareketler 12 saatboyunca durana kadar devam edilen anti-diyareik ilaçlar ve yeterli hidrasyon dahildir. Anti-diyareik ilaçların (ör. loperamid) kullanılması ve gerekliyse onaylanmış en yüksek dozayükseltilmesi gerekmektedir. Hastalar için dakomitinib tedavisinde doz duraklatma ve/veya dozazaltımı gerekli olabilir. Hastalara yeterli oral hidrasyon sağlanmalıdır ve dehidrasyon görülenhastalarda intravenöz sıvı ve elektrolit uygulaması gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.2).

Deri ile ilgili advers reaksiyonlar

VİZİMPRO ile tedavi edilen hastalarda döküntü, eritematöz ve eksfoliyatif deri hastalıkları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Deri kuruluğunu önlemek için nemlendiricilerle tedaviye başlayın ve döküntü meydana gelmesi durumunda topikal antibiyotikler, emoliyanlar ve topikal steroidler ile tedaviye başlayın.Eksfoliyatif deri hastalığı oluşan hastalarda oral antibiyotiklere ve topikal steroidlere başlayın.Bu hastalıklardan herhangi biri Derece 2 şiddetine ulaşır veya bunu aşarsa, geniş spektrumluoral veya intravenöz antibiyotik kullanımını değerlendirin. Döküntü, eritematöz ve eksfoliyatifderi hastalıkları güneşe maruz kalan alanlarda görülebilir veya kötüleşebilir. Hastalara güneşemaruz kalmadan önce koruyucu giysiler ve güneş kremi kullanmalarını tavsiye edin. Hastalariçin dakomitinib tedavisinde doz duraklatma ve/veya doz azaltımı gerekli olabilir (bkz. bölüm4.2).

4

Karaciğer toksisitesi ve transaminazlarda artış

VİZİMPRO ile tedavi sırasında transaminazlarda artış (alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, transaminazlarda artış) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Günlük 45 mgdakomitinib ile tedavi edilen KHDAK hastaları arasında 4 hastada (%1,6) karaciğer toksisitesiiçin izole raporlar bildirilmiştir. Dakomitinib programı boyunca karaciğer yetmezliği 1 hastadaölümcül sonuca yol açmıştır. Bu nedenle, periyodik olarak karaciğer fonksiyon testleriyapılması önerilmektedir. Dakomitinib kullanırken transaminazlarda şiddetli artışlar görülenhastalarda tedavinin durdurulması gerekmektedir (bkz. bölüm 4.2.).

Sitokrom P450 (CYP)2D6 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler

VİZİMPRO, CYP2D6 tarafından metabolize edilen diğer tıbbi ürünlere maruziyeti yükseltebilir (veya aktif metabolitlere maruziyeti düşürebilir). Söz konusu tıbbi ürünler gerekliolarak değerlendirilmedikçe, ağırlıklı olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilen tıbbiürünlerin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Diğer etkileşim şekilleri

Proton pompası inhibitörlerinin (PPİ) dakomitinib ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, total laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz emilim bozukluğu sorunları olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dakomitinibin gastrik pH'ı yükselten ajanlarla beraber uygulanması

Dakomitinibin suda çözünürlüğü pH'a bağlıdır, düşük (asidik) pH daha yüksek bir çözünürlüğe neden olur. 24 sağlıklı gönüllü ile yapılan bir çalışmadan elde edilen veriler, 45 mg'lik tek birdakomitinib dozunun 7 gün boyunca günde bir kez 40 mg PPİ rabeprazol ile birlikteuygulanmasının, tek başına uygulanan 45 mg'lik tek bir dakomitinib dozuna kıyasla,dakomitinibin C maks, EAA

0-96

sa (0 ile 96 saat arasında konsantrasyon-zaman eğrisi altı alan) veEAAsonsuz (0 noktasından sonsuzluğa kadar eğri altı alan) (n=14) değerlerinde sırasıyla %51,%39 ve %29'luk bir düşüşe neden olduğu gösterilmiştir. Dakomitinib ile tedavi sırasındaPPİ'lerden kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

A7471001 çalışmasında yer alan 8 hastada yapılan gözlemlerden elde edilen verilere göre lokal antiasit uygulamasının dakomitinibin Cmaks ve EAAsonsuz değerlerinde belirgin bir etkisiolmamıştır. Hastaların karma verilerine göre histamin-2 (H2) reseptörü antagonistlerinindakomitinibin kararlı durum konsantrasyonu üzerinde belirgin bir etkisi olmamıştır (geometrikortalama oran %86 (%90 GA: 73; 101). Lokal antiasitler ve H2 reseptörü antagonistlerigerekmesi durumunda kullanılabilir. Dakomitinib, H2 reseptörü antagonistleri alınmadan 2 saatönce veya alındıktan en az 10 saat sonra uygulanmalıdır.

