Clexane 4000 Anti-xa/0,4 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CLEXANE 4000 anti-Xa/0,4 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör

Steril2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Enoksaparin sodyum: 40 mg (4000 anti-Xa IU'ya eşdeğer)

Enoksaparin sodyum, domuz intestinal mukozasından türetilen heparin benzil esterin alkalin depolimerizasyonu ile elde edilmektedir.

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektör Berrak, renksiz veya açık sarı çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CLEXANE yetişkinlerde aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

• Özellikle ortopedik cerrahi veya kanser cerrahisi dahil genel cerrahi geçirenler olmaküzere, orta ve yüksek riskli cerrahi uygulanan hastalarda venöz tromboemboli profilaksisinde(venlerde pıhtı oluşumunun önlenmesi)

• Venöz tromboemboli riski yüksek akut kalp yetmezliği, solunum yetmezliği, ciddienfeksiyonlar ve romatizmal hastalıkları içeren akut medikal hastalıkları olan ve mobilitesiazalmış hastalarda venöz tromboemboli profilaksisinde

• Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda tromboz oluşumunun önlenmesinde

• Derin ven trombozu ve trombolitik tedavi veya cerrahi gerektirme ihtimali olan pulmoneremboli hariç, pulmoner emboli tedavisinde

• Akut koroner sendrom:

• Oral asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde, kararsız angina ve non ST-segmentyükselmeli miyokard infarktüsü (NSTEMI) tedavisinde.

• Medikal olarak tedavi edilen ya da daha sonra Perkütan Koroner Girişim uygulananhastalar da dahil olmak üzere, akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsünün(STEMI) tedavisi.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Orta ve yüksek riskli cerrahi hastalarında venöz tromboemboli hastalığının profilaksisi:

• Orta derecede tromboemboli riski olan hastalarda, önerilen enoksaparin sodyum dozusubkütan enjeksiyon yoluyla günde bir kez 2.000 IU'dur (20 mg). Enoksaparin sodyumun

2.000 IU'luk (20 mg) preoperatif başlangıç dozunun (cerrahiden 2 saat önce), orta derecederiskli cerrahide etkili ve güvenli olduğu kanıtlanmıştır.

Orta düzeyde riskli hastalarda, iyileşme durumu (örn. mobilite) ne olursa olsun, enoksaparin sodyum tedavisine en az 7-10 gün devam edilmelidir. Hastanın önemli derecede azalmışolan mobilitesinde düzelme görülünceye kadar profilaksiye devam edilmelidir.

• Yüksek derecede tromboemboli riski olan hastalarda önerilen enoksaparin sodyum dozu,tercihen cerrahiden 12 saat önce başlatılan ve subkütan enjeksiyon ile günde bir kez verilen

1

4.000 IU 'dur (40 mg). Enoksaparin sodyum ile preoperatif profilaksiye 12 saatten daha öncebaşlanması gerekiyorsa (örn. ertelenmiş bir ortopedik cerrahiyi beklemekte olan yüksekriskli hastalar), son enjeksiyon cerrahiden en geç 12 saat önce yapılmış olmalı ve cerrahiden12 saat sonra tekrar başlanmalıdır.

o Majör ortopedik cerrahi uygulanan hastalar için, 5 haftaya varan genişletilmiş tromboprofilaksi önerilir.

o Kanser nedeniyle abdominal ya da pelvik cerrahi geçiren venöz tromboembolizm (VTE) riski yüksek hastalar için 4 haftaya varan genişletilmiş tromboprofilaksiönerilir.

Medikal hastalarda venöz tromboemboli profilaksisi:

Önerilen enoksaparin sodyum dozu subkütan enjeksiyon yoluyla günde bir kez (40 mg).

Enoksaparin sodyum ile tedavi, iyileşme durumu (örn. mobilite) ne olursa olsun, gün uygulanır. 14 günden uzun süren tedavinin faydası kanıtlanmamıştır.

DVT ve PE tedavisi

Enoksaparin sodyum SC enjeksiyon yoluyla günde bir kez 150 IU/kg (1,5 mg/kg) veya günde iki kez 100 IU/kg (1 mg/kg) dozunda uygulanabilir.

Tedavi rejimi, tromboemboli riski ve kanama riski değerlendirmesini de içerecek şekilde hekim tarafından yapılacak bireysel bir incelemeye dayanılarak seçilmelidir. VTE yinelemeriski düşük, komplikasyonsuz hastalarda günde bir kez 150 IU/kg'lık (1,5 mg/kg) doz rejimikullanılmalıdır. Obezite, semptomatik PE, kanser, yineleyen VTE veya proksimal (venailiaca) trombozu olan hastalar gibi diğer tüm hastalarda günde iki kez 100 IU/kg'lık (1 mg/kg)doz rejimi kullanılmalıdır.

Enoksaparin sodyum tedavisi ortalama 10 gün uygulanır. Uygun olduğunda oral antikoagülan tedavisi başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 sonundaki “Enoksparin sodyum ve oralantikoagülanlar arasında geçiş”).

Hemodiyaliz sırasında tromboz oluşumunun engellenmesi:

Önerilen doz 100 IU/kg (1 mg/kg) enoksaparin sodyumdur. Yüksek hemoraji riski taşıyan hastalar için, doz ikili vasküler giriş için 50 IU/kg'a (0,5 mg/kg) ve tek vasküler giriş için 75IU/kg'a (0,75 mg/kg) azaltılmalıdır.

Hemodiyaliz sırasında enoksaparin sodyum, diyaliz seansının başında dolaşımın arteriyel koluna uygulanmalıdır. Uygulanan bu dozla 4 saatlik bir seans için genellikle yeterli bir etkisağlanabilmektedir. Ancak fibrin halkalarının gözlendiği durumlarda, örneğin normalden dahauzun bir seanstan sonra, 50 IU ila 100 IU/kg'lık (0,5 ila 1 mg/kg) ek bir doz uygulanabilir.

Profilaksi veya tedavi için ve hemodiyaliz seansı sırasında enoksaparin sodyum kullanan hastalara ilişkin veri mevcut değildir.

Akut koroner sendrom: Kararsız angina ve NSTEMİ tedavisi ile akut STEMİ tedavisi:

Kararsız angina ve NSTEMİ tedavisi için önerilen enoksaparin sodyum dozu, antitrombosit tedavisi ile kombinasyon halinde subkütan enjeksiyon yoluyla 12 saatte bir uygulanan 100IU/kg'dır (1 mg/kg).

Bu hastalarda enoksaparin sodyum ile tedavi en az 2 gün süreyle uygulanmalı ve hastanın durumu stabilize olana kadar devam ettirilmelidir. Normal tedavi süresi 2 - 8 gündür.

2

150-300 mg'lık başlangıç oral yükleme dozu (asetilsalisilik asit kullanmamış ise) ve 75-325 mg/gün uzun dönem idame dozu alan, asetilsalisilik asitin kontrendike olmadığı tümhastalarda, tedavi stratejisinden bağımsız olarak asetilsalisilik asit kullanılmasıönerilmektedir.

Akut STEMI tedavisi için önerilen enoksaparin sodyum dozu, 3.000 IU'luk (30 mg) tek bir intravenöz (IV) bolus doz ile 100 IU/kg'lık (1 mg/kg) SC doz ve ardından 12 saatte bir SCyoldan uygulanan 100 IU/kg (1 mg/kg) şeklindedir (ilk iki SC dozun her biri için maksimum10000 IU (100 mg)). Kontrendikasyon olmadığı sürece eş zamanlı olarak oral asetilsalisilikasit (günde bir kez 75 mg ila 325 mg) gibi uygun bir antitrombosit tedavi uygulanmalıdır.Tedavinin, hangisinin önce gerçekleşeceğine bağlı olarak 8 gün sürdürülmesi ya dahastaneden taburcu olunana kadar devam ettirilmesi önerilir. Enoksaparin sodyum birtrombolitik (fibrin spesifik veya değil) ile birlikte uygulandığında, fibrinolitik tedavinin 15dakika öncesi ve 30 dakika sonrası arasındaki bir zamanda verilmelidir.

• 75 yaş ve üzeri hastalarda dozaj için Bkz. “Geriatrik Popülasyon” paragrafı.

• PCI ile tedavi edilen hastalar için, SC yolla uygulanan son enoksaparin sodyum dozubalonun şişmesinden 8 saatten daha kısa bir süre önce verildiyse, ek doza gerek yoktur.Eğer son SC uygulama, balonun şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önceverildiyse 30 IU/kg'lık (0,3 mg/kg) IV bolus enoksaparin sodyum uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

İntramüsküler yolla uygulanmamalıdır.

Enoksaparin sodyum cerrahi sonrası venöz tromboembolik hastalık profilaksisi, DVT ve PE tedavisi, kararsız angina ve NSTEMI tedavisinde SC enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır.

• Akut STEMI için tedaviye tek IV bolus enjeksiyon ile başlanır ve hemen ardından SCenjeksiyon uygulanır.

• Hemodiyaliz sırasında ekstra korporeal dolaşımda tromboz oluşumunu önlemek için birdiyaliz devresinin arteriyel koluna uygulanır.

Önceden doldurulmuş tek kullanımlık enjektör, hemen kullanıma hazırdır.

IV bolus enjeksiyonu (yalnızca akut STEMİ endikasyonu için):

Akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsü için, tedaviye tek bir IV bolus enjeksiyonla başlanmalı ve bunun ardından hemen bir subkutanöz enjeksiyon uygulanmalıdır.

