[email protected] Doz aşımı ve tedavisi
Bu ürünün önerildiği şekliyle kullanılması halinde bir doz aşımına neden olabileceğine dair hiç bir kanıt yoktur.
Bir doz aşımı vakası kapsamında ortaya çıkan semptomlar, duyusal nöropati ve nöropati sendromları, bulantı, baş ağrısı, parestezi, somnolans, serum AST düzeyinde (SGOT) artış veserum folik asit konsantrasyonlarında azalmadır. Tedavi durdurulduğu takdirde etkiler düzelir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Vitamin B kompleks ATC kodu: A11DB
BENOL'ün içinde bulunan etkin maddeler hücresel enerji üretimi, protein ve nükleik asit metabolizmasında hayati öneme sahiptir.
Bı vitamini:
B1 vitamininin koenzimatik formu olan tiamin pirofosfat (TPP), iki temel metabolik reaksiyon tipinde rol oynar: a-ketoasitlerin (örneğin piruvat, a-ketoglutarat ve dallı-zincir keto asitleri)dekarboksilasyonu ve transketolasyon (örneğin heksoz ve pentoz fosfatları arasında).Dolayısıyla, B1 vitamininin başlıca fizyolojik rolü, enerji sağlamak için glikozun yıkımındakibirkaç basamak için TPP'nin gerektiği karbohidrat metabolizmasındaki bir koenzim görevigörmesidir.
Bir ko-enzim olarak oynadığı metabolik rolün yanı sıra, B1 vitamini, nörotransmitter fonksiyonunda ve sinir iletiminde de bir rol oynar.
B1 vitamini, yüksek dozlarda ve özellikle B6 ve B12 vitaminleriyle kombinasyon halinde, nöral stimuli iletimini baskılar ve böylece bir analjezik etki gösterebilir.
Bı vitamini eksikliğinin erken safhalarına, gözden kaçabilecek veya kolayca yanlış yorumlanabilecek, spesifik olmayan semptomlar eşlik edebilir. Klinik yetmezlik belirtilerine,anoreksi; kilo kaybı; apati, kısa-süreli hafıza kaybı, konfüzyon ve irritabilite gibi mentaldeğişimler; kas zayıflığı; kalp genişlemesi gibi kardiyovasküler etkiler dahildir
Marjinal Bı vitamini yetmezliğine sık sık eşlik eden ve takviye gerektiren durumlar, düzenli alkol tüketimi, yüksek karbohidrat alımları ve ağır fiziksel efordur.
Şiddetli Bı vitamini yetmezliğinin fonksiyonel sonuçları kardiyak yetmezlik, kas zayıflığı ve periferal ve merkezi nöropatidir. Klinik beriberi (şiddetli Bı vitamini yetmezliği) belirtileriyaşla beraber değişir. Yetişkinler, kuru (paralitik veya sinir), ıslak (kardiyak) veya serebral(Wernicke-Korsakoff sendromu) beriberi formları gösterebilirler. Bu rahatsızlıklar derhal Bıvitaminiyle tedavi edilmelidirler. Endüstrileşmiş ülkelerde görülen şiddetli Bı vitaminiyetmezliği vakalarının sınırlı gıda tüketimiyle beraber yüksek alkol tüketimiyle ilişkili olmasıolasıdır. Bu gibi durumlarda, renal ve kardiyovasküler komplikasyonlar yaşamsal tehliketeşkil ederler.
B6 vitamini:
B6 vitamini, aminotransferazlar, dekarboksilazlar, rasemazlar ve dehidratazların da dahil olduğu, amino asit ve protein metabolizmasında yer alan 100'den fazla enzim için birkoenzimdir. Hem biyosentezindeki ilk basamağı katalize eden S-aminolevulinate sentaz içinve homosisteinden sisteine kadar transsülfürasyon yolağında rol oynayan sistationin B-sentazve sistationinaz enzimleri için bir koenzimdir. Vücuttaki toplam B6 vitamininin birçoğu,fosforilaz kas bağında bulunur.
Amino asit yapım ve yıkım hızının yüksek olması, merkezi sinir sisteminin etkin ve verimli fonksiyon göstermesi için önemli bir parametredir; dolayısıyla yeterli ve uygun miktarda birB6 vitamini tedariki gerekir. Beyindeki biyojenik aminlerin ve nörotransmitterlerin sentezindeönemli bir rol oynar. Glutamik asidin GABA'ya (merkezi sinir sistemindeki inhibe edici birnörotransmitter) dönüşümü için koenzim olarak B6 vitamini gerekir. B6 vitamini, ayrıca,tirozinin dopamin ve noradrenaline, triptofanın 5-hidroksitriptamine ve histidinin histaminedönüşümü için de gereklidir.