5

Dakomitinibin CYP2D6 substratları ile birlikte uygulanması

Bir prob CYP2D6 substratı olan dekstrometorfanın 45 mg'lik tek doz oral dakomitinib ile birlikte uygulanması, tek başına uygulanan dekstrometorfana kıyasla, dekstrometorfanınortalama maruziyetini (EAAson ve Cmaks) sırasıyla %855 ve %874 yükseltmiştir. Bu sonuçlar,dakomitinibin birincil olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilen diğer tıbbi ürünleremaruziyeti arttırabileceğini (veya aktif metabolitlere maruziyeti azaltabileceğini)göstermektedir. Ağırlıklı olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerindakomitinib ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Bu türdeki tıbbiürünlerin eş zamanlı kullanımı gerekli olarak değerlendiriliyorsa, bu ürünler güçlü CYP2D6inhibitörleri ile birlikte uygulama bakımından kendi ürün bilgilerindeki doz önerilerine uygunolarak kullanılmalıdır.

Dakomitinibin ilaç taşıyıcılar üzerindeki etkisi

İn vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, VİZİMPRO kullanırken gebe kalmamaya dikkat etmeleri tavsiye edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olup bu tıbbi ürünü kullanan kadınlar,tedavi süresince ve tedavinin tamamlanmasından sonra en az 17 gün (5 yarılanma ömrü)boyunca yeterli doğum kontrolü yöntemlerini kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda dakomitinib kullanımıyla ilgili veri mevcut değildir. Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesi üzerinde kısıtlı etkiler (sıçanlarda ve tavşanlarda maternal vücut ağırlığıkazanımında ve yiyecek tüketiminde düşüş ve yalnızca sıçanlarda olmak üzere daha düşük fetalvücut ağırlığı ve daha yüksek osifiye olmamış metatarsal insidansı) olduğu gösterilmiştir (bkz.bölüm 5.3). Etki mekanizması baz alındığında, dakomitinibin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğanüzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Dakomitinib gebelik sırasındakullanılmamalıdır. Gebelik sırasında dakomitinib kullanan veya dakomitinib kullanırken gebekalan kadınlara fetüste oluşabilecek potansiyel zararlar hakkında bilgi verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Dakomitinibin ve metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Pek çok tıbbi ürün insan sütüne geçtiğinden ve emzirilen bebeklerde dakomitinibe maruz kalmaktan ötürü

6

ciddi advers reaksiyon olasılığı ortaya çıkabileceğinden, annelere bu tıbbi ürünü kullanırken emzirmemeleri tavsiye edilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dakomitinib ile fertilite çalışması gerçekleştirilmemiştir. Klinik olmayan güvenlilik çalışmalarında, sıçanlarda serviks ve vajinada geri dönüşümlü epitel atrofi görülmüştür (bkz.bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VİZİMPRO'nun araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi hafif düzeydedir. Dakomitinib kullanırken yorgunluk veya oküler advers reaksiyonlar yaşayan hastalar araç ve makinekullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Birleştirilen veri kümesinde VİZİMPRO ile tedavinin medyan süresi 66,7 hafta olmuştur.

Dakomitinib kullanan hastalardaki en yaygın (> %20) advers reaksiyonlar şu şekilde olmuştur: ishal (%88,6), döküntü (%79,2), stomatit (%71,8), tırnak bozukluğu (%65,5), deri kuruluğu(%33,3), iştahta azalma (%31,8), konjünktivit (%24,7), kilo azalması (%24,3), saç dökülmesi(%23,1), prürit (%22,4), transaminazlarda artış (%22,0) ve mide bulantısı (%20,4).

Dakomitinib ile tedavi edilen hastaların %6,7'sinde ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Dakomitinib kullanan hastalarda en sık bildirilen (> %1) ciddi advers reaksiyonlar şu şekildeolmuştur: ishal (%2,0), interstisyel akciğer hastalığı (%1,2), döküntü (%1,2) ve iştahta azalma(%1,2).

Dakomitinib ile tedavi edilen hastaların %52,2'sinde doz düşürmeye neden olan advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Dakomitinib kullanan hastalarda advers reaksiyonlara bağlı dozazaltımı için en sık bildirilen (> %5) nedenler şu şekilde olmuştur: döküntü (%32,2), tırnakbozukluğu (%16,5) ve ishal (%7,5).

Dakomitinib ile tedavi edilen hastaların %6,7'sinde ilacın kalıcı olarak kesilmesine neden olan advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Dakomitinib kullanan hastalarda advers reaksiyonlarlailişkilendirilmiş kalıcı ilaç kesintilerinin en yaygın (> %0,5) nedenleri şu şekilde olmuştur:döküntü (%2,4), interstisyel akciğer hastalığı (%2,0) ve ishal (%0,8).

Advers reaksiyonların listesi

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına uygun olarak listelenmiştir. Advers reaksiyonlar her sistem organ sınıfı altında aşağıdaki düzen kullanılarak, en sık görülen reaksiyonlar en baştaolmak üzere görülme sıklığına göre sıralanmıştır: Çok yaygın (>l/10); yaygın (>l/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>l/1000 ila <1/100); seyrek (>l/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Her sıklık grubunda adversreaksiyonlar azalan ciddiyete göre yer almaktadır.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması, hipokalemi^{a 1}

Yaygın: Dehidrasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Disguzi

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Konjonktivit^b Yaygın: Keratit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: İnterstisyel akciğer hastalığı*⁰

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal*, stomatit^d, kusma, mide bulantısı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü⁶, palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, deride fisürler, deri kuruluğu^f, prürit^g, tırnak bozukluğu^h, saç dökülmesiYaygın: Deride eksfoliyasyonⁱ, hipertrikoz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, asteni

Tetkikler

Çok yaygın: Transaminazlarda artış^j, kilo azalması

Klinik çalışmalarda EGFR'yi aktive eden mutasyonlarının bulunduğu KHDAK için birinci basamak tedavisinde başlangıç dozu olarak günlük 45 mg VİZİMPRO alan toplam 255 hastayıbaz alan veriler.

