Ampaho 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AMPAHO 5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her tablette:

Ambrisentan: 5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir): 58,5 mg Kroskarmelloz sodyum: 2,7 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Müstahzar pembe, yuvarlak film kaplı tabletler halindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

AMPAHO, WHO fonksiyonel sınıf II ve III pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH) erişkin hastaların tedavisinde, kombinasyon tedavisi dahil, endikedir. İdiyopatik PAH (IPAH) vebağ doku hastalığı ile ilişkili PAH'ta etkililiği gösterilmiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, PAH tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Ambrisentan monoterapisi:

AMPAHO başlangıç dozu günlük 5 mg'dır. Hastanın klinik cevabına ve tolerabilitesine göre doz günlük 10 mg'a kadar çıkarılabilir.

Ambrisentamn tadalafil ile kombinasyonu:

AMPAHO'nun tadalafil ile birlikte kullanıldığı durumlarda doz günlük 10 mg'a ayarlanmalıdır.

AMBITION çalışmasında, hastalara tolerabiliteye bağlı olarak 10 mg ambrisentan uygulanmadan önce ilk 8 hafta boyunca günde 5 mg ambrisentan uygulanmıştır (bkz.Bölüm

^J ° _ Bu belge, güvenli eTeM'oniKimza ıfe: imzalanmıştır.^J °^v °^v

Belge Do'i#entaıgiiv-et'20tmg

1 / 20

tadalafil uygulanmıştır. Tolerabiliteye bağlı olarak tadalafil dozu 4 haftadan sonra 40 mg'a ve ambrisentan dozu 8 haftadan sonra 10 mg'a artırılmıştır. Hastaların %90'ından fazlasındabaşarılı olunmuştur. Dozlar ayrıca tolerabiliteye bağlı olarak azaltılabilmiştir.

Sınırlı veriler ambrisentan tedavisinin aniden kesilmesinin PAH semptomlarının tekrar kötüleşmesi ile ilişkili olmadığını düşündürmektedir.

Siklosporin A ile birlikte kullanımda AMPAHO' nun dozu günlük 5 mg ile sınırlandırılmalı ve hasta dikkatle takip edilmelidir.

Uygulama şekli:

AMPAHO tabletler oral yolla alınır. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır ve aç veya tok karnına alınabilir. Tabletler bölünmemeli, ezilmemeli veya çiğnenmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 ml/dak) olan hastalarda AMPAHO ileilgili veriler sınırlıdır; bu hasta popülasyonunda tedavi dikkatli bir şekilde başlatılmalı ve doz10 mg AMPAHO'ya çıkarıldığında özel dikkat gösterilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Ambrisentan şiddetli karaciğer yetmezliği olan (sirozun eşlik ettiği veya etmediği) bireylerde incelenmemiştir. Ambrisentan metabolizmasının temel yolakları glukuronidasyon ve dahasonra safradaki eliminasyon ile oksidasyon olduğundan, karaciğer yetmezliğinin ambrisentanmaruziyetini (C_mak_s ve EAA) artırması beklenebilir. Bu nedenle, şiddetli karaciğer yetmezliğiveya klinik açıdan anlamlı şekilde yüksek hepatik aminotransferaz değerleri (normal üst sınırın3 katından yüksek (>3xULN)) olan hastalarda AMPAHO tedavisine başlanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililiğine ilişkin veri bulunmadığından, bu hasta grubunda AMPAHO kullanımı önerilmemektedir (bkz.Bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzerindeki hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılığı olan hastalarda

• Hamile hastalarda (bkz. Bölüm 4.6),

• Güvenilir doğum kontrol yöntemlerinden birini uygulamayan çocuk doğurma potansiyelibulunan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6),

• Emzirme dönemindeki kadınlarda (bkz. Bölüm 4.6),

• Siroz ile birlikte veya tek başına şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bkz. Bölüm4.2),

• Hepatik aminotransferazların (aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alaninBelge Do httstdlaFda^bkzY- ©ölümt+.Syve

2 / 20

⁴⁴X

•4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ambrisentan, WHO fonksiyonel sınıf I olarak klasifıye edilen PAH hastalığında yarar/risk dengesinin belirlenmesine yetecek sayıda hasta üzerinde incelenmemiştir.

WHO fonksiyonel sınıf IV olarak klasifiye edilen PAH hastalarında monoterapi olarak ambrisentanın etkililiği belirlenmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi halinde, hastalığınşiddetli evresinde önerilen tedavi (örneğin, epoprostenol) düşünülmelidir.

Karaciğer fonksiyonu:

Karaciğer fonksiyon anomalileri PAH ile ilişkilendirilmiştir. Ambrisentan ile; potansiyel olarak tedavi ile ilişkili olarak altta yatan otoimmün hepatitin alevlenmesi ihtimali, hepatikhasar ve hepatik enzim yükselmeleri dahil olmak üzere, otoimmün hepatit ile uyumlu vakalargözlenmiştir (bkz Bölüm 4.8 ve 5.1). Bu nedenle, hepatik aminotransferazlar (ALT ve AST)ambrisentan tedavisine başlamadan önce değerlendirilmelidir ve başlangıç ALT ve/veya ASTdeğerleri normal üst limitin 3 katından yüksek olan hastalarda AMPAHO tedavisinebaşlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Hastalar klinik olarak hepatik hasar bulguları açısından gözlenmelidir ve ALT ile AST'nin aylık takibi önerilmektedir. Hastalarda inatçı, açıklanamayan, klinik açıdan anlamlı ALT ve/veyaAST artışı gelişirse veya ALT ve/veya AST artışına hepatik hasar (örneğin, sarılık) bulgu vesemptomları eşlik ediyorsa, ambrisentan tedavisi sonlandırılmalıdır.

Karaciğer hasarı veya sarılığa ilişkin klinik belirtilerin bulunmadığı hastalarda hepatik enzim anomalilerinin düzelmesini takiben ambrisentan tedavisine yeniden başlanması düşünülebilir.Böyle durumlarda bir hepatoloğa danışılması önerilmektedir.

Hemoglobin konsantrasyonu:

Hemoglobin konsantrasyonları ve hematokrit değerlerindeki düşüşler ambrisentan dahil endotelin reseptör antagonisti (ERA) sınıfı ilaçlar ile ilişkilendirilmiştir ve bazen transfüzyongerektiren anemi ile sonuçlanabilir (bkz Bölüm 4.8). Bu düşüşlerin büyük bir bölümü tedavininilk 4 haftası süresince saptanmış ve hemoglobin değerleri genelde daha sonra stabil halegelmiştir. Hemoglobin konsantrasyonunda başlangıca göre ortalama düşüş (0,9 g/dl ila 1,2 g/dl)pivotal Faz 3 klinik çalışmaların uzun süreli açık etiketli uzatma evrelerinde tedavinin 4. yılınadek sürmüştür. Pazarlama sonrası dönemde, kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakalarırapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Klinik açıdan anlamlı anemi tanısı konulan hastalarda AMPAHO tedavisine başlanması önerilmemektedir. AMPAHO tedavisine başlanmadan önce, tedavi sırasında (örneğin; 1. ayda,ve 3. ayda) ve klinik uygulamaya bağlı olarak daha sonra periyodik şekilde hemoglobin ve/veyahematokrit düzeylerinin ölçülmesi önerilmektedir. Hemoglobin veya hematokrit düzeylerindeklinik açıdan anlamlı düşüş gözlenir ve diğer nedenler elimine edilirse dozun azaltılması veyatedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anemi insidansı, ambrisentan ve tadalafilin monoterapiolarak verilmesinde görülen anemi insidansına kıyasla (sırasıyla %7 ve %11) ambrisentantadalafil ile kombinasyon halinde uygulandığında artmıştır (%15 advers olay sıklığı).

