Iressa 250 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

IRESSA 250 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her film kaplı tablette 250 mg gefitinib içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir tablet;

Sığır sütünden elde edilen laktoz monohidrat 163,5 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Kahverengi, yuvarlak, bikonveks, bir yüzünde “IRESSA 250” baskısı olan, diğer yüzü düz tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) gen exon 19 delesyonu ve/veya exon 21 mutasyonu, akredite bir laboratuvarda gösterilmiş metastatik non-skuamöz küçük hücrelidışı akciğer kanseri hastalarında progresyona kadar kullanımı endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

IRESSA ile tedavi, antikanser terapilerinin kullanımında deneyimli olan bir hekim tarafından başlatılmalı ve gözetiminde gerçekleştirilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen günlük doz 250 mg'dır.

IRESSA'nın önerilen pozolojisi günde bir kez bir adet 250 mg tablettir. Eğer bir doz atlanırsa, unutulan doz hasta hatırlar hatırlamaz alınmalıdır. Eğer bir sonraki doza 12 saatten

1/20

az süre kalmışsa, hasta atlanan dozu almamalıdır. Hastalar unutulan dozu telafi etmek için çift doz (aynı anda iki doz) almamalıdır.

Uygulama şekli:

Tablet aç veya tok karnına, her gün aynı saatte oral yoldan alınabilir. Tablet bir miktar suyla yutulabilir veya bütün tabletlerin dozlanması mümkün değilse, tabletler su (karbonatsız)içinde dispersiyon halinde uygulanabilir. Başka sıvılar kullanılmamalıdır. Tablet yarımbardak içme suyuna atılmalı, ezilmemelidir. Tablet dağılana kadar su zaman zamandöndürülmelidir (tabletlerin dağılması 20 dakikaya kadar sürebilir). Dispersiyontamamlandıktan hemen sonra dispersiyon içilmelidir (yani 60 dakika içerisinde). Bardakyarım bardak su ile çalkalanmalı ve bu da içilmelidir. Dispersiyon bir nazo-gastrik veya

gastrostomiÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda kreatinin klirensi >20 ml/dak olduğunda doz ayarlaması gerekli değildir. Kreatinin klirensi < 20 ml/dak olan hastalarda sadece sınırlı verimevcuttur ve bu hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Siroza bağlı olarak orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh B veya C) gefitinibin artan plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Bu hastalar istenmeyen olaylariçin yakından izlenmelidir. Karaciğer metastazlarına bağlı olarak yükselmiş aspartattransaminaz (AST), alkalen fosfataz veya bilirubin düzeyleri olan hastalarda plazmakonsantrasyonları artmamıştır (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

IRESSA'nın çocuklarda ve 18 yaş altı ergenlerdeki güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Gefitinibin KHOAK endikasyonunda pediyatrik popülasyonda kullanımıyla ilgili birkullanım mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Hasta yaşına dayanarak doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Zayıf CYP2D6 metabolize ediciler:

Zayıf CYP2D6 metabolize edici genotipin mevcut olduğu bilinen hastalarda spesifik doz ayarlaması önerilmemektedir, fakat bu hastalar istenmeyen olaylar için yakındanizlenmelidir (Bkz. Bölüm 5.2).

Toksisiteye bağlı olarak doz ayarlaması:

Kötü tolere edilen diyaresi veya istenmeyen deri reaksiyonları olan hastalar, tedavinin kısa süreyle (14 güne kadar) kesilmesini takiben 250 mg'lık dozla tedaviye yeniden başlanarakbaşarılı şekilde yönetilebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Terapinin kesilmesinden sonra tedaviyi tolereedemeyen hastalar için gefitinib kesilmeli ve alternatif bir tedavi düşünülmelidir.

Sigara içenler:

Sigaranın gefitinib etkinliğini azaltması nedeniyle, IRESSA ile birlikte kullanılmaması önerilir.

2/204.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

Emzirme döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

IRESSA'nın lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHOAK) tedavisinde kullanımı düşünüldüğünde, tüm hastalar için tümör dokusununEGFR mutasyon değerlendirmesinin denenmesi önemlidir. Eğer bir tümör numunesideğerlendirilemiyorsa, o zaman kan (plazma) numunesinden elde edilen dolaşımdaki tümörDNA'sı (ctDNA) kullanılabilir.

Yalancı negatif veya yalancı pozitif tayinlerden kaçınmak için sadece tümörlerin EGFR mutasyon durumu veya ctDNA için uygunluğu gösterilmiş olan sağlam, güvenilir ve hassastest(ler) kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Intersitisyel akciğer hastalığı (İAH)

Akut başlangıçlı olabilen İAH gefitinib alan hastaların %1,3'ünde gözlenmiştir ve bazı vakalar ölümcül olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). Eğer hastalarda dispne, öksürük ve ateş gibisolunum semptomları kötüleşirse, IRESSA kesilmeli ve hasta hemen incelenmelidir. EğerİAH doğrulanırsa IRESSA kesilmeli ve hasta uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Gefitinib almakta veya kemoterapi görmekte olan, 12 hafta boyunca takip edilen 3.159 KHOAK hastasının yer aldığı bir Japon farmakoepidemiyolojik vaka kontrol çalışmasındaİAH geliştirme hususunda aşağıdaki risk faktörleri (hastanın IRESSA veya kemoterapialıyor olmasından bağımsız olarak) tanımlanmıştır: sigara içme, kötü performans durumu(PS> 2), normal akciğerin küçüldüğünün BT tarama kanıtı (< %50), yakın zamanlardaKHOAK teşhisi (< 6 ay), önceden mevcut olan İAH, yaşça büyük olma (> 55 yaş) veeşzamanlı kardiyak hastalık. Gefitinib kullanırken kemoterapiyle ilgili olarak artan İAH riskiağırlıklı olarak tedavinin ilk 4 haftası sırasında görülmüştür (ayarlanmış OR 3,8; %95 CI 1,9ila 7,7); bundan sonra bağıl risk daha düşük olmuştur (ayarlanmış OR 2,5; %95 CI 1,1 ila5,8). IRESSA kullanırken veya kemoterapi alırken İAH geliştiren hastalardaki mortalite riskiaşağıdaki risk faktörleri olan hastalarda daha yüksek olmuştur: sigara içme, normal akciğerinküçüldüğünün BT tarama kanıtı (< %50), önceden mevcut olan İAH, yaşça büyük olma(> 65 yaş) ve plevraya yapışık olan geniş alanlar (> %50).

Hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri (alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, bilirubindeki artışlar dahil) gözlenmiş ve yaygın olmayan hepatit vakaları bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.8). Bazı vakalarda ölümcül sonuçlara yol açan izole hepatik yetmezlik raporlarımevcuttur. Bu nedenle periyodik karaciğer fonksiyon testi yapılması önerilmektedir.Gefitinib karaciğer fonksiyonunda hafiften orta dereceliye kadar değişiklikler olduğundadikkatli şekilde kullanılmalıdır. Eğer değişiklikler şiddetliyse, tedavinin kesilmesidüşünülmelidir.

3/20

Siroza bağlı olarak bozulan karaciğer fonksiyonunun artan gefitinib plazma konsantrasyonlarına yol açtığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim

CYP3A4 indükleyiciler gefitinib metabolimasını artırabilir ve gefitinibplazma

konsantrasyonlarını azaltabilir. Bu nedenle CYP3A4 indükleyicilerinin eşzamanlı uygulanması (örn. fenitoin, karbamazepin, rifampisin, barbitüratlar veya St. John'swort

/'Hypericum perforatum

(Kantaron) içeren bitkisel preparatlar tedavinin etkililiğiniazaltabilir ve bunlardan kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Zayıf CYP2D6 metabolize edici genotipi olan bireysel hastalarda kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörü ile tedavi gefitinibin artan plazma seviyelerine yol açabilir. Bir CYP3A4inhibitörü ile tedavinin başlatılmasında hastalar gefitinibin istenmeyen reaksiyonları içinyakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Gefitinib ile birlikte varfarin kullanan bazı hastalarda uluslararası normalleştirilmiş oranda (INR) artışlar ve/veya kanama olayları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5). Eşzamanlı olarakvarfarin ve gefitinib alan hastalar protrombin zamanı (PT) veya INR'deki değişiklikler içindüzenli olarak izlenmelidir.

Proton pompası inhibitörleri ve H2 reseptör-antagonistleri gibi gastrik pH'da anlamlı şekilde sürekli artışa neden olan tıbbi ürünler gefitinibin biyoyararlanımını ve plazmakonsantrasyonlarını ve bu nedenle etkililiğini düşürebilir. Gefitinibin alınma zamanına yakınzamanlarda düzenli olarak alınan antasitler de benzer bir etkiye sahip olabilir (Bkz. Bölüm

4.5 ve 5.2).

Gefitinib ve vinorelbin'in eşzamanlı olarak kullanılmış olduğu faz II klinik çalışmalardan elde edilen veriler, gefitinibin vinorelbin'in nötropenik etkisini kötüleştirebileceğinigöstermiştir.

Daha önce EGFR yolak inhibitörü kullanmış hastalarda kullanılamaz.

Diğer kullanım önlemleri

Hastaların, dolaylı olarak dehidratasyona neden olabileceğinden şiddetli veya persistan diyare, bulantı, kusma veya anoreksiya yaşamaları durumunda hemen tıbbi yardım almalarıtavsiye edilmektedir. Bu semptomları klinik olarak endike olduğu şekilde yönetilmelidir(Bkz. Bölüm 4.8).

Akut veya kötüleşen göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışığa hassasiyet, bulanık görüş, göz ağrısı ve/veya kızarık göz gibi keratiti düşündüren belirti ve semptomları olan hastalarhemen bir oftalmoloğa sevk edilmelidir.

Eğer ülseratif keratit teşhisi doğrulanmışsa, gefitinib tedavisi kesilmelidir ve eğer semptomlar geçmezse veya semptomlar gefitinibin yeniden kullanılmaya başlanmasıylatekrarlarsa, ilacın kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir.

Yeni teşhis edilen beyin kökü glioması veya tam olarak rezekte edilmemiş supratentorial malignant glioması olan pediyatrik hastalarda gefitinib ve radyasyon kullanımını inceleyen

4/20

bir faz I/II çalışmasında, kaydolan 45 hastada 4 (1 ölümcül) Santral Sinir Sisteminde (SSS) hemoraji vakası bildirilmiştir. Tek başına gefitinib kullanılan bir çalışmada ependimomuolan bir çocukta diğer bir SSS hemoraji vakası bildirilmiştir. Gefitinib kullanan yetişkinKHOAK hastalarında artan serebral hemoraji riski ortaya konulmamıştır.

Gastrointestinal perforasyon gefitinib kullanan hastalarda bildirilmiştir. Bu durum çoğu vakada steroidler ve NSAİİ'ler gibi eşzamanlı ilaç kullanımı, altta yatan Gİ ülserasyon, yaş,sigara içme veya perforasyon yerlerinde bağırsak metastazları dahil olmak üzere diğerbilinen risk faktörleriyle ilişkilidir.

Sigara içenler:

Sigaranın gefitinib etkinliğini azaltması nedeniyle, IRESSA ile birlikte kullanılmaması önerilir.

Laktoz

IRESSA laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Gefitinib metabolizmasına sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 (ağırlık olarak) ve CYP2D6 aracılık eder.

Gefitinib plazma konsantrasyonlarını artırabilen etkin maddeler

İn vitroin vitro

bulguyla ilgili herhangi bir klinik sonucu ileri sürmemektedir.

CYP3A4'ü inhibe eden maddeler gefitinib klirensini azaltabilir. Potent CYP3A4 aktivitesi inhibitörleriyle (örn. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, proteaz inhibitörleri,klaritromisin, telitromisin) ile eşzamanlı kullanılması gefitinib plazma konsantrasyonlarınıartırabilir. Artış klinik olarak anlamlı olabilir çünkü istenmeyen reaksiyonlar doz vemaruziyetle ilgilidir. Artış zayıf CYP2D6 metabolize edici genotipi bulunan hastalarda dahayüksek olabilir. İtrakonazol ile ön tedavi (potent bir CYP3A inhibitörü) sağlıklı gönüllülerdegefitinibin ortalama EAA'sında %80'lik artışa neden olmuştur. Potent CYP3A4inhibitörleriyle eşzamanlı tedavi uygulanması durumlarında hasta gefitinibin istenmeyenreaksiyonları için yakından izlenmelidir.

CYP2D6 inhibitörü ile eşzamanlı tedavi hakkında veri bulunmamaktadır fakat bu enzimin potent inhibitörleri, yoğun CYP2D6 metabolize edicilerde yaklaşık gefitinibin 2 kat artanplazma konsantrasyonlarına neden olabilir (Bkz. Bölüm 5.2). Eğer kuvvetli bir CYP2D6inhibitörü ile eşzamanlı tedavi başlatılmışsa, hasta istenmeyen reaksiyonlar için yakındanizlenmelidir.