* Ölümcül olaylar bildirilmiştir.

^a Hipokalemi, aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: Kan potasyumunda azalma, Hipokalemi.

^b Konjonktivit, aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: Blefarit, Konjonktivit, Göz kuruluğu, Enfekte olmayan konjonktivit.

^c İnterstisyel akciğer hastalığı, aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: İnterstisyel akciğer hastalığı, Pnömonit.
^d Stomatit, aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: Aftöz ülser, Şilit, Ağız kuruluğu, Mukozal enflamasyon, Ağız ülserasyonu, Oral ağrı, Orofarenjiyal ağrı ve Stomatit.^e Döküntü (Döküntü ve eritematöz deri hastalıkları olarak da bahsedilir), aşağıdaki tercih edilenterimleri içermektedir: Akne, Dermatit akneiform, Eritema, Eritema multiforme, Döküntü,Eritematöz döküntü, Genel döküntü, Maküler döküntü, Makülopapüler döküntü, Papülerdöküntü.
^f Deri kuruluğu, aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: Deri kuruluğu, Kseroz. ^d Prürit, aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: Prürit, Prüritik döküntü.^f Tırnak bozukluğu, aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: Ete doğru büyüyen tırnak,Tırnak yatağı kanaması, Tırnak yatağı enflamasyonu, Tırnakta renk değişikliği, Tırnakbozukluğu, Tırnak enfeksiyonu, Tırnak toksisitesi, Onikoklasiz, Onikoliz, Onikomadez,Paroniki. ²

¹ Deride eksfoliyasyon (Eksfoliyatif deri hastalıkları olarak da bahsedilir), aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: Eksfoliyatif döküntü, Deride eksfoliyasyon.^j Transaminazlarda artış, aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir:Alanin

aminotransferazda artış, Aspartat aminotransferazda artış, Transaminazlarda artış.

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması

ARCHER 1050 Çalışmasında yer alan hastaların en az %10'unda görülen çok yaygın advers reaksiyonlar Tablo 3'te National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (Ulusal KanserEnstitüsü Genel Toksisite Kriterleri- NCI-CTC) Derecesine göre özetlenmiştir.

Tablo 3. ARCHER 1050 Faz 3 Çalışmasındaki çok yaygın advers etkiler (N=451) Dakomitinib (N=227) Gefitinib (N=224) Advers Reaksiyonlar3 Tüm Dereceler % Derece 3 % Derece 4 % Tüm Dereceler % Derece 3 % Derece 4 % Metabolizma ve beslenme hastalı darı İştah azalması 30,8 3,1 0,0 25,0 0,4 0,0 Hipokalemib 10,1 4,0 0,9 5,8 1,8 0,0 Göz hastalıkları Konjonktivitc 23,3 0,0 0,0 8,9 0,0 0,0 Gastrointestinal hastalıklar İshald 87,2 8,4 0,0 55,8 0,9 0,0 Stomatite 69,6 4,4 0,4 33,5 0,4 0,0 Mide bulantısı 18,9 1,3 0,0 21,9 0,4 0,0 Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntüf 77,1 24,2 0,0 57,6 0,9 0,0 Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu 14,5 0,9 0,0 3,1 0,0 0,0 Deri kuruluğug 29,5 1,8 0,0 18,8 0,4 0,0 Prürith 20,3 0,9 0,0 14,3 1,3 0,0 Tırnak bozukluğu1 65,6 7,9 0,0 21,4 1,3 0,0 Saç dökülmesi 23,3 0,4 0,0 12,5 0,0 0,0 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Asteni 12,8 2,2 0,0 12,5 1,3 0,0 Tetkikler Transaminazlarda artışj 23,8 0,9 0,0 40,2 9,8 0,0 Kilo azalması 25,6 2,2 0,0 16,5 0,4 0,0

Dakomitinib kolunda yalnızca > % 0 sıklığındaki advers reaksiyonlar dahil edilmiştir. aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: Kan potasyumunda azalma,

^b Hipokalemi,
Hipokalemi.
^c Konjonktivit, aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: Blefarit, Konjonktivit, Göz kuruluğu, Enfekte olmayan konjonktivit.^d Dakomitinib kolunda 1 ölümcül olay bildirilmiştir. ³

^e Stomatit, aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: Aftöz ülser, Şilit, Ağız kuruluğu, Mukozal enflamasyon, Ağız ülserasyonu, Oral ağrı, Orofarenjiyal ağrı, Stomatit.^f Döküntü, aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: Akne, Dermatit akneiform, Eritema,Döküntü, Eritematöz döküntü, Genel döküntü, Maküler döküntü, Makülopapüler döküntü,Papüler döküntü.