6M0FyZmxXRG83Q3NRRG83ZmxXQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

3 / 20

Ambrisentan dahil ERA ile periferik ödem gözlenmiştir. Ambrisentan ile yapılan klinik çalışmalarda çoğu periferik ödem vakası hafif ila orta şiddette olmuştur. Buna karşın 65 yaşve üstü hastalarda periferik ödem sıklığı ve şiddeti daha fazla görülebilir. Kısa dönem klinikçalışmalarda periferik ödem 10 mg ambrisentan dozuyla daha sık şekilde bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.8).

Ambrisentan tedavisine başlandıktan sonraki birkaç hafta içerisinde sıvı tutulumu vakalarına ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmış ve bazı vakalarda sıvı dengesinin düzenlenmesiveya dekompanse kalp yetmezliği için bir diüretik kullanımı veya hastane yatışı gerekmiştir.Hastalarda önceden mevcut aşırı sıvı yükü mevcutsa, ambrisentan tedavisine başlanmadan öncebu sorun klinik olarak uygun şekilde düzeltilmelidir.

Ambrisentan tedavisi sırasında kilo artışı ile birlikte veya kilo artışı olmaksızın klinik olarak anlamlı sıvı tutulumu meydana gelirse, bu durumun ambrisentana veya altta yatan kalpyetmezliğine bağlı olup olmadığının ve özel bir tedaviye ya da ambrisentan tedavisininkesilmesine gerek olup olmadığının belirlenmesi için ekdeğerlendirmeler

yapılmalıdır.Periferik ödem insidansı, ambrisentan ve tadalafilin monoterapi olarak verilmesinde görülen periferik ödem insidansına kıyasla (sırasıyla %38 ve %28), ambrisentantadalafil ile kombinasyon halinde uygulandığında artmıştır (%45 advers olay sıklığı). Periferiködem en fazla tedavinin başlatıldığı ilk ay içinde gözlenmiştir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar:

AMPAHO çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda tedavi öncesi hamilelik testi negatif çıkmadıysa ve güvenli kontrasepsiyon uygulanmıyorsa kullanılmamalıdır. Hastaya uygunkontrasepsiyon ile ilgili herhangi bir şüphe olması durumunda kadın doğum uzmanınadanışılması önerilmektedir. Ambrisentan ile tedavi süresince aylık gebelik testinin yapılmasıönerilmektedir (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.6).

Pulmoner venooklüzif hastalık:

Pulmoner venooklüzif hastalığı olan hastalarda endotelin reseptör antagonistleri gibi vazodilatatör ilaçlar ile pulmoner ödem olguları bildirilmiştir. Ambrisentan ile tedavi sırasındaPAH hastalarında akut pulmoner ödem gelişirse, pulmoner venooklüzif hastalık olasılığıdüşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı:

Ambrisentan kullanmakta olan hastalarda rifampisin tedavisi başlatılması durumunda hastanın yakın takibi gerekir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Yardımcı maddeler:

AMPAHO laktoz monohidrat içermektedir. Bu nedenle; nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların builacı kullanmamaları gerekir.

Bir tablet AMPAHO içeriğinde 23 mg'dan daha az sodyum bulunmaktadır. Yani esasında sodyum içermez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ambrisentan,

in vitroin vivo

klinik dışı çalışmalarda klinik açıdan anlamlı

4 / 20

konsantrasyonlarda Faz I veya II ilaç metabolize edici enzimleri inhibe etmez veya indüklemez. Bu durum, ambrisentanın bu yolaklar ile metabolize edilen tıbbi ürünlerin profilini değiştirmepotansiyelinin düşük olduğunu düşündürmektedir.

Ambrisentanın CYP3A4 aktivitesini indükleme potansiyeli sağlıklı gönüllülerde araştırılmış ve ambrisentanın CYP3 A4 izoenzimi üzerinde indükleyici etkiye sahip olmadığını düşündürenbulgular elde edilmiştir.

Siklosporin A:

Sağlıklı gönüllülerde, kararlı durumda ambrisentan ve siklosporin A'nın eş zamanlı uygulanması ambrisentan maruziyetini 2 kat artırmıştır. Bunun nedeni ambrisentanfarmakokinetiğinde etkili taşıyıcıların ve metabolik enzimlerin siklosporin A tarafındaninhibisyonu olabilir. Bu nedenle, ambrisentan dozu siklosporin A ile birlikte kullanıldığındagünde 5 mg ile sınırlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Ambrisentanın çoklu dozları siklosporinA maruziyeti üzerinde etkili olmamıştır ve bu nedenle siklosporin A'nın dozunun ayarlanmasıgerekli değildir.

Rifampisin

Sağlıklı gönüllülerde, rifampisin (organik anyon taşıyıcı polipeptit (OATP) inhibitörü, güçlü CYP3A ve 2C19 indükleyicisi, P-gp ve üridin-difosfo-glukuronosiltransferaz [UGT]indükleyicisi) ile eş zamanlı uygulama ilk doz ardından ambrisentan maruziyetini geçici olarakartırmıştır (yaklaşık 2 kat). Bununla birlikte, 8. güne kadar kararlı durumda rifampisinverilmesinin ambrisentan maruziyeti üzerinde klinik açıdan önemli etkisi görülmemiştir..Ambrisentan kullanmakta olan hastalarda rifampisin tedavisi başlatılması durumunda hastanınyakın takibi gerekir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Fosfodiesteraz inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde ambrisentanın, ister sildenafil isterse tadalafil (her ikisi de CYP3A4 substratıdır) olsun, bir fosfodiesteraz inhibitörü ile birlikte verilmesi ne fosfodiesterazinhibitörünün ne de ambrisentanın farmakokinetiklerini anlamlı bir şekilde etkilememiştir(bkz. Bölüm 5.2).

Diğer hedeflendirilmiş PAH tedavileri:

PAH tedavisi için diğer ilaçlarla (örneğin, prostanoidler ve çözünür guanilat siklaz stimülatörleri) birlikte uygulandığında ambrisentanın etkililiği ve güvenliliği PAHhastalarında yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda özel olarak araştırılmamıştır (bkz. Bölüm5.1). Bilinen biyotransformasyon verileri temelinde çözünür guanilat siklaz stimülatörleri veyaprostanoidler ile spesifik ilaç-ilaç etkileşimleri beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Bununlabirlikte, bu ilaçlarla özel ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiştir. Bu nedenle, builaçların birlikte dikkatli şekilde kullanılması önerilmektedir.

Oral kontraseptifler:

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik çalışmada, günde bir kez ambrisentan 10 mg ile sağlanan kararlı durumda kombine oral kontraseptiflerin etinil östradiol ve noretindronbileşenlerinin tek doz farmakokinetiği anlamlı derecede etkilenmemiştir (bkz.Bölüm 5.2). Bufarmakokinetik çalışmaya dayanarak, ambrisentanın östrojen ya da progestojen içeren temellikontraseptiflerin maruziyetini anlamlı derecede etkilemesi beklenmez.

