Etamivir 75 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ETAMİVİR 75 mg Sert Kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

• Oseltamivir fosfat 98,5 mg (75 mg oseltamivir'e eşdeğer)

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert jelatin kapsül

Kap kısmı opak gri renkli, kapak kısmı opak açık sarı renkli jelatin kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ETAMİVİR, 2 haftadan büyük bebekler, çocuklar ve yetişkinlerde influenza ve avian influenza tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.3). 2 haftadan daha büyükyenidoğanlarda, semptomların başlangıcını takip eden ilk iki gün içerisinde başlanırsaendikedir.

ETAMİVİR, 1 yaşından büyük çocukların influenza profilaksisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.2).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi için standart doz

İnfluenza semptomlarının görüldüğü ilk veya ikinci günde tedaviye başlanmalıdır. Yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler):

Yetişkinler ve >13 yaşındaki vücut ağırlığı 40 kg'ın üzerindeki adolesanlarda tavsiye edilen doz, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg kapsüldür veya birer adet 30 mg kapsülve 45 mg kapsüldür. Kapsülleri yutamayan yetişkinler ve >13 yaşındaki adolesanlar, 5gün boyunca günde iki kez 75 mg oseltamivir süspansiyon alabilir.

1

Çocuklar:

1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral ETAMİVİR dozları:

5 gün boyunca tavsiye edilen tedavi dozu günde iki kez 30 mggünde iki kez 45 mggünde iki kez 60 mggünde iki kez 75 mg

Tavsiye edilen oseltamivir süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, günde iki kez 75 mg kapsül veya birer adet 30mg kapsül ve 45 mg kapsül ile tedavi edilebilirler.

İnfluenza semptomlarının görüldüğü ilk veya ikinci günde tedaviye başlanmalıdır.

1 yaşından küçük bebekler için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral ETAMİVİR dozları:

0-12 aylık bebekler için tavsiye edilen tedavi dozu günde iki kez 3 mg/kg'dır. Bu doz tavsiyesi, farmakokinetik ve güvenlilik verilerine dayanmaktadır. Bu verilere göre,tavsiye edilen dozda tedavi alan 0-12 aylık bebek hastaların çoğunluğunda, daha büyükçocuklarda ve yetişkinlerde görülene kıyaslanabilir ölçüde klinik olarak etkili ve güvenliön ilaç ve aktif metabolit plazma ilaç konsantrasyonu sağlanmıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Aşağıda 0-12 aylık bebeklerin tedavisi için vücut ağırlığına göre önerilen dozlama rejimleri verilmektedir.

Vücut ağırlığı*	5 gün için tavsiye edilen doz
3 kg_	Günde 2 kez 9 mg
4 kg_	Günde 2 kez 12 mg
5 kg	Günde 2 kez 15 mg
6 kg	Günde 2 kez 18 mg
7 kg	Günde 2 kez 21 mg
8 kg	Günde 2 kez 24 mg
9 kg	Günde 2 kez 27 mg
10 kg	Günde 2 kez 30 mg

* Bu tablo, 0-12 aylık bebekler için olası tüm ağırlıkları içermesi amacıyla hazırlanmamıştır. 1 yaşın altındaki bebek hastalarda dozu belirlemek için 3 mg/kgkullanılmalıdır.

İnfluenza semptomlarının görüldüğü ilk 2 gün içinde hemen tedavi başlatılmalıdır.

Doz tavsiyeleri prematüre (örneğin, postmenstrüel yaşı 36 haftadan küçük olan) bebekler için değildir. Fizyolojik fonksiyonlarının tam olarak gelişmemiş olmasına bağlıolarak farklı dozlara ihtiyaç duyabilecek bu hastalar için mevcut veriler yeterli değildir.

Eczacı tarafından hazırlanacak dozlar Bölüm 6.6'da anlatılmaktadır.

2

Profilaksi için standart doz

Yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler):

Enfekte kişilerle yakın teması takiben, influenzanın profilaksisi için tavsiye edilen oral ETAMİVİR dozu 10 gün boyunca, günde bir kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mgkapsül ve 45 mg kapsüldür. Enfekte kişilerle yakın temas sonrası iki gün içinde tedaviyebaşlanmalıdır. Toplumda görülen influenza salgını sırasında profilaksi için tavsiyeedilen doz günlük 75 mg'dır. Altı haftalık süre içerisinde ETAMİVİR'in güvenlilik veetkililiği kanıtlanmıştır. İlaç kullanmaya devam edildiği sürece koruma devam eder.

0-12 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar:

Tavsiye edilen ETAMİVİR süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, maruziyet sonrası profilaktik olarak 10gün boyunca, günde bir kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg kapsül ve 45 mg kapsülalabilirler.

1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar için tavsiye edilen maruziyet sonrası profilaktik oral ETAMİVİR dozları:

Vücut ağırlığı	10 gün boyunca tavsiye edilen maruziyet sonrası profilaksi dozu
10 - 15 kg	günde bir kez 30 mg
> 15 - 23 kg	günde bir kez 45 mg
> 23 - 40 kg	günde bir kez 60 mg
> 40 kg	günde bir kez 75 mg

Toplumda görülen influenza salgını sırasında korunma:

12 aylıktan küçük bebeklerde influenza epidemisi sırasında profilaksi amaçlı kullanımı ile ilgili çalışma mevcut değildir.

Kullanım anında hazırlanışı (ekstamporane formülasyon) ile ilgili bilgiler için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Uygulama şekli:

Oral yoldan bir miktar su ile yutularak kullanılır.

ETAMİVİR tek başına veya yiyeceklerle birlikte alınabilir (bkz. Bölüm 5.2). Yiyeceklerle birlikte alınan ETAMİVİR bazı hastalarda toleransı artırabilir.

Oral yoldan kapsül alamayan hastalarda uygun dozlarda ETAMİVİR süspansiyon verilebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

İnfluenza tedavisi için kullanılırken: Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliğinde, yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler) için doz ayarlanması önerilmektedir. Önerilen dozlar aşağıdakitabloda gösterilmiştir.

3

Nefrolog tarafından gerekli görülürse tedavi modu

İnfluenza profilaksisi için kullanılırken: Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliğinde, yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler) için doz ayarlanması önerilmektedir. Önerilendozlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Kreatinin klerensi	Tedavi için önerilen doz
> 60 (mL/dak)	Günde 1 kez 75 mg
> 30 to 60 (mL/dak)	Günde 1 kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)
> 10 to 30 (mL/dak)	Her sonraki günde 30 mg (süspansiyon veya kapsül)
< 10 (mL/dak)	Önerilmemektedir (veri yoktur)
Hemodiyaliz hastaları	Her 2.hemodiyaliz seansı sonrası 30 mg
Peritonal diyaliz hastaları*	Haftada 1 kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)

*Sürekli ambulatuar periton diyalizi (SAPD) hastalarında yapılan çalışmalardan alınan sonuçlara göre, oseltamivir karboksilat klerensinin otomatik peritonal diyaliz modu (OPM) kullanıldığındadaha yüksek olması beklenmektedir. Nefrolog tarafından gerekli görülürse tedavi modu OPM'denSAPD'ye değiştirilebilir.

Böbrek yetmezliği olan bebeklerde ve çocuklarda (12 yaş ve altındakiler) herhangi bir doz tavsiye edilebilmesi için klinik veriler yetersizdir.

Karaciğer yetmezliği:

İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalardayürütülmüş bir çalışma bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

1 yaşın altındaki çocuklarda, ETAMİVİR'in güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır (bkz.

Bölüm 5.2).

ETAMİVİR sadece geçici süreyle, salgın esnasında, bir hekim önerisiyle veya bir hekimin gözetiminde kullanılması şartıyla, 1 yaşından küçük çocukların influenzatedavisinde kullanılabilir. Bunun dışındaki durumlarda, ETAMİVİR 1 yaşın altındakiçocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.2).Geriyatrik popülasyon:

İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliği kanıtı olmadıkça yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4İmimin yetmezliği olan hastalar:

Tedavi: Önerilen oral doz yetişkinler için 10 gün boyunca günde iki kez 75 mg oseltamivirdir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1). Tedavi influenza semptomları başladıktan sonra ilk iki gün içindemümkün olduğunca erken başlatılmalıdır.

Mevsimsel profilaksi: 12 haftaya kadar uzun süreli mevsimsel profilaksi, immün yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

4.3 Kontrendikasyonlar

Oseltamivir fosfat veya ilacın içerdiği maddelerin(Bölüm 6.1'de listelenmiştir) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ETAMİVİR'in influenza A ve B virüsleri dışında, diğer ajanların neden olduğu hastalıklarda etkili olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

ETAMİVİR influenza aşısı yerine kullanılmaz.

ETAMİVİR kullanımı, bireylerin yıllık influenza aşılamasının değerlendirilmesini etkilememektedir. İnfluenzaya karşı koruma, sadeceETAMİVİR verildiği sürece sürer. Güvenilir epidemiyolojik veriler toplumda influenzavirüsünün yaygın olduğunu gösterdiği koşullarda, ETAMİVİR influenza tedavisinde veönlenmesinde kullanılmalıdır. Dolaşımda olan virüs suşlarının oseltamivire duyarlılığınınoldukça değişken olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, hekimler, ETAMİVİRkullanımına karar verirken dolaşımda olan mevcut virüslerin oseltamivire karşı duyarlılığı ileilgili en güncel bilgiyi göz önünde bulundurmalıdır.

Nöropsikiyatrik olaylar

Oseltamivir ile influenza tedavisi gören hastalarda, özellikle çocuklarda ve adolesanlarda, konvülsiyon ve deliryum gibi nöropsikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Nöropsikiyatrik olaylarETAMİVİR kullanmayan influenza hastalarında da raporlanmıştır.