^g Deri kuruluğu, aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: Deri kuruluğu, Kseroz. ^h Prürit, aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: Prürit, Prüritik döküntü.

¹ Tırnak bozukluğu, aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: Ete doğru büyüyen tırnak, Tırnakta renk değişikliği, Tırnak bozukluğu, Tırnak enfeksiyonu, Tırnak toksisitesi,Onikoklasiz, Onikoliz, Onikomadez, Paroniki.

^j Transaminazlarda artış, aşağıdaki tercih edilen terimleri içermektedir: Alanin

aminotransferazda artış, Aspartat aminotransferazda artış, Transaminazlarda artış.

Interstisyel akciğer hastalığı (lAH)/Pnömonit

VİZİMPRO kullanan hastaların %2,7'sinde İAH/pnömonit advers reaksiyonları ve ölümcül bir olay (%0,4) da dahil olmak üzere %0,8'inde Derece> 3 İAH/pnömonit advers reaksiyonlarıbildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Dakomitinib kullanan hastalarda herhangi bir derecedeki ilk İAH/pnömonit epizoduna kadar geçen medyan süre 16 hafta ve en kötü İAH/pnömonit epizoduna kadar geçen medyan süre 16hafta olmuştur. Herhangi bir derecedeki ve Derece> 3 İAH/pnömonitin medyan süresi sırasıyla13 hafta ve 1,5 hafta olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

lshal

İshal, VİZİMPRO kullanan hastalarda en sık bildirilen (%88,6) advers reaksiyon olup Derece> 3 ishal advers reaksiyonları hastaların %9,4'ünde bildirilmiştir. Klinik bir çalışmada,bir hastada (%0,4) ölümcül sonuçlar ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Dakomitinib kullanan hastalarda herhangi bir derecedeki ilk ishal epizoduna kadar geçen medyan süre 1 hafta ve en kötü ishal epizoduna kadar geçen medyan süre 2 hafta olmuştur.Herhangi bir derecedeki ve Derece> 3 ishalin medyan süresi sırasıyla 20 hafta ve 1 haftaolmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Deri ile ilgili advers reaksiyonlar

VİZİMPRO kullanan hastalarda döküntü, eritematöz ve eksfoliyatif deri hastalığı advers reaksiyonları sırasıyla %79,2 ve %5,5 oranında bildirilmiştir. Deri ile ilgili adversreaksiyonların şiddeti Derece 1 ile 3 arasında olmuştur. En sık (%25,5) bildirilen Derece 3advers reaksiyonlar, Derece 3 döküntü ve eritematöz deri hastalığı advers reaksiyonlarıolmuştur. Hastaların %0,8'inde Derece 3 eksfoliyatif deri hastalıkları bildirilmiştir (bkz. Bölüm4.4).

Dakomitinib kullanan hastalarda herhangi bir derecedeki ilk döküntü ve eritematöz deri hastalıkları epizoduna kadar geçen medyan süre 2 hafta ve en kötü döküntü ve eritematöz derihastalıkları epizoduna kadar geçen medyan süre 7 hafta olmuştur. Herhangi bir derecedeki veDerece > 3 döküntü ve eritematöz deri hastalıklarının medyan süresi sırasıyla 53 hafta ve 2hafta olmuştur. Herhangi bir derecedeki ilk eksfoliyatif deri hastalıkları epizoduna kadar geçenmedyan süre 6 hafta ve en kötü eksfoliyatif deri hastalıkları epizoduna kadar geçen medyansüre 6 hafta olmuştur. Herhangi bir derecedeki ve Derece> 3 eksfoliyatif deri hastalıklarınınmedyan süresi sırasıyla 10 hafta ve 2 hafta olmuştur. ⁴

Transaminazlarda artış

VİZİMPRO kullanan hastaların %22,0'ında transaminazlarda artış (alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, transaminazlarda artış) bildirilmiştir ve bu olaylarınşiddeti çoğunlukla Derece 1 (%18,4) olmak üzere Derece 1 ile 3 arasında değişmiştir (bkz.bölüm 4.4).

Dakomitinib kullanan hastalarda herhangi bir derecedeki ilk transaminaz artışı epizoduna kadar geçen medyan süre yaklaşık 12 hafta ve en kötü transaminaz artışı epizoduna kadar geçenmedyan süre 12 hafta olmuştur. Herhangi bir derecedeki ve Derece> 3 transaminaz artışınınmedyan süresi sırasıyla 11 hafta ve 1 hafta olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Günde bir kez 45 mg'den yüksek dozlarda gözlemlenen advers reaksiyonlar çoğunlukla gastrointestinal, dermatolojik ve konstitüsyonel (ör. yorgunluk, kırıklık ve kilo kaybı)reaksiyonlar olmuştur.