\/ n t*r o pı n •

-- Bu belge

Belge Do

5 / 20

farmakokinetiğini ve antikoagülan aktivitesini etkilememiştir (bkz. Bölüm 5.2). Varfarin ayrıca ambrisentan farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkiye sahip olmamıştır.Buna ek olarak; ambrisentanın hastalarda haftada bir alınan varfarin tipi antikoagülan dozu,protrombin zamanı (PT) ve uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) üzerinde genel bir etkisigözlenmemiştir.

Ketokonazol

Kararlı durumda ketokonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) uygulanması ambrisentan maruziyetinde klinik açıdan anlamlı bir artışa neden olmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Ambrisentanın ksenobiyotik taşıyıcılar üzerindeki etkisi

in vitro

olarak; klinik açıdan uygun konsantrasyonlarda ambrisentanın P-glikoprotein (Pgp), meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein 2 (MRP2), safra tuzudışarı atım pompası (BSEP), organik anyon transport polipeptitleri (OATP1B1 ve OATP1B3) vesodyum bağımlı taurokolat ko-transporter polipeptit (NTCP) dahil insan taşıyıcılarında inhibeedici etkisi yoktur.

Ambrisentan, bir P-gp-aracılı dışarı akış substratıdır.

Sıçan hepatositlerinde gerçekleştirilen in vitro çalışmalar ayrıca ambrisentanın P-gp, BSEP veya MRP2 protein ekspresyonunu indüklemediğini göstermiştir.

Sağlıklı gönüllülerde kararlı durumda ambrisentan uygulanması, bir Pgp substratı olan digoksinin tek doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etki göstermemiştir (bkz.Bölüm 5.2).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi öncesi yapılan gebelik testi negatif değilse ve güvenilir doğum kontrol yöntemi uygulanmıyorsa, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda AMPAHO tedavisinebaşlanmamalıdır. Bireysel olarak hastalarda hangi kontraseptif yöntemin kullanılacağına kararverilemiyorsa bir jinekoloğa danışılmalıdır. AMPAHO tedavisi sırasında ayda bir gebelik testiyapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Gebelik dönemi

AMPAHO gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Hayvanlarda yapılan çalışmalar ambrisentanın teratojenik olduğunu göstermiştir. İnsanlarda deneyim mevcutdeğildir.

AMPAHO kullanan kadınlar fetal hasar riski konusunda uyarılmalı ve gebe kaldıkları taktirde alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz.Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.3)

Laktasyon dönemi

Ambrisentanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda ambrisentanın anne sütüne geçişi incelenmemiştir. Bu nedenle, laktasyon sırasında AMPAHO kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

6 / 20

Erkek hayvanlarda, ambrisentan dahil kronik ERA uygulaması testiküler tübüler atrofi gelişimi ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). ARIES-E çalışmasında ambrisentana uzun sürelimaruziyetin sperm sayısı üzerindeki zararlı etkisine ilişkin net bir kanıta rastlanmasa da kronikambrisentan uygulaması spermatogenez belirteçlerinde değişiklikler ile ilişkilendirilmiştir.Plazma inhibin-B konsantrasyonunda bir azalma ve plazma FSH konsantrasyonunda bir artışgözlenmiştir. Erkek insan fertilitesi üzerindeki etki bilinmemekle birlikte, spermatogenezdebozulma göz ardı edilemez. Klinik çalışmalarda kronik ambrisentan uygulaması plazmatestosteronunda bir değişiklik ile ilişkilendirilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Ambrisentan, araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hafif veya orta şiddette bir etkiye sahiptir. Hastanın muhakeme, motor veya bilişsel yetenekler gerektiren görevleri yerinegetirme kapasitesi değerlendirilirken hastanın klinik durumu ve ambrisentanın advers reaksiyonprofili (hipotansiyon, baş dönmesi, asteni, yorgunluk gibi) akılda bulundurulmalıdır (bkz.Bölüm 4.8). Hastalar, araç veya makine kullanmadan önce ambrisentandan nasıletkilenebilecekleri konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Ambrisentanın güvenliliği, monoterapi ve/veya kombinasyon halinde, PAH'ı bulunan 1200'den fazla hastanın dahil edildiği klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1.). 12 haftasüreli plasebo kontrollü klinik çalışma verilerine dayanarak tanımlanmış olan adversreaksiyonlar ortaya çıktıkları sistem organ sınıfına ve görülme sıklıklarına göre aşağıda yeralmaktadır. Daha uzun süreli plasebo kontrollü olmayan çalışmalardan (ARIES-E veAMBITION (tadalafil ile kombinasyon halinde)) elde edilen bilgiler de aşağıda sunulmaktadır.Uzun süreli tedavi ile veya tadalafil ile kombinasyon halinde ambrisentan için daha öncebilinmeyen advers reaksiyonlar tanımlanmamıştır. Daha uzun gözlem sürelerine sahip kontrollüolmayan çalışmalarda belirlenen güvenlilik profilinin (ortalama gözlem süresi 79 hafta) kısasüreli çalışmalarda gözlenene benzer olduğu bulunmuştur. Rutin farmakovijilans verileri deayrıca sunulmaktadır.

Ambrisentan ile gözlemlenen en yaygın advers reaksiyonlar periferal ödem, sıvı tutulması ve baş ağrısı (sinüs baş ağrısı ve migren dahil olmak üzere) olmuştur. Daha yüksek doz (10 mg)bu advers reaksiyonlar için daha yüksek insidans ile ilişkili bulunmuştur ve kısa dönem klinikaraştırmalarda periferal ödem 65 yaş ve üzeri hastalarda daha şiddetli görülme eğilimindeolmuştur(bkz. Bölüm 4.4).

Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Doz ile ilişkili advers reaksiyonlariçin sıklık kategorisi daha yüksek ambrisentan dozunu yansıtmaktadır. Sıklık kategorileri;çalışma sürelerindeki farklılıklar, önceden var olan diğer durumlar ve çalışmanınbaşlangıcındaki hasta özellikleri gibi faktörlere açıklama getirmemektedir. Klinik araştırmadeneyimlerine bağlı olarak belirlenen advers reaksiyon sıklık kategorileri, normal klinik pratikteortaya çıkan advers reaksiyonların sıklığını yansıtmayabilir. Advers reaksiyonlar, sıklıkkategorilerine göre listelenmiştir.

Ambrisentan ile tedavide ARIES-E ve AMBITION çalışmalarından elde edilen istenmeyen etkiler:

7 / 20

Çok yaygın: Anemi (hemoglobin ve/veya hematokrit seviyesinin azalması)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin, anjiyoödem, deride döküntü, kaşıntı)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren dahil), baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu (bulanık görme, görmede azalma dahil)

Kardiyak hastalıkları

Çok yaygın: Palpitasyon Yaygın: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Sıcak basması, hipotansiyon, senkop

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Dispne, nazofarenjit, nazal konjesyon Yaygın: Epistaksis, sinüzit, rinit

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, diyare

Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deride döküntü⁹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Periferik ödem, sıvı tutulumu, yorgunluk Yaygın: Göğüs ağrısı/göğüste rahatsızlık hissi, asteni

Ambrisentanın tadalafil ile kombinasyonunda AMBITION çalışmasından elde edilen istenmeyen etkiler:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi (hemoglobin ve/veya hematokrit seviyesinin azalması)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin, anjiyoödem, deride döküntü, kaşıntı)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren dahil), baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu (bulanık görme, görmede azalma dahil)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

_v r-p- •Bu belge

Yaygın: Tinnitus ¹

Yaygın olmayan: Ani duyma kaybı

Kardiyak hastalıkları

Çok yaygın: Palpitasyon Yaygın: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Sıcak basması Yaygın: Hipotansiyon, senkop

