Ampaho 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AMPAHO 10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİFBİLEŞİMEtkin madde:

Her tablette:

Ambrisentan 10 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir): 117 mg

Kroskarmelloz sodyum 5,4 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Müstahzar pembe, bir yüzü çentikli, oblong film kaplı tabletler halindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

AMPAHO, WHO fonksiyonel sınıf II ve III pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH) erişkin hastaların tedavisinde, kombinasyon tedavisi dahil, endikedir. İdiyopatik PAH(IPAH) ve bağ doku hastalığı ile ilişkili PAH'ta etkililiği gösterilmiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, PAH tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Ambrisentan monoterapisi:

AMPAHO başlangıç dozu günlük 5 mg'dır. Hastanın klinik cevabına ve tolerabilitesine göre doz günlük 10 mg'a kadar çıkarılabilir.

Ambrisentanın tadalafil ile kombinasyonu:

AMPAHO' nun tadalafil ile birlikte kullanıldığı durumlarda doz günlük 10 mg'a ayarlanmalıdır.

AMBITION çalışmasında, hastalara tolerabiliteye bağlı olarak 10 mg ambrisentan

^{y y} Bu belge, güvenli eleKtronık imza ile imzalanmıştır.°

Belge Do /uygulaıa^ştır/s(bka.B:ölüm

1 / 20

5.1). Tadalafil ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalara 5 mg ambrisentan ve 20 mg tadalafil uygulanmıştır. Tolerabiliteye bağlı olarak tadalafil dozu 4 haftadan sonra 40 mg'a veambrisentan dozu 8 haftadan sonra 10 mg'a artırılmıştır. Hastaların %90'ından fazlasındabaşarılı olunmuştur. Dozlar ayrıca tolerabiliteye bağlı olarak azaltılabilmiştir.

Sınırlı veriler ambrisentan tedavisinin aniden kesilmesinin PAH semptomlarının tekrar kötüleşmesi ile ilişkili olmadığını düşündürmektedir.

Siklosporin A ile birlikte kullanımda AMPAHO' nun dozu günlük 5 mg ile sınırlandırılmalı ve hasta dikkatle takip edilmelidir.

Uygulama şekli:

AMPAHO tabletler oral yolla alınır. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır ve aç veya tok karnına alınabilir. Tabletler bölünmemeli, ezilmemeli veya çiğnenmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak) olan hastalarda

A M P A H O ile ilgili veriler sınırlıdır; bu hasta popülasyonunda tedavi dikkatli bir şekilde başlatılmalı ve doz 10 mg ambrisentana çıkarıldığında özel dikkat gösterilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Ambrisentan şiddetli karaciğer yetmezliği olan (sirozun eşlik ettiği veya etmediği) bireylerde incelenmemiştir. Ambrisentan metabolizmasının temel yolakları glukuronidasyonve daha sonra safradaki eliminasyon ile oksidasyon olduğundan, karaciğer yetmezliğininambrisentan maruziyetini (Cmaks ve EAA) artırması beklenebilir. Bu nedenle, şiddetlikaraciğer yetmezliği veya klinik açıdan anlamlı şekilde yüksek hepatik aminotransferazdeğerleri (normal üst sınırın 3 katından yüksek (>3xULN)) olan hastalarda AMPAHOtedavisine başlanmamalıdır bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililiğine ilişkin veri bulunmadığından, bu hasta grubunda AMPAHO kullanım önerilmemektedir (bkz.Bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzerindeki hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılığı olan hastalarda

• Hamile hastalarda (bkz. Bölüm 4.6),

• Güvenilir doğum kontrol yöntemlerinden birini uygulamayan çocuk doğurma potansiyelibulunan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.4 ve 6.1),

• Emzirme dönemindeki kadınlarda (bkz. Bölüm 4.6),

• Siroz ile birlikte veya tek başına şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bkz.

Bölüm 4.2),

Belge Dcfrai anHepatifew saminotranfiaziaHMys 3i(<a$p&rtat aminotranferiazs: //\(AST)ye^e/vsy&-titcalanin

2 / 20

aminotransferaz (ALT)) başlangıç değerleri >3xULN olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.2 ve

4.4.)

• Sekonder pulmoner hipertansiyonla birlikte olsun ya da olmasın idiyopatik pulmoner fibroz (IPF) hastalarında kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ambrisentan, WHO fonksiyonel sınıf I olarak klasifiye edilen PAH hastalığında yarar/risk dengesinin belirlenmesine yetecek sayıda hasta üzerinde incelenmemiştir.

WHO fonksiyonel sınıf IV olarak klasifiye edilen PAH hastalarında monoterapi olarak ambrisentanın etkililiği belirlenmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi halinde, hastalığınşiddetli evresinde önerilen tedavi (örneğin, epoprostenol) düşünülmelidir.

Karaciğer fonksiyonu:

Karaciğer fonksiyon anomalileri PAH ile ilişkilendirilmiştir. Ambrisentan ile, potansiyel olarak tedavi ile ilişkili olarak altta yatan otoimmün hepatitin alevlenmesi ihtimali, hepatikhasar ve hepatik enzim yükselmeleri dahil olmak üzere, otoimmün hepatit ile uyumlu vakalargözlenmiştir (bkz Bölüm 4.8 ve 5.1). Bu nedenle, hepatik aminotransferazlar (ALT ve AST)AMPAHO tedavisine başlamadan önce değerlendirilmelidir ve başlangıç ALT ve/veya ASTdeğerleri normal üst limitin 3 katından yüksek olan hastalarda AMPAHO tedavisinebaşlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Hastalar klinik olarak hepatik hasar bulguları açısından gözlenmelidir ve ALT ile AST'nin aylık takibi önerilmektedir. Hastalarda inatçı, açıklanamayan, klinik açıdan anlamlı ALTve/veya AST artışı gelişirse veya ALT ve/veya AST artışına hepatik hasar (örneğin, sarılık)bulgu ve semptomları eşlik ediyorsa, ambrisentan tedavisi sonlandırılmalıdır.

Karaciğer hasarı veya sarılığa ilişkin klinik belirtilerin bulunmadığı hastalarda hepatik enzim anomalilerinin düzelmesini takiben Ambrisentan tedavisine yeniden başlanması düşünülebilir.Böyle durumlarda bir hepatoloğa danışılması önerilmektedir.

Hemoglobin konsantrasyonu:

Hemoglobin konsantrasyonları ve hematokrit değerlerindeki düşüşler ambrisentan dahil endotelin reseptör antagonisti (ERA) sınıfı ilaçlar ile ilişkilendirilmiştir ve bazentransfüzyon gerektiren anemi ile sonuçlanabilir (bkz bölüm 4.8). Bu düşüşlerin büyük birbölümü tedavinin 4 haftası süresince saptanmış olup ve hemoglobin değerleri genelde dahasonra stabil hale gelmiştir. Hemoglobin konsantrasyonunda başlangıca göre ortalama düşüş(0,9 g/dl ila - 1,2 g/dl) pivotal Faz 3 klinik çalışmaların uzun süreli açık etiketli uzatmaevrelerinde tedavinin 4. yılına dek sürmüştür. Pazarlama sonrası dönemde, kan hücresitransfüzyonu gerektiren anemi vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Klinik açıdan anlamlı anemi tanısı konulan hastalarda ambrisentan tedavisine başlanması önerilmemektedir. Ambrisentan tedavisine başlanmadan önce, tedavi sırasında (örneğin: 1.ayda, ve 3. ayda) ve klinik uygulamaya bağlı olarak daha sonra periyodik şekilde hemoglobinve/veya hematokrit düzeylerinin ölçülmesi önerilmektedir. Hemoglobin veya hematokritdüzeylerinde klinik açıdan anlamlı düşüş gözlenir ve diğer nedenler elimine edilirse dozunazaltılması veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anemi insidansı, ambrisentan vetadalafilin monoterapi olarak verilmesinde görülen anemi insidansına kıyasla (sırasıyla %7 ve%11) ambrisentan tadalafil ile kombinasyon halinde uygulandığında artmıştır (%15 advers

' Bu belge, güvemi eleKtroniK imza ile imzalanmıştır.°* ^v

olay sıklığı).