Hastalar anormal davranış belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve her hasta için tedaviye devam etmenin yarar ve risk değerlendirilmesi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Beraberindeki ciddi durumlar

Yeterince ciddi veya hastaneye yatmayı gerektirecek muhtemel riskteki stabil olmayan medikal durumu olan hastalarda, oseltamivirin güvenliliği ve etkililiğine yönelik bir bilgibulunmamaktadır.

İmmün yetmezliği olan hastalar

İmmün yetmezliği olan hastalarda oseltamivir tedavisinin veya profilaksisinin güvenliliği ve etkililiği kesin olarak kanıtlanmamıştır. Bununla birlikte, immün yetmezliği olan yetişkinhastalarda influenza tedavisinin süresi, bu hasta grubunda daha kısa bir oseltamivir kürüneilişkin çalışmalar olmadığından 10 gün olmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

5

Ciddi Cilt/Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

Oseltamivir'in pazarlama sonrası deneyimlerinde anafilaksi ve toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson Sendromu ve eritema multiforme gibi ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Alerjik bir reaksiyon oluşursa veya şüphelenilirse Oseltamivir kullanımının durdurulması ve uygun tedavininuygulanması gereklidir. Oseltamivir kullanımı, Oseltamivir'e ciddi duyarlılığı bilinen hastalardakontrendikedir.

Bakteriyel Enfeksiyon Riski

Oseltamivir'in influenza virüsleri dışındaki patojenlerin neden olduğu herhangi bir hastalıkta etkililiği olduğuna dair bir kanıt yoktur. Ciddi bakteriyel enfeksiyonlar, influenza benzerisemptomlarla başlayabilir veya influenza seyri sırasında bir arada olabilir veya komplikasyon olarakortaya çıkabilir. Oseltamivir'in bu tür komplikasyonları önlediği kanıtlanmamıştır. Sekonder bakterienfeksiyonu potansiyeli konusunda uyanık olunması ve bunların uygun şekilde tedavi edilmesigerekmektedir.

Kalp yetmezliği / solunum hastalığı

Kronik kalp yetmezliği ve/veya solunum yolu hastalığı olan vakaların tedavisinde oseltamivirin etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu popülasyondaki tedavi ve plasebo grupları arasında komplikasyoninsidansında bir farklılık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik popülasyon

Prematüre bebekler (postmenstrüel yaş<36 hafta) için doz tavsiyesi sağlayan veri halihazırda mevcut değildir.

Ciddi böbrek yetmezliği

Ciddi yetmezliği olan adolesanlarda (13-17 yaşındakiler) ve yetişkinlerde, influenzanın tedavisi ve profilaksisi sırasında doz ayarlaması önerilmektedir. Böbrek yetmezliği olan bebeklerde veçocuklarda (1 yaş veya üstündekiler) herhangi bir doz tavsiye edilebilmesi için klinik verileryetersizdir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oseltamivirin plazma proteinlerine düşük oranda bağlanması ve sitokrom P450 ve glukuronidaz sistemlerinden bağımsız metabolizması gibi farmakokinetik özellikleri, bu mekanizmalar yoluylailaç etkileşmeleri açısından herhangi bir problem yaratmayacağını gösterir (bkz. Bölüm 5.2).

Renal eliminasyon

Renal tübüler sekresyon için yarışmayı içeren klinik olarak önemli ilaç etkileşmeleri, bu ilaçların bilinen güvenlilik sınırı, aktif metabolitin eliminasyon karakteristikleri

(glomerüler filtrasyon ve anyonik tübüler sekresyon) ve bu yolakların atılım kapasitelerine bağlı olarak, olası değildir. Ancak, aynı yolla atılan ve dar terapötik aralığı olan ilaçlar (örneğin,klorpropamid, metotreksat, fenilbutazon) kullanan hastalara oseltamivir reçetelenirken dikkatliolunmalıdır.

Influenza Virüsü Aşısı (Canlı/Zayıflatılmış):

Antiviral Ajanlar (İnfluenza A ve B), İnfluenza Virüsü Aşısı'nın (Canlı/Zayıflatılmış) terapötik etkisini azaltabilir. Canlı influenza virüs aşısı uygulamasından 48 saat önce başlayıp 2 hafta sonrabiten bir süre boyunca anti-influenza antivirallerinden kaçınılması gerekir.

6

Probenesid

Probenesid ile birlikte kullanım sırasında renal fonksiyonları normal olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Böbrekte anyonik tübüler sekresyonun potent inhibitörü olan probenesid ile birliktekullanımı sonucunda, aktif metabolit konsantrasyonu yaklaşık 2 kat artar.

Amoksisilin

Oseltamivirin, aynı yolakla elimine edilen amoksisilin ile kinetik etkileşimi yoktur, bu, bu yolak ile oseltamivir etkileşimin zayıf olduğunu düşündürmektedir.

İlave bilgiler

Parasetamol, asetilsalisilik asit, simetidin, antiasitler (magnezyum ve alüminyum hidroksitler ve kalsiyum karbonatlar), varfarin veya rimantadin ile birlikte kullanıldığında oseltamivir veya majörmetaboliti arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim görülmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve kontrasepsiyon uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

İnfluenza, doğumsal kalp defektleri de dahil olmak üzere, konjenital malformasyon riski taşıyan olumsuz gebelik ve fetal sonuçlarla ilişkilidir. Pazarlama sonrası raporlardan ve gözlemselçalışmalardan elde edilen büyük miktarda veri, oseltamivire maruz kalan gebe kadınlarda (1000'denfazla ilk trimester süresince maruz kalan), oseltamivire bağlı ne malformasyon ne de fetal veyaneonatal toksisite oluşmadığını göstermektedir.

Bununla birlikte, bir gözlemsel çalışmada, genel malformasyon riski artmazken, doğumdan sonraki 12 ay içinde tanı konulan majör konjenital kalp defektleri için sonuçların kesin olmadığıbildirilmiştir. Bu çalışmada, ilk trimesterde oseltamivir maruziyetini takiben majör konjenital kalpdefekti oranı %1,76 (397 gebelikten 7 bebek) iken, genel popülasyonda oseltamivire maruzkalmayan gebeliklerde %1,01'dir (tahmini risk oranı 1,75,% 95 GA 0,51-5,98). Çalışma sınırlıolduğundan, bu bulgunun klinik önemi açık değildir. Ayrıca, bu çalışma bireysel majörmalformasyon türlerini güvenilir bir şekilde değerlendirmek için çok küçüktü ve oseltamivire maruzkalan kadınlar ve maruz kalmayan kadınlar, özellikle influenza geçirip geçirmediklerinebakılmaksızın, tam olarak karşılaştırılamamıştır.

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesine neden olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

7

ETAMİVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebelik süresince gerekli olması halinde, mevcut güvenlilik ve yarar bilgisi (gebe kadınlardaki yarar bilgileri için bkz. Bölüm5.1) ve dolaşımdaki influenza virüs suşunun patojenisitesi değerlendirilerek ETAMİVİRkullanılabilir.

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, oseltamivirin ve aktif metabolitinin sütle atıldığını göstermektedir. Oseltamivirin insan sütüyle atıldığına ilişkinise çok sınırlı veri mevcuttur. Sınırlıveriler, oseltamivir ve aktif metabolitinin anne sütünde saptandığını göstermektedir, ancak süttesaptanan seviyeler çok düşüktür ve bu nedenle bebeğe terapötik dozun altında bir miktarın geçmesibeklenir. Dolaşımdaki influenza virüsü suşunun patojenisitesi ve emziren annenin altta yatandurumu dikkate alınarak emziren anneler için açık potansiyel yararların olduğu durumlarda,oseltamivir uygulanması düşünülebilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Preklinik veriler, oseltamivirin kadın veya erkek fertilitesi üzerinde bir etkisi olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ETAMİVİR'in araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Oseltamivirin güvenlilik profili, klinik çalışmalarda, influenzanın tedavisi için oseltamivir veya plasebo alan 6049 yetişkin veya adolesan ve 1473 pediyatrik hasta ile influenzanın profilaksisi içinoseltamivir veya plasebo alan/tedavi görmeyen 3990 yetişkin veya adolesan ve 253 pediyatrikhastanın verilerine dayanmaktadır. Ek olarak, immün yetmezliği olan 199 yetişkin hasta influenzatedavisi için oseltamivir alırken, immün yetmezliği olan 475 hasta (10'u oseltamivir, 8'i plasebokullanan 18 pediyatrik hasta dahil) influenza proflaksisi için oseltamivir veya plasebo almıştır.

Yetişkinlerde veya adolesanlarda en sık raporlanan advers etkiler, tedavi çalışmalarında kusma ve mide bulantısı, profilaksi çalışmalarında mide bulantısıdır. Bu advers etkilerin çoğunluğu ilk dozunkullanımı üzerine ilk veya ikinci tedavi gününde raporlanmış ve spontan olarak 1-2 gün içindegiderilmiştir. Çocuklarda, en sık raporlanan advers etki kusmadır. Hastaların çoğunda bu yan etkileroseltamivir tedavisinin kesilmesini gerektirmemiştir.

Oseltamivirin pazara verilmesinden itibaren aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar seyrek olarak rapor edilmiştir: Anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar, hepatik bozukluklar (fulminan hepatit, hepatikfonksiyon bozukluğu ve sarılık), anjiyonörotik ödem, Stevens-Johnson sendromu ve toksikepidermal nekroliz, gastrointestinal kanama ve nöropsikiyatrik bozukluklar (Nöropsikiyatrikbozukluklar için bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

8

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000). Advers etkiler klinik çalışmalardanhavuzlanmış analizlere göre tablolarda uygun kategorilere eklenmiştir.

Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesinde:

Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesini araştıran çalışmalarda tavsiye edilen dozda (influenza tedavisi için beş gün boyunca günde iki kez 75 mg ve influenzaprofilaksisi için 6 haftaya kadar günde bir kez 75 mg) kullanım sonrası en sık görülen advers ilaçreaksiyonları veya pazarlama sonrası deneyiminden çıkarılan etkiler aşağıda Tablo 1'degösterilmektedir.

İnfluenza profilaksisi için tavsiye edilen dozda (6 haftaya kadar günde bir kez 75 mg) oseltamivir kullanan kişilerde raporlanan güvenlilik profili, daha uzun dozlamasüresine rağmen influenza tedavisi çalışmalarında görülen profile kalitatif olarak benzerdir.

Tablo 1: Yetişkinler ve adolesanlarda influenza tedavisi veya profilaksisi için oseltamivirin incelendiği çalışmalarda veya pazarlama sonrası dönemde en sık görülen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Yaşanma Sıklığına Göre Advers Etkiler
	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Bronşit, herpes simpleks,nazofarenjit,üst solunumyolu enfeksiyonları, sinüzit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları				Trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Hipersensitivite reaksiyonu	Anafilaktik reaksiyonlar, anafilaktoid reaksiyonlar
Psikiyatrik hastalıkları				Ajitasyon, anormaldavranışlar,anksiyete,konfüzyon,delüzyon,deliryum,halüsinasyon,kabus, kendiniyaralama
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Uykusuzluk	Bilinç düzeyinde değişkenlik,konvülsiyon
Göz hastalıkları				Görme bozukluğu
Kardiyak hastalıkları			Kardiyak aritmi
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar		Öksürük, boğaz ağrısı,rinore
Gastrointestinal hastalıklar:	Bıüanü ^mxXRG83Z 1 AxS HY3 Yn	Kusma, abdominalaİSki (üst abdominal	ııştır. Adresi :https ://www.turkiye.	Gastrointestinal kanama,e hemorajik kolit

9

		ağrı dahil), dispepsi
Hepatobilier hastalıklar			Karaciğer enzimlerinde yükselme	Fulminant hepatit, hepatik yetmezlik,hepatit
Deri ve subkütan doku hastalıkları			Egzema, dermatit, döküntü, ürtiker	Anjionörotik ödem, eritemamultiform,Stevens-Johnsonsendromu, toksikepidermalnekroliz
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar		Ağrı, sersemlik(vertigo dahil),yorgunluk,pireksi, kol vebacaklarda ağrı

Çocuklarda influenza tedavisi ve profilaksisi:

İnfluenza tedavisi için oseltamivir ile yapılan klinik çalışmalara toplamda 1473 çocuk (1-12 yaş aralığında başkaca sağlıklı çocuklar ve 6-12 yaş aralığında astımlı çocuklar)katılmıştır. Bu çocukların 851'i oseltamivir süspansiyon tedavisi almıştır. Ev halkıgruplarında maruziyet sonrası profilaksi çalışmasında (n=99), başka bir 6 haftalıkpediatrik profilaksi çalışmasında (n=49) ve immün yetmezliği olanlarda 12 haftalıkpediyatrik mevsimsel proflaksi çalışmasında (n=10), toplamda 158 çocuk tavsiye edilendoza uygunolarak günde bir kez oseltamivir almıştır. Tablo 2'de pediyatrik klinikçalışmalarda en sık raporlanan advers etkiler gösterilmiştir.

Tablo 2: Çocuklarda influenza tedavisi ve profilaksisi için oseltamivirin incelendiği çalışmalarda en sık görülen (yaş/ağırlığa bağlı dozlama, günde 1 kez 30-75 mg)advers ilaç reaksiyonları

Sistem Organ Sınıfı Yaşanma Sıklığına Göre Advers Etkiler Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Otitis medya Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Göz hastalıkları Konjunktivit (göz kızarması,çapaklanması vegözde ağrı dahil) Kulak ve iç kulak hastalıkları Kulak ağrısı Timpanik membran bozukluğu Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları Öksürük, nazal konjesyon Rinore Gastrointestinal hastalıkları Kusma Abdominal ağrı (üst abdominal ağrı dahil),dispepsi, bulantı Deri ve subkütan doku hastalıkları Dermatit (alerjik ve atopik dermatit dahil)

Belge Do seçiieff£iddizad¥eP§3£fM«#Yii£flğili açıMatfalar^unûtaaktadıFkiy6 .gov.tr/saglik-titck-ebys

10

Psikiyatrik hastalıklar/Sinir sistemi hastalıkları

İnfluenza halüsinasyon, deliryum ve anormal davranış gibi olayları içeren, bazı vakalarda ölümcül sonuçları olabilen, çeşitli nörolojik ve davranışsal semptomlarla ilişkili olabilir. Bu olaylar,ensefalit veya ensefalopati durumunda meydana gelebilir; ancak, şiddetli hastalık görülmeksizinolabilir.

Pazarlama sonrası oseltamivir tedavisi sırasında, birkaç vakada kaza ile yaralanma veya ölümle sonuçlanan, konvülsiyonlar ve deliryum (değişen bilinç düzeyi, konfüzyon, anormal davranışlar,delüzyonlar, halüsinasyonlar, ajitasyon, anksiyete, kabuslar gibi belirtileri içeren) raporlanmıştır.Bu olaylar özellikle pediyatrik ve adolesan hastalarda ve sıklıkla birdenbire başlayıp süratledüzelen olaylar olarak rapor edilmiştir. oseltamivirin bu tip olaylara katkısı bilinmemektedir. Buçeşit nöropsikiyatrik olaylar oseltamivir kullanmayan influenza hastalarında da raporlanmıştır.

Hepatobilier hastalıklar

İnfluenza benzeri hastalığı olan hastalarda, hepatit ve karaciğer enzimlerinde artışı içeren hepatobilier hastalıklar. Bu vakalar fatal fulminant hepatit/hepatik yetmezliği içerir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon ve kronik kalp ve/veya solunum yetersizliği olan hastalar:

İnfluenza tedavi çalışmalarına dahil edilen popülasyon, diğer sağlıklı yetişkinler/adolesanlar ve “risk altında”olan hastalardan (influenza ile ilişkili komplikasyonlar geliştirme riski yüksek olan hastalar,örneğin yaşlı insanlar ve kronik kalp veya solunum yetersizliği olanlar) oluşur. Genelde, “riskaltında” olan hastalarda güvenlik profili, diğer sağlıklı yetişkin veya adolesanlardakine benzerniteliktedir.

Pediyatrik popülasyon (bir yaşından küçük çocuklar):

Bir yaşından küçük influenza enfeksiyonu olan 135 çocuğun oseltamivir tedavisine dair farmakokinetik, farmakodinamik vegüvenlilik profilinin incelendiği iki çalışmada; kusma, diyare ve pişik en sık raporlanan adversolaylar olmak üzere güvenlilik profili yaş gruplarında benzer bulunmuştur. Konsepsiyon sonrasıhesaplanan yaşı 36 haftadan daha küçük bebekler için yeterli veri mevcut değildir.

Prospektif ve retrospektif gözlemsel çalışmalardan (bu yaş sınıfından 2400'den fazla çocuğu kapsayan), epidemiyolojik veri bankası araştırmasından ve pazarlama sonrası raporlardan eldeedilen, bir yaşından küçük çocuklarda influenza tedavisi için oseltamivir uygulaması hakkındamevcut güvenlilik verileri, bir yaşın altındaki çocuklardaki güvenlilik profilinin bir yaşında ve biryaşından büyük olan çocuklarda ispatlanmış güvenlilik profili ile benzer olduğu fikrinivermektedir.

Immün yetmezliği olan hastalar:

İnfluenza tedavisi için çift kör bir çalışmada immün yetmezliği olan toplamda 199 yetişkin hasta (güvenlilik açısından değerlendirilebilir) 10 gün boyuncaoseltamivir kullanımına randomize edilmiştir: 98 hasta standart doz almış (günde iki kez 75 mg) ve101 hasta çift doz almıştır (günde iki kez 150 mg). oseltamivirin bu çalışmada gözlenen güvenlilikprofili, oseltamivirin immün yetmezliği olmayan hastalarda (başkaca sağlıklı hastalar veya “riskaltındaki” hastalar [örneğin, respiratuar ve/veya kardiyak komorbiditeleri olanlar]) influenzatedavisi için uygulandığı önceki klinik çalışmalarda gözlenenle tutarlıdır. Advers olay bildirenhasta yüzdesi çift doz grubuna kıyasla standart doz grubunda daha düşüktür (sırasıyla %59,4'ekarşı %49) (bkz. Bölüm 5.1).

11

1-12 yaş ve üstü 18 çocuk hastayı da içeren, immün yetmezliği olan 475 hasta ile yapılan 12 haftalık profilaksi çalışmasında 238 hastada görülen güvenlilik profili, daha önce oseltamivirprofilaksisi için yapılan klinik çalışmalarında gözlenenler ile tutarlıdır.

Önceden astımı olan çocuklar:

Genel olarak, daha önceden bronşiyal astımı olan çocuklarda görülen advers etki profili sağlıklı çocuklarda görülenlerle kalitatif olarak benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası dönemde oseltamivir ile ilgili doz aşımı deneyimleri raporlanmıştır. Bu vakaların çoğunluğunda, herhangi bir advers durum raporlanmamıştır.

Doz aşımı sonrası raporlanan advers durum, oseltamivirin önerilen terapötik dozlarında görülen ve Bölüm 4.8'de tanımlanan istenmeyen etkilerle benzerdir.

Bilinen spesifik bir antidotu bulunmamaktadır.