B6 vitamini yetmezliğinin klasik klinik semptomları şunlardır: Cilt ve mukozal lezyonlar, örneğin seboreik dermatit, glossit ve bukkal erozyonlar. Duyusal rahatsızlıklara,polinöropatilere neden olan sinir dejenerasyonuyla beraber periferal nörit.Elektroensefalografik anormalliklerle beraber serebral konvülsiyonlar.
Mikrositozla beraber hipokromik anemi.
Lenfosit çoğalması ve matürasyonununda, antikor üretimi ve T-hücresi faaliyetlerinde bozulma.
Depresyon ve konfüzyon.
Trombosit fonksiyonu ve pıhtılaşma mekanizmalarında bozulma.
Birçok ilaç piridoksin antagonistleri olarak işlev gösterdiği için B6 vitamini eksikliği de gözlemlenir. Bunlar arasında:
- Sikloserin, (bir antibiyotik)
- Hidralazinler (İsoniazid, bir tüberkülostatik)
- Desoksipiridoksin, (bir antimetabolit)
- D-penisilamin, (bir bakır-bağlayıcı ajan)
- Oral kontraseptifler
- Alkol
B6 vitamininde azalmaya neden olan diğer faktörler, astım, diyabet, renal bozukluklar, kalp hastalığı ve meme kanseri gibi hastalıklar ve patolojik rahatsızlıklardır. Bir dizi rahatsızlık,daha yüksek B6 vitamini dozlarıyla tedavi edilir (premenstrual sendrom, karpal tünelsendromu, depresyonlar ve diyabetik nöropati).
30-100 mg/gün arasındaki konsantrasyonlarda bulunan B6 vitamini, genellikle hamilelikte bulantı ve kusmanın birinci-sıra tedavisi olarak reçete edilir.
Uygun dozlarda uygulanan B6 vitamini, hastaları, radyasyon tedavisinin yan etkilerine karşı da korur.
B12 vitamini (kobalamin):
B12 vitamini, iki enzim için bir kofaktördür: Metionin sentaz (tetrahidrofolik asit rejenerasyonu için önem teşkil eden bir reaksiyon) ve L-metilmalonil-CoA mutaz. Metioninsentaz, nihayetinde metionin ve tetrahidrofolat oluşan, metiltetrahidrofolattan homosisteinemetil transferi için bir kofaktör olarak metilkobalamin gerektirir. L-Metilmalonil-CoA mutaz,bir izomerizasyon reaksiyonunda nihayetinde L-metilmalonil-CoA'nın süksinil-CoA'yadönüşmesi için adenozilkobalamin gerektirir. B12 yetmezliğinde, B^'ye bağlımetiltransferazın yavaşlamasının bir sonucu olarak serumda folat akümüle olabilir. Normalkan oluşumu ve nörolojik fonksiyon için uygun ve yeterli miktarda B12 tedarik edilmesiönemlidir. B12 vitamini, sinaptik boşluktaki katekolaminlerin, yani noraderanlin ve dopamininyıkımında önemli bir rol oynayan katekol-O-metil transferaz için bir kofaktördür.
Yüksek B 12 vitamini dozlarının (B1 ve B6 vitaminleriyle kombinasyon halinde), bir analjezik etkisi vardır.
Klinik olarak gözlemlenebilir B12 yetmezliğinin majör nedeni pernisyöz anemidir. B^'nin hematolojik etkileri, enerji ve egzersiz toleransında azalma, fatig, nefes darlığı vepalpitasyonlar gibi yaygın görülen anemi semptomlarının kademeli bir başlangıcıyla bağlantılıcilt soğukluğudur. Aneminin altta yatan mekanizması, normal deoksiribonükleik asit (DNA)senteziyle bir enterferanstır. Hematolojik komplikasyonlar, B12 takviyesi ile yapılan tedaviyletamamen düzelirler.
Klinik olarak gözlemlenebilir B12 yetmezliği bulunan kişilerin %75 - 90'ında nörolojik komplikasyonlar vardır ve vakaların sadece yaklaşık %25'i B12 yetmezliğinin klinik belirtisiolabilir. Ekstremitelerde (alt ekstremitelerde daha fazla) görülen duyusal rahatsızlıklar(karıncalanma ve uyuşma) nörolojik belirtilere dahildir. Titreşim ve pozisyon duyularıözellikle etkilenir. Yürüme anormalliklerinin de dahil olduğu motor bozukluklar ortaya çıkar.Duygu durumu değişimlerinin de dahil olduğu veya olmadığı, konsantrasyon kaybındanhafıza kaybına, dezoryantasyona ve açık demansa kadar değişen kognitif değişimlergerçekleşebilir. Ayrıca, görme bozuklukları, insomnia, impotans, bağırsak ve mesanekontrolünde bozulma görülebilir. Nörolojik belirtilerin progresyonu değişkenlik göstermeklebirlikte genellikle kademeli olarak ortaya çıkar. Nörolojik komplikasyonların tedaviden sonradüzelip düzelmemeleri bu komplikasyonların mevcut bulunma sürelerine bağlıdır.