3 / 20

Sıvı tutulması:

Ambrisentan dahil ERA ile periferik ödem gözlenmiştir. Ambrisentan ile yapılan klinik çalışmalarda çoğu periferik ödem vakası hafif ila orta şiddette olmuştur. Buna karşın 65yaş ve üstü hastalarda periferik ödem sıklığı ve şiddeti daha fazla görülebilir. Kısa dönemklinik çalışmalarda periferik ödem 10 mg ambrisentan dozuyla daha sık yaygın şekildebildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Ambrisentan tedavisine başlandıktan sonraki birkaç hafta içerisinde sıvı tutulumu vakalarına ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmış ve bazı vakalarda sıvı dengesinindüzenlenmesi veya dekompanse kalp yetmezliği için bir diüretik kullanımı veya hastaneyatışı gerekmiştir. Hastalarda önceden mevcut aşırı sıvı yükü mevcutsa ambrisentantedavisine başlanmadan önce bu sorun klinik olarak uygun şekilde düzeltilmelidir.

Ambrisentan tedavisi sırasında kilo artışı ile birlikte veya kilo artışı olmaksızın klinik olarak anlamlı sıvı tutulumu meydana gelirse bu durumun ambrisentana veya altta yatan kalpyetmezliğine bağlı olup olmadığının ve özel bir tedavi ya da ambrisentan tedavisininkesilmesi gerek olup olmadığının belirlenmesi için ek değerlendirmeler yapılmalıdır. Periferiködem insidansı, ambrisentan ve tadalafilin monoterapi olarak verilmesinde görülen periferiködem insidansına kıyasla (sırasıyla %38 ve %28) ambrisentan tadalafil ile kombinasyonhalinde uygulandığında artmıştır (%45 advers olay sıklığı). Periferik ödem en fazla tedavininbaşlatıldığı ilk ay içinde gözlenmiştir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar:

AMPAHO çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda tedavi öncesi hamilelik testi negatif çıkmadıysa ve güvenli kontrasepsiyon uygulanmıyorsa kullanılmamalıdır. Hastaya uygunkontrasepsiyon ile ilgili herhangi bir şüphe olması durumunda kadın doğum uzmanınadanışılması önerilmektedir. Ambrisentan ile tedavi süresince aylık gebelik testinin yapılmasıönerilmektedir (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.6).

Pulmoner venooklüzif hastalık:

Pulmoner venooklüzif hastalığı olan hastalarda endotelin reseptör antagonistleri gibi vazodilatatör ilaçlar ile pulmoner ödem olguları bildirilmiştir. Ambrisentan ile tedavisırasında PAH hastalarında akut pulmoner ödem gelişirse, pulmoner venooklüzif hastalıkolasılığı düşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı:

Ambrisentan kullanmakta olan hastalarda rifampisin tedavisi başlatılması durumunda hastanın yakın takibi gerekir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Yardımcı maddeler:

AMPAHO laktoz monohidrat içermektedir.Bu nedenle; nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların builacı kullanmamaları gerekir.

Bir tablet AMPAHO içeriğinde 23 mg'dan daha az sodyum bulunmaktadır. Yani esasında sodyum içermez.

4 / 20

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ambrisentan,

in vitroin vivo

klinik dışı çalışmalarda klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda Faz I veya II ilaç metabolize edici enzimleri inhibe etmez veyaindüklemez. Bu durum ambrisentanın bu yolaklar ile metabolize edilen tıbbi ürünlerinprofilini değiştirme potansiyelinin düşük olduğunu düşündürmektedir.

Ambrisentanın CYP3A4 aktivitesini indükleme potansiyeli sağlıklı gönüllülerde araştırılmış ve ambrisentanın CYP3A4 izoenzimi üzerinde indükleyici etkiye sahipolmadığını düşündüren bulgular elde edilmiştir.

Siklosporin A:

Sağlıklı gönüllülerde kararlı durumda ambrisentan ve siklosporin A'nın eş zamanlı uygulanması ambrisentan maruziyetini 2 kat artırmıştır. Bunun nedeni ambrisentanfarmakokinetiğinde etkili taşıyıcıların ve metabolik enzimlerin siklosporin A tarafındaninhibisyonu olabilir. Bu nedenle, ambrisentan dozu siklosporin A ile birlikte kullanıldığındagünde 5 mg ile sınırlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Ambrisentanın çoklu dozları siklosporinA maruziyeti üzerinde etkili olmamıştır ve bu nedenle siklosporin A'nın dozunun ayarlanmasıgerekli değildir.

Rifampisin:

Sağlıklı gönüllülerde rifampisin (organik anyon taşıyıcı polipeptit (OATP) inhibitörü, güçlü CYP3A ve 2C19 indükleyicisi, P-gp ve üridindifosfo glukuronosiltransferaz [UGT]indükleyicisi) ile eş zamanlı uygulama ilk doz ardından ambrisentan maruziyetini geçiciolarak artırmıştır (yaklaşık 2 kat). Bununla birlikte 8. güne kadar kararlı durumda rifampisinverilmesinin klinik olarak ambrisentan maruziyeti üzerinde klinik açıdan önemli etkisigörülmemiştir. Ambrisentan kullanmakta olan hastalarda rifampisin tedavisi başlatılmasıdurumunda hastanın yakın takibi gerekir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Fosfodiesteraz inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde ambrisentanın ister sildenafil isterse tadalafil (her ikisi de CYP3A4 substratıdır) olsun, bir fosfodiesteraz inhibitörü ile birlikte verilmesi ne fosfodiesterazinhibitörünün ne de ambrisentanın farmakokinetiklerini anlamlı bir şekilde etkilememiştir(bkz. Bölüm 5.2).

Diğer hedeflendirilmiş PAH tedavileri:

PAH tedavisi için diğer ilaçlarla (örneğin, prostanoidler ve çözünür guanilat siklaz stimülatörleri) birlikte uygulandığında ambrisentanın etkililiği ve güvenliliği PAHhastalarında yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda özel olarak araştırılmamıştır (bkz. Bölüm5.1). Bilinen biyotransformasyon verileri temelinde çözünür guanilat siklaz stimülatörleriveya prostanoidler ile spesifik ilaç-ilaç etkileşimleri beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).Bununla birlikte, bu ilaçlarla özel ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiştir. Bunedenle, bu ilaçların birlikte dikkatli şekilde kullanılması önerilmektedir.

Oral kontraseptifler:

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik çalışmada, günde bir kez ambrisentan 10 mg ile sağlanan kararlı durumda kombine oral kontraseptiflerin etinil östradiol ve noretindronbileşenlerinin tek doz farmakokinetiği anlamlı derecede etkilenmemiştir (bkz.Bölüm 5.2). Bufarmakokinetik çalışmaya dayanarak ambrisentanın östrojen ya da progestojen içeren temelli

^{5 s} / Bırbelge, güvemi elektronik imza ile ımzalanmıştırrıj*

Belge Do^^lww .turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

5 / 20

Varfarin:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, ambrisentan varfarinin kararlı durum farmakokinetiğini ve antikoagülan aktivitesini etkilememiştir (bkz. Bölüm 5.2). Varfarin ayrıca ambrisentan farmakokinetiğiüzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkiye sahip olmamıştır. Buna ek olarak; ambrisentanın hastalardahaftada bir alınan varfarin tipi antikoagülan dozu, protrombin zamanı (PT) ve uluslararasınormalleştirilmiş oran (INR) üzerinde genel bir etkisi gözlenmemiştir.