Dakomitinib için bilinen antidot yoktur. Dakomitinib doz aşımı tedavisi, semptomatik tedaviden ve genel destekleyici önlemlerden oluşmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-neoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EB07

Etki mekanizması:

Dakomitinib bir “pan-human” epidermal büyüme faktörü reseptörü (HER) (EGFR/HER1, HER2 ve HER4) inhibitörüdür ve ekson 19'daki delesyonlar veya ekson 21'deki L858Rsubstitüsyonu ile mutasyona uğramış EGFR'ye karşı etki gösterir. Dakomitinib selektif ve geridönüşümsüz olarak kendi HER familyası hedeflerine bağlanır ve bu sayede uzun süreliinhibisyon sağlar.

Klinik etkililik

EGFR'yi aktive eden mutasyonlarının bulunduğu KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde VİZİMPRO (ARCHER 1050)

VİZİMPRO'nun etkililiği ve güvenliliği, dakomitinibin gefitinibe üstünlüğünü göstermeyi amaçlayan ve lokal olarak ilerlemiş, tedavi edici cerrahi veya radyoterapi için müsait olmayanveya metastatik EGFR'yi aktive eden mutasyonları barındıran KHDAK hastaları ilegerçekleştirilen bir Faz 3 çalışmasında (ARCHER 1050) değerlendirilmiştir. Çok merkezli, çok ⁵uluslu, randomize, açık etiketli Faz 3 çalışmasında toplam 452 hasta 1:1 oranında dakomitinibveya gefitinib kollarına randomize edilmiştir.

Tedavi oral yoldan ve sürekli günlük olarak (hangisi önce gerçekleştiyse) hastalık progresyonu, yeni anti-kanser tedavisinin uygulanması tolere edilemeyen ilaç toksisitesi, rızanın geriçekilmesi, ölüm veya protokol uyumluluğuna bağlı olarak araştırmacı kararına göresonlandırma gerçekleşene kadar devam etmiştir. Randomizasyondaki tabakalandırma faktörleriırk (hasta tarafından belirtildiği gibi Japon vs. Çinli ve diğer Doğu Asyalı vs. Doğu AsyalıOlmayan) ve EGFR mutasyon durumu (ekson 19 delesyonu vs. ekson 21'de L858R mutasyonu)olmuştur. EGFR mutasyon durumu, standardize edilmiş ve ticari olarak piyasada mevcut olanbir test kiti ile belirlenmiştir.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, körlenmiş Independent Radiology Central (Bağımsız Radyoloji Merkezi- IRC) incelemesi ile belirlenen progresyonsuz sağkalım (PS) olmuştur.Temel ikincil sonlanım noktaları arasında objektif yanıt oranı (OYO), yanıt süresi (YS) ve genelsağkalım (GS) yer almıştır.

Genel çalışma popülasyonunun demografik karakteristikleri şu şekilde olmuştur: %60 kadın, kayıt sırasındaki medyan yaş 62, %10,8'i 75 yaş üzeri. Yüzde otuzluk bölümün başlangıçtakiEastern Cooperative Oncology Group (Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu- ECOG) performansdurumu (PD) 0 iken %70'lik bölümün ise 1 olmuştur; %59'luk bölümün ekson 19 delesyonumevcut iken %41'lik bölümün ekson 21'de L858R mutasyonu mevcuttur. Irk dağılımı %23Beyaz, %77 Asyalı ve <%1 Siyah şeklinde olmuştur. Beyin metastazı veya leptomeningealhastalığı ya da ECOG PD'si > 2 olan hastalar çalışmadan hariç tutulmuştur.

Dakomitinib koluna randomize edilen hastalarda, gefitinib koluna randomize edilen hastalara kıyasla, IRC ile belirlenen PS durumunda istatistiksel olarak önemli bir gelişme olduğugösterilmiştir (bkz. Tablo 4 ve Şekil 1). Temel karakteristikleri baz alan IRC incelemesine görePS alt grup analizleri, PS'nin birinci analizinden elde edilenler ile tutarlı olmuştur. Özelikle,Asyalı ve Asyalı olmayan hastalarda IRC incelemesine göre PS durumu için risk oranı (RO)sırasıyla 0,509 (%95 GA: 0,391; 0, 662) ve 0,889 (%95 GA: 0,568; 1,391) olmuştur. Asyalıhastalarda medyan PS durumu dakomitinib kolu için 16,5 ay ve gefitinib kolu için 9,3 ayolmuştur. Asyalı olmayan hastalarda medyan PS durumu dakomitinib kolu için 9,3 ay vegefitinib kolu için 9,2 ay olmuştur.

Olayların %48,7'sinin meydana geldiği nihai analizden (veri kapanış tarihi 17 Şubat 2017) elde edilen GS sonuçları 0,760'lık bir RO (%95 GA: 0,582; 0,993) ve medyan GS'de 7,3 aylık birkazanım göstermiştir (sırasıyla dakomitinib ve gefitinib kollarında medyan GS: 34,1 ay [%95GA: 29,5; 37,7] ve 26,8 ay [%95 GA: 23,7; 32,1]). Bununla beraber, istatistiksel anlamlılığaulaşılmadığı için analiz OYO testi ile beraber hiyerarşik test yaklaşımına uygun olarakdurdurulmuştur. Bu nedenle, GS gelişiminin istatistiksel anlamlılığı usulen değerlendirilemez. ⁶

Tablo 4. EGFR'yi aktive eden ıııutasyonlaıı olan önceden tedavi edilmemiş KHDAK hastalarında ARCHER 1050 etkililik sonuçları - TA popülasyonu