Pediatrik popülasyon

Doz aşımı çocuklarda, yetişkinlere ve adolesanlara göre daha sık rapor edilmiştir. oseltamivir oral süspansiyonu hazırlarken ve ETAMİVİR ürünlerini çocuklarda uygularken dikkatli olunmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller, nöraminidaz inhibitörleri ATC kodu: J05AH02

Etki mekanizması

Oseltamivir fosfat, aktif metabolitin (oseltamivir karboksilatın) bir ön ilacıdır. Aktif metabolit, viriyon yüzeyinde bulunan glikoproteinler olan influenza virüsü nöraminidaz enzimlerinin selektifbir inhibitörüdür. Viral nöraminidaz enzim aktivitesi, hem enfekte olmamış hücrelere viral girişiçin, hem de enfekte olmuş hücrelerden yeni oluşmuş virüs partiküllerinin salınımı ve bulaşıcıvirüsün vücutta daha fazla yayılmasında önemlidir.

12

Oseltamivir karboksilat, influenza A ve B virüslerinin nöraminidaz enzimlerini

in vitroinvitroin vivo

olarak inhibe etmektedir ve bu etki günde iki kere 75 mg ileinsanlarda elde edilene benzerdir.

Oseltamivirin antiviral etkililiği, sağlıklı gönüllülerdeki deneysel yükleme çalışmaları ile influenza A ve B için desteklenmiştir.

Oseltamivir için nöroaminidaz enzim IC50 değerleri klinik olarak izole edilen influenza A için 0,1 nM ila 1,3 nM arasında ve influenza B içinse 2,6 nM'dir. İnfluenza B içindaha yüksek IC50 değerleri (ortanca 8,5 nM) yayınlanmış çalışmalarda gözlenmiştir.

Klinik çalışmalar:

İnfluenza enfeksiyonunun tedavisi:

Endikasyon, predominant influenza A enfeksiyonu olmak üzere doğal olarak ortaya çıkan influenza klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Oseltamivir sadece influenza virüsünün yol açtığı hastalıklara karşı etkilidir. Bu sebeple, istatistiksel analiz sadece influenza ile enfekte olan denekler için sunulmaktadır. Heminfluenza-pozitif, hem de influenza-negatif denekleri içeren karma tedavi çalışmapopülasyonunda (ITT), primer etkililik influenza negatif kişilerin sayısı ile orantılıolarak düşmüştür. Toplam tedavi popülasyonunda influenza enfeksiyonu çalışmayaalınan hastaların %67'sinde (aralık %46 ila %74) doğrulanmıştır. Yaşlıhastaların %64'ü influenza pozitiftir ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığıolanların %62'si influenza pozitiftir. Tüm faz III tedavi çalışmalarında, hastalar sadeceinfluenzanın yerel toplulukta yayıldığı dönemde çalışmaya alınmıştır.

Yetişkinler ile 13 yaşındaki ve 13 yaşın üzerindeki adolesanlar

:

Hastalar, 36 saat içinde belirtilerinin başladığını bildirenler arasından, ateşleri > 37,8 °C olan ve en az bir solunumsal semptom (öksürük, nazal semptomlar veya boğaz ağrısı)ve en az bir sistemik semptom (miyalji, titreme/terleme, bitkinlik, yorgunluk veya başağrısı) eşlik edenlerden seçilmiştir. Tedavi çalışmalarına katılan tüm influenza pozitifyetişkin ve adolesanların (N = 2413) toplu analizinde, beş gün boyunca günde iki kezuygulanan 75 mg oseltamivir, influenza hastalığının ortanca süresini 1 gün azaltarak 4,2güne (%95 GA (güven aralığı) 4 - 4,4 gün; p < 0,0001) düşürmüştür; plasebo grubundabu rakam 5,2 gündür (%95 GA 4,9 - 5,5 gün).

Antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonları (bilhassa bronşit) gelişen deneklerin oranı, plasebo grubunda %12,7 (135/1063) iken oseltamivir ile tedaviedilen popülasyonda %8,6'ya (116/1350) düşmüştür (p = 0,0012).

Yüksek risk popülasyonlarında influenzanın tedavisi

:

Beş gün boyunca günde iki kez 75 mg oseltamivir alan yaşlı hastalarda (> 65 yaş) ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan vakalarda influenza hastalığının ortancasüresi anlamlı ölçüde düşmemiştir. Ateşin toplam süresi oseltamivir grubunda bir günazalmıştır. İnfluenza-pozitif yaşlılarda, alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa

¦ys

13

Kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan influenza-pozitif hastalarda, antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit)kombine insidansı, plasebo grubunda %17 (22/133) iken oseltamivir ile tedavi edilenpopülasyonda %14 (16/118) olmuştur (p = 0,5976).

Gebelikte influenzanın tedavisi:

Oseltamivirin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır; ancak, pazarlama sonrası ve retrospektif gözlemsel izlemeçalışmalarından elde edilen veriler, bu hasta popülasyonu için mevcut doz rejimininmorbidite/mortalite açısından uygun olduğunu göstermektedir. Farmakokinetikçalışmalar aktif metabolite düşük maruziyet olduğunu göstermesine rağmen, influenzatedavisi veya profilaksisi için gebe kadınlarda dozun ayarlanması önerilmemektedir.

Çocuklarda influenzanın tedavisi

:

Ateşi (> 37,8 °C) ve öksürüğü veya nezlesi olan 1 ila 12 yaşlarındaki (ortalama yaş 5,3) başkaca sağlıklı çocuklarda (%65 influenza-pozitif) yapılan bir çalışmada, influenza-pozitif hastaların %67'si influenza A ve %33'ü influenza B ile enfekte olmuştur.Oseltamivir tedavisi belirtilerin başlamasından sonraki 48 saat içinde başlamış vehastalıktan iyileşme süresini (normal sağlığa ve aktiviteye geri dönüş, ateş, öksürük venezlenin hafiflemesi) anlamlı ölçüde, plaseboya nazaran yaklaşık 1,5 gün düşmüştür(%95 GA 0,6 - 2,2 gün; p < 0,0001). Oseltamivir, akut orta kulak iltihabı insidansını,plasebo grubunda görülen %26,5'ten (53/200), oseltamivir ile tedavi edilençocuklarda %16'ya (29/183) düşürmüştür (p = 0,013).

İkinci çalışma, %53,6'sı influenza-pozitif olan, 6 ila 12 yaşlarındaki 334 astımlı çocukta tamamlanmıştır. Oseltamivir ile tedavi edilen grupta ortanca hastalık süresi anlamlıölçüde düşmemiştir. 6. günden itibaren (tedavinin son günü), ZEV1 (1. saniyedeki zorluekspirasyon volümü), plasebo grubunda %4,7 iken, oseltamivir ile tedavi edilengrupta %10,8'e yükselmiştir (p = 0,0148).

1 yaşından küçük bebekler için endikasyon, daha büyük çocuklardaki etkililik verilerinin ekstrapolasyonuna, tavsiye edilen pozoloji de farmakokinetik modellemeverilerine dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

İnfluenza B enfeksiyonunun tedavisi

:

Toplam olarak, çalışmalardaki oranların %1 ila 33 arasında değişmesiyle birlikte, influenza-pozitif popülasyonun %15'i influenza B ile enfektedir. İnfluenza B ile enfekteolan vakalarda ortanca hastalık süresi tedavi grupları arasında anlamlı ölçüde değişiklikgöstermemiştir. Analiz için tüm çalışmalardan alınan influenza B ile enfekte olmuş 504vakanın verileri toplanmıştır. Plaseboya göre oseltamivir tüm semptomların hafiflemesüresini 0,7 gün (%95 GA 0,1 - 1,6 gün; p = 0,022), öksürük, ateş (> 37,8 °C) venezlenin süresini ise bir gün azaltmıştır (%95 GA 0,4 - 1,7 gün; p < 0,001).

İmmün yetmezliği olan yetişkinlerde influenza tedavisi:

Oseltamivirin immün yetmezliği olan, influenzadan etkilenmiş yetişkin hastalarda güvenliliğini değerlendirmek ve dirençli influenza virüsü gelişimi üzerindeki etkilerinikarakterize etmek üzere (birincil analiz) bir randomize, çift kör çalışma oseltamivirin

hastalarını, CD4+ hücre sayımı <500 hücre/mm³ olan HIV pozitif hastaları, sistemik immunosupresif tedavi gören hastaları ve hematolojik malignite görülenleri içermiştir.Bu hastalar semptomlar başladıktan sonra 96 saat içinde 10 gün süresince standartdozda (73 hasta) ya da çift dozda (78 hasta) oseltamivir ile tedavi edilmeye randomizeedilmiştir.

Semptomların düzelmesine kadar geçen medyan süre (TTRS) standart doz grubu (103 saat [%90 GA 75,4-110]) ve çift doz grubu (104 saat [%90 GA 65,8-131]) arasındabenzerdir. İkincil enfeksiyonların görüldüğü hastaların oranı standart doz grubu ve çiftdoz grubunda benzerdir (%5,1'e karşı %8,2).

İnfluenzanın önlenmesi:

Doğal olarak ortaya çıkan influenza hastalığının önlenmesinde oseltamivirin etkililiği evlerdeki maruziyet sonrası profilaksi çalışmasında ve iki mevsimsel profilaksiçalışmasında gösterilmiştir. Tüm bu çalışmalar için primer etkililik parametresilaboratuvar tarafından doğrulanmış influenzanın insidansıdır. İnfluenza epidemisininvirülansı öngörülemez ve bölgeye ve mevsime göre değişir. Bu sebeple, bir influenzahastalığı vakasının profilaksisi için tedavi edilmesi gereken kişi sayısı da değişir.