Ketokonazol

Kararlı durumda ketokonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) uygulanması ambrisentan maruziyetinde klinik açıdan anlamlı bir artışa neden olmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Ambrisentanın ksenobiyotik taşıyıcılar üzerindeki etkisi

İn vitro

olarak; klinik açıdan uygun konsantrasyonlarda ambrisentanın P-glikoprotein (Pgp), meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein 2 (MRP2), safratuzu dışarı atım pompası (BSEP), organik anyon transport polipeptitleri (OATP1B1 veOATP1B3) ve sodyum bağımlı taurokolat ko-transporter polipeptit (NTCP) dahil insantaşıyıcılarında inhibe edici etkisi yoktur.

Ambrisentan, bir P-gp-aracılı dışarı akış substratıdır.

Sıçan hepatositlerinde gerçekleştirilen in vitro çalışmalar ayrıca ambrisentanın P-gp, BSEP veya MRP2 protein ekspresyonunu indüklemediğini göstermiştir.

Sağlıklı gönüllülerde kararlı durumda ambrisentan uygulanması, bir Pgp substratı olan digoksinin tek doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etki göstermemiştir.(bkz.

Bölüm 5.2).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi öncesi y a p ı l a n gebelik testi negatif değilse ve güvenilir doğum kontrol yöntemi uygulanmıyorsa, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda AMPAHO tedavisinebaşlanmamalıdır. Bireysel olarak hastalarda hangi kontraseptif yöntemin kullanılacağınakarar verilemiyorsa bir jinekoloğa danışılmalıdır. AMPAHO tedavisi sırasında ayda birgebelik testi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Gebelik dönemi

AMPAHO gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Hayvanlarda yapılan çalışmalar ambrisentanın teratojenik olduğunu göstermiştir. İnsanlarda deneyim mevcutdeğildir.

6 / 20

AMPAHO kullanan kadınlar fetal hasar riski konusunda uyarılmalı ve gebe kaldıkları taktirde alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.3)

Laktasyon dönemi

Ambrisentanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda ambrisentanın anne sütüne geçişi incelenmemiştir. Bu nedenle laktasyon sırasında AMPAHO kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek hayvanlarda, ambrisentan dahil kronik ERA uygulaması testiküler tübüler atrofi gelişimi ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). ARIES-E çalışmasında ambrisentana uzunsüreli maruziyetin sperm sayısı üzerindeki zararlı etkisine ilişkin net bir kanıta rastlanmasa dakronik ambrisentan uygulaması spermatogenez belirteçlerinde değişiklikler ileilişkilendirilmiştir. Plazma inhibin-B konsantrasyonunda bir azalma ve plazma FSHkonsantrasyonunda bir artış gözlenmiştir. Erkek insan fertilitesi üzerindeki etki bilinmemeklebirlikte, spermatogenezde bozulma göz ardı edilemez. Klinik çalışmalarda kronik ambrisentanuygulaması plazma testosteronunda bir değişiklik ile ilişkilendirilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Ambrisentan, araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hafif veya orta şiddette bir etkiye sahiptir. Hastanın muhakeme, motor veya bilişsel yetenekler gerektiren görevleri yerinegetirme kapasitesi değerlendirilirken hastanın klinik durumu ve ambrisentanın adversreaksiyon profili (hipotansiyon, baş dönmesi, asteni, yorgunluk gibi) akılda bulundurulmalıdır(bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, araç veya makine kullanmadan önce ambrisentandan nasıletkilenebilecekleri konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Ambrisentanın güvenliliği, monoterapi ve/veya kombinasyon halinde PAH'ı bulunan 1200'den fazla hastanın dahil edildiği klinik çalışmalardadeğerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1.). 12 hafta süreli plasebo kontrollü klinik çalışmaverilerine dayanarak tanımlanmış olan advers reaksiyonları ortaya çıktıkları sistem organsınıfına ve görülme sıklıklarına göre aşağıda yer almaktadır. Daha uzun süreli plasebokontrolü olmayan çalışmalardan bilgiler de (ARIES-E ve AMBITION (tadalafil ilekombinasyon halinde)) elde edilen bilgiler de aşağıda sunulmaktadır. Uzun süreli tedavi ileveya tadalafil ile kombinasyon halinde ambrisentan için daha önce bilinmeyen adversreaksiyonlar tanımlanmamıştır. Daha uzun gözlem sürelerine sahip, kontrollü olmayançalışmalarda belirlenen güvenlilik profilinin (ortalama gözlem süresi 79 hafta) kısa süreliçalışmalarda gözlenene benzer olduğu bulunmuştur. Rutin farmakovijilans verileri de ayrıcasunulmaktadır.

Ambrisentan ile gözlemlenen en yaygın advers reaksiyonlar periferal ödem, sıvı tutulması ve baş ağrısı (sinüs baş ağrısı ve migren dahil olmak üzere) olmuştur. Daha yüksek doz (10 mg)bu advers reaksiyonlar için daha yüksek insidans ile ilişkili bulunmuştur ve kısa dönem klinikaraştırmalarda periferal ödem 65 yaş ve üzeri hastalarda daha şiddetli görülme eğilimindeolmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/1.-

_AAAA\ ı*ı* • / ıı i • Bıi'belgeı güvenli elektronikim^a ile imzakiHmıstır.'i *ı* i *ı*A

Belge DoK^bAuinmiy$i'o ^etorffifeyMreke^ ^tahm_eⁱn e^l_P^em}yar⁾.^Dw^ow^zwⁱle4ⁱel^ki^lMdıejt^sek-eby_S

7 / 20

reaksiyonlar için sıklık kategorisi daha yüksek ambrisentan dozunu yansıtmaktadır. Sıklık kategorileri; çalışma sürelerindeki farklılıklar, önceden var olan diğer durumlar ve çalışmanınbaşlangıcındaki hasta özellikleri gibi faktörlere açıklama getirmemektedir. Klinik araştırmadeneyimlerine bağlı olarak belirlenen advers reaksiyon sıklık kategorileri, normal klinikpratikte ortaya çıkan advers reaksiyonların sıklığını yansıtmayabilir. Advers reaksiyonlar,sıklık kategorilerine göre listelenmiştir.