5/20

Gefitinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilen etkin maddeler

CYP3A4 aktivitesi indükleyicileri olan maddeler metabolizmayı artırabilir ve gefitinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilir ve bu yüzden gefitinibin etkililiğini azaltabilir.CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedaviden (örn. fenitoin, karbamazepin,rifampisin, barbitüratlar veya St John's wort,

Hypericumperforatum)

kaçınılmalıdır. Sağlıklıgönüllülerde rifampisin ile ön tedavi (potent bir CYP3A4 indükleyici) ortalama gefitinibEAA'sını %83 azaltmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Gastrik pH'da sürekli olarak anlamlı artışa neden olan maddeler gefitinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilir ve bu yüzden gefitinib etkililiğini azaltabilirler. Kısa etkiliantasitlerin yüksek dozları gefitinib uygulanmasına yakın bir zamanda düzenli olarakalınırlarsa benzer bir etkiye sahip olabilirler. Gefitinibin ranitidin ile eşzamanlı olarakgastrik pH'da >5 şeklinde sürekli artışa neden olan dozu sağlıklı gönüllülerde ortalamagefitinib EAA'sında %47 düşüşe neden olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Gefitinib ile plazma konsantrasyonları değişebilen etkin maddeler

İn vitro

çalışmalar gefitinibin CYP2D6'yı inhibe etmede sınırlı potansiyele sahip olduğunu göstermiştir. Hastalarda yapılan bir klinik çalışmada gefitinib metoprolol ile (bir CYP2D6substratı) birlikte uygulanmıştır. Bu metoprolol'e maruziyette %35'lik artışlasonuçlanmıştır. Bu gibi bir artış dar terapötik indeksi olan CYP2D6 substratları içinpotansiyel olarak önemli olabilir. Gefitinib ile kombinasyon halinde CYP2D6 substratlarınınkullanımı dikkate alındığında, özellikle dar terapötik indeksi olan ürünler için CYP2D6substratında doz modifikasyonu yapılması düşünülmelidir.

Gefitinib

in vitro

olarak BCRP taşıyıcı proteinini inhibe eder fakat bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

Diğer potansiyel etkileşimler

INR yükselişleri ve/veya kanama olayları eşzamanlı olarak varfarin kullanan bazı hastalarda bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara terapi sırasında gebe kalmamaları hususunda tavsiyede bulunulmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda gefitinib kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. IRESSA açıkça gerekli olmadığı durumlarda gebelik sırasındakesinlikle kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Gefitinibin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Gefitinib ve gefitinib metabolitleri emziren sıçanların sütünde birikmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Gefitinib emzirme

6/20

sırasında kontrendikedir ve bu nedenle gefitinib tedavisi görürken emzirmeye ara verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvanlardaki çalışmalar üreme toksisitesini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Gefitinib ile tedavi sırasında asteni bildirilmiştir. Bu nedenle bu semptomu olan hastalar araba sürerken veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ISEL, INTEREST ve IPASS faz III klinik çalışmaları veri setlerinden elde edilen birleştirilmiş veri setlerinde (IRESSA ile tedavi edilen 2.461 hasta), hastaların %20'sindenfazlasında bildirilen en sık görülen istenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR'ler) diyare ve derireaksiyonları (döküntü, akne, kuru cilt ve prurit dahil) olmuştur. ADR'ler genellikleterapinin ilk ayı içerisinde oluşur ve genellikle geri dönüşlüdür. Hastaların yaklaşık olarak%8'inde şiddetli ADR'ler mevcuttu (yaygın toksisite kriterleri, (CTC) grad 3 veya 4).Hastaların yaklaşık olarak %3'ü ADR'ye bağlı olarak tedaviyi sonlandırmıştır.

İntersitisyel akciğer hastalığı (İAH) hastaların %1,3'ünde oluşmuş olup, çoğu zaman şiddetli olduğu görüldü (CTC grad 3-4). Ölümcül sonuçları olan vakalar bildirilmiştir.

İstenmeyen reaksiyonların listesi

Aşağıda sunulan güvenlilik profili gefitinib klinik geliştirme programına ve pazarlama sonrası deneyime dayanmaktadır. İstenmeyen reaksiyonlar mümkün olduğunda ISEL,INTEREST ve IPASS faz III klinik çalışmalarının birleştirilmiş veri setlerindeki (IRESSAile tedavi edilen 2.461 hasta) benzer istenmeyen olayların insidansına dayanarak aşağıdabelirtilen sıklık kategorilerine atanmışlardır.

İstenmeyen etkilerin oluşma sıklıkları şu şekilde tanımlanmaktadır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila< 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Her bir sıklık gruplaması içerisinde istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok Yaygın: Hafif veya orta dereceli anoreksiya (CTC grad 1 veya 2).

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjunktivit, blefarit ve göz kuruluğu*, daha çok hafif şiddetli (CTC grad 1). Yaygın olmayan: Tersine çevrilebilir ve bazen anormal kirpik büyümesiyle ilişkili korneaerozyonu, keratit.

7/20Vasküler hastalıklar

Yaygın: Epistaksis ve hematüri gibi hemoraji.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Çoğu zaman şiddetli (CTC grad 3-4) intersitisyel akciğer hastalığı (%1,3). Ölümcül sonuçları olan vakalar bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Çok Yaygın: Daha çok hafif veya orta dereceli diyare (CTC grad 1 veya 2), daha çok hafif veya orta dereceli kusma (CTC grad 1 veya 2), daha çok hafif yapıda bulantı (CTC grad 1),daha çok hafif yapıda stomatit (CTC grad 1).

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma veya anoreksiyaya bağlı dehidratasyon, ağırlıklı olarak hafif şiddette ağız kuruluğu* (CTC grad 1).

Yaygın olmayan: Pankreatit, gastrointestinal perforasyon

Hepato-bilier hastalıkları

Çok yaygın: Alanin aminotransferazda daha çok hafif ila orta düzeyde yükselmeler.

Yaygın: Aspartat aminotransferazda daha çok hafif ila orta düzeyde yükselmeler, toplam bilirubinde daha çok hafif ila orta düzeyde yükselmeler.