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Dispne, nazofarenjit, nazal konjesyon Yaygın: Epistaksis, sinüzit, rinit

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, diyare, kusma Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deride döküntü²

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Periferik ödem, sıvı tutulumu, yorgunluk, göğüs ağrısı/göğüste rahatsızlık hissi Yaygın: Asteni

Ambrisentan ile tedavide ARIES-C ve pazarlama sonrası çalışmalardan elde edilen istenmeyen etkiler:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın

^{1Bağışıklık sistemi hastalıkları}

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin, anjiyoödem, deride döküntü, kaşıntı)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

²

: Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren dahil)

Yaygın

^{3Göz hastalıkları}

Bilinmiyor⁴: Görme bozukluğu (bulanık görme, görmede azalma dahil)

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Kalp yetmezliği

^{5Vasküler hastalıkları}

Yaygın: Sıcak basması, hipotansiyon

^{35Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları}

-v-r i-¹ • A I •3J*3I6behie. güivenli elektronik imza ile imzalanım^tf.w •1• .. \1•7

Bdge DoYaxg^ıft_ö^Ep^sı§F^,i^dAsfine³,'⁶Qiüstıss^lunum)Mol^{u ko}meefyoanuAİöerfflgğⁱsnAvnazaJidSinüs⁾/^kaofflmo{W'

nazofarenjit⁷, rinit⁷, sinüzit⁷

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon, bulantı³, kusma³, diyare³

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın³: Hepatik transaminaz yükselmesi

Yaygın olmayan^3,8: Hepatik hasar, otoimmun hepatit (bkz. Bölüm 4.4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Periferik ödem, sıvı tutulumu

Yaygın: Asteni³, yorgunluk³, göğüs ağrısı/göğüste rahatsızlık hissi

¹ “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı” başlığına bakınız.

² Baş ağrısı sıklığı 10 mg ambrisentan dozu ile daha yüksek olmuştur.

³ Rutin farmakovijilans izleminden elde edilmiş yan etkiler olup sıklıkları plasebo kontrollüklinik çalışmalara göre belirlenmiştir.

⁴ Rutin farmakovijilans izleminden elde edilmiş yan etkilerdir.

⁵ Bildirilen kalp yetmezliği vakalarının büyük bir bölümünün sıvı tutulması ile ilişkili olduğubulunmuştur. Rutin farmakovijilans izleminden elde edilmiş yan etkiler olup sıklıkları plasebokontrollü klinik çalışmalarının istatiksel modellemesine göre belirlenmiştir.

⁶ Etiyolojisi kesin olmayan kötüleşen dispne vakaları ambrisentan tedavisine başlandıktan kısasüre sonra bildirilmiştir.

⁷ Nazal konjesyon insidansı ambrisentan tedavisi sırasında doz ile ilişkili bulunmuştur.

⁸ Ambrisentan tedavisi boyunca otoimmün hepatit alevlenmesi ve etiyolojisi belirsiz karaciğerhasarını içeren otoimmün hepatit vakaları rapor edilmiştir.

⁹ Deri döküntüsü; eritematöz döküntü, generalize döküntü, papüler döküntü ve pruritikdöküntüyü içermektedir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hemoglobin seviyesinde azalma:

Pazarlama sonrası dönemde kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları raporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4). Hemoglobin seviyesinde azalma (anemi) sıklığının 10 mg'lık ambrisentandozu ile daha yüksek olduğu gözlenmiştir. 12 haftalık plasebo kontrollü Faz 3 klinikçalışmalarda, ortalama hemoglobin konsantrasyonu ambrisentan alan hasta gruplarında azalmışve bu azalma 4. hafta gibi erken bir sürede saptanmıştır (azalma 0,83 g/dl); başlangıca göreortalama değişim sonraki 8 haftalık sürede stabil kalmıştır. Ambrisentan tedavisi alan gruptakitoplam 17 hastada (%6,5) hemoglobin değerinde başlangıca göre %15 ve daha fazla azalmagözlenmiş ve daha sonra bu değer normal sınırın altına inmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Günlük 10 mg'ın üstünde ambrisentan dozları ile tedavi edilen PAH hastaları ile ilgili deneyim

10 / 20

mevcut değildir. Sağlıklı gönüllülerde tek dozluk 50 ve 100 mg'lık uygulamalar (önerilen maksimum dozun 5 ila 10 katı) baş ağrısı, sıcak basması, baş dönmesi, bulantı ve nazalkonjesyon ile ilişkili olarak bulunmuştur.

Etki mekanizması nedeniyle, AMPAHO doz aşımı potansiyel olarak hipotansiyona yol açabilir (bkz. Bölüm 5.3). Belirgin hipotansiyon vakalarında aktif kardiyovasküler desteğe ihtiyaçduyulabilir. Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pulmoner arteriyel hipertansiyon için antihipertansifler ATC kodu: C02KX02

Etki mekanizması:

Ambrisentan; oral uygulamaya yönelik, endotelin A (ET_A) reseptörü için selektif bir propanoik asit sınıfı ERA'dır. Endotelin, PAH patofizyolojisinde önemli bir role sahiptir.

• Ambrisentan güçlü (Ki 0,016 nM) ve yüksek oranda seçici bir ETA antagonistidir (ETBile karşılaştırıldığında ETA seçiciliği yaklaşık 4.000 kat daha fazladır).

• Ambrisentan, temelde vasküler düz kas hücreleri ve kalp kası hücrelerinde bulunan ETAreseptör alt tipini bloke etmektedir. Bu blokaj, vazokonstriksiyon ve düz kas hücreproliferasyonuna neden olan ikinci haberci sistemlerin endotelin aracılı aktivasyonunuönler.

• Ambrisentanın ET_B'ye kıyasla ET_A reseptörü selektivitesinin ET_B reseptörü aracılıvazodilatör nitrik oksit ve prostasiklin üretimini koruması beklenmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlik:

İki randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü Faz 3 pivotal çalışma (ARIES-1 ve 2) yapılmıştır. ARIES-1 çalışmasında 201 hasta yer almış ve ambrisentan 5 mg ve 10 mg ileplasebo karşılaştırılmıştır. ARIES-2 çalışmasında 192 hasta yer almış ve ambrisentan 2,5 mgve 5 mg ile plasebo karşılaştırılmıştır. Her iki çalışmada ambrisentan hastaların digoksin,antikoagülanlar, diüretikler, oksijen ve vazodilatörler (kalsiyum kanal blokerleri, ACEinhibitörleri) kombinasyonunu içerebilen destekleyici/temel ilaca eklenmiştir. Dahil edilenhastalarda bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH veya İPAH mevcuttur (PAH-CTD). Hastalarınçoğunda WHO fonksiyonel sınıf II (% 38,4) veya sınıf III (% 55) semptomları mevcuttur.Önceden mevcut karaciğer hastalığı (siroz veya klinik açıdan anlamlı şekilde artanaminotransferaz) ve PAH için diğer hedefe yönelik tedavilerin (örneğin, prostanoidler)kullanıldığı hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu çalışmalarda hemodinamik parametrelerdeğerlendirilmemiştir.

Faz 3 çalışmalar için tanımlanan primer sonlanma noktası, başlangıca göre 6 dakikalık yürüme mesafesinde (6DYM)12.haftada görülen değişiklik ile değerlendirilen egzersiz

kapasitesindeki düzelme olmuştur. Her iki çalışma da ambrisentan tedavisi tüm ambrisentan dozları için 6DYM'de anlamlı düzelme sağlamıştır.