Maruziyet sonrası profilaksi:

Bir indeks influenza vakası ile temasta olan (%12,6'sı influenzaya karşı aşılanmış) kişilerde yapılan bir çalışmada, indeks influenza vakasında semptomlarınbaşlamasından sonraki 2 gün içinde, günde bir kez 75 mg oseltamivir uygulamasınabaşlanmış ve 7 gün devam edilmiştir. 377 indeks vakanın 163'ünde influenzadoğrulanmıştır. Oseltamivir, doğrulanmış influenza vakaları ile temasta olan kişilerdegörülen klinik influenza insidansını anlamlı ölçüde düşürmüştür; plasebo grubunda24/200 (%12) iken oseltamivir grubunda 2/205 (%1) olmuştur (%92 düşüş [%95 GA 6 -16; p < 0,0001]). Gerçek influenza vakaları ile temasta olan kişilerde tedavi edilmesigereken kişi sayısı 10 (%95 GA 9 - 12) ve indeks vakasındaki enfeksiyon durumundanbağımsız olarak tüm popülasyonda (ITT) 16 (%95 GA 15 - 19) olmuştur.

Doğal olarak ortaya çıkan influenza profilaksisinde oseltamivirin etkililiği, yetişkin, adolesan ve 1-12 yaş çocukların dahil edildiği evlerdeki maruziyet sonrası profilaksiçalışmasında hem indeks vaka hem de aile temas kişileri olarak gösterilmiştir. Buçalışmada primer etkililik parametresi, evlerdeki laboratuvar tarafından doğrulanmışklinik influenza insidansıdır. Oseltamivir profilaksisi 10 gün sürmüştür. Toplampopülasyonda, laboratuvar tarafından doğrulanmış evdeki klinik influenza insidansıdüşmüştür; profilaksi tedavisi almayanlarda %20 (27/136) iken profilaksi tedavisialanlarda %7 (10/135) olmuştur (%62,7 düşüş [%95 GA 26,0 - 81,2; p = 0,0042]).Evlerdeki influenza ile enfekte indeks vakalarda, influenza insidansı profilaksi tedavisialmayanlarda %26 (23/89) iken profilaksi tedavisi alanlarda %11'e (9/84) düşmüştür (%58,5 düşüş [%95 GA 15,6 - 79,6; p = 0,0114]). 1 ila 12 yaşlarındaki çocukların alt grupanalizine göre, çocuklarda laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza insidansıanlamlı ölçüde düşmüştür; profilaksi tedavisi almayanlarda %19 (21/111) ikenprofilaksi tedavisi alanlarda %7 (7/104) olmuştur (%64,4 düşüş [%95 GA 15,8 - 85,0;p = 0,0188]). Başlangıçta virüs yaymayan çocuklarda laboratuvar ile doğrulanmış klinikinfluenza insidansı düşmüştür; profilaksi tedavisi almayanlarda %21 (15/70) ikenprofilaksi tedavisi alanlarda %4 (2/47) olmuştur (%80,1 düşüş [%95 GA 22,0 - 94,9; p= 0,0206]). Total pediatrik popülasyon için tedavi edilmesi gereken kişi sayısı (NNT)

15

tüm popülasyonda (ITT) ve enfekte indeks vakaların temas ettiği pediyatrik kişilerde (ITTII) sırasıyla 9 (%95 GA 7 - 24) ve 8'dir (%95 GA 6, üst limit belli değil).

Toplulukta influenza epidemisi sırasında profilaksi

:

İnfluenza salgını esnasında, aşı olmamış başkaca sağlıklı yetişkinlerde yapılan iki çalışmanın toplu analizinde, 6 hafta boyunca günde bir kez verilen 75 mg oseltamivir,klinik influenza hastalığı insidansını anlamlı ölçüde azaltmıştır; plasebo grupta25/519 (%4,8) iken oseltamivir grubunda 6/520 (%1,2) olmuştur (%76 düşüş [%95 GA1,6 - 5,7; p = 0,0006]). Bu çalışmadaki tedavi gereken kişi sayısı 28 (%95 GA 24 - 50)olmuştur. Huzurevinde bakılan yaşlılarla yapılan bir çalışmada katılımcıların %80'içalışma döneminde aşılanmıştır ve 6 hafta boyunca günde bir kere oseltamivir 75 mgverilmiştir; klinik influenza hastalığı insidansı anlamlı ölçüde azalmıştır. Plasebogrubunda 12/272 (%4,4) iken oseltamivir grubunda 1/276 (%0,4) olmuştur (%92 düşüş[%95 GA 1,5 - 6,6; p = 0,0015]). Bu çalışmadaki tedavi gereken hasta sayısı25'tir (%95 GA 23 - 62).

İmmün yetmezliği olan hastalarda influenzanın profilaksisi:

1-12 yaşlarındaki 18 çocuk dahil olmak üzere, immün yetmezliği olan 475 vakada (388 solid organ transplantasyonlu vaka [195 plasebo; 193 oseltamivir], 87 hemapoietik kökhücre transplantasyonlu vaka [43 plasebo; 44 oseltamivir], immün sistem baskılayıcıdiğer durumları olan hiçbir vaka bulunmamaktadır) influenzanın mevsimsel profilaksisiiçin çift-kör, plasebo kontrollü randomize bir çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmanınprimer sonlanım noktası, viral kültür ve/veya HAI (hemaglütinasyon inhibisyon)antikorlarında dört kat yükselme ile laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenzavaka insidansıdır. Laboratuvar ile doğrulanmış klinik influenza insidansı, plasebogrubunda %2,9 (7/238) ve oseltamivir grubunda %2,1 (5/237)'dir (%95 GA -%2,3 -%4,1; p = 0,772).

Komplikasyon riskinin düşüşünü değerlendirmek için spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Oseltamivir direnci

Klinik çalışmalar: Roche tarafından yapılan klinik çalışmalarda, influenza virüsünün oseltamivire karşı duyarlılığında azalma riski veya direnç geliştirme riski incelenmiştir.Tedavi sırasında oseltamivire dirençli virüs geliştiren hastalar genellikle yetişkinleregöre çocuklarda daha sıklıkla görülmektedir; yetişkinlerde %1'den az ve 1 yaş altındakibebeklerde %18 aralığındadır. Oseltamivire duyarlı virüs taşıyan hastalara karşılıkoseltamivire dirençli virüs taşıyan pediyatrik hastalarda virüs daha uzun süre tespitedilmiştir. Buna karşın, oseltamivir tedavisi ile ortaya çıkan yan etkiler tedavi cevabınıetkilememiştir ve influenza semptomlarında uzamaya neden olmamıştır.

Oseltamivir ile tedavi edilen ve başka bir hastalığı olmayan yetişkin hastalarda yürütülen çalışmalardan elde edilen verilere kıyasla 10 gün süresince standart doz veyaçift doz oseltamivir ile tedavi edilen immün yetmezliği olan yetişkin hastalarda genelolarak daha yüksek bir oseltamivir direnci insidansı gözlenmiştir [standart doz grubunda(10/67) ve çift doz grubunda %2,8 ((2/71)]. Direnç gelişen hastaların çoğunluğu nakilhastalarıdır (standart doz grubunda 8/10 hasta ve çift doz grubunda 2/2 hasta).Oseltamivire dirençli virüs görülen hastaların çoğu influenza tip A ile enfekte olup, uzunsüreli viral bulaşma geçirmiştir.

16

Klinik Çalışmalarda Oseltamivir Direnç İnsidansı

Hasta popülasyonu Dirençli mutasyonları olan hastalar (%) Fenotipleme* Geno- ve Fenotipleme * Yetişkin ve adolesanlar 21/2377 (%0,88) 27/2391 (%1,12) Çocuklar (1-12 yaş) 66/1698 (%3,89) 72/1698 (%4,24) Bebekler (<1 yaş) 13/71 (%18,31) 13/71 (%18,31)

* Tam genotipleme tüm çalışmalarda gerçekleştirilmemiştir.

İnfluenza Profilaksisi

Hastalığa maruziyet sonrası (7 gün), ev halkı gruplarında maruziyet sonrası (10 gün) ve mevsimsel olarak (42 gün) influenza profilaksisi açısından immün yetmezliği olmayan hastalarda bugüne dekyapılan klinik çalışmalarda oseltamivir kullanımı ile ilişkili ilaç direncine dair herhangi bir kanıtbulunmamaktadır. İmmün yetmezliği olan hastalarda12 haftalık profilaksi çalışmasında dirençgözlemlenmemiştir.

Klinik ve gözlemsel veri: Oseltamivir kullanmayan hastalardan alınan influenza A ve B virüslerinde in vitro olarak oseltamivire karşı azalmış duyarlılığa bağlı doğal mutasyonlar saptanmıştır.

Oseltamivir tedavisi sırasında seçilen dirençli suşlar, hem immün sistemi normal kişilerden hem de immün yetmezliği olan kişilerden alınmıştır. İmmün yetmezliği olan hastalar ve küçük çocuklar,tedavi sırasında oseltamivire dirençli virüs geliştirme konusunda daha yüksek risk taşımaktadırlar.

Oseltamivir ile tedavi edilen hastalardan izole edilen oseltamivire dirençli virüsler ve influenza virüsünün oseltamivire dirençli laboratuar suşları, N1 ve N2 nöraminidazlarda mutasyonlariçermektedir. Direnç mutasyonları viral alt tipine özgü olmaya eğilimindedir. 2007 yılından itibaren,mevsimsel H1N1 suşlarında dirençle bağlantılı H275Y mutasyonu yaygın hale gelmiştir. Oseltamivireduyarlılığın azalma oranı ve bu virüslerin prevalansı mevsimsel ve coğrafik olarak değişmektedir.