Enoksaparin sodyum bir intravenöz hat yoluyla uygulanmalıdır. Diğer ilaçlarla karıştırılmamalı ya da birlikte uygulanmamalıdır. Enoksaparin sodyumun diğer ilaçlarla olasıkarışımını önlemek üzere, ilacın giriş yerini temizlemek amacıyla, enoksaparin sodyumunintravenöz bolus uygulamasının öncesinde ve uygulamayı takiben, seçilen intravenöz girişyeterli miktarda serum fizyolojik ya da dekstroz çözeltisiyle yıkanmalıdır. Enoksaparinsodyum, sudaki %5 dekstroz ya da normal serum fizyolojik çözeltisi (%0,9) ile güvenleuygulanabilir

• 3.000 IU (30 mg) başlangıç bolus dozu

3.000 IU (30 mg) başlangıç bolus dozu için, enoksaparin sodyum dereceli kullanıma hazırenjektör kullanılır ve enjektörde yalnızca 3.000 IU (30 mg) kalması için fazla hacim atılır.Sonrasında 3.000 IU'luk (30 mg) doz IV hat içine doğrudan enjekte edilebilir.

• SC yolla uygulanan son doz balonun şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önceverildiğinde, PCI için ek bolus

PCI ile tedavi edilen hastalar için eğer son SC uygulama balon şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önce verilmişse, 30 IU/kg'lık ek bir bolus uygulanmalıdır.

3

Enjekte edilecek küçük hacmin doğruluğunu garanti etmek için, ilacın 300 IU/mL'ye (3 mg/mL) seyreltilmesi önerilmektedir.

6.000 IU'luk (60 mg) enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektör ile, 300 IU/mL'lik (3mg/ml) bir çözelti elde etmek için, aşağıdaki şekilde 50 mL'lik bir infüzyon torbasıkullanılması önerilmektedir (normal serum fizyolojik çözeltisi (%0,9) ya da su içinde %5dekstroz kullanarak):

Bir enjektörle infüzyon torbasından 30 mL çekin ve bu sıvıyı atın. 6.000 IU (60 mg) enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektörün bütün içeriğini torbada kalan 20 mL'nin içineenjekte edin. Torbanın içeriğini nazikçe karıştırın. İntravenöz hattın içine uygulamak içingereken seyreltilmiş çözelti hacmini bir enjektör ile çekin.

Seyreltme tamamlandıktan sonra, enjekte edilecek miktar aşağıdaki formül kullanılarak [Seyreltilmiş çözeltinin hacmi (mL) = Hastanın ağırlığı (kg) x 0,1] ya da aşağıdaki tablokullanılarak hesaplanabilir. Seyreltmenin kullanımdan hemen önce hazırlanmasıönerilmektedir.

Seyreltme tamamlandıktan sonra intravenöz hat yoluyla enjekte edilecek hacim 300 IU (3 mg) /mL konsantrasyonunda tamamlanmış olur.

Ağırlık	Gerekli doz 30 IU/kg (0,3 mg/kg)		300 IU (3 mg) / mL'lik nihai konsantrasyona seyreltildiğinde enjekteedilecek hacim
[Kg]	IU	[mg]	[mL]
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

4

Arteryel hat enjeksiyonu:

Hemodiyaliz sırasında vücut dışı dolaşımda trombus oluşumunu önlemek amacıyla, bir diyaliz devresinin arteryel hattı yoluyla uygulanır.

Enoksaparin sodyum ve oral antikoagülanlar arasında geçiş

•

Enoksaparin sodyum ve K vitamini antagonistleri (VKA) arasında geçiş

VKA'nın etkisini izlemek için klinik izlem ve laboratuar testleri [Uluslararası Normalize Edilmiş Oran (INR) olarak ifade edilen protrombin zamanı] yoğunlaştırılmalıdır.

VKA maksimum etkisine ulaşana kadar belirli bir zaman geçtiğinden, INR'nin art arda yapılan iki testte bu endikasyon için arzu edilen terapötik aralıkta kalmasını sağlamak içingereken süre boyunca enoksaparin sodyum tedavisine sabit dozda devam edilmelidir.

Hali hazırda VKA alan hastalar için, INR terapötik aralığın altına düştüğünde VKA tedavisi kesilmeli ve ilk enoksaparin sodyum dozu verilmelidir.

•

Enoksaparin sodyum ve direkt oral antikoagülan (DOAK) arasında geçiş

Hali hazırda enoksaparin sodyum alan hastalar için enoksaparin sodyum kullanımı bırakılır ve DOAK ürün bilgilerine göre, planlanan bir sonraki enoksaparin sodyum uygulamasından 0-2saat önce DOAK uygulamasına başlanır.

Hali hazırda bir DOAK kullanan hastalar için enoksaparin sodyumun ilk dozu bir sonraki DOAK dozunun alınma zamanında verilmelidir.

Spinal/epidural anestezi veya lumbar ponksiyonda uygulama

Hekimin epidural veya spinal anestezi/analjezi veya lumbar ponksiyon durumunda antikoagülasyon uygulamaya karar vermesi halinde nöraksiyal hematom riskinden dolayıdikkatli bir nörolojik izlem önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

-

Profilaksi için kullanılan dozlarda

Profilaktik dozlarda son enoksaparin sodyum enjeksiyonu ile iğne veya katater yerleştirme arasında en az 12 saatlik bir ponksiyonsuz zaman aralığı olmalıdır.Süreklilik arz eden teknikler için kateter çıkarılmadan önce yine benzer şekilde en az12 saatlik gözlem yapılmalıdır.

Kreatinin klirensi [15-30] mL/dak. olan hastalar için, ponksiyon/katater yerleştime veya çıkarma zamanlamasının iki katına yani en az 24 saate uzatılması değerlendirilir.Ameliyattan 2 saat önce 2.000 IU (20 mg) enoksaparin sodyum başlanması, nöraksiyelanestezi ile uyumlu değildir.

-

Tedavi için kullanılan dozlarda

Küratif dozlarda son enoksaparin sodyum enjeksiyonu ile iğne veya katater yerleştirme arasında en az 24 saatlik bir ponksiyonsuz zaman aralığı olmalıdır (ayrıcaBkz. Bölüm 4.3).

Süreklilik arz eden teknikler için kateter çıkarılmadan önce yine benzer şekilde en az 24 saatlik gözlem yapılmalıdır.

Kreatinin klirensi [15-30] mL/dak. olan hastalar için, ponksiyon/katater yerleştime veya çıkarma zamanlamasının iki katına yani en az 48 saate uzatılması değerlendirilir.Günde iki kez doz alan hastalar (örneğin günde iki kez 75 IU/kg (0,75 mg/kg) yadagünde iki kez 100 IU/kg (1 mg/kg)) katater yerleştirme veya çıkarmadan önce yeterlibir gecikmeye imkan tanımak için ikinci enoksaparin sodyum dozunu atlamalıdır.

Anti-Xa düzeyleri, bu zaman noktalarında halen saptanabilir seviyededir ve bu gecikmeler nöraksiyel hematomun olmayacağını garanti etmez.

5

Aynı şekilde spinal/epidural ponksiyondan veya katater çıkarıldıktan en az 4 saat sonrasına kadar enoksaparin sodyum kullanılmaması değerlendirilir. Bu gecikme, prosedür ve hastanınrisk faktörleri bağlamında tromboz ve kanama riski göz önünde bulundurularak yapılacak birfayda-risk değerlendirmesine dayanmalıdır.

Subkütan enjeksiyon tekniği:

Enjeksiyon tercihen hasta yatar durumdayken yapılmalıdır. Enoksaparin sodyum derin subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır. Önceden doldurulmuş 20 mg ve 40 mg şırıngalarıkullanırken ilaç kaybını önlemek için enjeksiyondan önce şırıngadan hava kabarcıklarınıdışarı atmaya çalışmayınız. Enjekte edilecek ilaç miktarının hastanın vücut ağırlığına göreayarlanması gerekiyorsa, enjeksiyondan önce fazla hacmin atılarak gerekli hacmin eldeedilmesi için kullanıma hazır dereceli enjektörler kullanınız. Bazı durumlarda enjektördekiderecelendirmeden dolayı tam doza ulaşmak mümkün olmayabilir, bu tip durumlarda hacimen yakın dereceye yuvarlanmalıdır.

Uygulama sol ve sağ anterolateral veya posterolateral abdominal duvar arasında dönüşümlü olarak yapılmalıdır.

İğne başparmak ile işaret parmağı arasında bastırmadan tutulan deri kıvrımına dikey olarak sonuna kadar batırılır. Bu deri kıvrımı enjeksiyon tamamlanıncaya kadar bırakılmamalıdır.Uygulamadan sonra enjeksiyon yerini ovuşturmayınız.

Kendi kendine uygulama durumunda hastaya, ilaç kutusu ile birlikte verilen hasta kullanma talimatında yer alan talimatlara uyması tavsiye edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

(Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Ağır böbrek yetmezliği:

Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda trombüs oluşumunu önlemek dışında bu popülasyonda kullanıma dair veri bulunmadığından son evre renal hastalığı (kreatinin klirensi<15 mL/dak.) olan kişilerde enoksaparin sodyum önerilmez.