Ambrisentan ile tedavide ARIES-E ve AMBITION çalışmalarından elde edilen istenmeyen etkiler:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi (hemoglobin ve/veya hematokrit seviyesinin azalması)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin, anjiyoödem, deride döküntü, kaşıntı)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren dahil), baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu (bulanık görme, görmede azalma dahil)

Kardiyak hastalıkları

Çok yaygın: Palpitasyon Yaygın: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Sıcak basması, hipotansiyon, senkop

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Dispne, nazofarenjit, nazal konjesyon Yaygın: Epistaksis, sinüzit, rinit

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, diyare

Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deride döküntü⁹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Periferik ödem, sıvı tutulumu, yorgunluk Yaygın: Göğüs ağrısı/göğüste rahatsızlık hissi, asteni

Ambrisentanın tadalafil ile kombinasyonunda AMBITION çalışmasından elde edilen istenmeyen etkiler:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi (hemoglobin ve/veya hematokrit seviyesinin azalması)

8 / 20

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin, anjiyoödem, deride döküntü, kaşıntı)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren dahil), baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın:Görme bozukluğu (bulanık görme, görmede azalma dahil)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: Ani duyma kaybı

Kardiyak hastalıkları

Çok yaygın: Palpitasyon Yaygın: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Sıcak basması Yaygın: Hipotansiyon, senkop

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Dispne, nazofarenjit, nazal konjesyon Yaygın: Epistaksis, sinüzit, rinit

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, diyare, kusma Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deride döküntü¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Periferik ödem, sıvı tutulumu, yorgunluk, göğüs ağrısı/göğüste rahatsızlık hissi Yaygın: Asteni

Ambrisentan ile tedavide ARIES-C ve pazarlama sonrası çalışmalardan elde edilen istenmeyen etkiler:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın¹: Anemi (hemoglobin ve/veya hematokrit seviyesinin azalması)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin, anjiyoödem, deride döküntü, kaşıntı)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın²: Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren dahil)

Yaygın³: Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Bilinmiyor⁴: Görme bozukluğu (bulanık görme, görmede azalma dahil)

Kardiyak hastalıklar

ı

Yaygın: Kalp yetmezliği⁵, palpitasyon

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Sıcak basması, hipotansiyon³ Yaygın olmayan⁵: Senkop

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Epistaksis³, dispne^3,6, üst solunum yolu konjesyonu⁷ (örneğin, nazal, sinüs konjesyonu⁷), nazofarenjit,rinit⁷, sinüzit⁷

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon, bulantı³, kusma³, diyare³

Hepato bilier hastalıkları

Yaygın³: Hepatik transaminaz yükselmesi

Yaygın olmayan^3,8: Hepatik hasarı, otoimmun hepatit (bkz. Bölüm 4.4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Periferik ödem, sıvı tutulumu

Yaygın: Asteni³, yorgunluk³, göğüs ağrısı/göğüste rahatsızlık hissi

¹ “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı” başlığına bakınız.

² Baş ağrısı sıklığı 10 mg ambrisentan dozu ile daha yüksek olmuştur.

³ Rutin farmakovijilans izleminden elde edilmiş yan etkiler olup sıklıkları plasebo kontrollüklinik çalışmalara göre belirlenmiştir.

⁴ Rutin farmakovijilans izleminden elde edilmiş yan etkilerdir.

⁵ Bildirilen kalp yetmezliği vakalarının büyük bir bölümünün sıvı tutulması ile ilişkili olduğubulunmuştur. Rutin farmakovijilans izleminden elde edilmiş yan etkiler olup sıklıkları plasebokontrollü klinik çalışmalarının istatiksel modellemesine göre belirlenmiştir.

⁶ Etiyolojisi kesin olmayan kötüleşen dispne vakaları ambrisentan tedavisine başlandıktan kısasüre sonra bildirilmiştir.

⁷ Nazal konjesyon insidansı ambrisentan tedavisi sırasında doz ile ilişkili bulunmuştur.

⁸ Ambrisentan tedavisi boyunca otoimmün hepatit alevlenmesi ve etiyolojisi belirsiz karaciğerhasarını içeren otoimmün hepatit vakaları rapor edilmiştir.

⁹ Deri döküntüsü; eritematöz döküntü, generalize döküntü, papüler döküntü ve pruritikdöküntüyü içermektedir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hemoglobin seviyesinde azalma:

Pazarlama sonrası dönemde kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları raporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4). Hemoglobin seviyesinde azalma (anemi) sıklığının 10 mg'lık ambrisentandozu ile daha yüksek olduğu gözlenmiştir. 12 haftalık plasebo kontrollü Faz 3 klinikçalışmalarda, ortalama hemoglobin konsantrasyonu ambrisentan alan hasta gruplarındaazalmış ve bu azalma 4. hafta gibi erken bir sürede saptanmıştır (azalma 0,83 g/dl); başlangıcagöre ortalama değişim sonraki 8 haftalık sürede stabil kalmıştır. Ambrisentan tedavisi alan

. . .,,,, Bıüıelge_cgüYenli elektronik imza ile imzalanmıştır. ...₀/i c i .c,

(%6ı5)hefflşslobⁱⁿ tye^da^h&-^faz^la

10 / 20

azalma gözlenmiş ve daha sonra bu değer normal sınırın altına inmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Günlük 10 mg'ın üstünde Ambrisentan dozları ile tedavi edilen PAH hastaları ile ilgili deneyim mevcut değildir. Sağlıklı gönüllülerde tek dozluk 50 ve 100 mg'lık uygulamalar(önerilen maksimum dozun 5 ila 10 katı) baş ağrısı, sıcak basması, baş dönmesi, bulantı venazal konjesyon ile ilişkili olarak bulunmuştur.

Etki mekanizması nedeniyle, AMPAHO doz aşımı potansiyel olarak hipotansiyona yol açabilir (bkz. bölüm 5.3). Belirgin hipotansiyon vakalarında aktif kardiyovasküler desteğeihtiyaç duyulabilir. Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pulmoner arteriyel hipertansiyon için antihipertansifler ATC kodu: C02KX02

Etki mekanizması

Ambrisentan; oral uygulamaya yönelik, endotelin A (ET

A

) reseptörü için selektif bir propanoik asit sınıfı ERA'dır. Endotelin PAH patofizyolojisinde önemli bir role sahiptir.

• Ambrisentan güçlü (Ki 0,016 nM) ve yüksek oranda seçici bir ETA antagonistidir (ETBile karşılaştırıldığında ETA seçiciliği yaklaşık 4.000 kat daha fazladır).

• Ambrisentan, temelde vasküler düz kas hücreleri ve kalp kası hücrelerinde bulunan ETAreseptör alt tipini bloke etmektedir. Bu blokaj, vazokonstriksiyon ve düz kas hücreproliferasyonuna neden olan ikinci haberci sistemlerin endotelin aracılı aktivasyonunuönler.

• Ambrisentanın ETB'ye kıyasla ET

AB

reseptörü aracılıvazodilatör nitrik oksit ve prostasiklin üretimini koruması beklenmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlik

İki randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü Faz 3 pivotal çalışma (ARIES-1 ve 2) yapılmıştır. ARIES-1 çalışmasında 201 hasta yer almış ve ambrisentan 5 mg ve 10 mg ileplasebo karşılaştırılmıştır. ARIES-2 çalışmasında 192 hasta yer almış ve ambrisentan 2,5mg ve 5 mg ile plasebo karşılaştırılmıştır. Her iki çalışmada ambrisentan hastaların digoksin,antikoagülanlar, diüretikler, oksijen ve vazodilatörler (kalsiyum kanal blokerleri, ACEinhibitörleri) kombinasyonunu içerebilen destekleyici/temel ilaca eklenmiştir. Dahil edilenhastalarda bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH veya İPAH mevcuttur (PAH-CTD). Hastalarınçoğunda WHO fonksiyonel sınıf II (% 38,4) veya sınıf III (% 55) semptomlar mevcuttur.Önceden mevcut karaciğer hastalığı (siroz veya klinik açıdan anlamlı şekilde artanaminotransferaz) ve PAH için diğer hedefe yönelik tedavilerin (örneğin, prostanoidler)

Belge Do

11 / 20

kullanıldığı hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu çalışmalarda hemodinamik parametreler değerlendirilmemiştir.