2008 yılında, H275Y, Avrupa'da mevcut H1N1 influenza izolatlarının %99'undan fazlasında bulunmuştur. 2009 yılı H1N1 influenzası (“domuz gribi”), terapötik ve profilaktik rejimlerde nadirenraporlanan direnç vakaları haricinde, oseltamivire karşı neredeyse eşit dağılmış bir şekilde duyarlıdır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oseltamivir, oseltamivir fosfatın (ön ilaç) oral uygulamasının ardından gastrointestinal sistemden hızla emilmekte ve esasen hepatik esterazlarla büyük oranda aktif metabolitine (Oseltamivir karboksilat)dönüşmektedir. Oral dozun en az %75'i aktif metabolit olarak sistemik dolaşıma ulaşır. Ön ilacamaruziyet aktif metabolitin %5'inden azıdır. Ön ilaç ve aktif metabolitin plazma konsantrasyonları dozlaorantılıdır ve ilacın yiyecekle birlikte verilmesinden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Oseltamivir karboksilatın kararlı haldeki ortalama dağılım hacmi insanlarda yaklaşık 23 litredir, bu hacim hücre dışı vücut sıvısına eşdeğerdir. Nöraminidaz aktivitesi hücre dışında olduğundan,oseltamivir karboksilat influenza virüsünün yayıldığı tüm bölgelere dağılmaktadır.

17

Oseltamivir, karboksilatın insan plazma proteinine bağlanması ihmal edilebilir (yaklaşık olarak %3).

Biyotransformasyon:

Oseltamivir, çoğunlukla karaciğerde yerleşmiş olan esterazlarla, büyük ölçüde oseltamivir karboksilata dönüşmektedir.

İn vitroİn vivo

olarak her iki bileşiğin faz 2 konjugatıbulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Emilen oseltamivir başlıca olarak (> %90) oseltamivir karboksilata dönüşerek atılır.

Aktif metabolit daha ileri metabolizmaya uğramadan idrarla atılır. Oseltamivir karboksilatın pik plazma konsantrasyonları pek çok vakada 6 ila 10 saatlik yarılanma ömrü ile azalmaktadır. Aktif metabolit renalyolla tamamen atılır. Renal klerens (18,8 L/saat), glomerüler filtrasyon hızını (7,5 L/saat) aşmaktadır vebu da glomerüler filtrasyonunun yanı sıra tübüler sekresyonun da olduğunu göstermektedir. İşaretli oraldozun %20'den azı feçesle atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aktif metabolitin plazma konsantrasyonları dozla doğru orantılıdır ve ilaç yiyeceklerle birlikte alındığında değişmez (bkz. Bölüm 4.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Farklı seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalara 5 gün boyunca günde iki kez 100 mg Oseltamivir uygulaması, aktif metabolit konsantrasyonu ile renal fonksiyon bozukluğunun ters orantılı olduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

In vitro

çalışmalar, karaciğer yetmezliği olan hastalarda ne oseltamivire maruziyette belirgin bir artış veya ne de aktif metabolitine maruziyette belirgin bir düşüş beklenmediği sonucuna varmıştır (bkz.Bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (65-78 yaş arası) ile karşılaştırılabilir dozlarda oseltamivir verilen genç yetişkinler karşılaştırıldığında, yaşlı hastalarda kararlı durumdaki aktif metabolit konsantrasyonunun %25-35 dahafazla olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalarda ilacın yarılanma süreleri, genç yetişkinlerle yaklaşık aynıdeğerlerde bulunmuştur. İlaca maruziyet ve tolerans açısından, yaşlı hastalarda, orta şiddette veyaşiddetli renal yetmezlik kanıtı bulunmadıkça (kreatinin klerensi 60 mL/dak'ın altında değilse), dozayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

1 yaş ve üstündeki bebekler ve çocuklar

Oseltamivirin farmakokinetiği 1-16 yaşındaki çocuklarda yapılan tek doz farmakokinetik çalışmalarında değerlendirilmiştir. Çoklu doz farmakokinetiği az sayıda çocuğun katıldığı bir klinik etkililikçalışmasında çalışılmıştır. Uygulanan doz için (mg/kg) küçük çocukların, daha düşük maruziyete nedenolacak şekilde, ön ilacı ve aktif metaboliti yetişkinlere göre daha hızlı elimine ettiği görülmüştür. 2 mg/kg'lık doz verilen çocuklar ile 75 mg'lık (yaklaşık 1 mg/kg) tek kapsül alan yetişkinlerkarşılaştırıldığında, karşılaştırılabilir oseltamivir karboksilat konsantrasyonları gözlenmiştir.

Hu belge

18

12 yaş veya üstündeki çocuklarda ve adolesanlarda oseltamivirin farmakokinetiği, yetişkinlerde gözlenen ile benzerdir.

Pandemi sırasında yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebeklerde influenzanın önlenmesi

simülasyonlarda 1 yaşından küçük yenidoğanlarda günde bir kez 3 mg/kg dozunsağladığı maruziyetin, yetişkinlere günde bir kez 75 mg dozla görülen maruziyetle aynıaralıkta veya daha fazla olduğu görülmüştür. Maruziyet, 1 yaşından küçük bebeklerde(günde iki kez 3mg/kg) tedavide sınırları aşmamaktadır ve karşılaştırılabilir güvenlikprofili göstermesi beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.8). 1 yaşından küçük bebeklerdeprofilaksi klinik çalışması yapılmamıştır.

Yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebekler

Oseltamivirin farmakokinetiği, farmakodinamiği ve güvenliliği 1 yaşından küçük bebeklerde (n=135) yapılan 2 kontrolsüz açık uçlu çalışmada değerlendirilmiştir. Vücutağırlığına göre düzeltilmiş aktif metabolit klerens oranı 1 yaşın altında azalmaktadır. Enküçük yenidoğanlarda metabolitlere maruziyet daha çok farklılık göstermiştir. Mevcutveriler 0-12 aylık yenidoğanlarda 3 mg/kg dozun sağladığı maruziyetin, çocuklar veyetişkinlerde görülen klinik olarak etkili maruziyete benzer olduğunu göstermektedir(bkz. Bölüm 4.1 ve 4.2). Bildirilen advers olaylar, daha büyük çocuklardan elde edilengüvenlik profili ile tutarlıdır.

1 yaşından küçük bebeklerde maruziyet sonrası influenza profilaksisine ilişkin mevcut veri bulunmamaktadır. 12 yaş altı çocuklarda influenza epidemisi sırasında profilaksi ileilgili çalışma bulunmamaktadır.

Gebeler

Ortak popülasyon farmakokinetik çalışmaları, mevcut oseltamivir doz rejiminde aktif metabolite maruziyetin gebelerde, gebe olmayan kadınlara oranla daha düşük olduğunugöstermektedir (tüm trimesterlerde ortalama %30). Ancak beklenen düşük maruziyet,engelleyici konsantrasyonun (IC95) üstünde ve influenza virüsü için terapötik seviyedekalmaktadır. Buna ek olarak, gözlemsel çalışmalarda mevcut doz rejiminin bu hastapopülasyonunda yarar sağladığına dair bulgular mevcuttur. Bu nedenle, influenzatedavisi veya profilaksisi için gebelerde doz ayarlanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm4.6).

İmmün Yetmezliği Olan Hastal

ar

Popülasyon farmakokinetiği analizi, immün yetmezliği olan yetişkin hastaların Oseltamivir ile tedavisinin (Bölüm 4.2. pozoloji ve uygulama yöntemi altında tarifedildiği şekilde), benzer kreatinin klerensine sahip immün yetmezliği olmayan hastalarlakıyaslandığında aktif metabolite artmış maruziyetle (%50'ye varan) sonuçlandığınıgöstermektedir. Aktif metabolitin geniş güvenlilik sınırından dolayı, yetişkinlerdeimmün yetmezlik nedeniyle doz ayarlaması gerekli değildir. Bununla birlikte, böbrekbozukluğu eşliğinde immün yetmezlik görülen yetişkin hastalar için dozlar Bölüm 4.2.pozoloji ve uygulama yöntemi altında özetlendiği şekilde ayarlanmalıdır.

195.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler, gerçekleştirilen yaygın olarak kullanılan güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan-doz toksisite ve genotoksisite çalışmaları temel alındığında insanlar içinherhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır. Konvansiyonel kemirici karsinojeniteçalışmalarının bulgularına göre, kullanılan kemirici türleri için belirgin olan bazıtümörlerin insidansında doza bağlı bir artış eğilimi vardır. Bu bulgular, maruziyetsınırları insanda kullanımda beklenen maruziyetle bağlantılı olarak dikkate alındığında,benimsenen terapötik endikasyonlarda oseltamivirin yarar-riskini değiştirmemektedir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla maksimum 1500 mg/kg/gün ve 500 mg/kg/gün dozlarında teratoloji çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Fetal gelişim üzerinde herhangi biretki gözlenmemiştir. Maksimum 1500 mg/kg/gün dozu ile sıçanlar üzerindegerçekleştirilen bir fertilite çalışmasında her iki cinsiyet için de herhangi bir advers etkiortaya konmamıştır. Prenatal ve postnatal sıçan çalışmalarında, 1500 mg/kg/gündozunda doğumlarda gecikme kaydedilmiştir: İnsan maruziyeti ve sıçanlardaki etkigörülmeyen en yüksek doz (500 mg/kg/gün) arasındaki güvenlik sınırı sırasıylaoseltamivir için 480 katı ve aktif metabolit için 44 katıdır. Sıçanlardaki ve tavşanlardakifetal maruziyet anne sıçan maruziyetinin yaklaşık %15 ila 20'sidir.

Emziren sıçanlarda oseltamivir ve aktif metabolit süte geçmiştir. Oseltamivirin veya aktif metabolitinin insan sütüne geçip geçmediği konusunda sınırlı veri bulunmaktadır.Hayvanlara ait verilerin ekstrapolasyonu, ilgili bileşikler için sırasıyla 0,01 mg/gün ve0,3 mg/günlük tahminler ortaya koymaktadır.