6

Şiddetli renal yetmezlik (kreatinin klirensi [15-30] mL/dak.)olan hastalarda doz tablosu

Endikasyon Doz rejimi Venöz tromboembolik hastalık profilaksisi Günde bir kez SC 2.000 IU (20 mg) DVT ve PE tedavisi Günde bir kez SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı Kararsız angina ve NSTEMI tedavisi Günde bir kez SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı Akut STEMI tedavisi (75 yaş altı hastalar) 1 x 3.000 IU (30 mg) IV bolus artı SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı ve dahasonra 24 saatte bir SC 100 IU/kg (1 mg/kg)vücut ağırlığı Akut STEMI tedavisi (75 yaş üstü hastalar) IV başlangıç dozu yok, SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı ve daha sonra 24saatte bir SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücutağırlığı

Önerilen dozaj ayarlamaları hemodiyaliz endikasyonu için geçerli değildir.

Hafif ve Orta Dereceli Böbrek Yetmezliği:

Orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-50 mL/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 mL/dakika) olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasıönerilmemekle birlikte, dikkatli klinik izlemenin yapılması tavsiye edilmektedir.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2) ve bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Enoksaparin sodyumun çocuklardaki güvenilirlik ve etkinliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

STEMI hariç tüm endikasyonlar için, böbrek fonksiyon bozukluğu olmadığı sürece yaşlı hastalarda doz azaltılmasına gerek yoktur (Bkz. aşağıdaki “renal bozukluk” ve Bölüm 4.4).Yetmiş beş yaşın üzerindeki yaşlı hastalarda, akut ST-segment yükselmeli miyokardinfarktüsü tedavisi için başlangıç IV bolus dozu uygulanmamalıdır. Başlangıç dozu subkütanyolla 12 saatte bir uygulanan 75 IU/kg (0,75 mg/kg) olmalıdır (yalnızca ilk iki subkütandozunun her biri için maksimum 7.500 IU (75 mg), ardından geriye kalan dozlar için 75 IU/kg(0,75 mg/kg) doz).

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan yaşlı hastalarda kullanılan doz rejimi için Bkz. aşağıdaki “renal bozukluk” ve Bölüm 4.4.

4.3. Kontrendikasyonlar

Enoksaparin sodyum aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Enoksaparin sodyum, heparin ya da diğer düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH)dahil olmak üzere heparin türevlerine ya da bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelerdenherhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

• Son 100 gün içinde immün sistem aracılı heparin ilişkili trombositopeni (HIT) öyküsüveya dolaşımda antikor varlığı (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4)

7

• Klinik açıdan anlamlı aktif kanama ya da yakın zamanda geçirilmiş hemorajik inme,gastrointestinal ülser, yüksek kanama riski olan malign neoplazm varlığı, yakın zamandageçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, bilinen ya da şüphelenilen özofagealvarisler, arteriyovenöz malformasyonlar, vasküler anevrizmalar ya da majör intraspinalveya intraserebral vasküler anormallikler dahil yüksek hemoraji riski olan durumlar

• Önceki 24 saat içinde tedavi için enoksaparin sodyum kullanıldığında spinal ya daepidural anestezi veya lokal-bölgesel anestezi (Bkz. Bölüm 4.4)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

Enoksaparin sodyum, diğer DMAH'lerle dönüşümlü olarak (bir birime bir birim) kullanılamaz. Bu tıbbi ürünler üretim prosesi, moleküler ağırlık, spesifik anti-Xa ve anti-IIaaktiviteleri, birim, dozaj ve klinik etkinlik ile güvenlilik açısından farklıdırlar. Bu dafarmakokinetik ve ilişkili biyolojik aktivitelerinin (örn. antitrombin aktivitesi ve trombositetkileşimleri) farklı olmasına yol açar. Bu yüzden her ürünün spesifik kullanım şeklineözellikle dikkat edilmesi ve talimatlara uyulması gerekmektedir.

HIT öyküsü (>100 gün):

Son 100 gün içinde immün sistem aracılı HIT öyküsü veya dolaşımda antikor varlığı söz konusu olan hastalarda enoksaparin sodyum kullanımı kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3).Antikorlar birkaç yıl dolaşımda kalabilir.

Enoksaparin sodyum, dolaşımda antikor izlenmeyen heparin ilişkili trombositopeni öyküsü (>100 gün) olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu tip durumlarda enoksaparinsodyum kullanma kararı yalnızca dikkatli bir fayda-risk değerlendirmesinden sonra ve heparindışı alternatif tedavilerin (örn. danaparoid sodyum veya lepirudin) düşünülmesinin ardındanverilmelidir.

Trombosit sayılarının izlenmesi:

Antikor aracılı HIT riski DMAH'lerde de söz konusudur. Trombositopeni ortaya çıkarsa, genellikle enoksaparin sodyum tedavisinin başlangıcını takip eden 5. ve 21. günler arasındagörülür.

Postoperatif hastalarda HIT riski daha yüksektir ve genelde kardiyak cerrahi sonrası ile kanser hastalarında meydana gelir.

Bu yüzden enoksaparin sodyum ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra tedavi sırasında düzenli olarak trombosit sayılarının ölçülmesi tavsiye edilir.

HIT düşündüren klinik semptomlar söz konusuysa (herhangi bir yeni arteriyel ve/veya venöz tromboembolizm olayı, enjeksiyon yerinde herhangi bir ağrılı cilt lezyonu, tedavi sırasındaherhangi bir alerjik ya da anafilaktoid reaksiyon), trombosit sayısı ölçülmelidir. Hastalar busemptomların meydana gelebileceğini bilmeli ve eğer olursa birinci basamak hekimlerinebilgi vermelidir.

Pratikte trombosit sayısında doğrulanmış anlamlı bir azalma gözlenirse (başlangıç değerinin %30-50'si) enoksaparin sodyum tedavisi hemen kesilmeli ve hasta heparin dışında alternatifbaşka bir antikoagülan tedavisine geçirilmelidir.

Hemoraji:
Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi herhangi bir yerde kanama meydana gelebilir. Eğer kanama meydana gelirse hemorajinin kökeni araştırılmalı ve uygun tedavi tayin edilmelidir.Tüm diğer antikoagülan tedavilerinde olduğu gibi enoksaparin sodyum da, kanamapotansiyelinin arttığı aşağıdaki durumlarda dikkatle kullanılmalıdır:

- bozulmuş hemostaz,

- peptik ülser öyküsü,

- yakın tarihli iskemik inme,

8

- ağır arteriyel hipertansiyon,

- yakın tarihli diyabetik retinopati,

- nörolojik ya da oftalmolojik cerrahi,

- Hemostazı etkileyen ilaçların birlikte kullanımı (Bkz. Bölüm 4.5).

Spinal/Epidural anestezi veya lumbar ponksiyon:

Spinal lomber ponksiyon, spinal anestezi veya epidural anestezi uygulanan hastalarda, düşük molekül ağırlıklı heparin enjeksiyonu ile spinal/epidural kateter veya iğnenin yerleştirilmesiya da çıkarılması arasında en az profilaktik doz için 12 ve tedavi dozu için 24 saatbırakılmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda zaman aralığının daha uzun olmasıdüşünülebilir.

Hastalar nörolojik bozukluğun semptom ve bulguları yönünden sık sık izlenmelidir. Eğer nörolojik bir tehlike söz konusu ise acil tedavi gereklidir.

Enoksaparin sodyumun terapötik dozlarda uygulanmasından sonraki 24 saat içerisinde spinal/epidural anestezi veya lumbar ponksiyon gerçekleştirilmemelidir (ayrıca Bkz. Bölüm4.3).

Enoksaparin sodyum ve spinal/epidural anestezinin birlikte kullanımı ile uzun süreli ya da kalıcı paraliziye yol açan nöroaksiyel hematom olguları bildirilmiştir. Bu olaylar günde birkez 4000 IU (40 mg) veya daha düşük enoksaparin sodyum dozaj rejimleri ile nadir olarakgörülmektedir. Bu olayların gerçekleşme riski, postoperatif kalıcı epidural kateterlerinkullanımı ile, non-steroidal anti-enflamatuar ilaçlar (NSAİ) gibi hemostazı etkileyen ilaveilaçların birlikte kullanımı ile, travmatik ya da tekrarlanan epidural ya da spinal ponksiyon ileveya spinal cerrahi ya da spinal biçim bozukluğu hikayesi olan hastalarda daha fazladır.

Enoksaparin sodyum ile epidural ya da spinal anestezinin/analjezinin veya spinal ponksiyonun birlikte kullanımından kaynaklanan potansiyel kanama riskini azaltmak için ilacınfarmakokinetik profili dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Epidural kateterin ya da lumbarponksiyonun yerleştirilmesi ya da çıkarılması için en uygun zaman enoksaparin sodyumunantikoagülan etkisinin düşük olduğu zamandır. Ancak her hastada yeterince düşükantikoagülan etkiye ulaşmak için gerekli zaman tam olarak bilinmemektedir. Kreatininklirensi [15-30 mL/dakika] olan hastalar için, enoksaparin sodyumun eliminasyonu daha uzunolduğundan ek değerlendirmeler gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hekimin epidural veya spinal anestezi/analjezi ya da lumbar enjeksiyon yöntemiyle antikoagülan uygulamaya karar vermesi halinde, belde orta hatta ağrı, sensoryel ve motordefisitler (alt ekstremitelerde uyuşukluk veya zayıflık), bağırsak ve/veya mesanedisfonksiyonu gibi nörolojik bozukluk belirti ve semptomlarını saptamak üzere sık izlemeyapılmalıdır. Hastalara yukarıdaki belirti ve semptomların herhangi birini yaşamaları halindederhal hekime bildirmeleri talimatı verilmelidir. Spinal hematom belirti veyasemptomlarından kuşkulanılması halinde, hızlıca tanı konulmalı ve böyle bir tedavi nörolojiksekeli önleyemeyebilecek ya da düzeltemeyecek bile olsa omurilik dekompresyonu dahilolmak üzere tedaviye başlanılmalıdır.