Faz 3 çalışmalar için tanımlanan primer sonlanma noktası, başlangıca göre 6 dakikalık yürüme mesafesinde (6DYM) 12. haftada görülen değişiklik ile değerlendirilen egzersizkapasitesindeki düzel olmuştur. Her iki çalışmada ambrisentan tedavisi tüm ambrisentandozları için 6DYM'de anlamlı düzelme sağlamıştır.

Başlangıca göre 12. haftada ortalama 6DYM'de plaseboya göre ayarlanmış düzelme sırasıyla ARIES 1 ve 2 çalışmalarında 5 mg grubu için sırasıyla 30,6 m (% 95 GA: 2,9 ila 58.3;p=0,008) ve 59,4 m olmuştur (% 95 GA: 29,6 ila 89.3; p<0,001). ARIES-1 çalışmasında 10mg grubundaki hastalarda 12. haftada ortalama 6DYM değerinde plaseboya göre ayarlanmışdüzelme 51,4 m olmuştur (% 95 CI: 26,6 ile 76,2; p <0,001).

Faz 3 çalışmaların önceden tanımlanmış bir birleşik analizi (ARIES-C) yapılmıştır. 6DYM'de plaseboya göre ayarlanmış ortalama düzelme 5 mg dozu için 44,6 m (% 95 GA: 24,3 ile64,9; p<0,001) ve 10 mg dozu için 52,5 m olmuştur (% 95 GA: 28,8 ila 76,2; p<0,001).

ARIES-2 çalışmasında ambrisentan tedavisi (kombine doz grubu), plasebo ile karşılaştırıldığında PAH'ın klinik kötüleşmesini anlamlı şekilde geciktirmiştir (p<0,001) verisk oranı (HR) %80'lik düşüş olduğunu göstermiştir (%95 GA; %47 ila 92). Ölçüm kriterleri;ölüm, akciğer transplantasyonu, PAH nedeniyle hospitalizasyon, atriyal septostomi, PAHtedavisinde kullanılan diğer ajanların tedaviye eklenmesi ve tedaviyi erken bırakmakriterlerini içermiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, kombine doz tedavi grubunda SF-36Sağlık Anketinin fiziksel fonksiyon ölçeğinde istatistiksel olarak anlamlı şekilde yükselmeortaya çıktığı gözlenmiştir (-0,20±8,14'e karşılık 3,41±6,96, p=0,005). Ambrisentan tedavisiile 12. haftada Borg Dispne İndeksinde (BDI) istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşmeortaya çıkmıştır (plaseboya göre düzeltilmiş BDI; -1,1 [%95 GA: -1,8 ila -0,4; p=0,019;kombine doz grubu])

Uzun süreli veriler

ARIES 1 ve 2 çalışmalarına dahil edilen hastalar bu çalışmaları takip eden uzun süreli, açık etiketli bir uzatma çalışmasına (ARIESE) devam etmek üzere uygun bulunmuştur (n=383).Kombine ortalama maruziyet 145 ± 80 hafta ve maksimum maruziyet yaklaşık 295 haftaolmuştur. Bu çalışmanın temel birincil sonlanma noktaları, serum LFT'leri de dahil olmaküzere uzun süreli ambrisentan maruziyeti ile ilişkili advers olayların insidansı ve şiddetiolmuştur. Uzun vadeli ambrisentan maruziyeti ile gözlemlenen güvenlilik bulguları, genellikle12 haftalık plasebo kontrollü çalışmalarda gözlemlenenlerle uyumlu olmuştur.

Ambrisentan kullanan deneklerde gözlenen sağkalım oranları (kombine ambrisentan dozu grubu) bir yıllık sürede % 93, iki yıllık sürede % 85 ve 3. Yıllık sürede ise %79 olmuştur.

Açık bir çalışmada (AMB222), ambrisentan aminotransferaz anomalileri nedeniyle daha önce diğer ERA tedavisinin kesildiği hastalarda, serum aminotransferaz konsantrasyonlarındaartşın insidansının değerlendirilmesi için 36 hastada incelenmiştir. Ambrisentan ile ortalama53 haftalık tedavi sırasında dahil edilen hastaların hiçbirisinde tedavinin kesilmesinigerektirecek derecede doğrulanmış serum ALT>3xULN bulgusu gözlenmemiştir. Bu sürezarfında hastaların % 50'sinde 5 mg ambrisentan dozunun 10 mg dozuna arttırılmasıgerekmiştir.

12 / 20

Tüm Faz 2 ve 3 çalışmalarda (ilgili açık ek çalışmalar dahil) >3xULN serum aminotransferaz anomalisinin kümülatif insidansı ortalama 79,5 haftalık maruziyet süresinde 17/483 gönüllüolmuştur. Bu,ambrisentan için 100 hasta yılı başına 2,3 olay oranına karşılık gelmektedir.Açık etiketli uzun süreli ARIES-E uzatma çalışmasında, ambrisentan ile tedavi edilenhastalarda >3xULN serum aminotransferaz yükselmesi oluşumunun 2 yıllık riski %3,9olmuştur.

Diğer klinik bilgiler:

Bir Faz 2 çalışmada (n=29) (AMB220), PAH hastalarında 12 hafta sonra hemodinamik parametrelerde bir düzelme gözlenmiştir. Ambrisentan tedavisi ortalama kardiyak endekstebir artışa, ortalama pulmoner arter basıncında bir düşüşe ve ortalama pulmoner vaskülerdirençte bir düşüşe neden olmuştur.

Ambrisentan tedavisi ile sistolik ve diyastolik kan basınçlarında bir azalma bildirilmiştir. 12 hafta süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, başlangıçtan tedavinin sonuna kadar sistolikve diyastolik kan basınçlarındaki ortalama azalma sırasıyla 3 mm Hg ve 4,2 mm Hg olmuştur.Sistolik ve diyastolik kan basınçlarındaki ortalama azalmalar, uzun vadeli açık etiketliARIES-E çalışmasında, ambrisentan ile tedavide 4 yıla kadar devam etmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilmiş olan bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, ambrisentan ya da sildenafilin farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmadığıve kombinasyon tedavisinin iyi tolere edildiği gözlenmiştir. ARIES E çalışmasında 22 hasta(%5,7), AMB222 çalışmasında ise 17 hasta (%47) Ambrisentan ile birlikte sildenafilkullanmıştır. Bu hasta popülasyonunda güvenliliğe dair ek kaygılar ortaya çıkmamıştır.

Tadalafil ile kombinasyon halinde klinik etkililik:

Ambrisentan ve tadalafil başlangıç kombinasyonunun tek başına ambrisentan veya tadalafil monoterapisine karşı etkililiğini değerlendirmek üzere daha önce tedavi görmemiş, sırasıyla2:1:1 oranında randomize edilmiş 500 PAH hastasında çok merkezli, çift kör, aktifkomparatörlü, olay yönlendirmeli bir Faz 3 sonuç çalışması (AMB112565/AMBITION)yürütülmüştür. Hiçbir hasta tek başına plasebo kullanmamıştır. Birincil analiz birleştirilmişmonoterapi gruplarına karşı kombinasyon grubudur. Ayrı ayrı monoterapi gruplarına karşıkombinasyon tedavisi grubuna ilişkin destekleyici karşılaştırmalar da yapılmıştır. Ciddianemi, sıvı tutulumu veya seyrek retinal hastalıkları olan hastalar araştırıcı kriterlerine görehariç tutulmuştur. Başlangıçta ALT ve AST değerleri >2xULN olan hastalar da hariçtutulmuştur.