Kobaylarda gerçekleştirilen bir "maksimizasyon" çalışmasında, oseltamivire karşı bir deri hassasiyeti potansiyeli tespit edilmiştir. Formüle edilmemiş etkin madde ile tedaviedilen hayvanların yaklaşık %50'sinde, indüklenmiş hayvanlarda satışmayı takibeneritema görülmüştür. Tavşanların gözlerinde geri dönüşümlü iritasyon tespit edilmiştir.

Oseltamivir fosfat tuzunun çok yüksek oral tek dozları, test edilen en yüksek dozuna kadar (1310 mg/kg), yetişkin sıçanlarda hiçbir advers reaksiyona sahip değilken, budozlar 7 günlük jüvenil sıçan yavrularında, ölüm dahil toksisite ile sonuçlanmıştır. Bureaksiyonlar 657 mg/kg ve daha yüksek dozlarda görülmüştür.

Kronik tedaviyi takiben dahil olmak üzere, 500 mg/kg dozda (7. ve 21. günler arasında doğum sonrası uygulanan 500 mg/kg/gün), herhangi bir advers reaksiyon görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Pre-jelatinize nişasta Povidon K30Kroskarmeloz sodyumTalk

Sodyum stearil fumarat

20

Kapsül kılıfı:

Jelatin (sığır jelatini) Siyah demir oksit Kırmızı demir oksit Sarı demir oksitTitanyum dioksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

Eczanede hazırlanan preparatın raf ömrü:

25^oC altındaki oda sıcaklığında saklandığında 10 gün 2 ^oC-8^oC aralığında saklandığında 17 gün

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Ürün, konsantrasyonu 6 mg/ml olacak şekilde %0.05 sodyum benzoat içeren su ile seyreltildikten sonra, amber renkli cam şişe ve polietilen tetraftalat (PET) şişede 25°C odasıcaklığında 10 gün, 2-8°C'de 17 gün süreyle stabildir.

Eczanede hazırlanan preparatın saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

10 kapsül, tripleks blisterde (PVC/PE/PVDC)

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık maddeler, 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygunolarak imha edilmelidir.

Kullanım anında hazırlanan formülasyon

ETAMİVİR oral süspansiyon tozunun bulunmadığı durumlarda

Ticari olarak hazır satılan ETAMİVİR oral süspansiyon (6 mg/mL) kapsül yutamayan

yetişkinler ve çocuklar için veya düşük dozlar gerektiğinde tercih edilebilir. Ticari olarak

hazır satılan ETAMİVİR oral süspansiyon tozunun bulunmadığı durumlarda, bir eczacı

veya hastanın kendisi evde ETAMİVİR kapsüllerden ETAMİVİR süspansiyonu (6 mg/

mL) hazırlayabilir.

21

Evde hazırlanan preparat yerine eczanede hazırlanan preparat tercih edilmelidir. Evde hazırlamaya ilişkin ayrıntılı bilgiler ”ETAMİVİR çözeltisinin evde hazırlanması”başlığı altında yer almaktadır.

Eczanede hazırlanan süspansiyonun hastaya verilmesi ve evde hazırlanması için uygun hacim ve dereceli şırınga kullanılmalıdır. Her iki durumda tercihen şırınganın üzerindehacmi gösteren işaret olmalıdır.

Eczanede hazırlama

Eczanede kapsüllerden hazırlanan 6mg/mL süspansiyon

>

Kapsülyutamayan yetişkinler, ergenler, bebekler, 1 yaşında veya 1 yaşından

büyük çocuklar

Bu prosedür, bir hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi boyunca yeterli olacak dozu sağlamak üzere 6 mg/mL konsantrasyonda çözeltinin hazırlanmasınıanlatmaktadır.

Eczacı, ETAMİVİR 30 mg, 45 mg veya 75 mg kapsül ile, koruyucu olarak

%

0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su kullanarak 6 mg/mL'lik preparatıhazırlayabilir.

Öncelikle, hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi için hazırlanacak ve hastaya verilecek toplam hacim hesaplanır. Gerekli toplam hacim, hastanın ağırlığınagöre aşağıdaki tabloda verilen tavsiyelere uyarak hesaplanmalıdır. 10 doza kadar doğruhacmin çekilebilmesi için (5 gün süreli tedavi için günlük çekilen 2 doz) ölçüm kaybınıda gösteren kolon dikkate alınmalıdır.

Hastanın Ağırlığına Göre Eczacının Hazırlayacağı Süspansiyon (6mg/mL) Hacmi

Vücut Ağırlığı (kg)	Ölçüm Kayıpları Dikkate Alınmadan, HastaAğırlığına GöreHazırlanacak ToplamHacim (mL)	Ölçüm Kayıpları Dikkate Alınarak, Hasta Ağırlığına GöreHazırlanacak ToplamHacim (mL)
10 ila 15 kg	50 mL	60 mL veya 75 mL*
> 15 ila 23 kg	75 mL	90 mL veya 100 mL*
> 23 ila 40 kg	100 mL	125 mL
> 40 kg	125 mL	137,5 mL (veya 150 mL)*
* Kullanılan kapsü	dozuna bağlıdır.

İkinci olarak, eczanede hazırlanacak olan 6 mg/mL süspansiyonun yukarıdaki tabloya göre hesaplanan toplam hacmini oluşturmak için gerekli kapsül sayısı ve taşıyıcı çözelti(koruyucu olarak %0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su) miktarı eczacıtarafından belirlenmelidir.

22Eczanede Hazırlanacak Süspansiyonun (6 mg/mL) Toplam Hacmini Oluşturmak İçin Gerekli Kapsül Sayısı ve Taşıyıcı Çözelti Miktarı

Hazırlanacak SüspansiyonunToplam Hacmi	Gerek kap ose	di ETAMİVİR sül sayısı (mgtamivir)		Gerekli Taşıyıcı Çözelti Hacmi
	75 mg	45 mg	30 mg
60 mL	Alternatif kapsül dozukullanınız*	8 kapsül (360 mg)	12 kapsül (360 mg)	59,5 mL
75 mL	6 kapsül (450 mg)	10 kapsül (450 mg)	15 kapsül (450 mg)	74 mL
90 mL	Alternatif kapsül dozukullanınız*	12 kapsül (540 mg)	18 kapsül (540 mg)	89 mL
100 mL	8 kapsül (600 mg)	Alternatif kapsül dozu kullanınız*	20 kapsül (600 mg)	98,5 mL
125 mL	10 kapsül (750 mg)	Alternatif kapsül dozu kullanınız*	25 kapsül (750 mg)	123,5 mL
137,5 mL	11 kapsül (825 mg)	Alternatif kapsül dozukullanınız*	Alternatif kapsül dozukullanınız*	136 mL

*Hedef konsantrasyona ulaşmak için tam sayıda kapsül hesaplanamamaktadır; dolayısıyla, alternatif kapsül dozu kullanılmalıdır.

Üçüncü olarak, ETAMİVİR kapsüller kullanılarak süspansiyon (6 mg/mL) hazırlamak için aşağıdaki prosedür izlenmelidir:

1. Belirlenen taşıyıcı çözelti (koruyucu olarak %0,05 oranında sodyum benzoatiçeren su) miktarını behere eklenir.

2. Belirlenen miktarda ETAMİVİR kapsülleri açılır ve kapsüllerin içeriği beherdekikoruyucu içeren su çözeltisine dökülür.

3. Uygun karıştırma aparatıyla 2 dakika boyunca karıştırılır. (Not: Etkin madde olanoseltamivir fosfat, suda tamamen çözünü Süspansiyon, ETAMİVİR kapsülleriniçerisindeki çözünmeyen bazı yardımcı maddeler nedeniyle oluşur). Süspansiyonamber renkli cam ya da polietilenterefitalat (PET) şişeye aktarılır. Aktarımsırasında dışarı dökülmesini engellemek için huni kullanılabilir.

4. Şişe çocuk kilidi bulunan bir kapakla kapatılır.

5. Şişenin üzerine, “ Kullanmadan Önce Yavaşça Çalkalayınız” ibaresi yer alan biretiket yapıştırılmalıdır. (Not: Hava tutumunu önlemek için kullanmadan öncehazırlanan süspansiyon çalkalanmalıdır)

6. Ebeveyn veya refakatçi, ilacın tamamı hastaya verildikten sonra geriye kalançözeltinin atılması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Bu uyarı eczane tarafındanşişenin üzerine yapıştırılacak etikette açıklanmalıdır.

Belge Do,kuil^aSma

tarafından şişenin üzerine yapıştırılacak etikette açıklanmalıdır. (bkz. Bölüm 6.3).

23

Eczane tarafından şişenin üzerine, hastanın adını, ilacın adını ve diğer gerekli bilgileri içeren bir etiket yaptırılmalıdır. Uygun dozlama talimatları için aşağıdaki tabloya bakınız.

ETAMİVİR Kapsül Kullanılarak Eczanede Hazırlanan 6 mg/ml Süspansiyonun Bebekler, Bir Yaşındaki Çocuklar veya Bir Yaşından Daha Büyük Çocuklar için Doz Çizelgesi

Vücut Ağırlığı (kg)	Doz (mg)	Doza Göre Hacim6 mg/mL	Tedavi Dozu (5 günlük)	Profilaksi Dozu (10 günlük)
10 kg ila 15 kg	30 mg	5 mL	Günde iki kez 5 mL	Günde bir kez 5 mL
> 15 ila 23 kg	45 mg	7,5 mL	Günde iki kez 7,5 mL	Günde bir kez 7,5 mL
> 23 ila 40 kg	60 mg	10 mL	Günde iki kez 10 mL	Günde bir kez 10 mL
> 40 kg	75 mg	12,5 mL	Günde iki kez 12,5 mL	Günde bir kez 12,5 mL

Eczanede hazırlanan süspansiyon, küçük miktarların ölçülmesi için dereceli bir oral şırınga yardımıyla hastaya verilir. Mümkünse, her bir hasta için uygun doza karşılık gelen derecelerişaretlenmelidir.