Dakomitinib Gefitinib N=227 N=225 Progresyonsuz Sağkalım (IRC'ye göre) Olay yaşayan hasta sayısı, n (%) 136 (%59,9) 179 (%79,6) Ay cinsinden medyan PS (%95 GA) 14,7 (11,1; 16,6) 9,2 (9,1; 11,0) RO (%95 GA)a 0,589 (0,469; 0,739) 2 taraflı p değerib <0,0001 Objektif Yanıt Oranı (IRC'ye göre) Objektif Yanıt Oranı % (%95 GA) %74,9 (68,7; 80,4) %71,6 (65,2; 77,4) 2 taraflı p değeric 0,3883 Yanıt Verenler arasında Yanıt Süresi (IRC'ye göre) IRC incelemesine göre yanıt verenlerin sayısı, n (%) 170 (74,9) 161 (71,6) Ay cinsinden medyan YS (%95 GA) 14,8 (12,0; 17,4) 8,3 (7,4; 9,2) RO (%95 GA)a 0,403 (0,307; 0,529) 2 taraflı p değerib <0,0001

Şekil 1. ARCHER 1050- IRC incelemesine göre PS için Kaplan-Meier eğrisi- TA popülasyonu

b

a

o

>1

-H

CO

t-|

H

g

Hı—IH

ı—I

Hı—IH

>bn

fö

Q

g

Hı—I

f0

>bn

fö

m

m

cu

Dakomitinib 227 Gefitinib 225

Kısaltmalar: GA=güven aralığı; RO=risk oranı; IRC=independent radiologic Central (bağımsız radyoloji merkezi); TA=Tedavi-Amaçlı-; N=toplam sayı; PS=progresyonsuz sağkalım.

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Dairesi, KHDAK endikasyonu için dakomitinib ile yapılan çalışmaların pediatrik popülasyondaki tüm alt küme sonuçlarını ibraz etme yükümlülüğünü geri çekmiştir (pediatrikkullanım bilgileri için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

45 mg'lik tek doz dakomitinib tabletlerinin uygulanmasını takiben dakomitinibin ortalama oral biyoyararlanımı intravenöz uygulamaya kıyasla %80'dir (aralık: %65 ila % 100), C maks değerineoral dozdan 5 ila 6 saat sonra ulaşılır. Günlük 45 mg'lik dozu takiben kararlı duruma 14 güniçinde ulaşılmıştır. Yiyecekler, biyoyararlanımı klinik açıdan anlamlı kapsamdadeğiştirmemektedir. Dakomitinib, P-gp ve BCRP membran taşıyıcı proteinlerinin birsubstratıdır. Bununla beraber, %80'lik biyoyararlanım göz önünde bulundurulduğunda bumembran taşıyıcı proteinlerin dakomitinib emilimi üzerinde bir etkide bulunması muhtemelgörünmemektedir.

Dağılım

İntravenöz uygulamayı takiben dakomitinib, 27 l/kg'lik bir ortalama kararlı durum hacmi ile (70 kg'lik hasta) [değişim katsayısı (%DK): %18) vücut boyunca geniş ölçüde dağılır.Plazmada, dakomitinib albümine ve a ı-asit glikoproteine bağlanır ve sağlıklı gönüllülerdebağlanmayan kısım

in vitroex vivo

olarak yaklaşık %2'dir. ⁷

Biyotransformasyon

İnsanlarda, dakomitinib majör metabolik yolak olarak oksidasyon ve glutatyon konjügasyon geçirir. 45-mg'lik tek bir [⁷C] dakomitinib dozunun oral yoldan uygulanmasını takiben,dolaşımdaki en yoğun metabolit O-desmetil dakomitinib olmuştur. Bu metabolit,

in vitroin vitroİn vitro

çalışmalar, O-desmetil dakomitinib oluşumunda rol oynayan ana CYPizoenziminin CYP2D6 olduğunu ve CYP3A4'ün diğer minör oksitadif metabolitlerinoluşumuna katkıda bulunduğunu göstermiştir. O-desmetil dakomitinib büyük oranda CYP2D6ve daha küçük bir oranda CYP2C9 tarafından oluşturulur ve insan plazmasındakiradyoaktivitenin %16'sından sorumludur. CYP2D6'nın inhibisyonu metabolit maruziyetindeyaklaşık %90'lık bir düşüşe ve dakomitinib maruziyetinde yaklaşık %37'lik bir artışa karşılıkgelmiştir.

İlaçlar arası etkileşim hakkında diğer bilgiler

Dakomitinibin ve O-desmetil dakomitinibin CYP enzimleri üzerindeki etkisi İn vitroİn vitro

olarak, dakomitinibin klinik açıdan ilgilikonsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6 veya CYP3A4'ü indükleme potansiyeli düşüktür.