Başlangıçta, hastaların %96'sı daha önce PAH'a özgü tedavi görmemiş olup, tanıdan çalışmaya girişe kadar geçen medyan süre 22 gündür. Hastalar ambrisentan 5 mg ve tadalafil20 mg dozuna başlatılmış ve tolerabilite sorunları yaşamadıkları sürece 4. haftada 40 mgtadalafil ve 8. haftada 10 mg ambrisentana titre edilmiştir. Kombinasyon tedavisi için medyançift kör tedavi süresi 1,5 yıldan fazla olmuştur..

Birincil sonlanım noktası aşağıdaki şekilde tanımlanan ilk klinik başarısızlık olayına kadar geçen süredir olmuştur:

• Ölüm veya

• PAH'da kötüleşme nedeniyle hastaneye yatırılma

• Hastalık progresyonu

• Tatmin edici olmayan uzun vadeli klinik yanıt.

13 / 20

Tüm hastalar için ortalama yaş 54 olmuştur (SD 15; aralık 18-75 yaş). Başlangıçta hastaların WHO FC değeri II (%31) ve FC III (%69) olmuştur. İdiyopatik veya kalıtımsal PAH çalışmapopülasyonundaki en yaygın etiyoloji olup (%56), bunu bağ dokusu bozukluklarına bağlıPAH (%37), ilaçlar ve toksinler ile ilişkili PAH (%3), düzeltilmiş basit konjenital kalphastalığı ile ilişkili PAH (%2) ve HIV ile ilişkili PAH (%2) izlemiştir. WHO FC II ve IIIdurumuna sahip hastalar başlangıçta ortalama 353 metrelik 6DYM'ye sahip olmuştur.

Sonuç sonlanım noktaları

Kombinasyon tedavisi ile tedavi birleştirilmiş monoterapi grubuna kıyasla nihai değerlendirme vizitine kadar bileşik klinik başarısızlık sonlanım noktasında %50 riskazalması (tehlike oranı [HR] 0,502; %95 GA: 0,348 ila 0,724; p=0,0002) ile sonuçlanmıştır(Şekil 1 ve Tablo 1). Tedavi etkisi kombinasyon tedavisinde hastaneye yatırılmalarda %63azalmadan kaynaklanmış, erken dönemde elde edilmiş ve korunmuştur. Kombinasyontedavisinin birincil sonlanım noktası üzerindeki etkililiği her bir monoterapiye kıyasla ve yaş,etnik köken, coğrafik bölge, etiyoloji (iPAH/hPAH ve PAH-CTD) alt grupları arasında tutarlıolmuştur. Etki hem FC II hem de FC III hastaları için anlamlı olmuştur.

Şekil 1

Tablo 1

Ambrisentan + Tadalafil(N=253) Monoterapi Birleştirilmiş (N=247) Ambrisentan monoterapi (N=126) Tadalafil monoterapi (N=121) İlk Klinik Başarısızlık Olayına Kadar Geçen Süre (Karara Bağlanmış) Klinik başarısızlık, sayı (%) 46 (%18) 77 (%31) 43 (34) 34 (28) Tehlike oranı (%95 GA) 0,502 (0,348, 0,724) 0,477 (0,314, 0,723) 0,528 (0,338, 0,827) P-değeri, Log-sıra testi 0,0002 0,0004 0,0045 İlkaKiinik BaşMisızhfcOteyftötorakkBÖMen (KarlaraaBağİTanmış)aa

14 / 20

Ölüm (tüm nedenler)	9 (%4)	8 (%3)	2 (2)	6 (5)
Ağırlaşan PAH nedeniyle hastaneye yatış	10 (%4)	30 (%12)	18(14)	12 (10)
Hastalık progresyonu	10 (%4)	16 (%6)	12 (10)	4 (3)
Tatmin edici olmayan uzun vadeli klinik yanıt	17 (%7)	23(%9)	11 (9)	12 (10)
Ağırlaşan PAH için İlk Hastaneye Yatışa Kadar Geçen Süre (Karara Bağlanmış)
İlk hastaneye yatış, sayı (%)	19 (%8)	44(%18)	27 (%21)	17 (%14)
Tehlike oranı (%95 GA)		0,372	0,323	0,442
P-değeri, Log-sıra testi		0,0002	< 0,0001	0,0124

ikincil sonlanım noktaları

İkincil sonlanım noktaları test edilmiştir:

Tablo 2

İkincil sonlanım noktaları(başlangıçtan24. haftayakadar değişim	Ambrisentan + Tadalafil	Monoterapi Birleştirilmiş	Farklılık ve Güven Aralığı	p değeri
NT-proBNP (% azalma)	-67,2	-50,4	% farklılık -33,8: %95 GA:-44,8, -20,7	p <0,0001
24. haftada tatmin edici birklinik yanıtaulaşangönüllülerin%'si	39	29	Olasılıklar oranı 1,56; %95 GA: 1,05, 2,32	p= 0,026
6MWD (metre, medyan değişim	49	23,8	22,75 m; %95 GA: 12,00 33,50	p <0,0001

İdiyopatik pulmoner fibroz

%11'inde sekonder pulmoner hipertansiyon (WHO grup 3) bulunan 492 idiyopatik pulmoner fibroz (IPF) hastası (ambrisentan N=329, plasebo N=163) ile yapılan çalışma, primer etkililiksonlanım noktasına ulaşılamayacağı belirlendiğinden çalışma erken sonlandırılmıştır(ARTEMIS-IPF çalışması)..

Ambrisentan grubunda 90 (%27), plasebo grubunda 28 (%17) IPF progesyonu (solunum nedenli hastaneye yatış dahil) ya da ölüm vakası gözlenmiştir. Bu nedenle ambrisentansekonder pulmoner hipertansiyon olsun ya da olmasın İPF hastalarında kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Ambrisentan insanlarda _Ehızlı bir şekilde emilmektedir. Oral uygulamadan sonra

15 / 20

ambrisentanın maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaks) tipik şekilde açlık ve tokluk koşullarında dozlamadan yaklaşık 1,5 saat sonra meydana gelmektedir. Cmaks ve plazmakonsantrasyonu zaman eğrisi altındaki alan (EAA) terapötik doz aralığında doza orantısalolarak artmaktadır. Kararlı duruma genelde 4 günlük tekrarlı dozlama sonunda erişilmektedir.

Sağlıklı gönüllülere açlık koşullarında ve yüksek oranda yağ içeren bir öğünle ambrisentan uygulanımını içeren bir gıda etkisi çalışması Cmaks değerinin

%

12 düşerkenEAA'nındeğişmediğini göstermiştir. Pik konsantrasyondaki bu düşüş klinik açıdan anlamlıolmadığından ambrisentan aç veya tok karnına alınabilir.

Dağılım:

Ambrisentan plazma proteinine yüksek oranda bağlanmaktadır. Ambrisentan'ın

in vitro

plazma proteinine bağlanma oranı ortalama % 98,8 olup 0,2 - 20 mikrogram/ml aralığındakonsantrasyondan bağımsızdır. Ambrisentan temelde albümine (%96,5) ve daha düşükdüzeyde alfa1-asit glikoproteine bağlanmaktadır.

Ambrisentanın eritrositlere dağılımı düşük olup ortalama kan:plazma oranı erkekler ve kadınlarda sırasıyla 0,57 ve 0,61'dir.

Biyotransformasyon

Ambrisentan, bir non-sülfonamid (propionik asit) ERA'dır.