Uygun dozdaki süspansiyon, ilacın acı tadını maskelemek için refakatçi tarafından, eşit miktarda şekerli su, şerbet gibi tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilmelidir.

>

1 Yaşından Küçük Bebekler

Bu prosedür, bir hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi boyunca yeterli olacak dozu sağlamak üzere 6 mg/mL konsantrasyonda çözeltinin hazırlanmasını anlatmaktadır.

Eczacı, ETAMİVİR 30 mg, 45 mg veya 75 mg kapsül ile, koruyucu olarak 0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su kullanarak süspansiyonu (6 mg/mL) hazırlayabilir.

Öncelikle, her bir hasta için hazırlanacak ve hastaya verilecek toplam hacim hesaplanır. Gerekli toplam hacim, hastanın ağırlığına göre aşağıdaki tabloda verilen tavsiyelere uyarak hesaplanmalıdır.10 doza kadar doğru hacmin çekilebilmesi için (5 gün süreli tedavi için günlük çekilen 2 doz) ölçümkaybını da gösteren kolon dikkate alınmalıdır.

Hastanın Ağırlığına Göre Hazırlanacak Süspansiyon (10 mg/ mL) Hacmi

Vücut Ağırlığı (kg) Ölçüm Kayıpları Dikkate AlınmadığındaHasta Ağırlığına GöreHazırlanacak ToplamHacim (mL) Ölçüm Kayıpları Dikkate Alındığında Hasta AğırlığınaGöre Hazırlanacak Toplam Hacim (mL) < 7 kg 40 mL'ye kadar 50 mL > 7 ve < 10 kg 50 mL 60 mL veya 75 mL*

*Kullanılan kapsül dozuna bağlıdır.

24

İkinci olarak, eczanede hazırlanacak olan 6 mg/mL süspansiyonun yukarıdaki tabloya göre hesaplanan toplam hacmini oluşturmak için gerekli kapsül sayısı ve taşıyıcı çözelti (koruyucuolarak %0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su) miktarı eczacı tarafından belirlenmelidir.

Eczanede Hazırlanacak Süspansiyonun (6 mg/mL) Toplam Hacmini Oluşturmak İçin Gerekli Kapsül Sayısı ve Taşıyıcı Çözelti Miktarı

Hazırlanacak SüspansiyonunToplam Hacmi Gerekli ETAMİVİR kapsül sayısı (mg oseltamivir) Gerekli TaşıyıcıÇözelti Hacmi 75 mg 45 mg 30 mg 50 mL 4 kapsül (300 mg) Alternatif kapsül formunu kullanınız* 10 kapsül (300 mg) 49,5 mL 60 mL Alternatif kapsül formunukullanınız* 8 kapsül (360 mg) 12 kapsül (360 mg) 59,5 mL 75 mL 6 kapsül (450 mg) 10 kapsül (450 mg) 15 kapsül (450 mg) 74 mL

* Hedef konsantrasyona ulaşmak için tam sayıda kapsül hesaplanamamaktadır; dolayısıyla, alternatif kapsül dozu kullanılmalıdır.

Üçüncü olarak,ETAMİVİR kapsüller kullanılarak süspansiyon (6 mg/mL) hazırlamak için aşağıdaki prosedür izlenmelidir:

1. Belirlenen taşıyıcı çözelti (koruyucu olarak %0,05 oranında sodyum benzoat içeren su)miktarını behere eklenir.

2. Belirlenen miktarda ETAMİVİR kapsülleri açılır ve kapsüllerin içeriği beherdekikoruyucu içeren su çözeltisine dökülür.

3. Uygun karıştırma aparatıyla 2 dakika boyunca karıştırılır (Not: Etkin madde olanOseltamivir fosfat, suda tamamen çözünür. Süspansiyon, ETAMİVİR kapsülleriniçerisindeki çözünmeyen bazı yardımcı maddeler nedeniyle oluşur). Süspansiyon amberrenkli cam ya da polietilenterefitalat (PET) şişeye aktarılır. Aktarım sırasında dışarıdökülmesini engellemek için huni kullanılabilir.

4. Şişe çocuk kilidi bulunan bir kapakla kapatılır.

5. Şişenin üzerine, “ Kullanmadan Önce Yavaşça Çalkalayınız” ibaresi yer alan bir etiketyapıştırılır. (Not: Hava tutumunu önlemek için kullanmadan önce hazırlanan süspansiyonçalkalanmalıdır)

6. Ebeveyn veya refakatçi kişi, ilacın tamamı hastaya verildikten sonra geriye kalan çözeltininatılması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Bu uyarı eczane tarafından şişenin üzerineyapıştırılacak etikette açıklanmalıdır.

7. Aşağıda anlatılan saklama koşullarına göre, belirlenen son kullanma tarihi eczane tarafındanşişenin üzerine yapıştırılacak etikette açıklanmalıdır (bkz. Bölüm 6.3).

Eczane tarafından şişenin üzerine, hastanın adını, ilacın adını ve diğer gerekli bilgileri

içeren bir etiket yapıştırılmalıdır. Uygun dozlama talimatları için aşağıdaki tabloya

bakınız

Bu b^elg^e? güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

25ETAMİVİR Kapsül Kullanılarak Eczanede Hazırlanan Süspansiyonun (6 mg/mL) 1 yaşından Küçük Bebekler İçin Doz Çizelgesi

Vücut Ağırlığı(en yakın 0,5kg'a yuvarlanmış)	Doz (mg)	Doz başına hacim(6 mg/mL)	Tedavi Dozu (5 günlük)	Profilaksi Dozu (10 günlük)	Kullanılacak şırıngabüyüklüğü(0,1 mLdereceli)
3 kg	9	1,5 mL	Günde iki kez 1,5	Günde bir kez 1,5	2 mL
	mg		mL	mL	veya 3 mL
3,5 kg	10,5	1,8 mL	Günde iki kez 1,8	Günde bir kez 1,8	2 mL
	mg		mL	mL	veya 3,0 mL
4 kg	12	2 mL	Günde iki kez 2	Günde bir kez 2	3 mL
	mg		mL	mL
4.5 kg	13,5	2,3 mL	Günde iki kez 2,3	Günde bir kez 2,3	3 mL
	mg		mL	mL
5 kg	15	2,5 mL	Günde iki kez 2,5	Günde bir kez 2,5	3 mL
	mg		mL	mL
5,5 kg	16,5	2,8 mL	Günde iki kez 2,8	Günde bir kez 2,8	3 mL
	mg		mL	mL
6 kg	18	3 mL	Günde iki kez 3,0	Günde bir kez 3	3 mL (veya
	mg		mL	mL	5 mL)
6,5 kg	19,5	3,3 mL	Günde iki kez 3,3	Günde bir kez 3,3	5 mL
	mg		mL	mL
7 kg	21	3,5 mL	Günde iki kez 3,5	Günde bir kez 3,5	5 mL
	mg		mL	mL
7,5 kg	22,5	3,8 mL	Günde iki kez 3,8	Günde bir kez 3,8	5 mL
	mg		mL	mL
8 kg	24	4 mL	Günde iki kez 4,0	Günde bir kez 4	5 mL
	mg		mL	mL
8,5 kg	25,5	4,3 mL	Günde iki kez 4,3	Günde bir kez 4,3	5 mL
	mg		mL	mL
9 kg	27	4,5 mL	Günde iki kez 4,5	Günde bir kez 4,5	5 mL
	mg		mL	mL
9,5 kg	28,5	4,8 mL	Günde iki kez 4,8	Günde bir kez 4,8	5 mL
	mg		mL	mL
10 kg	30	5 mL	Günde iki kez 5,0	Günde bir kez 5	5 mL
	mg		mL	mL

Eczanede hazırlanan süspansiyon, küçük miktarların ölçülmesi için dereceli bir oral şırınga yardımıyla hastaya verilir. Mümkünse, her bir hasta için uygun doza karşılıkgelen dereceler işaretlenmelidir.

Uygun dozdaki süspansiyon, ilacın acı tadını maskelemek için refakatçi tarafından, eşit miktarda şekerli su, şerbet gibi tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilmelidir.

26

Evde Hazırlanması

Ticari olarak piyasada hazır ETAMİVİR oral süspansiyon mevcut olmadığında, bir eczanede ETAMİVİR kapsülden hazırlanan süspansiyon kullanılabilir (Ayrıntılı talimatlar önceki sayfalardayer almaktadır). Eğer süspansiyonun eczanede hazırlanması mümkün değilse, evde dehazırlanabilir.

Gerekli dozu içeren kapsül formu mevcutsa, kapsül açılır ve kapsül içeriği en fazla bir çay kaşığı tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilir. İlacın acı tadı, veya tatlı gıdalar ile karıştırılarakmaskelenebilir. Tatlı gıda ile hazırlanan bu karışım iyice karıştırılmalı ve tamamı hastayaverilmelidir. Karışım hazırlandıktan sonra hemen yutulmalıdır.

Yalnızca 75 mg kapsül mevcut olduğunda ve 30 mg veya 45 mg dozlara ihtiyaç duyulduğunda, karışımın hazırlanması ilave birkaç adım içerir. Ayrıntılı talimatlar, ETAMİVİR kapsülünKullanma Talimatı'nda yer almaktadır.

7. RUHSAT SAHİBİ

TEBEM İLAÇ SANAYİ TURİZM VE TİCARET AŞ.

Mustafa Kemal Mah. 2147 Sok. No:3/2 Çankaya/ANKARA Tel: (0312) 939 10 00Faks: (0312) 409 81 09

8. RUHSAT NUMARASI

2021/385

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.10.2021 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

27