Dakomitinibin ilaç taşıyıcılar üzerindeki etkisi

İn vitro

olarak, dakomitinibin P-gp ilaç taşıyıcılarının (sistemik), (OAT)1 ve OAT3 organik anyon taşıyıcılarının, OCT2'nin, (OATP)1B1 ve OATP1B3 organik anyon taşıyıcıpolipeptidlerin aktivitesini inhibe etme potansiyeli düşüktür ancak klinik açıdan ilgilikonsantrasyonlarda P-gp'nin (GI sistemindeki), BCRP'nin (sistemik ve GI sistemindeki) veOCT1'in aktivitesini inhibe edebilir.

Dakomitinibin UGT Enzimleri üzerindeki etkisi

İn vitro

olarak, dakomitinibin üridin-difosfat glukronosilat transferaz (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ve UGT2B15'i inhibe etme potansiyeli düşüktür.

Eliminasyon

Dakomitinibin plazma yarı ömrü 54 ile 80 saat arasındadır. Dakomitinib, bireyler arası %32'lik (%DK) değişkenlikle 20 l/saatlik bir klirens sergilemiştir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş tekbir oral [⁷C] dakomitinib dozunun verildiği 6 sağlıklı erkek gönüllüde, uygulanan toplamradyoaktivitenin %82'lik bir medyanı 552 saat içerisinde geri alınmıştır; ana atılım yolu gaita(dozun %79'u) olurken dozun %3'ü idrar ile geri alınmış ve uygulanan dozun %1'i değişmemişdakomitinib olarak alınmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Kanser hastalarında gerçekleştirilen dacomitinib çalışmalarında günde tek doz oral olarak verilen 2 mg ila 60 mg'lık VİZİMPRO doz aralığı boyunca (önerilen dozun 0.04 ila 1.3 katı),kararlı durumda maksimum dacomitinib plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve EAA orantısalolarak artmıştır.

15

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaş, ırk, cinsiyet, vücut ağırlığı

Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre hasta yaşı, ırkı (Asyalı ve Asyalı olmayan), cinsiyeti ve vücut ağırlığı, dakomitinibin öngörülen kararlı durum maruziyeti üzerinde klinikaçıdan ilgili bir etkide bulunmamaktadır. Bu analize dahil olan hastaların yaklaşık %90'ı Asyalıveya Beyazdır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğine özel olarak yapılan bir çalışmada, dakomitinib maruziyeti (EAAsonsuz ve Cmaks) oral yoldan uygulanan 30 mg'lik tek bir VİZİMPRO dozunu takiben normal karaciğerfonksiyonu olan gönüllülere (N=8) kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olanlarda (Child-Pughsınıf A; N=8) değişmemiş ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olanlarda (Child-Pugh sınıf B;N=9) sırasıyla %15 ve %20 düşüş göstermiştir. İkinci bir dedike karaciğer yetmezliğiçalışmasında; tek oral 30 mg VİZİMPRO dozunu takiben normal karaciğer fonksiyonuolanlarla (N=8) karşılaştırıldığında şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C; N=8)olanlarda dacomitinib maruziyeti EAAinf için değişmemiş ve C maks için %31 artmıştır. Buna ekolarak, National Cancer Institute (Ulusal Kanser Enstitüsü - NCI) kriterleri ile tanımlandığışekliyle [total bilirubin < Üst Normal Sınır (ÜNS) ve Aspartat Aminotransferaz (AST) > ÜNSveya total bilirubin > 1,0 ila 1,5 x ÜNS ve her türlü AST; N=158] hafif karaciğer yetmezliğiolan 158 hastayı da içeren toplam 1381 hastadan alınan veriler ile gerçekleştirilen birpopülasyon farmakokinetik analizine göre hafif karaciğer yetmezliğinin dakomitinibinfarmakokinetikleri üzerinde bir etkisi bulunmamaktadır. Orta dereceli yetmezlik grubundaki[total bilirubin> 1,5 ila 3 x ÜNS ve her türlü AST; N=5] az sayıdaki hastaya dayanarak,dakomitinib farmakokinetiklerinde değişikliğe yönelik bir kanıt mevcut değildir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, hafif (60 ml/dk. < CrCl <90 ml/dk.; N=590) ve orta(30 ml/dk. < CrCl <60 ml/dk.; N=218) böbrek yetmezliği, normal böbrek fonksiyonu(CrCl > 90 ml/dk.; N=567) olan hastalara kıyasla dakomitinib farmakokinetiklerinideğiştirmemiştir. Şiddetli (CrCl <30 ml/dk.) (N=4) böbrek yetmezliği olan hastalar için sınırlıfarmakokinetik veri mevcuttur. Hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalardaki farmakokinetiklerçalışılmamıştır.