Cilt nekrozu/kutanöz vaskülit:

DMAH'ler ile cilt nekrozu ve kutanöz vaskülit bildirilmiş olup bu tip durumlarda tedavi derhal kesilmelidir.

Perkütan koroner revaskülarizasyon girişimleri:

Kararsız angina, NSTEMİ ve akut STEMİ tedavisi sırasında alet kullanılarak uygulanan vasküler girişimi takiben kanama riskini minimum düzeye indirmek için CLEXANEenjeksiyon dozları arasında bırakılması önerilen zaman aralıklarına kesin olarak uyulmalıdır.

9

Bu, Perkütan Koroner Girişim sonrası ponksiyon bölgesinde hemostaz elde edilmesi açısından önemlidir. El ile yapılan bir kompresyon yönteminin kullanılması durumunda, kılıfIV/subkütan yolla uygulanan son enoksaparin sodyum enjeksiyonundan 6 saat sonraçıkarılmalıdır. Enoksaparin sodyum tedavisinin sürdürülmesi durumunda, planlanan birsonraki doz kılıfın çıkarılmasının üzerinden 6 ila 8 saat geçmeden verilmemelidir. Girişimbölgesi kanama veya hematom oluşumu belirtileri açısından gözlenmelidir.

Akut enfektif endokardit:

Akut enfektif endokarditi olan hastalarda heparin kullanımı serebral hemoraji riski nedeniyle genellikle önerilmez. Böyle bir kullanımın kesinlikle gerekli olduğu düşünülürse, kararyalnızca dikkatli bir bireysel fayda riski değerlendirmesinden sonra verilmelidir.

Kalp kapak protezi olan gebe kadınlar:

Mekanik kalp kapak protezi olan gebe kadınlarda tromboprofilaksi için CLEXANE enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboemboli riskini azaltmakamacıyla mekanik kalp kapak protezleri olan gebe kadınlara enoksaparin (günde iki kez 100IU/kg (1 mg/kg)) verilen bir klinik araştırmada, 8 kadından 2'sinde kapak blokajı ilesonuçlanan pıhtı görülmüş ve bu sebeple anne ile bebek kaybedilmiştir. Tromboprofilaksiamacı ile enoksaparin uygulanan mekanik kalp kapak protezli gebe kadınlarda pazarlamasonrası raporlarda izole protez tromboz vakaları bildirilmiştir. Mekanik kalp kapak proteziolan gebe kadınlar tromboembolizm için yüksek risk altında bulunabilirler.

Laboratuvar testleri:

Venöz tromboemboli profilaksisi için kullanılan dozlarda, enoksaparin sodyum kanama süresi ve global kan koagülasyon testlerini anlamlı olarak etkilememektedir ve ayrıca trombositagregasyonu ya da fibrinojenin trombositlere bağlanması üzerinde herhangi bir etkisibulunmamaktadır.

Daha yüksek dozlarda, aPTT'de (aktif parsiyel tromboplastin zamanı) ve ACT'de (aktif pıhtılaşma zamanı) artışlar görülebilir. aPTT ve ACT'deki artışlar ile enoksaparin sodyumunartan antitrombotik aktivitesi arasında doğrusal bir korelasyon yoktur ve dolayısıylaenoksaparin sodyumun aktivitesini izlemek için uygun ve güvenilir değildirler.

Mekanik kalp kapak protezleri:

Mekanik kalp kapak protezi olan hastalarda tromboprofilaksi için CLEXANE enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboprofilaksi için enoksaparin uygulananmekanik kalp kapak protezli hastalarda izole kalp kapağı trombozu vakaları bildirilmiştir.Altta yatan hastalıklar ve yetersiz klinik veriler gibi şaşırtıcı faktörler bu vakalarınincelenmesini kısıtlamaktadırlar. Bu vakaların bir kısmı trombozun maternal veya fetal ölümeyol açtığı gebe kadınlardır.

Yaşlılarda hemoraji:

Yaşlılarda profilaktik doz aralığında ile kanama eğiliminde herhangi bir artış gözlenmemektedir. Bununla birlikte yaşlı hastalar (özellikle 80 yaş ve üzerindeki hastalar)terapötik doz aralığında kanama komplikasyonları açısından artan risk altında olabilirler.STEMI tedavisi gören 75 yaş üzeri hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiye edilir ve dozazaltılması düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, enoksaparin sodyuma maruz kalmada olan artış ile kanama riski de artar. Bu hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiye edilir ve anti-Xa aktivite ölçümü ilebiyolojik izleme düşünülebilir. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

10

Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda trombüs oluşumunu önlemek dışında bu popülasyonda kullanıma dair veri bulunmadığından son evre renal hastalığı (kreatinin klirensi<15 mL/dak.) olan kişilerde enoksaparin sodyum önerilmez.

Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 15- 30 mL/dakika) olan hastalarda enoksaparin sodyuma maruz kalma anlamlı ölçüde arttığından, terapötik ve profilaktik dozaj sınırları içinbir dozaj ayarlanması önerilmektedir.

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-50 mL/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 mL/dakika) olan hastalarda herhangi bir dozajayarlanması önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Kanama potansiyeli arttığından karaciğer yetmezliği olan hastalarda enoksaparin sodyum dikkatli kullanılmalıdır. Anti-Xa düzeylerinin izlenmesine dayanan doz ayarlaması, karaciğersirozlu hastalarda güvenilir değildir ve önerilmez (Bkz. Bölüm 5.2)

Düşük Kilo:

Düşük kilolu kadınlarda (<45 kg) ve düşük kilolu erkeklerde (<57 kg) profilaktik dozajlarla (kiloya göre ayarlanmamış) gözlemlenen enoksaparin sodyuma maruz kalmadaki artış, dahayüksek kanama riskine yol açabilir. Bu nedenle, bu hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiyeedilmektedir.

Obez hastalar:

Obez hastalarda tromboembolizm riski daha yüksektir. Obez hastalardaki (BMI > 30 kg/m²) profilaktik dozun güvenlilik ve etkililiği tam olarak saptanmamıştır ve doz ayarlamasınayönelik bir fikir birliği bulunmamaktadır. Bu hastalar tromboembolizm belirti ve semptomlarıaçısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

Hiperkalemi:

Heparinler özellikle diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği ve önceden varolan metabolik asidoz görülen ve potasyum düzeyini arttırdığı bilinen tıbbi ürünleri kullanan (Bkz. Bölüm4.5) hastalarda aldosteronun adrenal sekresyonunu baskılayarak hiperkalemiye neden olabilir(Bkz. Bölüm 4.8). Plazma potasyum düzeyi özellikle risk altındaki hastalarda düzenli olarakizlenmelidir.

İzlenebilirlik:

DMAH'lar biyolojik tıbbi ürünlerdir. Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eşzamanlı kullanım önerilmez:

•

Hemostazı etkileyen ilaçlar (Bkz. Bölüm 4.4)

Eğer kesin olarak endike değilse hemostazı etkileyen ajanların enoksaparin sodyum tedavisinden önce kesilmesi önerilmektedir. Kombinasyon endikasyonu varsa, enoksaparin sodyum uygundurumlarda dikkatli klinik ve laboratuvar takip eşliğinde kullanılmalıdır. Bu ajanlar arasındaaşağıdaki gibi tıbbi ürünler bulunmaktadır:

- Sistemik salisilatlar, asetilsalisilik asit (anti-inflamatuvar dozlarda) ve ketorolak dahilNSAİ'ler.

- Diğer trombolitikler (örn. alteplaz, reteplaz, strepotkinaz, tenekteplaz, ürokinaz) veantikoagulanlar(Bkz. Bölüm 4.2)

Eşzamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır:

Aşağıdaki ilaçlarla enoksaparin sodyum kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır:

11

•

Hemostazı etkileyen diğer ilaçlar:

-

Anti-agregan dozlarda (kardiyak koruma) kullanılan asetilsalik asit dahil trombositagregasyon inhibitörleri, klopidogrel, tiklopidin ve akut koroner sendromda endikeolan glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri ile birlikte kullanım sırasında kanamariskinden ötürü dikkatli olunmalıdır

- Dekstran 40

- Sistemik glukokortikoidler

•

Potasyum düzeylerini arttıran ilaçlar:

Serum potasyum düzeylerini arttıran tıbbi ürünlerle birlikte enoksaparin sodyum kullanımı sırasında hastaların dikkatli klinik ve laboratuvar takibi altında olması gerekir. (Bkz. Bölüm4.4 ve 4.8).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Deneysel araştırmalar bir fetotoksisite veya teratojenite bulgusu ortaya koymamıştır.

Gebelik dönemi

İnsanlarda, enoksaparin sodyumun gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesteri sırasında plasenta bariyerini geçtiğine ilişkin herhangi bir bulgu yoktur. Birinci trimesterle ilgili herhangi birbilgi bulunmamaktadır.

Hayvanlardaki çalışmalarda herhangi bir fetotoksisite ya da teratojenite bulgusu ile karşılaşılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlardaki verilere göre enoksaparin sodyumunplasentadan geçişi minimaldir.