Yaygın olmayan: Hepatit**

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Daha çok hafif ila orta dereceli (CTC grad 1 veya 2) püstüler döküntü, eritematöz temelde deri fissürleri dahil zaman zaman kuru ciltle birlikte kaşıntılı derireaksiyonları.
Yaygın: Tırnak bozukluğu, alopesi, alerjik reaksiyonlar (%1,1), anjiyoödem ve ürtiker Yaygın olmayan: Palmoplantar eritrodizestezi sendromu

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens Johnson sendromu ve eritema multiforme dahil bullöz rahatsızlıklar, kütanöz vaskülit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kan kreatininde asemptomatik laboratuar yükselişleri, proteinüri, sistit Seyrek: Hemorajik sistit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Daha çok hafif (CTC grad 1) asteni.

Yaygın: Pireksi

Anormal laboratuar değerleriyle ilgili olan advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ilgili laboratuvar parametrelerindeki başlangıçtan itibaren CTC grad 2 veya daha fazla değişimolan hastalara dayandırılmaktadır.

*Bu istenmeyen reaksiyon gefitinib ile birlikte görülen diğer kuruluk durumları (esas olarak deri reaksiyonları) ile ilişkili olarak oluşabilir.

**Bu, bazı vakalarda ölümcül sonuçlara yol açan hepatik yetmezliğin izole raporlarını içermektedir.

8/20

Intersitisyel akciğer hastalığı (İAH)

INTEREST çalışmasında, İAH tipi olayların insidansı dosetaksel grubudaki hastaların %1,1'ine (8) oranla gefitinib grubunda %1,4 (10) hasta olmuştur. Bir İAH-tipi olay ölümcülolmuştur ve bu gefitinib alan bir hastada oluşmuştur.

ISEL çalışmasında, genel popülasyondaki İAH-tipi olayların insidansı her iki tedavi kolunda yaklaşık olarak %1 olmuştur. İAH-tipi olayların çoğunluğu Asya etnisitesine sahiphastalarda bildirilmiştir ve gefitinib tedavisi gören ve plasebo uygulanan Asya etnikkökenindeki hastalar arasındaki İAH insidansı yaklaşık olarak sırasıyla %3 ve %4 olmuştur.Bir İAH-tipi olay ölümcül olmuştur ve bu durum plasebo alan bir hastada gerçekleşmiştir.

Japonya'da yapılan bir pazarlama sonrası çalışmada (3.350 hasta) gefitinib alan hastalarda İAH tipi olayların bildirilme oranı %5,8 olmuştur. Ölümcül sonucu olan İAH-tipi olaylarınorantısı %38,6'dır.

IRESSA'yı birinci basamak tedavi olarak karboplatin/paklitaksel dublet kemoterapisi ile karşılaştıran Asya'daki ilerlemiş KHOAK'si olan seçilmiş 1.217 hasta üzerindegerçekleştirilen bir faz III açık-etiketli klinik çalışmada (IPASS) İAH-tipi olayların insidansıkarboplatin/paklitaksel tedavi kolundaki %1,4'e karşı IRESSA tedavi kolunda %2,6olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadr. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Gefitinib dozaşımı durumunda spesifik bir tedavi mevcut değildir. Ancak faz I klinik çalışmalarda sınırlı sayıda hasta 1000 mg'a kadar günlük dozlarla tedavi edilmiştir. Baştadiyare ve deri döküntüsü olmak üzere bazı istenmeyen reaksiyonların sıklığı ve şiddetindeartış gözlenmiştir.

Doz aşımıyla ilişkili olan istenmeyen reaksiyonlar semptomatik olarak tedavi edilmelidir; özellikle şiddetli diyare klinik olarak endike olduğu şekilde tedavi edilmelidir. Bir çalışmadasınırlı sayıda hasta 1500 mg ile 3500 mg arasında değişen haftalık dozlarla tedavi edilmiştir.Bu çalışmada IRESSA maruziyeti artan dozla artmamıştır, istenmeyen olaylar genelliklehafif ila orta şiddette olmuş ve IRESSA'nın bilinen güvenlilik profili ile tutarlı bulunmuştur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EBFR) tirozin kinaz

inhibitörleri

ATC kodu: L01EB01

9/20

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkileri

Epidermal büyüme faktörü (EGF) ve reseptörü (EGFR [HER1; ErbBl]) normal ve kanser hücreleri için hücre büyümesi ve çoğalması prosesinde kilit faktörler olaraktanımlanmışlardır. Bir kanser içerisindeki EGFR aktive edici mutasyon, tümör hücresigelişiminin artması, apoptozun bloke edilmesi, anjiyogenik faktörlerin üretiminde artış vemetastaz proseslerinin kolaylaştırılmasında önemli bir faktördür.

Gefitinib epidermal büyüme faktörü reseptörü tirozin kinazın selektif, küçük moleküllü bir inhibitörüdür ve terapi basamağından bağımsız olarak EGFR tirozin kinaz alanının aktiveedici mutasyonları olan tümörleri bulunan hastalar için etkili bir tedavidir. Bilinen EGFRmutasyon-negatif tümörleri olan hastalarda klinik olarak ilgili bir aktivite gösterilmemiştir.

Yaygın EGFR aktive edici mutasyonları (Ekzon 19 delesyonları; L858R) gefitinibe olan hassasiyeti destekleyen sağlam yanıt verilerine sahiptir; örneğin dublet kemoterapisine[WJTOG3405] karşı gefitinib için ilerleme olmayan sağ kalım HR'si (%95 CI) 0,489 (0,336,0,710) olmuştur. Gefitinib yanıt verileri tümörleri daha az yaygın mutasyon içeren hastalardadaha azdır; mevcut veriler G719X, L861Q ve S7681'in duyarlaştırıcı mutasyonlar olduğunuve tek başına T790M veya 20 insersiyonlarının tek başına direnç mekanizmaları olduğunugöstermektedir.

Direnç

Duyarlılaştırıcı EGFR kinaz mutasyonları sergileyen KHDAK tümörlerinin çoğu en sonunda IRESSA tedavisine direnç geliştirir ve hastalığın ilerlemesine kadar geçen medyan süre 1yıldır. Vakaların yaklaşık %60'ında direnç sekonder bir T790M mutasyonu ile ilişkilidir vebunlarda T790M hedefli EGFR TKI'lar bir sonraki tedavi basamağı seçeneği olarakdüşünülebilir. EGFR sinyal blokajı ajanlarıyla uygulanan tedaviyi takiben bildirilmiş olandiğer potansiyel direnç mekanizmaları şunları içermektedir: HER2 ve MET geniamplifikasyonu gibi baypas sinyalizasyonu ve PIK3CA mutasyonları. Aynı zamandavakaların %5 - 10'unda küçük hücreli akciğer kanserine fenotipik dönüşüm bildirilmiştir.