Başlangıca göre 12. haftada ortalama 6DYM'de plaseboya göre ayarlanmış düzelme sırasıyla ARIES 1 ve 2 çalışmalarında 5 mg grubu için sırasıyla 30,6 m (% 95 GA: 2,9 ila 58,3; p=0,008)ve 59,4 m olmuştur (% 95 GA: 29,6 ila. 89,3; p<0,001). ARIES-1 çalışmasında 10 mgBelge Dtğufeundâki -flasaıgrda-^sş-hafiMaM-ıoB&lama 6DYM^a&eğe«ri^ıde^s plaseboya- Egöeayarfa-ntaş

11 / 20

düzelme 51,4 m olmuştur (% 95 GA: 26,6 ila 76,2; p <0,001).

Faz 3 çalışmaların önceden tanımlanmış bir birleşik analizi (ARIES-C) yapılmıştır. 6DYM'de plaseboya göre ayarlanmış ortalama düzelme 5 mg dozu için 44,6 m (% 95 GA: 24,3 ile 64,9;p<0,001) ve 10 mg dozu için 52,5 m olmuştur (% 95 GA: 28,8 ila 76,2; p<0,001).

ARIES-2 çalışmasında; ambrisentan tedavisi (kombine doz grubu), plasebo ile karşılaştırıldığında, PAH'ın klinik kötüleşmesini anlamlı şekilde geciktirmiştir (p<0,001) verisk oranı (HR) %80'lik düşüş olduğunu göstermiştir (%95 GA; %47 ila 92). Ölçüm kriterleri;ölüm, akciğer transplantasyonu, PAH nedeniyle hospitalizasyon, atriyal septostomi, PAHtedavisinde kullanılan diğer ajanların tedaviye eklenmesi ve tedaviyi erken bırakma kriterleriniiçermiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, kombine doz tedavi grubunda SF-36 SağlıkAnketinin fiziksel fonksiyon ölçeğinde istatistiksel olarak anlamlı şekilde yükselme ortayaçıktığı gözlenmiştir (-0,20±8,14'e karşılık 3,41±6,96, p=0,005). Ambrisentan tedavisi ile 12.haftada Borg Dispne İndeksinde (BDI) istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşme ortayaçıkmıştır (plaseboya göre düzeltilmiş BDI; -1,1 [%95 GA: -1,8 ila -0,4; p=0,019; kombine dozgrubu]).

Uzun süreli veriler:

ARIES 1 ve 2 çalışmalarına dahil edilen hastalar, bu çalışmaları takip eden uzun süreli, açık etiketli bir uzatma çalışmasına (ARIES-E) devam etmek üzere uygun bulunmuştur (n=383).Kombine ortalama maruziyet 145 ± 80 hafta ve maksimum maruziyet yaklaşık 295haftaolmuştur. Bu çalışmanın temel birincil sonlanma noktaları, serum LFT'leri de dahil olmaküzere uzun süreli ambrisentan maruziyeti ile ilişkili advers olayların insidansı ve şiddetiolmuştur. Uzun vadeli ambrisentan maruziyeti ile gözlemlenen güvenlilik bulguları, genellikle12 haftalık plasebo kontrollü çalışmalarda gözlemlenenlerle uyumlu olmuştur.

Ambrisentan kullanan deneklerde gözlenen sağkalım oranları (kombine ambrisentan dozu grubu) bir yıllık sürede % 93, iki yıllık sürede % 85 ve 3. Yıllık sürede ise %79 olmuştur.

Açık bir çalışmada (AMB222), ambrisentan aminotransferaz anomalileri nedeniyle daha önce diğer ERA tedavisinin kesildiği hastalarda, serum aminotransferaz konsantrasyonlarında artışıninsidansının değerlendirilmesi için 36 hastada incelenmiştir. Ambrisentan ile ortalama 53haftalık tedavi sırasında dahil edilen hastaların hiçbirisinde tedavinin kesilmesini gerektirecekderecede doğrulanmış serum ALT>3xULN bulgusu gözlenmemiştir. Bu süre zarfındahastaların % 50'sinde 5 mg ambrisentan dozunun 10 mg dozuna arttırılması gerekmiştir.

Tüm Faz 2 ve 3 çalışmalarda (ilgili açık ek çalışmalar dahil) >3xULN serum aminotransferaz anomalisinin kümülatif insidansı ortalama 79,5 haftalık maruziyet süresinde 17/483 gönüllüolmuştur. Bu, ambrisentan için 100 hasta yılı başına 2,3 olay oranına karşılık gelmektedir. Açıketiketli uzun süreli ARIES-E uzatma çalışmasında, ambrisentan ile tedavi edilen hastalarda>3xULN serum aminotransferaz yükselmesi oluşumunun 2 yıllık riski %3,9 olmuştur.

Diğer klinik bilgiler:

Bir Faz 2 çalışmada (n=29) (AMB220), PAH hastalarında 12 hafta sonra hemodinamik parametrelerde bir düzelme gözlenmiştir. Ambrisentan tedavisi ortalama kardiyak endekste birartışa, ortalama pulmoner arter basıncında bir düşüşe ve ortalama pulmoner vasküler dirençtebir düşüşe neden olmuştur.

Belge DosiâtölikRve ^yastöKk kanbastbçlafcpndapbiF'izatma- teMMlMşüfM 2

12 / 20

hafta süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, başlangıçtan tedavinin sonuna kadar sistolik ve diyastolik kan basınçlarındaki ortalama azalma sırasıyla 3 mm Hg ve 4,2 mm Hg olmuştur.Sistolik ve diyastolik kan basınçlarındaki ortalama azalmalar, uzun vadeli açık etiketli ARIES-E çalışmasında, ambrisentan ile tedavide 4 yıla kadar devam etmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilmiş olan bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, ambrisentan ya da sildenafilin farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmadığı vekombinasyon tedavisinin iyi tolere edildiği gözlenmiştir. ARIES-E çalışmasında 22 hasta(%5,7), AMB222 çalışmasında ise 17 hasta (%47) ambrisentan ile birlikte sildenafilkullanmıştır. Bu hasta popülasyonunda güvenliliğe dair ek kaygılar ortaya çıkmamıştır.

Tadalafıl ile kombinasyon halinde klinik etkililik:

Ambrisentan ve tadalafil başlangıç kombinasyonunun tek başına ambrisentan veya tadalafil monoterapisine karşı etkililiğini değerlendirmek üzere daha önce tedavi görmemiş, sırasıyla 2:1:1oranında randomize edilmiş 500 PAH hastasında çok merkezli, çift kör, aktif komparatörlü, olayyönlendirmeli bir Faz 3 sonuç çalışması (AMB112565/AMBITION) yürütülmüştür. Hiçbir hastatek başına plasebo kullanmamıştır. Birincil analiz birleştirilmiş monoterapi gruplarına karşıkombinasyon grubudur. Ayrı ayrı monoterapi gruplarına karşı kombinasyon tedavisi grubuna ilişkindestekleyici karşılaştırmalar da yapılmıştır. Ciddi anemi, sıvı tutulumu veya seyrek retinalhastalıkları olan hastalar araştırıcı kriterlerine göre hariç tutulmuştur. Başlangıçta ALT ve ASTdeğerleri >2xULN olan hastalar da hariç tutulmuştur.