Enoksaparin sodyum gebelikte yalnızca hekimin açıkça gerekli gördüğü durumlarda kullanılmalıdır.

Enoksaparin sodyum kullanan gebe kadınlar kanama ya da aşırı antikoagülasyon açısından yakından takip edilmeli ve hemorajik risk konusunda uyarılmalıdır. Gebe kadınlarda gebeolmayan kadınlara göre hemoraji, trombositopeni ya da osteoporoz riskinde artış olduğunailişkin genel bir bulgu yoktur ve bu riskler prostetik kalp kapağı olan kadınlarla sınırlıdır(Bkz. Bölüm 4.4).

Epidural anestezi planlanan kadınlarda işlem öncesinde enoksaparin sodyum tedavisinin kesilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Enoksaparinin insan sütüne değişmeden geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlarda, enoksaparin ya da metabolitlerinin süte geçişi çok azdır. Enoksaparin sodyumunoral emilim olasılığı düşüktür. CLEXANE emzirme sırasında kullanılabilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Enoksaparin sodyumun fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlardaki çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

12

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Enoksaparin, klinik çalışmalarda enoksaparin alan 15.000'den fazla hastada değerlendirilmiştir. Bunlar, tromboembolik komplikasyonlar açısından risk altındakihastalarda ortopedik veya abdominal cerrahiyi takiben derin ven trombozunun profilaksisi için1.776, hareket yeteneği şiddetli ölçüde kısıtlanmış akut medikal hastalarda derin ventrombozunun profilaksisi için 1.169, pulmoner embolizmin eşlik ettiği veya etmediği derinven trombozunun tedavisi için 559, kararsız angina ve Q-dalgasız miyokard infarktüsününtedavisi için 1.578 ve akut ST-yükselmeli miyokard infarktüsünün tedavisi için 10.176 hastayıiçermiştir.

Bu klinik çalışmalarda uygulanan enoksaparin sodyum rejimi endikasyonlara bağlı olarak farklılık göstermektedir.Cerrahi geçiren ya da mobilitesi ciddi şekilde kısıtlanmış akuthastalığı bulunan olgularda derin ven trombozu profilaksisi için kullanılan enoksaparinsodyum dozu günde bir kez olmak üzere SC yolla 4.000 IU (40 mg)'dır. Pulmonerembolizmin (PE) eşlik ettiği veya etmediği derin ven trombozunun (DVT) tedavisinde,enoksaparin alan hastalar 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) subkütan dozu ya da günde birkez 150 IU/kg (1.5 mg/kg) subkütan dozu ile tedavi edilmiştir. Kararsız angina ve Q-dalgasızmiyokard infarktüsünün tedavisi için klinik çalışmalarda, dozlar 12 saatte bir 100 IU/kg (1mg/kg) subkütan olmuş ve akut ST-yükselmeli miyokard infarktüsünün tedavisi için klinikçalışmada enoksaparin sodyum rejimi 3.000 IU'luk (30 mg) IV bolusu takiben 12 saatte bir100 IU/kg (1 mg/kg) subkütan olmuştur.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen reaksiyonlar hemoraji, trombositopeni ve trombositozdur (Bkz. Bölüm 4.4 ve aşağıda “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı”).

Bu klinik çalışmalarda gözlenen ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers etkiler aşağıda ayrıntılı olarak verilmektedir.

Sıklıklar şöyle tanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

• Yaygın: Hemoraji, hemorajik anemi *, trombositopeni, trombositoz

• Seyrek: Eozinofili *

• Seyrek: Tromboz ile birlikte immüno-alerjik trombositopeni gelişen vakalar; bunlarınbazılarında tromboz ile birlikte organ enfarktüsü ya da ekstremite iskemisi görülmüştür(Bkz. Bölüm 4.4).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

• Yaygın: Alerjik reaksiyon

• Seyrek: Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar (şok dahil)*

Sinir sistemi hastalıkları

• Yaygın: Baş ağrısı *

Vasküler hastalıklar

• Seyrek: Spinal hematom * (ya da nöraksiyal hematom). Bu reaksiyonlar uzun süreli ya dakalıcı paraliz dahil değişik derecelerde nörolojik hasara yol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

13

Hepato-bilier hastalıkları

• Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış (başlıca: transaminaz düzeyi > 3 x normal üstsınır)

• Yaygın olmayan: Hepatoselüler karaciğer hasarı *

• Seyrek: Kolestatik karaciğer hasarı *

Deri ve deri altı doku hastalıkları

• Yaygın: Ürtiker, kaşıntı, eritem

• Yaygın olmayan: Büllöz dermatit

• Seyrek: Alopesi *

• Seyrek: Kutanöz vaskülit*, genellikle enjeksiyon bölgesinde cilt nekrozu* (bufenomenlerden önce genellikle ağrılı ve infiltratif purpura ya da eritematöz plaklargörülmüştür)

• Enjeksiyon bölgesinde nodüller* (kistik enoksaparin içeriği olmayan enflamatuvarnodüller). Birkaç gün içinde iyileşmekte ve tedavinin bırakılmasına yol açmamaktadırlar.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

• Seyrek: Uzun süreli tedavinin ardından osteporoz * (tedavi süresi > 3 ay)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

• Yaygın: Enjeksiyon bölgesinde hematom, enjeksiyon bölgesinde ağrı, enjeksiyonbölgesinde diğer reaksiyonlar (örn. ödem, hemoraji, hipersensitivite, enflamasyon, kitle,ağrı ya da reaksiyon)

• Yaygın olmayan: Enjeksiyonbölgesinde cilt nekrozu, lokal irritasyon

Araştırmalar

• Seyrek: Hiperkalemi * (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hemorajiler

Bunlar arasında hastaların en fazla %4,2'sinde (cerrahi hastalar) bildirilen majör hemorajiler bulunmaktadır. Bu olguların bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Cerrahi hastalarda hemorajikkomplikasyonlar aşağıdaki durumlarda majör kabul edilmiştir: (1) hemoraji önemli bir klinikolaya yol açtığında ya da (2) hemoglobinde > 2 g/dl düşüşle birlikte gerçekleştiğinde veya > 2ünite kan ürünü transfüzyonu gerektirdiğinde. Retroperitoneal ve intrakraniyal hemorajiler herdurumda major kabul edilmiştir.

Diğer antikoagulanlarda olduğu gibi, hemoraji aşağıdaki gibi ilişkili risk faktörlerinin varlığında ortaya çıkabilir: Kanamaya yatkın organik lezyonlar, invazif işlemler ya dahemostazı etkileyen ilaçların eş zamanlı kullanımı (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

14

Sistem Organ Sınıfı Cerrahi hastalarda profilaksi Medikal hastalarda profilaksi DVT (PE varlığında veyokluğunda) Kararsız angina ve Qdalgasız MIhastalarındatedavi Akut STEMI hastalarında tedavi Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Hemoraji a Seyrek: Retroperitoneal Hemoraji Yaygın: Hemoraji a Çok yaygın: Hemoraji a Yaygın olmayan: İntrakraniyal Hemoraji, Retroperitoneal Hemoraji Yaygın: Hemoraji aSeyrek: Retroperitoneal Hemoraji Yaygın: Hemoraji a Yaygın olmayan: İntrakraniyal Hemoraji, Retroperitoneal Hemoraji

a: örn. hematom, enjeksiyon bölgesi dışında gastrointestinal kanama ci ekimoz, yarada hematom, hematüri, epistaksis ve

Trombositopeni ve trombositoz

Sistem Organ Sınıfı Cerrahi hastalarda profilaksi Medikal hastalarda profilaksi DVT (PE varlığı veyokluğunda) Kararsız angina ve Qdalgasız MIhastalarındatedavi Akut STEMI hastalarında tedavi Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Trombositoz^ Yaygın: Trombositopeni Yaygın olmayan : Trombositopeni Çok yaygın: Trombositoz ^ Yaygın: Trombositopeni Yaygın olmayan : Trombositopeni Yaygın: Trombositoz^ Trombositopeni Çok seyrek: İmmüno-alerjik trombositopeni

P: Trombosit artışı>400 G/L

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda enoksaparin sodyumun etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi:

Belirti ve semptomlar

İntravenöz, ekstrakorporeal veya subkütan enoksaparin sodyumun kazara doz aşımı hemorajik komplikasyonlara yol açabilir. Büyük dozlarda olsa dahi oral uygulamayı takiben enoksaparinsodyumun absorbe olması mümkün değildir.

15

Antidotu ve Tedavisi:

Antikoagülan etkiler protaminin yavaş intravenöz enjeksiyonu ile büyük ölçüde nötralize edilebilmektedir. Protamin dozu enjekte edilen enoksaparin sodyum dozuna bağlı olup,enoksaparin sodyum son 8 saat içinde uygulanmış ise 1 mg protamin 100 IU (1 mg)enoksaparin sodyumun antikoagülan etkisini nötralize etmektedir. Enoksaparin sodyumuygulanmasının üstünden 8 saatten daha uzun zaman geçmiş ise veya ikinci bir protamindozunun gerekli olduğu belirlenmiş ise, 100 IU (1 mg) enoksaparin sodyum başına 0,5 mgprotamin infüzyonu uygulanabilir. Enoksaparin sodyum enjeksiyonundan 12 saat sonra,protamin uygulanmasına gerek duyulmayabilir. Bununla birlikte, yüksek protamin dozlarıyladahi, enoksaparin sodyumun anti-Xa aktivitesi hiçbir zaman tam olarak nötralize edilmez(maksimum yaklaşık %60). (Bkz. protamin tuzlarının reçete bilgileri).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparinler - Düşük molekül ağırlıklı heparinler ATC kodu: B01AB05

Farmakodinamik etkiler

Enoksaparin ortalama moleküler ağırlığı yaklaşık 4.500 dalton olan ve standart heparinin antitrombotik ve antikoagulan aktivitelerini ayrıştıran bir DMAH'dir. Etkin madde sodyumtuzudur.