Dolaşımdaki Tümör DNA 'sı (ctDNA)

IFUM çalışmasında mutasyon durumu plazmadan türetilen ctDNA ve tümör numunelerinde Therascreen EGFR RGQ PCR kiti (Qiagen) kullanılarak değerlendirilmiştir. Hem ctDNAhem de tümör numuneleri taranan 1.060 hastanın 652'sinde değerlendirilebilirdir. Tümör vectDNA mutasyonu pozitif olan hastalardaki objektif yanıt oranı (ORR) %77 (%95 CI: %66ila %86) ve sadece tümör mutasyonu pozitif olanlarda %60 (%95 CI: %44 ila %74)olmuştur.

Tablo (1) Her iki numune için değerlendirilebilir olan tüm taranan hastalardakibaşlangıçtaki tümör ve ctDNA numunelerinin mutasyon durumunun özeti_

Ölçüm Tanım IFUM Oranı %'si (CI) IFUM N Hassasiyet ctDNA ile M+ olan tümör M+ oranı 65,7 (55,8, 74,7) 105 Özgünlük ctDNA ile M- olan tümör M-oranı 99,8 (99,0, 100,0) 547

10/20

Bu veriler IPASS'ta önceden planlanan araştırmayla ilgili Japon alt grup analizi ile uyumludur (Goto 2012). Bu çalışmada EGFR Mutasyon Test Kiti (DxS) kullanılarakserumdan elde edilen ctDNA kullanılmıştır, plazma değil (N= 86). Bu çalışmada hassasiyet%43,1, özgünlük %100 olmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Birinci basamak tedavi

Randomize faz III birinci basamak IPASS çalışması adenokarsinoma histolojisi olan Asyalı, eskiden az sigara içen (sigarayı 15 yıl veya daha önce bırakanlar ve yılda 10 paket ve dahaazını içenler) veya hiç sigara içmemiş ilerlemiş (evre IIIB veya IV) KHOAK hastalarındagerçekleştirilmiştir¹ (Bkz. Tablo 3).

¹Çin, Hong Kong, Endonezya, Japonya, Malezya, Filipinler, Singapur, Tayvan ve Tayland.

Tablo(2) IPASS çalışmasından elde edilen karboplatin/paklitaksel'e karşı gefitinibinetkililik sonuçları_

Popülasyon N Tedaviler arasındaki farkiçin objektifyanıt oranları ve %95 CIa Primer sonlanma noktası ilerleme olmayan sağ kalım (PFS) ab Genel sağ kalımab Genel 1.217 %32,2'ye karşı %43,0 [%5,3, %16,1] HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,8 a'ya karşı 5,7 a p<0,0001 HR 0,90 [0,79, 1,02] 17,4 a'ya karşı 18,8 ap=0,1087 EGFR mutasyon-pozitif 261 %47,3'e karşı %71,2 [%12,0, %34,9] HR 0,48 [0,36, 0,64] 6,3 a'ya karşı 9,5 a p<0,0001 HR 1,00 [0,76, 1,33]21,9 a'ya karşı21,6 a EGFR mutasyon-negatif 176 %23,5'e karşı %1,1 [-%32,5, -%13,3] HR 2,85 [2,05, 3,98] 5,5 a'ya karşı 1,5 a p<0,0001 HR 1,18 [0,86, 1,63] 12,7 a'ya karşı 11,2 a EGFR mutasyon-bilinmiyor 780 %29,2'ye karşı %43,3 [%7,3, %20,6] HR 0,68 [0,58 ila 0,81] 5,8 a'ya karşı 6,6 a p<0,0001 HR 0,82 [0,70 ila 0,96]17,2 a'ya karşı18,9 a

a Sunulan değerler karboplatin/paklitaksel'e karşı IRESSA içindir. b “a” ay cinsinden medyandır. Köşeli parantezlerdeki rakamlar HR için %95 güvenaralıklarıdır

N Randomize olan hasta sayısı.

HR Tehlike oranı (tehlike oranları <1 IRESSA lehinedir)

Yaşam kalitesi sonuçları EGFR mutasyon durumuna göre farklılaşmıştır. EGFR mutasyon-pozitif hastalarda IRESSA ile tedavi edilen hastaların çoğunda, yaşam kalitesinde ve akciğer

11/20

kanseri semptomlarında karboplatin/paklitaksel tedavisine kıyasla anlamlı şekilde iyileşme deneyimlemişlerdir (Bkz. Tablo 3).

Tablo (3) IPASS çalışmasından elde edilen karboplatin/paklitaksel'e karşı gefitinibin

Popülasyon	N	FACT-L QoL iyileşme oranıa %	LCS semptom iyileşme oranıa %
Genel	1.151	(%40,8'e karşı %48,0) p=0,0148	(%48,5'e karşı %51,5) p=0,3037
EGFR	259	(%44,5'e karşı %70,2)	(53,9'a karşı %75,6)
mutasyon-pozitif		p<0,0001	p=0,0003
EGFR	169	(%36,3'e karşı %14,6)	(%47,5'e karşı %20,2)
mutasyon-negatif		p=0,0021	p=0,0002

Çalışma sonucu indeks sonuçları FABT-L ve LCS sonuçlarını destekleyici olmuştur. ^a Sunulan değerler karboplatin/paklitaksel'e karşı IRESSA içindir.

N Yaşam kalitesi analizleri için değerlendirilebilir olan hasta sayısı QoL Yaşam kalitesi

FACT-L Kanser-terapi-ilacın fonksiyonel değerlendirmesi LCS Akciğer kanseri alt ölçeği

IPASS çalışmasında, IRESSA önceden tedavi edilmemiş, tümörleri EGFR tirozin kinazın aktive edici mutasyonlarını taşıyan lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHOAKhastalarında karboplatin/paklitaksel'e oranla genel sağ kalımda anlamlı bir farklılık olmadanüstün PFS, ORR, QoL ve semptomlarda hafifleme sergilemiştir.

Ön tedavi görmüş hastalar

Randomize faz III INTEREST çalışması önceden platinum temelli kemoterapi görmüş olan lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHOAK hastalarında gerçekleştirilmiştir. Genelpopülasyonda, genel sağ kalım, ilerleme olmayan sağ kalım ve objektif yanıt oranlarındagefitinib ve dosetaksel arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir(75 mg/m²) (Bkz. Tablo 4).