Ambrisentan birçok UGT izoenzim (UGT1A9S, UGT2B7S ve UGT1A3S) aracılığıyla ambrisentan glukuronidi (%13) oluşturmak üzere glukuronizayona maruz kalmaktadır.Ambrisentan ayrıca başta CYP3A4 ve daha düşük düzeyde CYP3A5 ve CYP2C19 aracılığıile 4-hidroksimetil ambrisentan (%21) oluşturmak üzere oksidatif metabolizmaya maruzkalmakta ve bu ürün ilave glukuronizasyon sonucu 4-hidroksimetil ambrisentan glukuronide(%5) dönüşmektedir. 4-hidroksimetil ambrisentan'ın insan endotelin reseptörü için bağlanmaafinitesi ambrisentandan 65 kat daha düşüktür. Bu nedenle, plazmada gözlenenkonsantrasyonlarda (ana bileşik ambrisentana göre yaklaşık % 4) 4-hidroksimetilambrisentanın farmakolojik aktivitesine katkıda bulunması beklenmemektedir.

İn vitroin vitroin vitro

olarak OATP1B1, OATP1B3 ve NTCP'yisırasıyla 47 pM, 45 pM, ve yaklaşık olarak 100 pM. IC50 değerleri ile zayıf olarak inhibeetmiştir. Sıçan ve insan hepatositlerinde yapılan in vitro çalışmalarda NTCP, OATP, BSEP veMRP2'nin ambrisentan inhibisyonuna yönelik bir kanıt görülmemiştir. Ayrıca ambrisentan,sıçan hepatositlerinde MRP2, Pgp veya BSEP protein ekspresyonunu indüklememiştir. İnvitro verilere dayanarak, ambrisentanın klinik olarak uygun konsantrasyonlarda BSEP, BCRP,Pgp, MRP2, OATP1B1/3 veya NTCP yolu ile taşıma veya sitokrom P450 enzimleri 1A2,2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 veya UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7üzerinde bir etkisinin olması beklenmemektedir.

Kararlı durumda ambrisentanın (günde bir kez 10 mg) PT ve INR ile ölçülen tek doz varfarin

Belge Dağlama Kodu: J*ZW56M0FjvZmxXRG83SHYiiM0FYS3k0Q3NR • w • Belge Takip Adre s i: httm: //w*w w4urki ve.g*w. tr/s agl ik->tit ck-ıejhy

⁵ (25 mg) ıarmakokinetiği ve ıarmakomnamiği üzerindeki etkileri 20 sağlıklı *

16 / 20

araştırılmıştır. Ambrisentan, varfarin farmakokinetiği veya farmakodinamiğinde klinik açıdan anlamlı etkilere sahip değildir. Benzer şekilde birlikte varfarin ile uygulanması ambrisentanfarmakokinetiğini etkilememektedir (bkz. Bölüm 4.5). Yedi günlük sildenafil dozajının(günde üç kez 20 mg) tek doz ambrisentanın farmakokinetiği ve yedi günlük ambrisentandozajının (günde bir kez 10 mg) tek doz sildenafilin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 19sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. Ambrisentan ile birlikte uygulanmasını takiben sildenafilCmaks değerindeki

%

13'lük artış dışında sildenafil, N-desmetil-sildenafil ve ambrisentanınfarmakokinetik parametrelerinde başka bir değişiklik olmamıştır. Sildenafil Cmaks değerindekibu hafif artışın klinik açıdan anlamlı olduğu düşünülmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Kararlı durumda ambrisentanın (günde bir kez 10 mg) tek doz tadalafil farmakokinetiği üzerinde ve kararlı durumda tadalafilin (günde bir kez 40 mg) tek doz ambrisentanfarmakokinetiği üzerindeki etkileri 23 sağlıklı gönüllüde çalışılmıştır. Tadalafilfarmakokinetiği üzerinde ambrisentanın klinik açıdan anlamlı etkisi olmamıştır. Benzerolarak, tadalafilin birlikte uygulanması ambrisentan farmakokinetiğini etkilememiştir (bkz.Bölüm 4.5).

Tekrarlı doz ketokonazol (günde bir kez 400 mg) uygulanmasının tek doz 10 mg ambrisentan farmakokinetiği üzerindeki etkileri 16 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. EAA(0-inf) ve Cmaksile ölçülen ambrisentan maruziyeti sırasıyla %35 ve %20 artmıştır. Maruziyetteki budeğişikliğin klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünüldüğünden AMPAHO ile birlikteketokonazol uygulanabilir.

Tekrarlı doz siklosporin A (günde iki kez 100-150 mg) uygulamasının ambrisentanın (günde bir kez 5 mg) kararlı durum farmakokinetiği üzerine etkisi ve tekrarlı doz ambrisentan (gündebir kez 5 mg) uygulamasının siklosporin A'nın (günde iki kez 100-150 mg) kararlı durumfarmakokinetiği üzerine etkisi sağlıklı gönüllülerde araştırılmıştır. Çoklu doz siklosporin Avarlığında ambrisentanın Cmaks ve EAA(0

-T)'SI

artmıştır (sırasıyla %48 ve %121). Budeğişiklikler nedeniyle, siklosporin A ile birlikte uygulandığında ambrisentanın dozu gündebir kez 5 mg ile sınırlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Buna karşın, ambrisentanın çoklu dozuygulamasının siklosporin A maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştırve bu nedenle siklosporin A'nın dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Akut ve tekrarlı doz rifampisin (günde bir kez 600 mg) uygulamasının ambrisentanın (günde bir kez 10 mg) kararlı durum farmakokinetiği üzerine etkisi sağlıklı gönüllülerdearaştırılmıştır. Rifampisinin ilk dozlarını takiben, ambrisentan EAA(0-T)'sında geçici artış(rifampisinin birinci ve ikinci dozunu takiben sırasıyla %121 ve % 116) gözlemlenmiştir;bunun nedeni muhtemelen rifampisinle ilgili OATP inhibisyonudur. Buna karşın, çoklu dozrifampisin uygulamasını takiben 8. günde ambrisentan maruziyetinde klinik olarak anlamlı biretki olmamıştır. Ambrisentan tedavisi alan hastalarda rifampisin tedavisi başlandığındayakından takip gereklidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Tekrarlı doz şeklinde uygulanan ambrisentan (10 mg) uygulanmasının tek doz şeklinde uygulanan digoksinin farmakokinetiği üzerindeki etkileri 15 sağlıklı gönüllüdearaştırılmıştır.Çoklu doz ambrisentan digoksin EAA0-son ve en düşük konsantrasyonlardahafif bir artışa ve digoksin Cmaks değerinde % 29 artışa neden olmuştur. Digoksinmaruziyetinde çoklu doz ambrisentan varlığında gözlenen artış klinik açıdan anlamlı olarakdeğerlendirilmemiş olup digoksin dozunda ayarlama gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.5).

Bu belge .

Belge do|2i agünboyunsaıŞMtaseato3(g»nde<bfe kez t0ı_gmg)_P uygulamasını.ftrketJ.&it trss|radıole43 5 mikrogram) ve noretindron (1 mg) içeren oral kontraseptiflerin tek dozunun farmakokinetiği

17 / 20

üzerine etkisi sağlıklı kadın gönüllülerde araştırılmıştır. Cmaks ve EAA0-ro, etinil estradiol için hafif azalmış (sırasıyla %8 ve %4), noretindron için hafif artmıştır (sırasıyla %13 ve%14). Etinil estradiol ve noretindron maruziyet değişiklikleri küçük olmuştur ve klinik olarakanlamlı olmaları beklenmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon

Ambrisentan ve safrada elimine metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takiben primer olarak safrada elimine edilmektedir. Uygulanan dozun yaklaşık % 22'sioral uygulamadan sonra idrarda geri kazanılmakta olup bunun %3,3'ü değişmemiş formdaambrisentandır. İnsanlarda plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 13,6 ila 16,5 saattir.