In vitro saflaştırılmış sistemde enoksaparin sodyum yüksek anti-Xa aktivite (yaklaşık 100 IU/mg) ve düşük anti-IIa ya da anti-trombin aktivitesi gösterir (yaklaşık 28 IU/mg); bunlararasındaki oran 3,6'dır. Antikoagulan aktiviteye anti-trombin III (ATIII) etkisi aracılık eder veinsanlarda anti-trombotik aktivite sağlanır.

Sağlıklı kişilerde, hastalarda ve klinik dışı modellerde enoksaparinin anti-Xa/IIa aktivitesine ek antitrombotik ve anti-inflamatuvar özelliklere sahip olduğu belirlenmiştir.

Bunlar arasında, faktör VIIa gibi diğer koagulasyon faktörlerinin ATIII'e bağımlı inhibisyonu, endojen Doku Faktörü Yolağı İnhibitör (TFPI) salıverilmesi ve vasküler endotelden kandolaşımına vWF (von Willebrand faktörü) salınımındaki azalma bulunmaktadır. Bufaktörlerin enoksaparin sodyumun genel antitrombotik etkisine katkı sağladıklarıbilinmektedir.

Profilaktik bir tedavi olarak kullanıldığında, enoksaparin sodyum aPTT'yi önemli ölçüde etkilemez. Küratif tedavi olarak kullanıldığında, doruk aktivite esnasında aPTT kontrole göre1,5-2,2 kez uzayabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Cerrahiyle ilişkili venöz tromboembolik hastalığın önlenmesi •

Ortopedik cerrahi sonrası uzun süreli VTE profilaksisi

Kalça replasman cerrahisi uygulanan hastalarda uzun süreli profilaksiyi değerlendiren bir çift kör çalışmada, daha önce venöz tromboembolik hastalık öyküsü bulunmayan 179 hastahastanede yatışları sırasında 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum ile tedavi edilmişler vetaburculuk sonrası 3 hafta süreyle günde bir kez SC yolla 4.000 IU enoksaparin sodyum(n=90) ya da plasebo kullanacak (n=89) şekilde randomize edilmişlerdir. Uzun süreliprofilaksi sırasında DVT insidansı enoksaparin sodyum grubunda plaseboya göre anlamlıölçüde daha düşük bulunmuş ve PE bildirilmemiştir. Major kanama kaydedilmemiştir.

Etkililik verileri aşağıdaki tabloda sunulmuştur. .

16

	Enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg) günde bir kez SCn (%)	Plasebo günde bir kez SCn (%)
Uzun Süreli Profilaksi Uygulanan Tüm Hastalar	90 (100)	89 (100)
Total VTE	6 (6,6)	18 (20,2)
• Total DVT (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
• Proksimal DVT (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
*p değeri plaseboya karşı =0,008 #p değeri plaseboya karşı =0,537

İkinci bir çift kör çalışmada, VTE'si olmayan ve kalça replasman cerrahisi uygulanan 262 hastaya başlangıçta hastanede yatış sırasında 4.000 IU (40 mg) SC enoksaparin sodyumuygulanmış ve bu hastalar taburcu edildikten sonra 3 hafta süreyle günde bir kez SC yolla4.000 IU (40 mg) (n=131) enoksaparin sodyum ya da plasebo (n=131) kullanacak şekilderandomize edilmişlerdir. İlk çalışmaya benzer şekilde, uzun süreli profilaksi sırasında VTEinsi dansı enoksaparin grubunda hem total VTE (enoksaparin sodyum 21 (%16)'e karşıplasebo 45 (%34,4); p=0,001) hem de proksimal DVT (enoksaparin sodyum 8 (%6,1)'e karşıplasebo 28 (%21,4); p < 0,001) için daha düşük bulunmuştur. Enoksaparin sodyum ve plasebogrupları arasında majör kanama açısından anlamlı fark belirlenmemiştir.

• Kanser cerrahisi sonrası uzun süreli DVT profilaksisi

Çift kör, çok merkezli bir çalışmada abdominal ya da pelvik kanser nedeniyle elektif cerrahi uygulanan 332 hastada dört hafta ya da bir hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisietkililik ve güvenlilik açısından karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-10 gün süreyle enoksaparinsodyum tedavisi almışlar (4.000 IU (40 mg) SC) ve ardından 21 gün süreyle enoksaparinsodyum ya da plasebo kullanacak şekilde randomize edilmişlerdir. Bilateral venografi 25-31.günler arasında gerçekleştirilmiştir (venöz tromboembolizm semptomları gelişirse dahaerken). Hastalar üç ay süreyle izlenmiştir. Abdominal ya da pelvik kanser cerrahisi sonrasındadört hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisi, bir hafta süreli enoksaparin sodyumprofilaksisi ile karşılaştırıldığında venografi ile gösterilmiş tromboz insidansını anlamlı ölçüdeazaltmıştır. Çift kör faz sonunda venöz tromboembolizm oranları plasebo grubunda %12,0(n=20) ve enoksaparin sodyum grubunda %4,8 (n=8) olarak belirlenmiştir (p=0,02). Bufarklılık üçüncü ayda devam etmiştir (%13,8'e karşı %5,5 (n=23'e karşı 9), p=0,01). Çift körfazda ya da izlem fazında kanama ya da diğer komplikasyonlar açısından farklılıkbelirlenmemiştir.

Hareket kısıtlılığına yol açması beklenen akut hastalığı olan kişilerde venöz tromboembolik hastalık profilaksisi

Akut hastalık sırasında hareketliliği önemli ölçüde kısıtlanmış (yürüme mesafesi < 3 gün süreyle < 10 metre) hastalarda DVT profilaksisi için günde bir kez 2.000 IU (20 mg) SCenoksaparin sodyum, günde bir kez 4.000 IU (40 mg) SC enoksaparin sodyum ve plasebokarşılaştırmak amacıyla çift kör, çok merkezli, paralel gruplu bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Çalışmaya kalp yetmezliği (NYHA Sınıfı III ya da IV); akut solunum yetmezliği ya dakomplikasyonlu kronik solunum yetmezliği, akut infeksiyonu, akut romatizmal hastalığı ve enaz bir VTE risk faktörü (yaş > 75, kanser, geçirilmiş VTE, obezite, variköz venler, hormonterapisi, kronik kalp hastalığı ya da solunum yetmezliği) olan hastalar katılmıştır.

Çalışmaya toplam 1.102 hasta kaydedilmiş ve 1.073 hasta tedavi edilmiştir. Tedavi 6-14 gün sürdürülmüştür (medyan tedavi süresi 7 gün). Günde bir kez SC yolla uygulanan 4.000 IU (40

17

mg) enoksaparin sodyum, plasebo ile karşılaştırıldığında VTE insidansını anlamlı ölçüde düşürmüştür. Etkililikle ilgili veriler aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

	Enoksaparin sodyum 2.000 IU (20 mg) günde bir kez SCn (%)	Enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg) günde bir kez SCn (%)	Plasebo n (%)
Akut Hastalık Sırasında Tedavi EdilenTüm Olgular	287 (100)	291(100)	288 (100)
Total VTE (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
• Total DVT (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
• Proksimal DVT (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
VTE = venöz tromboembolik olaylar; bunlar arasında DVT, PE, ve tromboembolik kökenli olduğu düşünülen ölüm bulunmaktadır* p değeri, plaseboya karşı =0,0002

Çalışma kayıt tarihinden yaklaşık 3 ay sonra enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg) grubundaki VTE insidansı plasebo grubuna anlamlı ölçüde daha düşük kalmayı sürdürmüştür.Total ve majör kanama olaylarının sıklığı plasebo grubunda %8,6 ve %1,1, enoksaparinsodyum 2.000 IU (20 mg) grubunda %11,7 ve %0,3, ve enoksaparin sodyum 4.000 IU (40mg) grubunda ise %12,6 ve %1,7 olarak belirlenmiştir.

Pulmoner embolizmin eşlik ettiği ya da etmediği derin ven trombozunun tedavisi

PE'nin eşlik ettiği ya da etmediği akut alt ekstremite DVT'si olan 900 hastanın katıldığı çokmerkezli, paralel gruplu bir çalışmada olgular hastanede aşağıdaki tedavi gruplarınarandomize edilmiştir: (i) enoksaparin sodyum 150 IU/kg (1,5 mg/kg) günde bir kez SC, (ii)enoksaparin sodyum 100 IU/kg (1 mg/kg) her 12 saatte bir SC, ya da (iii) heparin IV bolus(5,000 IU) ve sonrasında sürekli inüzyon (aPTT 55-85 saniye olacak şekilde). Tüm hastalaraaynı zamanda, enoksaparin sodyum ya da standart heparin tedavisini izleyen ilk 72 saatiçerisinde varfarin sodyum tedavisi de başlanmış (protrombin zamanına göre INR 2,0-3,0olacak şekilde) ve bu tedavi 90 gün süreyle devam ettirilmiştir. Enoksaparin sodyum ya dastandart heparin tedavisi minimum 5 gün süreyle ve hedeflenen varfarin sodyum INR'sineulaşılana kadar sürdürülmüştür. Her iki enoksaparin sodyum rejimi yineleyen venöztromboembolizm riskini (DVT ve/veya PE) azaltmak açısından standart heparin tedavisineeşdeğer bulunmuştur. Aşağıdaki tabloda etkililik verileri sunulmaktadır.