B12 vitamini eksikliği görülme riski taşıyan hastalara özel dikkat gösterilmelidir:
• Yaşlı insanlar
• Veganlar ve vejeteryanlar
• HIV pozitif hastalar
• Gastrointestinal hastalıkları bulunan hastalar
• Otoimmünite gösteren veya ailesinde bir pernisyöz anemi vakası görülmüş olan hastalar
Bı, B6 ve B12 vitaminlerinin farmakolojik dozlardaki bileşiminden oluşan BENOL film kaplı tablet, antaljik, antinevritik, detoksifikiye edici ve antianemik özellikler gösterir. Doğada dabir arada bulunan bu vitaminler, başta sinir sistemi hücreleri olmak üzere, hücrelerinmetabolizması üzerindeki fonksiyonları bakımından birbirlerini tamamlarlar. Sonuç olarakBENOL, söz konusu vitaminlerin tek tek kullanılması ile sağlanacak etkinin çok üstünde biretki gösterir.
5.2 Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler
B1 vitamini (tiamin):
Emilim:
B1 vitamini, büyük kısmı proksimal ince bağırsakta olmak üzere insanlarda hızlı absorbe olur. Bir tanesi düşük fizyolojik konsantrasyonlarda (< 2 gm) bir taşıyıcı (carrier) temelli taşımayoluyla, diğeri ise daha yüksek konsantrasyonlarda pasif difüzyon yoluyla gerçekleşen ikimekanizma vardır. Absorpsiyon genellikle yüksektir, ancak insanlardaki intestinalabsorpsiyon hız açısından sınırlıdır.
B1 vitamini ihtiyacı, karbohidratların alımıyla doğrudan bağıntılıdır: 1.000 kalori başına 0,5 mg. Yüksek kalorili ve özellikle yüksek karbohidratlı besin alımı, bağlantılı olarak tiamingereksinimi artırır.
Dağılım:
Yetişkin insanlardaki toplam ortalama B1 vitamini miktarı yaklaşık 30 mg'dır. En yüksek içeriğe sahip organ genellikle kalptir (100 g başına 0,28-0,79 mg); bunu böbrek (0,24-0,58),karaciğer (0,20-0,76) ve beyin (0,14-0,44) izler. Omurilik ve beyindeki B1 vitamini seviyesiperiferal sinirlerdekinin yaklaşık iki katıdır. Tam kan B1 vitamini, 5 - 12 gg/100 mLaralığında değişir; %90'ı kırmızı kan hücreleri ve lökositlerde bulunur. Lökositlerde bulunankonsantrasyon, kırmızı kan hücrelerinde bulunan konsantrasyondan 10 kat daha fazladır. B1vitamininin vücuttaki yapım ve yıkım hızı nispeten daha yüksektir ve hiçbir zaman dokulardayüksek miktarda depolanmaz. Dolayısıyla sürekli tedarik edilmesi gerekir. Yetersiz alım,biyokimyasal ve ardından klinik yetmezlik belirtilerine neden olabilir. B1 vitamini alımı 100 gvücut ağırlığı başına yaklaşık 60 gg olduğunda (veya 70 kg başına 42 mg) ve toplam vücut B1vitamini 2 gg/g'ye geldiğinde (veya 70 kg başına 140 mg), dokuların birçoğunda bir platodüzeyine ulaşılır.
Kan-beyin bariyeri dahilinde gerçekleşen Bı vitamini aktarımında, iki farklı mekanizma daha rol oynar. Ancak kan-beyin bariyerindeki doyurulabilir mekanizma, bağırsakta görülenenerjiye-bağlı mekanizmadan ve membrana-bağlı fosfatazlara dayalı olan ve serebral kortekshücrelerinde görülen aktif taşıma sisteminden farklıdır.
Biyotransformasyon:
Oral (veya parenteral) tiamin, dokularda, hızla disfosfata ve daha az miktarda trifosfat esterlerine dönüşür. Doku ihtiyaçlarını, bağlanma ve saklama kapasitesini aşan B1 vitaminintümü ürinde hızla atılır. Sıçanlarda, 10 |ig / 100 mg vücut ağırlığı (veya 70 kg başına 7 mg)tiamin parenteral alımının çoğalma için yeterli olduğu, ancak normal doku seviyelerindendaha az olduğu kanıtlanmıştır. Sinirlerin stimülasyonu, tri ve difosfatazlardaki eşzamanlı birdüşüşle birlikte tiamin veya monofosfat salımına neden olur.