12/20

Tablo (4) INTEREST çalışmasında dosetaksel'e karşı gefitinib için etkililik sonuçlar

Popülasyon N Objektif yanıt oranları vetedavilerarasındakifark için %95CIa İlerleme olmayan kalımab sağ Genel sağ kalım içinprimersonlanmanoktasıabc Genel 1.466 %7,6'ya karşı %9,1 [-%1,5, %4,5] HR 1,04 [0,93,1,18] 2,7 a'ya karşı 2,2 a p=0,4658 HR 1,020 [0,905, 1,150] c8,0 a'ya karşı7,6 ap=0,7332 EGFR mutasyon-pozitif 44 %21,1'e karşı %42,1 [-%8,2, %46,0] HR 0,16 [0,05, 0,49] 4,1 a'ya karşı 7,0 a p=0,0012 HR 0,83 [0,41, 1,67] 16,6 a'ya karşı 14,2 ap=0,6043 EGFR mutasyon - negatif 253 %9,8'e karşı %6,6 [-%10,5, %4,4] HR 1,24 [0,94,1,64] 2,6 a'ya karşı 1,7 a p=0,1353 HR 1,02 [0,78, 1,33] 6,0 a'ya karşı 6,4 ap=0,9131 Asyalılarc 323 %8,7'ye karşı %19,7 [%3,1'e karşı %19,2] HR 0,83 [0,64,1,08] 2,8 a'ya karşı 2,9 a p=0,1746 HR 1,04 [0,80, 1,35] 12,2 a'ya karşı 10,4 ap=0,7711 Asyalı olmayanlar 1.143 %7,3'e karşı %6,2 [-%4,3, %2,0] HR 1,12 [0,98, 1,28] 2,7 a'ya karşı 2,0 a p=0,1041 HR 1,01 [0,89, 1,14] 6.9 a'ya karşı 6.9 ap=0,9259

a Sunulan değerler dosetaksel'e karşı IRESSA içindir.

b “a” ay cinsinden medyandır. Köşeli parantezlerdeki rakamlar genel popülasyondaki genel sağ kalım HR'si için %96'lık güven aralığıdır, aksi halde HR için %95 güvenaralıklarıdır

c Güven aralığı tamamen 1,154'lük non-inferiorite sınırının altındadır N Randomize edilen hasta sayısı.

HR Tehlike oranı (tehlike oranları <1 IRESSA lehinedir)

13/20Şekil 1 ve 2 INTEREST çalışmasında Asyalı olmayan hastaların alt gruplarındaki etkililik sonuçları

(N hasta = Randomize edilen hasta sayısı)Genel Sağ kalım

Hasta sayısı

0,5 1,01,52,0Tehlike oranı (Gefitinib karşısında Dosetaksel) ve %95 Cl

Ayarlanmamış analiz Klinik faktörler için PP Biyobelirteç faktörler için ITT

İlerleme olmayan sağ kalım

Hasta Sayısı	ORR(%) Gefitinibe karşı Dosetaksel
1.143	6,2 v. 7,3	Genel
27	42,9 v. 20,0	EGFR Mutasyonu+1—“
222	5,5 v. 9,1	EGFR Mutasyonu
133	23,7 v. 13,3	Hiçsigara içmemiş
1.010	3,9 v. 6,5	Dahaönce sigara içmiş
600	9,4 v. 9,4	Adenokarsinoma
543	2,8 v. 5,0	Adenokarsinoma yok
369	9,8 v. 13,1	Kadın
774	4,4 v. 4,6	Erkek

Tehlike oranı (Gefitinibe karşı Doset aksel) ve %95 Cl

Ayarlanmamış analiz EFR popülasyonu

14/20

Randomize faz III ISEL çalışması önceden 1 veya 2 kemoterapi rejimi almış olan ve en son rejimlerinde tedavisi güç veya toleranssız olan ilerlemiş KHOAK hastalarındagerçekleştirilmiştir. Gefitinib artı en iyi destekleyici bakım plasebo artı en iyi destekleyicibakımla karşılaştırılmıştır. IRESSA genel popülasyonda sağ kalımı uzatmamıştır. Sağ kalımsonuçları sigara içme durumu ve etnik köken ile farklılaşmıştır (Bkz. Tablo 5).

Tablo (5) ISEL çalışmasında plaseboya karşı gefitinib için etkililik sonuçları

Popülasyon N Objektif yanıt oranları vetedavilerarasındaki farkiçin %95 CIa Tedavinin başarısız olmasına kadar geçensüreab Genel sağ kalım içinprimersonlanmanoktasıabc Genel 1.692 %1,3'e karşı %8,0 [%4,7, %8,8] HR 0,82 [0,73, 0,92] 2,6 a'ya karşı 3,0 a p=0,0006 HR 0,89 [0,77, 1,02] 5,1 a'ya karşı 5,6 ap=0,0871 EGFR mutasyon-pozitif 26 %0'a karşı %37,5 [-%15,1, %61,4] HR 0,79 [0,20, 3,12] 3,8 a'ya karşı 10,8 a p=0,7382 HR NC 4,3 a'ya karşı NR EGFR mutasyon - negatif 189 %0'a karşı %2,6 [-%5,6, %7,3] HR 1,10 [0,78, 1,56] 2,6 a'ya karşı 2,0 a p=0,5771 HR 1,16 [0,79, 1,72] 5,9 a'ya karşı 3,7 ap=0,4449 Hiç sigara içmeyen 375 %0'a karşı %18,1 [%12,3, %24,0] HR 0,55 [0,42, 0,72] 2,8 a'ya karşı 5,6 a p<0,0001 HR 0,67 [0,49, 0,92] 6,1 a'ya karşı 8,9 ap=0,0124 Hep sigara içen 1.317 %1,6'ya karşı %5,3 [%1,4, %5,7] HR 0,89 [0,78, 1,01] 2,6 a'ya karşı 2,7 a p=0,0707 HR 0,92 [0,79, 1,06] 4,9 a'ya karşı 5,0 ap=0,2420 Asyalılard 342 %2,1'e karşı %12,4 [%4,0, % 15,8] HR 0,69 [0,52, 0,91] 2,2 a'ya karşı 4,4 a p=0,0084 HR 0,66 [0,48, 0,91] 5.5 a'ya karşı 9.5 a p=0,0100 Asyalı olmayanlar 1.350 %1,0'a karşı %6,8 [%3,5, %7,9] HR 0,86 [0,76, 0,98] 2,7 a'ya karşı 2,9 a p=0,0197 HR 0,92 [0,80, 1,07] 5.1 a'ya karşı 5.2 ap=0,2942

15/19

a Sunulan değerler plaseboya karşı IRESSA içindir.