Başlangıçta, hastaların %96'sı daha önce PAH'a özgü tedavi görmemiş olup, tanıdan çalışmaya girişe kadar geçen medyan süre 22 gündür. Hastalar ambrisentan 5 mg ve tadalafil 20 mgdozuna başlatılmış ve tolerabilite sorunları yaşamadıkları sürece 4. haftada 40 mg tadalafil ve8. haftada 10 mg ambrisentana titre edilmiştir. Kombinasyon tedavisi için medyan çift körtedavi süresi 1,5 yıldan fazla olmuştur.

Birincil sonlanım noktası aşağıdaki şekilde tanımlanan ilk klinik başarısızlık olayına kadar geçen süre olmuştur:

• Ölüm veya

• PAH'da kötüleşme nedeniyle hastaneye yatırılma,

• Hastalık progresyonu,

• Tatmin edici olmayan uzun vadeli klinik yanıt.

Tüm hastalar için ortalama yaş 54 olmuştur (SD 15; aralık 18-75 yaş). Başlangıçta hastaların WHO FC değeri II (%31) ve FC III (%69) olmuştur. İdiyopatik veya kalıtımsal PAH çalışmapopülasyonundaki en yaygın etiyoloji olup (%56), bunu bağ dokusu bozukluklarına bağlı PAH(%37), ilaçlar ve toksinler ile ilişkili PAH (%3), düzeltilmiş basit konjenital kalp hastalığı ileilişkili PAH (%2) ve HIV ile ilişkili PAH (%2)izlemiştir. WHO FC II ve III durumuna sahiphastalar başlangıçta ortalama 353 metrelik 6DYM'ye sahip olmuştur.

Sonuç sonlanım noktaları

Kombinasyon tedavisi ile tedavi, birleştirilmiş monoterapi grubuna kıyasla, nihai değerlendirme vizitine kadar bileşik klinik başarısızlık sonlanım noktasında %50 risk azalması(tehlike oranı [HR] 0,502; %95 GA: 0,348 ila 0,724; p=0,0002) ile sonuçlanmıştır (Şekil 1 ve^Tabl° ¹⁾. ^{Tedavi etkisi komb}ina,^sy°^{n tedavis}inde h^astaney^e y^{atırılmalarda} %^{63 azalmadan}kaynaklanmış, erken dönemde elde edilmiş ve korunmuştur. Kombinasyon tedavisinin birincil

13 / 20

sonlanım noktası üzerindeki etkililiği her bir monoterapiye kıyasla ve yaş, etnik köken, coğrafik bölge, etiyoloji (iPAH/hPAH ve PAH-CTD) alt grupları arasında tutarlı olmuştur. Etki hem FCII hem de FC III hastaları için anlamlı olmuştur.

Şekil 1

Klıııık başarısızlık suresi

l.yıl

3.yıl?*S6ü

KorabiMivoj; t«drnı

95% Cl (0 348. 0.724)

Btrl«]tınlrai] aocotecEM

F.ıık ır.uı

Tablo 1

Ambrisentan + Tadalafil(N=253) Monoterapi Birleştirilmiş (N=247) Ambrisentan monoterapi (N=126) Tadalafil monoterapi (N=121) İlk Klinik Başarısızlık Olayına Kadar Geçen Süre (Karara Bağlanmış) Klinik başarısızlık, sayı (%) 46 (%18) 77 (%31) 43 (34) 34 (28) Tehlike oranı (%95 GA) 0,502 (0,348, 0,724) 0,477 (0,314, 0,723) 0,528 (0,338, 0,827) P-değeri, Log-sıra testi 0,0002 0,0004 0,0045 İlk Klinik Başarısızlık Olayı O arak Bileşen (Karara Bağlanmış) Ölüm (tüm nedenler) 9 (%4) 8 (%3) 2 (2) 6 (5) Ağırlaşan PAH nedeniyle hastaneye yatış 10 (%4) 30 (%12) 18 (14) 12 (10) Hastalık progresyonu 10 (%4) 16 (%6) 12 (10) 4 (3) Tatmin edici olmayan uzun vadeli klinik yanıt 17 (%7) 23 (%9) 11 (9) 12 (10) AgMfcşflPıpAH lifftn nilk ^taneye lYarşa^a^r öşçen, KSmiKararaMlanmı^ >

14 / 20

İlk hastaneye yatış, sayı (%)	19 (%8)	44 (%18)	27 (%21)	17 (%14)
Tehlike oranı (%95 GA)		0,372	0,323	0,442
P-değeri, Log-sıra testi		0,0002	< 0,0001	0,0124

ikincil sonlanım noktaları

İkincil sonlanım noktaları test edilmiştir:

Tablo 2

İkincil sonlanım noktaları (başlangıçtan 24. haftayakadar değişim	Ambrisentan + Tadalafil	Monoterapi Birleştirilmiş	Farklılık ve Güven Aralığı	p değeri
NT-proBNP (% azalma)	-67,2	-50,4	% farklılık -33,8: %95GA: -44,8, -20,7	p<0,0001
24. haftada tatmin edici bir klinik yanıta ulaşangönüllülerin %'si	39	29	Olasılıklar oranı 1,56;%95 GA:1,05, 2,32	p= 0,026
6DYM (metre, medyan değişim	49	23,8	22,75 m; %95 GA: 12,00,33,50	p<0,0001

İdiyopatik pulmoner fibroz:

%11'inde sekonder pulmoner hipertansiyon (WHO grup 3) bulunan 492 idiyopatik pulmoner fibroz (IPF) hastası (ambrisentan N=329, plasebo N=163) ile yapılan çalışma, primer etkililiksonlanım noktasına ulaşılamayacağı belirlendiğinden, çalışma erken sonlandırılmıştır(ARTEMIS-IPF çalışması).

Ambrisentan grubunda 90 (%27), plasebo grubunda 28 (%17) IPF progesyonu (solunum nedenli hastaneye yatış dahil) ya da ölüm vakası gözlenmiştir. Bu nedenle ambrisentansekonder pulmoner hipertansiyon olsun ya da olmasın IPF hastalarında kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Ambrisentan insanlarda hızlı bir şekilde emilmektedir. Oral uygulamadan sonra ambrisentanın maksimum plazma konsantrasyonları (C_maks) tipik şekilde açlık ve tokluk koşullarındadozlamadan yaklaşık 1,5 saat sonra meydana gelmektedir. C_maks ve plazma konsantrasyonuzaman eğrisi altındaki alan (EAA) terapötik doz aralığında doza orantısal olarak artmaktadır.Kararlı duruma genelde 4 günlük tekrarlı dozlama sonunda erişilmektedir.

Sağlıklı gönüllülere açlık koşullarında ve yüksek oranda yağ içeren bir öğünle ambrisentan uygulanımını içeren bir gıda etkisi çalışması C_maks değerinin % 12 düşerken EAA'nındeğişmediğini göstermiştir. Pik konsantrasyondaki bu düşüş klinik açıdan anlamlıolmadığından ambrisentan aç veya tok karnına alınabilir.

15 / 20

Dağılım:

Ambrisentan plazma proteinine yüksek oranda bağlanmaktadır. Ambrisentanın

in vitro%

98,8 olup, 0,2 - 20 mikrogram/ml aralığındakonsantrasyondan bağımsızdır. Ambrisentan temelde albümine (%96,5) ve daha düşük düzeydealfa1-asit glikoproteine bağlanmaktadır.

Ambrisentanın eritrositlere dağılımı düşük olup ortalama kan:plazma oranı erkekler ve kadınlarda sırasıyla 0,57 ve 0,61'dir.

Biyotransformasyon:

Ambrisentan, bir non-sülfonamid (propionik asit) ERA'dır.