Özel popülasyonlar

Sağlıklı gönüllüler ve PAH hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinden elde edilen bulgulara göre, ambrisentanın farmakokinetiği cinsiyet veya yaştanetkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Ambrisentan, anlamlı renal metabolizma veyarenal klirense(atılım) maruz

kalmamaktadır. Bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, kreatinin klirensinin oral ambrisentan klirensini etkileyen istatistiksel açıdan anlamlı bir değişken olduğu belirlenmiştir.Oral klirensteki azalmanın boyutu, orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda ortadüzeyde (% 20-40) olduğundan bu düşüşün klinik açıdan anlamlı olması beklenmemektedir.Bununla birlikte şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunması gereklidir (bkz.Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Ambrisentanın temel metabolizma yolu glukuronidasyon ve oksidasyon ile daha sonra safrada meydana gelen eliminasyon olduğundan karaciğer yetmezliğinin ambrisentan maruziyetinde(Cmaks ve EAA) bir artışa neden olması beklenebilir. Bir popülasyon farmakokinetiğianalizinde, oral klirensin artan bilirubin düzeylerinin bir fonksiyonu olarak azaldığıgösterilmiştir. Bununla birlikte, bilirubinin etkisi orta düzeydedir (bilirubin düzeyi 0,6 mg/dlolan tipik bir hastaya kıyasla, bilirubin düzeyi artarak 4,5 mg/dl olan bir hastada oralambrisentan klirensi yaklaşık % 30 daha düşük olacaktır). Şiddetli karaciğer yetmezliği (sirozile veya siroz olmadan) olan hastalarda ambrisentanın farmakokinetiği araştırılmamıştır. Bunedenle, ambrisentan şiddetli karaciğer yetmezliği veya klinik açıdan anlamlı şekilde yüksekhepatik aminotransferaz değerleri (>3xULN) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sınıfa özgü primer farmakolojik etki nedeniyle yüksek tek doz ambrisentan (doz aşımı) uygulanması arteriyel basıncı düşürebilmiştir ve hipotansiyona ve vazodilatasyon ile ilişkilisemptomlara neden olma potansiyeline sahiptir.

Ambrisentanın safra asidi taşıyıcısının bir inhibitörü olduğu veya aşırı hepatotoksisiteye neden olduğu gösterilmemiştir.

İnsanlardaki terapötik düzeylerin altındaki maruziyetlerde, kronik uygulamadan sonra kemirgenlerde nazal kavite epitelyumunda enflamasyon ve değişiklikler görülmüştür.Köpeklerde, hastalarda gözlenenin 20 katından daha yüksek maruziyetlerde kronik

¹ HDU BELGE, GÜVENLI ELEKTRONIK IMZA ILE IMZALANMıŞTıR/^J

Belge Do

18 / 20

Klinik EAA'nın 3 katı maruziyet düzeylerinde ambrisentan uygulanan sıçanların nazal kavitesinde etmoid konkada nazal kemik hiperplazisi gözlenmiştir. Nazal kemik hiperplazisifare veya köpeklerde ambrisentan ile gözlenmemiştir. Sıçanlarda diğer bileşiklerle edinilendeneyime göre nazal konkalarda kemikteki hiperplazi nazal enflamasyona karşı bilinen biryanıttır.

Ambrisentan memeli hücrelerinde

in vitroin vivo

kemirgen çalışmasındaambrisentan için mutajenik veya genotoksik etki kanıtı saptanmamıştır.

Sıçan ve farelerde 2 yıllık oral dozaj çalışmalarında karsinojenik potansiyele dair bir kanıtı saptanmamıştır. Yalnızca en yüksek dozda erkek sıçanlarda selim meme fibroadenomunda(bir benign tümör) hafif artış gözlenmiştir. Bu dozda erkek sıçanların sistemik ambrisentanmaruziyeti (kararlı durum EAA'ya göre) 10 mg/gün klinik dozuyla erişilenin 6 katı olmuştur.

Erkek sıçanlar ve farelerde güvenlilik marjı olmaksızın yapılan oral tekrarlı doz toksisite ve fertilite çalışmalarında bazen aspermi ile ilişkilendirilen testiküler tübüler atrofi gözlenmiştir.Testiküler değişiklikler doz uygulanmayan periyotta değerlendirildiğinde tam olarakdüzeltilebilir olmamıştır. Bununla birlikte 39 haftaya kadarki çalışmalarda EAA'ya göreköpeklerde, insanlarda görülenden 35 kat yüksek bir maruziyette köpeklerde testikülerdeğişiklik gözlenmemiştir. Erkek sıçanlarda, (300mg/kg/gün'e kadar olan) test edilen hiçbirdozda ambrisentanın sperm motilitesine etkisi görülmemiştir. 300mg/kg/gün dozundamorfolojik olarak normal spermlerin yüzdesinde küçük bir azalma (%10'dan daha az)gözlemlenmiştir, ancak bu 100 mg/kg/gün dozunda (10 mg/gün klinik dozunun 9 katındanfazla olan klinik maruziyet) gözlemlenmemiştir. Ambrisentanın erkeklerde fertilite üzerindekietkisi bilinmemektedir.

Ambrisentanın tavşan ve sıçanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Test edilen tüm dozlarda alt çene, dil ve/veya damak anomalileri görülmüştür. Buna ek olarak sıçanlarda yapılançalışmada interventriküler septal defektler, gövde damarlarında damar defektleri, tiroid vetimus anomalileri, sfenoid kemik tabanında osifikasyon ve umblikal arterin mesanenin sağtarafında değil sol tarafında yer alması insidansında artış görülmüştür. Teratojenisi tenin ERAmaddelerin bir sınıf etkisi olduğundan şüphelenilmektedir.

Geç gebelik ile laktasyon döneminde dişi sıçanlara insanlarda önerilen maksimum dozda EAA'nın 3 katı maruziyette ambrisentan uygulanması maternal davranışlarda yan etkilereneden olmuş, yavru hayatta kalımını azaltmış ve yavruların üreme yeteneğinde bozulmaya(nekropside küçük testis bulgusu ile) neden olmuştur.

Postnatal 7. günden 26., 36. veya 62. güne kadar günde bir defa oral olarak ambrisentan uygulanan jüvenil sıçanlarda; nefes alma sesleri, apne ve hipoksi görülmesinden sonramorfolojik veya nörodavranışsal değişiklik olmaksızın beyin ağırlığında azalma (-%3 ila -%8)görülmüştür. Bunlar, EAA'ya göre 10 mg'daki insan pediyatrik maruziyetlerinin (9 ila 15yaş) yaklaşık 1,8 ila 7 katı maruziyetlerde gerçekleşmiştir. Bu bulgunun pediyatrikpopülasyon için klinik açıdan önemi henüz bilinmemektedir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

^*•1i • . i •11-1

Belge Dt^nJ^krokrݧ^t?^ⁱⁿ5 §^etJ^ülozXRG83SHY3M0FyS3k0Q3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir)

19 / 20

Kroskarmelloz sodyum Magnezyum stearat

Film kaplama:

Hipromelloz

Makrogol

Titanyum dioksit (E 171)

Talk

Kırmızı demir oksit (E 172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tablet içeren PVC/PVDC/alüminyum folyo blister ambalajda

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

193 Apt. No: 193/14 Şişli-İstanbulTel: 212 339 39 00Faks: 212 339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI

2016/735

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.10.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20 / 20
¹

/ 20