b “a” ay cinsinden medyandır. Köşeli parantezlerdeki rakamlar HR için %95 güven aralıklarıdır

c Genel için tabakalandırılmış log-rank sınaması; aksi halde cox orantısal risk modeli

d Asya etnisitesi Hindistan orijinli hastaları dışlamaktadır ve hasta grubunun ırksal

orijininden bahsetmektedir, doğum yerlerinden değil N Randomize edilen hasta sayısı

NC Olay sayısı çok az olduğundan genel sağ kalım HR'si için hesaplanmamıştır NR Ulaşılmamıştır

HR Tehlike oranı (tehlike oranları <1 IRESSA lehinedir)

IFUM çalışması gefitinibin aktivitesinin Beyaz ve Asyalı popülasyonlarda benzer olduğunu doğrulamak için beyaz, aktive edici, sansitize edici EGFR mutasyonu pozitif KHOAKhastalarında gerçekleştirilen tek kollu, çok merkezli bir çalışmadır (n=106). Araştırmanın gözdengeçirmesine göre ORR %70 ve medyan PFS 9,7 ay olmuştur. Bu veriler IPASS çalışmasındabildirilenlere benzerdir.

EGFR mutasyon durumu ve klinik karakteristikleri

Hiç sigara içmemişlerin, adenokarsinoma histolojisinin ve kadın cinsinin klinik karakteristiklerinin gefitinib çalışmalarındaki 786 beyaz hastanın çok değişkenli analizindekipozitif EGFR mutasyon durumunun bağımsız kestiricileri olduğu gösterilmiştir* (Bkz. Tablo 6).Asyalı hastalar aynı zamanda daha yüksek EGFR mutasyon pozitif tümör insidansına da sahiptir.

Tablo(6) 786 Beyaz ırka mensup hastada EGFR mutasyonlarının varlığı için bağımsız olarak öngörülen faktörleri tanımlamak amacıyla çok değişkenli lojistik regresyon

analizinin özeti*_

EGFR p-değeriEGFR mutasyonuPozitif kestirimcideğer (genel

mutasyonunun olasılığıpopülasyonun%9,5'iEGFR

varlığı için mutasyon-pozitiftir (M+))

öngörülen

faktörler_

Sigara içme <0,0001 Hep sigara içenlere Hiç sigara içmeyenlerin 28/70'i (%40) durumuoranla hiçsigaraM+

içmeyenlerde 6,5 kathep sigara içenlerin 47/716'sı(%7) M+

daha yüksek

Histoloji <0,0001AdenokarsinomaAdenokarsinoma histolojisiolan

olmayanlara oranla hastaların 63/396'sı(%16)M+

adenokarsinomalarda adenokarsinoma dışıhistolojisiolan

4,4 kat daha yüksek hastaların 12/390'sı (%3) M+

Cinsiyet 0,0397Erkeklere oranlakadınların 40/235'i(%17)M+

kadınlarda 1,7 kat erkeklerin 35/551'i (%6) M+

_

daha yüksek

_

*şu çalışmalardan alınmıştır: INTEREST, ISEL, INTABT 1 ve 2, IDEAL 1 ve 2, INVITE

16/205.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

Gefitinibin oral uygulanmasını takiben emilim orta dereceli olarak yavaştır ve gefitinibin pik plazma konsantrasyonları tipik olarak uygulamadan 3 ila 7 saat sonra gözlenir. Ortalama mutlakbiyoyararlanımı kanser hastalarında %59'dur. Gefitinibe maruziyet besinlerle anlamlı derecededeğişmez. Gastrik pH'nın 5'in üstünde tutulduğu sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmadagefitinib maruziyeti muhtemelen gefitinibin midedeki bozulan çözünürlüğü nedeniyle %47azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Dağılım:

Gefitinib 1.400 L'lik ortalama kararlı durum dağılım hacmine sahip olup, yoğun doku dağılımına işaret etmektedir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %90'dır. Gefitinib serumalbüminine ve alfa 1 -asit glikoproteine bağlanır.

İn vitro

veriler, gefitinibin membran taşıma proteini Pg-p için bir substrat olduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon:

İn vitro

veriler CYP3A4 ve CYP2D6 gefitinibin oksidatif metabolizmasına dahil olan majör P450 izoenzimleri olduğunu göstermektedir.

İn vitro

çalışmalar, gefitinibin CYP2D6'yı inhibe etmek için sınırlı potansiyele sahip olduğunu göstermiştir. Gefitinib hayvan çalışmalarında hiçbir enzim indüksiyon etkisi göstermez ve diğerherhangi bir sitokrom P450 enziminin önemli inhibisyonu (in vitro) bulunmamaktadır.

Gefitinib insanlarda geniş ölçüde metabolize olur. Salgılarda beş metabolit ve plazmada 8 metabolit tam olarak tanımlanmıştır. Tanımlanan majör metabolit O-desmetil gefitinib olmuştur,bu metabolit EGFR ile uyarılan hücre büyümesini inhibe etmede gefitinibten 14 kat daha azkuvvetlidir ve farelerde tümör hücresi büyümesi üzerinde hiçbir inhibitör etkiye sahip değildir.Bu nedenle gefitinibin klinik aktivitesine katkıda bulunması olası değildir.

O-desmetil gefitinib oluşumuna

in vitro

olarak CYP2D6'nın aracılık ettiği gösterilmiştir. CYP2D6'nın gefitinibin metabolik klirensindeki rolü, CYP2D6 durumu için genotiplenen sağlıklıgönüllülerdeki bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Zayıf metabolize edicilerde ölçülebilenO-desmetil gefitinib düzeyleri oluşmamıştır. Hem kapsamlı hem de zayıf metabolize edicigruplarda elde edilen gefitinib maruziyet düzeyleri geniştir ve örtüşmektedir fakat gefitinibeortalama maruziyet zayıf metabolize ediciler grubunda 2 kat daha yüksek olmuştur. AktifCYP2D6'ya sahip olmayanlarda ulaşılabilen daha yüksek ortalama maruziyetler klinik olarakbelirgin olabilir, advers olaylar doz ve maruziyetle ilgilidir.

Eliminasyon:

Gefitinib esas olarak metabolitleri halinde feçes aracılığıyla atılır, gefitinibin ve metabolitl erinin renal eliminasyonu uygulanan dozun %4'ünden azını oluşturmaktadır.