Enoksaparin sodyum 150IU/kg (1,5 mg/kg) günde bir kez SC n (%) Enoksaparin sodyum100IU/kg(1 mg/kg) gündeiki kez SCn (%) Heparin aPTT'ye göre ayarlı IV Terapin (%) PE'li ya da PE'siz tedavi edilmiş tümDVT hastaları 298 (100) 312(100) 290 (100) Total VTE (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1) • Yalnızca DVT (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) • Proksimal DVT 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4)

18

Majör kanama sıklığı günde bir kez enoksaparin sodyum 150 IU/kg (1,5 mg/kg) grubunda %1,7, günde bir kez enoksaparin sodyum 100 IU/kg (1 mg/kg) grubunda %1,3 ve heparingrubunda %2,1 olarak belirlenmiştir.

Kararsız angina ve ST-elevasyonsuz miyokard enfarktüsünün tedavisi

Büyük ve çok merkezli bir çalışmaya kararsız anginanın akut fazında olan veya non-Q-dalgalı miyokard enfarktüsü geçiren 3.171 hasta katılmıştır. Bu hastalar asetilsalisilik asit ile birlikte(günde bir kez 100-325 mg) her 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) SC enoksaparin sodyum yada aPTT'ye göre ayarlanmış IV standart heparin almışlardır. Hastane tedavisi en az 2 gün veen fazla 8 gün uygulanmıştır ve tedavi klinik stabilizasyon, revaskülarizasyon, ya databurculuğa kadar sürdürülmüştür. Hastalar en az 30 gün izlenmiştir. Heparin ilekarşılaştırıldığında, enoksaparin sodyum angina pectoris, miyokard enfarktüsü ve ölümdenoluşan kombine insidansı anlamlı ölçüde azaltmıştır ve 14. gündeki insidans %19,8'den%16,6'ya düşmüştür (göreceli riskte %16,2'lik azalma). Kombine insidanstaki bu azalma 30gün sonra da korunmuştur (%23,3'den %19,8'e; göreceli riskte %15 azalma).

Major kanamalarda anlamlı farklılık belirlenememiş, ancak SC enjeksiyon bölgesinde kanama daha sık bulunmuştur.

Akut ST-segment elevasyonlu miyokard enfarktüsü tedavisi

Büyük ve çok merkezli bir çalışmada fibrinolitik tedaviye uygun olan 20.479 STEMI hastası 48 saat süreyle 3.000 IU'luk (30 mg) tek IV bolus artı 100 IU/kg (1 mg/kg) SC doz veardından her 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) enoksaparin sodyum ya da aPTT'ye göreayarlanmış standart IV heparin kullanacak şekilde randomize edilmiştir. Ayrıca tüm hastalaren az 30 gün süreyle asetilsalisilik asit ile tedavi edilmiştir. Ağır böbrek yetmezliği olanlardave > 75 yaşındaki hastalarda enoksaparin sodyum dozu ayarlanmıştır. SC enoksaparin sodyumdozları hastaneden çıkış tarihine kadar ya da maksimum sekiz gün süreyle (hangisi öncegerçekleşirse) uygulanmıştır.

4.716 hastaya çift-kör antitrombotik desteği altında perkutanöz koroner girişim uygulanmıştır. Böylelikle, enoksaparin sodyum grubundaki hastalarda PCI daha önceki çalışmalardabelirlenmiş tedavi rejimi kullanılarak enoksaparin sodyum tedavisi sırasında (değişiklikyapılmaksızın) gerçekleştirilmiştir; buna göre son SC uygulama ile balonun şişirilmesiarasındaki süre 8 saatten az ise ek doz verilmemiş, son SC uygulama ile balonun şişirilmesiarasındaki süre 8 saatten uzun ise 30 IU/kg IV bolus (0,3 mg/kg) enoksaparin sodyumverilmiştir.

Standart heparin ile karşılaştırıldığında enoksaparin sodyum primer sonlanım noktasını (randomizasyonu izleyen 30 gün içerisinde yineleyen miyokard enfarktüsü ya da herhangi birsebebe bağlı ölüm) anlamlı ölçüde azaltmıştır: enoksaparin sodyum grubunda %9,9, standartheparin grubunda %12 (göreceli riskte %17 azalma; p < 0,001).

Etkililikle ilgili sonuçların bazılarında enoksaparin sodyumun sağladığı yararlar 48. saatte ortaya çıkmaya başlamış ve 48. saatte standart heparin ile karşılaştırıldığında yineleyenmiyokard enfarktüsü için göreceli riskte %35 azalma belirlenmiştir (p < 0,001).

Yaş, cinsiyet, enfarktüsün yerleşimi, diyabet öyküsü, geçirilmiş miyokard enfarktüsü öyküsü, uygulanan fibrinolitik tipi ve çalışma ilacıyla tedaviye kadar geçen süreye göre tanımlanan

19

başlıca alt-gruplarda enoksaparin sodyumun primer sonlanım noktası üzerinde tutarlı yarar sağladığı belirlenmiştir.

Randomizasyondan sonraki 30 gün içerisinde perkutanöz koroner girişim uygulanan hastalarda (göreceli riskte %23 azalma) ya da medikal olarak tedavi edilen hastalarda(göreceli riskte %15 azalma, etkileşim için p=0,27) enoksaparin sodyumun standart heparinegöre anlamlı tedavi yararı sağladığı görülmüştür.

Ölüm, yineleyen miyokard enfarktüsü ya da intrakraniyal yarardan oluşan 30 günlük bileşik sonlanım noktasına bakıldığında (net klinik yararı yansıtır) bu oranın enoksaparin sodyumgrubunda (%10,1) heparin grubuna göre (%12,2) anlamlı ölçüde daha düşük olduğu (p <0,0001) ve enoksaparin sodyum lehine göreceli riskte %17 azalma gerçekleştiği görülmüştür.30. gündeki major kanama insidansı da enoksaparin sodyum grubunda (%2,1) heparingrubuna (%1,4) göre anlamlı ölçüde daha yüksektir (p < 0,0001). Enoksaparin sodyumgrubunda (%0,5) gastrointestinal kanama insidansı heparin grubuna göre (%0,1) daha yüksekbulunmuş, buna karşılık intrakraniyal kanama insidansının her iki grupta da benzer olduğusaptanmıştır (enoksaparin sodyum ile %0,8 ve heparin ile %0,7).

Enoksaparin sodyumun primer sonlanım noktası üzerinde ilk 30 günde gösterdiği yararlı etki, 12 aylık izlem döneminde de korunmuştur.

Hepatik yetmezlik

Sirotik hastalarda (Child-Pugh sınıfı B-C) 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum kullanımına ilişkin literatür verilerine dayanarak, enoksaparin sodyumun portal ven trombozunuönlemekte etkili ve güvenli olduğu görülmektedir. Ancak literatür çalışmalarının bazı kısıtlıyönleri olabileceği unutulmamalıdır. Hepatik yetmezliği olan hastalarda kanama potansiyeliarttığından, enoksaparin sodyum bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4) vesirotik hastalarda (Child Pugh sınıfı A, B ya da C) resmi nitelikte doz bulma çalışmasıdüzenlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik Özellikler Genel Özellikler

Enoksaparin sodyumun farmakokinetik parametreleri, önerilen dozaj sınırlarında tek ve tekrarlanan subkütan uygulamadan sonra ve tek intravenöz uygulamadan sonra esas olarakplazma anti-Xa aktivitesinin zaman süreci açısından ve ayrıca anti-IIa aktivitesine görearaştırılmıştır.

Anti-Xa ve anti-IIa farmakokinetik aktivitelerin kantitatif tayini, validasyonu yapılmış amidolitik yöntemler kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

Emilim:

Subkütan enjeksiyonun ardından anti Xa aktivitesine dayanarak enoksaparin sodyumun mutlak biyoyararlanımı % 100'e yakındır.

Farklı dozlar ve doz rejimleri kullanılabilir.

Ortalama maksimum plazma anti-Xa aktivitesi subkütan enjeksiyondan 3-5 saat sonra gözlenmekte ve 2.000 IU, 4.000 IU, 100 IU/kg ve 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg ve 1.5mg/kg) dozlarının tek subkütan uygulanmasını takiben sırasıyla yaklaşık 0,2, 0,4, 1,0 ve 1,3anti-Xa IU/mL'ye ulaşmaktadır.

3.000 IU (30 mg) dozda IV bolus ve hemen ardından subkütan yolla 12 saatte bir uygulanan 1 mg/kg, 1,16 IU/mL'lik başlangıç pik anti-Faktör Xa düzeyleri (n = 16) ve sabit durumdüzeylerinin %88'ine karşılık gelen bir ortalama etkilenim sağlamıştır. Sabit durumatedavinin ikinci gününde ulaşılmaktadır.