Maruziyet yanıt ilişkileri

Çalışılan maruziyet aralığında dakomitinib maruziyeti ile etkililik arasında açık bir ilişki karakterize edilememiştir. Derece > 3 döküntü/dermatit akneiform, diğer deri toksisiteleri, ishalve Derece> 1 stomatit için anlamlı maruziyet-güvenlilik ilişkisi tanımlanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesi

Sıçanlarda 6 aya ve köpeklerde 9 aya kadar yapılan oral tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, birincil toksisiteler deride/saçta (sıçanlarda ve köpeklerde dermal değişiklikler,sıçanlarda kıl foliküllerinde atrofi/displazi), böbrekte (sıçanlarda sıklıkla tübülerdejenerasyonun, rejenerasyonun, dilatasyonun ve/veya atrofinin eşlik ettiği papiler nekroz veüriner markörlerde böbrek hasarını ifade eden değişiklikler; köpeklerde böbrekdisfonksiyonuna işaret eden değişiklikler olmaksızın pelvik epitelium erozyonu veya

16

ülserasyonu ve ilişkili enflamasyon), gözde (sıçanlarda ve köpeklerde kornea epitel atrofisi; köpeklerde kızarmış/şişmiş konjonktiva ile beraber kornea ülserleri/erozyonları, göz kısmadaartış, kısmen kapanan gözler, lakrimasyon ve/veya oküler akıntı) ve sindirim sisteminde(sıçanlarda ve köpeklerde enteropati; köpeklerde kızarık mukoz membranla beraber ağızdaerozyon/ülser) saptanmış ve sıçanlarda diğer organların epitel hücre atrofisi saptanmıştır. Bunaek olarak, yalnızca sıçanlarda olmak üzere transaminaz artışı ile beraber hepatoselüler nekrozve hepatoselüler boşluk oluşumu gözlemlenmiştir. Kıl folikülleri ve böbrekteki değişikliklerharicinde bu etkiler geri dönüşlüdür. Tüm etkiler, insanlarda önerilen günlük 45 mg'lik tekdozun altındaki sistemik maruziyet düzeyinde gerçekleşmiştir.

Genotoksisite

Dakomitinib bir dizi genetik toksikoloji tahlili kullanılarak test edilmiştir. Dakomitinib erkek ve dişi sıçanlarda, bakteriyel ters mutasyon (Ames) tahlilinde mutajenik etki ve

in vivoin vitro

insan lenfositi kromozom sapmaları tahlilindeklastojenik etki sergilemiştir. Dakomitinib, bakteriyel ters mutasyon tahlilindeki negatif yanıtile kanıtlandığı gibi DNA'ya karşı doğrudan reaktif değildir ve önerilen insan dozundakibağlanmamış EAA veya Cmaks düzeyinin yaklaşık 60-70 katına kadar olan konsantrasyonlardayapılan bir kemik iliği mikro çekirdek tahlilinde kromozom hasarını indüklememiştir. Sonuçolarak, dakomitinibin klinik açıdan ilgili maruziyet konsantrasyonlarında genotoksik olmasıbeklenmemektedir.

Karsinojenisite

Dakomitinib ile karsinojenisite çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Fertilitede azalma

Dakomitinib ile fertilite çalışması gerçekleştirilmemiştir. Dakomitinib ile yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, önerilen insan dozundaki bağlanmamış EAA düzeyinin yaklaşık0,3 katı verilen dişi sıçanlarda (6 ay boyunca) üreme organları üzerinde etkiler gözlemlenmişve bu etkiler serviks ve vajinada geri dönüşlü epitel atrofi ile sınırlı kalmıştır. 6 ay boyunca< 2 mg/kg/gün (önerilen insan dozundaki bağlanmamış EAA düzeyinin yaklaşık 1,1 katı)verilen erkek sıçanlarda veya 9 ay boyunca < 1 mg/kg/gün (önerilen insan dozundakibağlanmamış EAA düzeyinin yaklaşık 0,3 katı) verilen köpeklerde üreme organlarında bir etkigözlemlenmemiştir.

Gelişimsel toksisite

Sıçanlar ve tavşanlarla yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, organojenez dönem sırasında gebe hayvanlara önerilen insan dozundaki bağlanmamış EAA düzeyinin sırasıyla 2,4katına ve 0,3 katına kadar olan oral dozlar verilmiştir. Maternal kilo alımı ve besin alımı gebesıçanlarda ve tavşanlarda daha düşük olmuştur. Sıçanlarda maternal toksik doz fetal toksikolmuş ve fetal vücut ağırlığında düşüşe ve daha yüksek oranda osifiye olmamış metatarsalvakasına neden olmuştur.

17

Fototoksisite

Pigmentlenmiş sıçanlarla yapılan bir fototoksisite çalışması herhangi bir fototoksisite potansiyeli göstermemiştir.

Çevresel risk değerlendirmesi

Çevresel risk değerlendirmesi çalışmaları, dakomitinibin çevre açısından oldukça kalıcı, biyoakümülatif ve toksik olma potansiyeli olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 6.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek tablet:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz Sodyum nişasta glikolatMagnezyum stearat

Film kaplama

Opadry II Mavi 85F30716 içeriği olarak:

Polivinil alkol - kısmen hidrolizlenmiş (E1203)

Talk (E553b)

Titanyum dioksit (E171)

Makrogol (E1521)

İndigo Karmin Alüminyum Lake (E132)

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

10 film kaplı tablet içeren alüminyum/alüminyum blister. Her paket 30 film kaplı tablet içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Dakomitinibin oldukça kalıcı, biyoakümülatif ve toksik bir madde olma potansiyeli vardır (bkz. bölüm 5.3).

18

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Muallim Naci Cad. No:55 34347 Ortaköy/İSTANBULTel.: 0 212 310 70 00Faks.: 0 212 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI/NUMARALARI

2021/377

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.10.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

19
¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