Gefitinib toplam plazma klirensi yaklaşık olarak 500 ml/dak'dır ve ortalama terminal yarılanma ömrü kanser hastalarında 41 saattir. Günde bir kez gefitinib uygulanması 2 ila 8 kat birikme ilesonuçlanmakta olup, kararlı durum maruziyetlerine 7 ila 10 dozdan sonra ulaşılır. Kararlı halde

17/20

dolaşımdaki plazma konsantrasyonları 24 saatlik dozlama aralığında tipik olarak 2 ila 3 kat aralıkta idame ettirilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Kanser hastalarındaki popülasyon farmakokinetik verilerinin analizleri ile öngörülen kararlı durum çukur konsantrasyonu ve hastanın yaşı, kilosu, cinsiyeti, etnisitesi veya kreatin klirensiarasında (20 ml/dak üzeri) hiçbir ilişki tanımlanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Siroza bağlı olarak hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıflandırmasına göre) hastalarda 250 mg'lık tekli gefitinib dozunun faz I açık etiketli birçalışmasında sağlıklı kontrollere oranla tüm gruplarda maruziyette artış olmuştur. Orta derecelive şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda gefitinibe maruziyette ortalama 3,1 kat artışgözlenmiştir. Hastaların hiçbirisinde kanser yoktur, tümünde siroz ve bazılarında hepatitmevcuttur. Maruziyetteki bu artış klinik olarak ilgili olabilir çünkü istenmeyen deneyimlergefitinib dozu ve maruziyetiyle ilgilidir.

Gefitinib solid tümörleri ve normal karaciğer fonksiyonu veya karaciğer metastazlarına bağlı olarak orta dereceli ya da şiddetli karaciğer yetmezliği (AST, alkalen fosfataz ve bilirubin içinOrtak Toksisite Kriterlerine göre sınıflandırılmıştır) olan 41 hastada gerçekleştirilen bir klinikçalışmada değerlendirilmiştir. Günlük olarak 250 mg gefitinib uygulanmasını takiben kararlıduruma ulaşma zamanının, toplam plazma klirensinin (CmaxSS) ve kararlı durum maruziyetinin(EAA24

SS) NORMAL VE ORTA DERECELI BOZULMUŞ KARACIĞER FONKSIYONU OLAN GRUPLAR IÇIN BENZEROLDUĞU GÖSTERILMIŞTIR. KARACIĞER METASTAZLARıNA BAĞLı OLARAK ŞIDDETLI KARACIĞER YETMEZLIĞI OLAN 4HASTADAN ELDE EDILEN VERILER BU HASTALARDAKI KARARLı DURUM MARUZIYETLERININ, NORMAL KARACIĞERFONKSIYONU OLAN HASTALARDAKILERE BENZER OLDUĞUNU ILERI SÜRMEKTEDIR.5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalarda istenmeyen reaksiyonlar gözlenmemiştir fakat klinik maruziyet seviyelerine benzer maruziyet seviyelerinde hayvanlarda görülmüştür ve klinik kullanımla olası ilgisiaşağıdaki gibidir:

- Korneal epitelyum atrofisi ve korneal yarı saydamlıklar

- Renal papiller nekroz

- Hepatoselüler nekroz ve eozinofilik sinüzoidal makrofaj infiltrasyonu

Klinik-dışı

(in vitro)

çalışmalardan elde edilen veriler, gefitinibin kardiyak aksiyon potansiyelinin repolarizasyon sürecini inhibe etme potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir (örn. QT aralığı).Klinik deneyim, QT uzaması ve gefitinib arasında nedensel bir ilişki göstermemektedir.

Sıçanlarda 20 mg/kg/gün dozunda, dişi fertilitesinde azalma gözlenmiştir.

Yayımlanan çalışmalar, EGFR ekspresyonu bulunmayan genetik olarak modifiye edilmiş farelerin deri, gastrointestinal yol ve akciğer dahil olmak üzere çeşitli organlarda epitelyalimmatürite ile ilgili gelişimsel kusurlar sergilediğini göstermiştir. Gefitinib organogenez sırasındasıçanlara uygulandığında, en yüksek dozda embriyofetal gelişim üzerinde hiçbir etki olmamıştır(30 mg/kg/gün). Ancak, tavşanda 20 mg/kg/gün ve üzerinde fetal ağırlıklar azalmıştır. Her ikitürde de bileşikle indüklenen malformasyonlar bulunmamaktadır. Sıçanlara gestasyon vepartürisyon boyunca uygulandığında 20 mg/kg/gün dozda yavru sağ kalımında azalma olmuştur.

18/20

C-14 radyoaktif işaretli gefitinibin emziren sıçanlara post partum 14. günde oral uygulanmasını takiben, sütteki radyoaktivite konsantrasyonları kandakinden 11-19 kat daha fazla olmuştur.Gefitinib hiçbir genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Sıçanlardaki 2 yıllık bir karsinojenisite çalışması hem erkek hem de dişi sıçanlara küçük ama istatistiksel olarak anlamlı şekilde artan hepatoselüler adenoma insidansı ve dişi sıçanlarda sadeceen yüksek dozda (10 mg/kg/gün) mezenterik lenf nodu hemanjiyosarkomalarıyla sonuçlanmıştır.Hepatoselüler adenomalar da farelerdeki 2 yıllık karsinojenisite çalışmalarında görülmüş olup,orta dozda erkek farelerde ve en yüksek dozda hem erkek hem de dişi farelerde bu bulguda küçükbir insidans artışı göstermiştir. Etkiler erkek fareler için olmasa da, dişi fareler için istatistikselanlamlılığa ulaşmıştır. Hem farelerde hem de sıçanlarda hiç etki görülmeyen düzeylerde klinikmaruziyette bir sınır mevcut değildir. Bu bulguların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

İn vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Sığır sütünden elde edilen laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz (E460)

Kroskarmeloz sodyum Povidon (K29-32) (E1201)

Sodyum laurilsülfat Magnezyum stearat

Tablet kaplaması

Hipromeloz (E464)

Makrogol 300 Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden korumak için orijinal ambalajı içinde saklayın.

19/20

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

10 adet film kaplı tablet içeren PVC/Alüminyum perfore veya 10 adet film kaplı tablet içerenPVC/ Alüminyum düz blister.

Üç blister bir karton kutu içinde alüminyum folyo laminat ile sarılı halde bulunmaktadır.

30 film kaplı tablet içeren ambalaj büyüklüğü. Tüm ambalaj büyüklükleri pazarlanmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmayan ürün veya atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

AstraZeneca İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. Yapı Kredi Plaza B Blok Kat 3-4 Levent 34330-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/545

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.07.2017 Ruhsat yenilenme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25.10.2021

20/20