20

Sağlıklı gönüllülerde günde bir kez 4.000 IU (40 mg) ve günde bir kez 150 IU/kg (1,5 mg/kg) rejimlerinin tekrarlanan subkütan uygulanmasını takiben, tek doz sonrasına kıyasla yaklaşık%15 daha yüksek bir ortalama maruz kalma oranı ile sabit duruma 2. gün ulaşılmaktadır.Günde iki kez 100 IU/kg'lık (1 mg/kg) rejiminin tekrarlanan subkütan uygulanmasını takibensabit duruma 3. gün ile 4. gün arasında ulaşılmakta olup, tek doz sonrasına kıyasla yaklaşık%65 daha yüksek bir ortalama maruz kalma oranı ve sırasıyla yaklaşık 1,2 ve 0,52 IU/mL'likortalama pik ve taban düzeyleri saptanmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde 100-200 mg/mL'lik doz aralığında enjeksiyon hacmi ve doz konsantrasyonu farmakokinetik parametreleri etkilememektedir.

Enoksaparin sodyumun farmakokinetik profili önerilen doz aralığında lineer görünümlüdür. Hastalar arasında ve aynı hasta içinde değişkenlik düşüktür. Tekrarlanan SC uygulamalardansonra birikim görülmez.

Subkütan uygulamadan sonra plazma anti-IIa aktivitesi anti-Xa aktivitesine kıyasla yaklaşık 10 kat daha düşüktür. Ortalama maksimum anti-IIa aktivitesi subkütan uygulamadan yaklaşık3-4 saat sonra gözlenmekte ve günde iki kez 100 IU/kg (1 mg/kg) ve günde bir kez 150IU/kg'ın (1,5 mg/kg) tekrarlanan uygulanmasını takiben sırasıyla 0,13 IU/mL ve 0,19IU/mL'ye ulaşmaktadır.

Dağılımı:

Enoksaparin sodyum anti-Xa aktivitesinin dağılım hacmi yaklaşık 4,3 litredir ve kan hacmine yakındır.

Biyotransformasyon:

Enoksaparin sodyum esas olarak karaciğerde, depolimerizasyon ve/veya desülfasyon yoluyla son derece azalmış biyolojik potense sahip düşük molekül ağırlıklı türlere metabolizeolmaktadır.

Eliminasyon:

Enoksaparin sodyum düşük klirensli bir ilaçtır ve 150 IU/kg'lık (1,5 mg/kg) 6-saatlik IV infüzyondan sonra ortalama anti-Xa plazma klirensi 0,74 L/sa düzeyindedir.

Eliminasyon monofazik görünümlüdür ve yarılanma ömrü tek SC doz sonrasında 5 saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 7 saat civarındadır.

Aktif metabolitlerin renal klirensi uygulanan dozun yaklaşık %10'unu ve aktif ve aktif olmayan metabolitlerin renal atılımı dozun %40'ını temsil etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlılar:

Bir popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçlarına göre, enoksaparin sodyumun kinetik profili böbrek fonksiyonu normal olduğunda yaşlı bireylerde genç bireylere kıyasla farklılıkgöstermemektedir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonu yaşla birlikte düştüğünden, yaşlıhastalarda enoksaparin sodyum eliminasyonu azalma gösterebilir (Bkz. Bölüm 4.4: YaşlılardaHemoraj; Bölüm 4.2: Yaşlılar).

Karaciğer yetmezliği:

İleri evreli sirozu olan ve günde bir kez 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum ile tedavi edilen hastalarda, maksimum anti-Xa aktivitesindeki azalma ile hepatik yetmezliğin

21

şiddetindeki artış (Child-Pugh kategorisiyle değerlendirilmiştir) arasında ilişki saptanmıştır. Bu azalmanın ana sebebi, hepatik yetmezlikli hastalarda ATIII sentezindeki azalmaya bağlıolarak ATIII düzeylerinin de azalmasıdır.

Böbrek yetmezliği:

Sabit durumda anti-Xa plazma klirensi ile kreatinin klirensi arasında doğrusal bir ilişki gözlenmiştir ve bu, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda enoksaparin sodyum klirensininazaldığını göstermektedir. Sabit durumda eğri altında kalan alan (EAA) ile ifade edilen anti-Xa maruz kalma, tekrarlanan günde bir kez subkütan 4.000 IU (40 mg) dozlarından sonrahafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 50-80 mL/dakika) ve orta derecede böbrekyetmezliği (kreatinin klirensi 30-50 mL/dakika) olan hastalarda küçük bir artışgöstermektedir. Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 30 mL/dakika) olan hastalardaise, sabit durumda EAA, tekrarlanan günde bir kez subkütan 4.000 IU (40 mg) dozlarındansonra ortalama %65 oranında anlamlı bir artış göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4: BöbrekYetmezliği; Bölüm 4.2: Böbrek Yetmezliği).

Kilo:

Tekrarlanan günde bir kez subkütan 150 IU/kg (1,5 mg/kg) doz uygulamasından sonra, anti-Xa aktivitesi için ortalama EAA sabit durumda obez sağlıklı gönüllülerde (BMI 30-48 kg/m²) obez olmayan kontrollere kıyasla biraz daha yüksek olup, Emax(maksimum anti-Xa aktivitesi)artmamaktadır. Obez bireylerde subkütan doz uygulamasıyla daha düşük bir kiloya göreayarlanmış klirens söz konusudur.

Kiloya göre ayarlanmamış doz uygulandığında, tek bir subkütan 4.000 IU (40 mg) dozu takiben anti-Xa maruz kalma düzeyinin, normal kilolu kontrollerle karşılaştırıldığında düşükkilolu kadınlarda (< 45 kg) %52 ve düşük kilolu erkeklerde (< 57 kg) %27 daha yüksekolduğu saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4: Düşük Kilo).

Hemodiyaliz:

25 IU, 50 IU ya da 100 IU/kg'lık tek IV dozlardan (0,25, 0,5 ya da 1 mg/kg) sonra enoksaparin sodyumun farmakokinetik profili kontrol popülasyonundakine benzer bulunmuş,ancak EAA değerinin kontrole göre 2 kez daha yüksek olduğu görülmüştür.

22

Farmakokinetik etkileşimler:

Eşzamanlı olarak birlikte uygulandığında, enoksaparin sodyum ile trombolitikler arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Enoksaparinin, Ames testi, fare lenfoma hücresi ileriye dönük mutasyon testi dâhil olmak üzere in vitro testlerde herhangi bir mutajenik aktivite göstermemiştir. Ayrıca in vitro insanlenfosit kromozomal düzensizlik testi ve in vivo sıçan kemik iliği kromozomal düzensizliktestinde klastojenik etki de gözlemlenmemiştir.

Enoksaparinin, erkek ve dişi sıçanlarda 20 mg/kg/gün subkütan doz düzeylerine kadar fertilite ve reprodüktif performans üzerinde hiçbir etkisinin olmadığı gözlemlenmiştir. Gebe sıçan vetavşanlarda, 30 mg/kg/gün enoksaparin subkütan doz düzeylerine kadar herhangi birteratojenik etki veya fetotoksisite bulgusuna rastlanmamıştır.

Enoksaparinin antikogülan etkilerinin yanı sıra, 15 mg/kg/gün doz uygulaması ile hem sıçan ve köpekler üzerinde yapılan 13 haftalık subkutan toksisite araştırmalarında hem de10mg/kg/gün doz uygulaması ile sıçan ve maymunlar üzerinde yapılan 26 haftalık subkutan veintravenöz toksisite araştırmalarında hiçbir yan etki bulgusuna rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk Su

6.2 GeçimsizliklerSubkütan Enjeksiyon:

Diğer ürünler ile karıştırılmamalıdır.

IV (Bolus) Enjeksiyon (yalnızca akut STEMI endikasyonu için):

Enoksaparin sodyum, sudaki %5 dekstroz ya da normal serum fizyolojik çözeltisi (%0,9) ile güvenle uygulanabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Buzdolabında saklamayınız ve dondurmayınız.

Önceden doldurulmuş enjektörler tek kullanımlıktır; kullanılmayan kısım atılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

2 ve 10 adet 0,4 mL'lik kullanıma hazır enjektör içeren ambalajlar halinde sunulmaktadır.

Sabit iğneli cam:

Tip I cam hazne

Ref: BD Hypak® şırıngalar ya da BG şırıngalar ya da MG şırıngalar Tedarikçi: BD ya da BG ya da MGPaslanmaz Çelik Z6CN18/10

İğne koruması (sert plastik kapaklı):

Sentetik poliizopren kauçuk ref. W7025/65, gri, West şirketi (latekssiz), Tedarikçi: BD ya da

23

Stiren butadiyen kauçuk, ref. FM27/0, gri, Helvoet (latekssiz), Tedarikçi: BD ya da

Sentetik poliizopren kauçuk, ref. 4800 GS, gri, Stelmi (latekssiz), Tedarikçi: BD ya da Stelmi

Tıpa:

Klorobutil kauçuk - ref. PH701/50/C, siyah, West şirketi (latekssiz), Tedarikçi: BD ya da
Bromobutil kauçuk - ref. FM257/7, siyah, Helvoet (latekssiz), Tedarikçi: BD ya da

Klorobutil kauçuk- ref. 6422NR, siyah, Stelmi (latekssiz), Tedarikçi: Stelmi

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Pozoloji ve uygulama şekli için bkz. Bölüm 4.2.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

193 Apt. No.:193/11 Şişli-İstanbulTel: 0 212 339 10 00Faks: 0 212 339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI:

109/90

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi:27.04.2001 Ruhsat yenileme tarihi: 27.04.2011

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

24