Ambrisentan, birçok UGT izoenzim (UGT1A9S, UGT2B7S ve UGT1A3S) aracılığıyla ambrisentan glukuronidi (%13) oluşturmak üzere glukuronizayona maruz kalmaktadır.Ambrisentan ayrıca başta CYP3A4 ve daha düşük düzeyde CYP3A5 ve CYP2C19 aracılığıile 4-hidroksimetil ambrisentan (%21) oluşturmak üzere oksidatif metabolizmaya maruzkalmakta ve bu ürün ilave glukuronizasyon sonucu 4-hidroksimetil ambrisentan glukuronide(%5) dönüşmektedir. 4-hidroksimetil ambrisentanın insan endotelin reseptörü için bağlanmaafinitesi ambrisentandan 65 kat daha düşüktür. Bu nedenle, plazmada gözlenenkonsantrasyonlarda (ana bileşik ambrisentana göre yaklaşık %4) 4-hidroksimetil ambrisentanınambrsisentanın farmakolojik aktivitesine katkıda bulunması beklenmemektedir.

İn vitroin vitroin vitro

olarak OATP1B1, OATP1B3 ve NTCP'yi sırasıyla 47 |iM,45 ^M, ve yaklaşık olarak 100 |iM IC50 değerleri ile zayıf olarak inhibe etmiştir. Sıçan ve insanhepatositlerinde yapılan in vitro çalışmalarda NTCP, OATP, BSEP ve MRP2'nin ambrisentaninhibisyonuna yönelik bir kanıt görülmemiştir. Ayrıca ambrisentan, sıçan hepatositlerindeMRP2, Pgp veya BSEP protein ekspresyonunu indüklememiştir. İn vitro verilere dayanarak,ambrisentanın klinik olarak uygun konsantrasyonlarda BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3veya NTCP yolu ile taşıma veya sitokrom P450 enzimleri 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6, 2E1 ve 3A4 veya UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 üzerinde bir etkisinin olmasıbeklenmemektedir..

Kararlı durumda ambrisentanın (günde bir kez 10 mg) PT ve INR ile ölçülen tek doz varfarinin (25 mg) farmakokinetiği ve farmakodinamiği üzerindeki etkileri 20 sağlıklı gönüllüdearaştırılmıştır. Ambrisentan, varfarinin farmakokinetiği veya farmakodinamiğinde klinikaçıdan anlamlı etki göstermemiştir. Benzer şekilde varfarin ile birlikte uygulanmasıambrisentanın farmakokinetiğini etkilememiştir (bkz. Bölüm 4.5).Yedi günlük sildenafildozajının (günde üç kez 20 mg) tek doz ambrisentanın farmakokinetiği ve yedi günlükambrisentan dozajının (günde bir kez 10 mg) tek doz sildenafilin farmakokinetiği üzerindekietkisi 19 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. Ambrisentan ile birlikteuygulanmasını takibensildenafil C_maks değerindeki %13'lük artış dışında sildenafil, N-desmetil-sildenafil veambrisentanın farmakokinetik parametrelerinde başka bir değişiklik olmamıştır. Sildenafil^Cmaks ^{değerindeki b}u ^hafif ^artışm MmiA a-çıd.an a^nlamb ddugu ^düş^{ünülmemektedir (bkz}. ^Bölüm

Belge D(4n5)p;

16 / 20

Kararlı durumda ambrisentanın (günde bir kez 10 mg) tek doz tadalafil farmakokinetiği üzerinde ve kararlı durumda tadalafilin (günde bir kez 40 mg) tek doz ambrisentanfarmakokinetiği üzerindeki etkileri 23 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. Tadalafilfarmakokinetiği üzerinde ambrisentanın klinik açıdan anlamlı etkisi olmamıştır. Benzer olarak,tadalafilin birlikte uygulanması ambrisentan farmakokinetiğini etkilememiştir (bkz. Bölüm 4.5)

Tekrarlı doz ketokonazol (günde bir kez 400 mg) uygulanmasının tek doz 10 mg ambrisentanın farmakokinetiği üzerindeki etkileri 16 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. EAA(0-inf) ve Cmaksile ölçülen ambrisentan maruziyeti sırasıyla %35 ve %20 artmıştır. Maruziyetteki budeğişikliğin klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünüldüğünden AMPAHO ile birlikteketokonazol uygulanabilir.

Tekrarlı doz siklosporin A (günde iki kez 100-150 mg) uygulamasının ambrisentanın (günde bir kez 5 mg) kararlı durum farmakokinetiği üzerine etkisi ve tekrarlı doz ambrisentan (gündebir kez 5 mg) uygulamasının siklosporin A'nın (günde iki kez 100-150 mg) kararlı durumfarmakokinetiği üzerine etkisi sağlıklı gönüllülerde araştırılmıştır. Çoklu doz siklosporin Avarlığında ambrisentanın Cmaks ve

EAA(0-T)'SI

artmıştır (sırasıyla %48 ve %121). Budeğişiklikler nedeniyle, siklosporin A ile birlikte uygulandığında ambrisentanın dozu günde birkez 5 mg ile sınırlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Buna karşın, ambrisentanın çoklu dozuygulamasının siklosporin A maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır vebu nedenle siklosporin A'nın dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Akut ve tekrarlı doz rifampisin (günde bir kez 600 mg) uygulamasının ambrisentanın (günde bir kez 10 mg) kararlı durum farmakokinetiği üzerine etkisi sağlıklı gönüllülerde araştırılmıştır.Rifampisinin ilk dozlarını takiben, ambrisentan EAA(0-T)'sında geçici artış (rifampisininbirinci ve ikinci dozunu takiben sırasıyla %121 ve %116) gözlemlenmiştir; bunun nedenimuhtemelen rifampisinle ilgili OATP inhibisyonudur. Buna karşın, çoklu doz rifampisinuygulamasını takiben 8. günde ambrisentan maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir etkiolmamıştır. Ambrisentan tedavisi alan hastalarda rifampisin tedavisi başlandığında yakındantakip gereklidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Tekrarlı doz şeklinde uygulanan ambrisentan (10 mg) uygulanmasının tek doz şeklinde uygulanan digoksinin farmakokinetiği üzerindeki etkileri 15 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır.Çoklu doz ambrisentan digoksin EAA_0-son ve en düşük konsantrasyonlarda hafif bir artışa vedigoksin C_maks değerinde %29 artışa neden olmuştur. Digoksin maruziyetinde çoklu dozambrisentan varlığında gözlenen artış klinik açıdan anlamlı olarak değerlendirilmemiş olup,digoksin dozunda ayarlama gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.5).

12 gün boyunca ambrisentan (günde bir kez 10 mg) uygulamasının etinil estradiol (35 mikrogram) ve noretindron (1 mg) içeren oral kontraseptiflerin tek dozunun farmakokinetiğiüzerine etkisi sağlıklı kadın gönüllülerde araştırılmıştır. Cmaks ve EAA0-ro, etinil estradiol içinhafif azalmış (sırasıyla %8 ve %4), noretindron için hafif artmıştır (sırasıyla %13 ve %14).Etinil estradiol ve noretindron maruziyet değişiklikleri küçük olmuştur ve klinik olarak anlamlıolmaları beklenmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon:

Ambrisentan ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takiben primer olarak safrada eliminde edilmektedir. Uygulanan dozun yaklaşık %22'si oral uygulamadan

T3u belge, güvenli eleKtroniK imza ile imzalanmıştır. ^3J ° °

Belge Dds0M& idrarda sgerrykazanılmaki&Gdaftgbuoun %3j3^,ükdeği§memiş'formd&goamhii&enJandır.

17 / 20

İnsanlarda plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 13,6 ila 16,5 saattir.

Özel popülasyonlar:

Sağlıklı gönüllüler ve PAH hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinden elde edilen bulgulara göre, ambrisentanın farmakokinetiği cinsiyet veya yaştan etkilenmemiştir(bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Ambrisentan, anlamlı renal metabolizma veya renal klirense (atılım) maruz kalmamaktadır. Bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, kreatinin klirensinin oral ambrisentan klirensinietkileyen istatistiksel açıdan anlamlı bir değişken olduğu belirlenmiştir. Oral klirenstekiazalmanın boyutu, orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda orta düzeyde (%20-40)olduğundan bu düşüşün klinik açıdan anlamlı olması beklenmemektedir. Bununla birlikte,şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Ambrisentanın temel metabolizma yolu glukuronidasyon ve oksidasyon ile daha sonra safrada meydana gelen eliminasyon olduğundan karaciğer yetmezliğinin ambrisentan maruziyetinde(C_maks ve EAA) bir artışa neden olması beklenebilir. Bir popülasyon farmakokinetiğianalizinde, oral klirensin artan bilirubin düzeylerinin bir fonksiyonu olarak azaldığıgösterilmiştir. Bununla birlikte, bilirubinin etkisi orta düzeydedir (bilirubin düzeyi 0,6 mg/dlolan tipik bir hastaya kıyasla, bilirubin düzeyi artarak 4,5 mg/dl olan bir hastada oralambrisentan klirensi yaklaşık %30 daha düşük olacaktır). Şiddetli karaciğer yetmezliği (sirozile veya siroz olmadan) olan hastalarda ambrisentanın farmakokinetiği araştırılmamıştır. Bunedenle, ambrisentan şiddetli karaciğer yetmezliği veya klinik açıdan anlamlı şekilde yüksekhepatik aminotransferaz değerleri (>3xULN) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm4.3 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sınıfa özgü primer farmakolojik etki nedeniyle, yüksek tek doz ambrisentan (doz aşımı) uygulanması arteriyel basıncı düşürebilmiştir ve hipotansiyona ve vazodilatasyon ile ilişkilisemptomlara neden olma potansiyeline sahiptir.

Ambrisentanın safra asidi taşıyıcısının bir inhibitörü olduğu veya aşırı hepatotoksisiteye neden olduğu gösterilmemiştir.

İnsanlardaki terapötik düzeylerin altındaki maruziyetlerde kronik uygulamadan sonra kemirgenlerde nazal kavite epitelyumunda enflamasyon ve değişiklikler görülmüştür.Köpeklerde, hastalarda gözlenenin 20 katından daha yüksek maruziyetlerde kronik yüksekdoz ambrisentan uygulanmasını takiben hafif enflamatuvar yanıtlar gözlenmiştir.

Klinik EAA'nın 3 katı maruziyet düzeylerinde ambrisentan uygulanan sıçanların nazal kavitesinde etmoid konkada nazal kemik hiperplazisi gözlenmiştir. Nazal kemik hiperplazisifare veya köpeklerde ambrisentan ile gözlenmemiştir. Sıçanlarda, diğer bileşiklerle edinilendeneyime göre, nazal konkalarda kemikteki hiperplazi nazal enflamasyona karşı bilinen biryanıttır.

Ambrisentan memeli hücrelerinde

in vitroin vivo

kemirgen çalışmasında

18 / 20

ambrisentan için mutajenik veya genotoksik etki kanıtı saptanmamıştır.

Sıçan ve farelerde 2 yıllık oral dozaj çalışmalarında karsinojenik potansiyele dair bir kanıt saptanmamıştır. Yalnızca en yüksek dozda erkek sıçanlarda selim meme fibroadenomunda (birbenign tümör) hafif artış gözlenmiştir. Bu dozda erkek sıçanların sistemik ambrisentanmaruziyeti (kararlı durum EAA'ya göre) 10 mg/gün klinik dozuyla erişilenin 6 katı olmuştur.

Erkek sıçanlar ve farelerde güvenlilik marjı olmaksızın yapılan oral tekrarlı doz toksisite ve fertilite çalışmalarında bazen aspermi ile ilişkilendirilen testiküler tübüler atrofi gözlenmiştir.Testiküler değişiklikler, doz uygulanmayan periyotta değerlendirildiğinde tam olarakdüzeltilebilir olmamıştır. Bununla birlikte 39 haftaya kadarki çalışmalarda EAA'ya göre,insanlarda görülenden 35 kat yüksek bir maruziyette köpeklerde testiküler değişiklikgözlenmemiştir. Erkek sıçanlarda, (300mg/kg/gün'e kadar olan) test edilen hiçbir dozdaambrisentanın sperm motilitesine etkisi görülmemiştir. 300mg/kg/gün dozunda morfolojikolarak normal spermlerin yüzdesinde küçük bir azalma (%10'dan daha az) gözlemlenmiştir,ancak bu 100 mg/kg/gün dozunda (10 mg/gün klinik dozunun 9 katından fazla olan klinikmaruziyet) gözlemlenmemiştir. Ambrisentanın erkeklerde fertilite üzerindeki etkisibilinmemektedir.

Ambrisentanın tavşan ve sıçanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Test edilen tüm dozlarda alt çene, dil ve/veya damak anomalileri görülmüştür. Buna ek olarak sıçanlarda yapılançalışmada interventriküler septal defektler, gövde damarlarında damar defektleri, tiroid vetimus anomalileri, sfenoid kemik tabanında osifikasyon ve umblikal arterin mesanenin sağtarafında değil sol tarafında yer alması insidansında artış görülmüştür. Teratojenisi tenin ERAmaddelerinin bir sınıf etkisi olduğundan şüphelenilmektedir.

Geç gebelik ile laktasyon döneminde dişi sıçanlara insanlarda önerilen maksimum dozda EAA'nın 3 katı maruziyette ambrisentan uygulanması maternal davranışlarda yan etkilereneden olmuş, yavru hayatta kalımını azaltmış ve yavruların üreme yeteneğinde bozulmaya(nekropside küçük testis bulgusu ile) neden olmuştur.

Postnatal 7. günden 26., 36. veya 62. güne kadar günde bir defa oral olarak ambrisentan uygulanan jüvenil sıçanlarda; nefes alma sesleri, apne ve hipoksi görülmesinden sonramorfolojik veya nörodavranışsal değişiklik olmaksızın beyin ağırlığında azalma (-%3 ila -%8)görülmüştür. Bunlar, EAA'ya göre 10 mg'daki insan pediyatrik maruziyetlerinin (9 ila 15 yaş)yaklaşık 1,8 ila 7 katı maruziyetlerde gerçekleşmiştir. Bu bulgunun pediyatrik popülasyon içinklinik açıdan önemi henüz bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mikrokristalin sellüloz

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir)

Kroskarmelloz sodyum Magnezyum stearat

Film kaplama:

^Hipromelloz Bu belge

Makrogol

19 / 20

Titanyum di oksit (E 171)

Talk

Kırmızı demir oksit (E 172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tablet içeren PVC/PVDC/alüminyum folyo blister ambalajda

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

193 Apt. No: 193/14 Şişli-İstanbulTel: 212 339 39 00Faks: 212 339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI

2016/737

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.10.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20 / 20
¹

/ 20
²

/ 20