Eliminasyon:
B1 vitamini idrarla atılır. İnsanlarda, 2,5 mg'dan daha yüksek oral dozlar uygulandığında, üriner B1 vitamini atılımında küçük bir artış olur. Vücuttaki B1 vitamini yarı-ömrü 10-20gündür. Serbest B1 vitamini ve az miktarda tiamin difosfat, tiokrom ve tiamin disülfite ekolarak, sıçan ve insanların idrarında yaklaşık 20 veya daha fazla B1 vitamini metaboliti raporedilmiştir, ancak bunlardan sadece altı tanesi gerçekten belirlenip tanımlanabilmiştir.Metabolitlerin atılan B1 vitaminine kıyasla oranı, B1 vitamini alımının düşmesiyle birlikteartar.
B6 vitamini (piridoksin):
Emilim:
B6 vitamininin çeşitli diyet formları, başta jejenum ve ileumda (bağırsak) olmak üzere, pasif difüzyona bağlı fosforilasyon aracılığıyla intestinal mukozal hücrelerce absorbe edilirler;dolayısıyla kapasitesi büyüktür.
Dağılım:
B6 formları, karaciğer, eritrositler ve diğer dokularda piridoksal fosfat (PLP) ve piridoksamin fosfata (PMP) dönüşürler. Bu bileşikler, hayvan dokularında dağılırlar, ancak hiçbiri depoedilmez. Glikojeni glikoz-1-fosfata dönüştüren enzim olan fosforilazda, vücut B6 vitaminininbüyük bir kısmı bulunur. Vücutta bulunan B6 vitamininin yaklaşık yarısı, iskelet kasınınfosforilazını yansıtabilir. PLP, plazmada bir PLP-albümin kompleksi olarak ve eritrositlerdehemoglobinle bağlantılı olarak bulunabilir. Eritrositteki PL konsantrasyonu, plazmadabulunan konsantrasyonun dört ilâ beş katı kadar büyüktür.
Biyotransformasyon:
PLP ve PMP, özellikle, transaminasyon reaksiyonlarında koenzimler olarak işlev gösterirler; özellikle PLP, aminoasitlerin sentezi veya katabolizmasında rol oynayan birçok enzim için birkofaktör olarak hareket eder. PLP, ayrıca, A-amino asitlerin dekarboksilasyonu verasemizasyonunda, amino asitlerin diğer metabolik transformasyonlarında ve lipid ve nükleikasitlerin metabolizmasında da rol oynar. Ayrıca, glikojen fosforilaz için temel koenzimdir(IOM Vitamin B6, 1998). Hemin bir öncülü olan 5-aminolevulinik asidin sentezi için depiridoksal fosfat gerekir.
Eliminasyon:
Normalde, majör atılım ürünü 4-piridoksik asittir; bu da idrardaki B6 bileşiklerinin yaklaşık yarısına tekabül eder. B6 vitamininin daha yüksek dozlarıyla, diğer B6 vitamini formlarının
oranı da artar. Çok yüksek piridoksin dozlarında, dozun büyük bir kısmı, değişmemiş olarak idrar ile atılır. B6, muhtemelen, feçeste de sınırlı miktarda atılır, ancak bağırsaktaki mikrobikB6 sentezinden dolayı miktarının tayin edilmesi zordur.
B12 vitamini (kobalamin):
Emilim:
Yukarıda da değinilmiş olduğu gibi, B12 vitamini ve kobalamin terimleri, yüksek miktarda kobalt içeren bileşiklerden (korrinoidler) oluşan bir grubun üyelerinin tümüne atıf yapar.Korrinoidler, insan metabolizmasında aktif olan iki kobalamin koenzimine dönüşebilirler.Siyanokobalamin, piyasada mevcut bulunan B12 vitamini formudur.
Kobalaminler, iki farklı mekanizmayla emilirler: bir aktif mekanizma (protein temelli) ve bir difüzyon-tipi mekanizma. Sağlıklı bir mide, intrinsik faktör (gıdayla stimüle edildikten sonramidenin parietal hücrelerinin salgıladığı bir glikoprotein), pankreatik yeterlilik vefonksiyonları normal çalışan terminal ileum gerektiren aktif proses yoluyla, az miktarda B12vitamini emilir. Midede, gıdaya bağlı B12, asit ve pepsin karşısında proteinlerden ayrılarakdağılır. Daha sonra, serbest kalan B12, tükürük bezleri ve gastrik mukoza aracılığıylasalgılanan R proteinlerine (haptokorrinler) bağlanır. İnce bağırsakta, pankreatik proteazlar Rproteinlerini kısmen bozundururlar ve serbest kalan B12 intrinsik faktöre bağlanır. Ortayaçıkan intrinsik faktör ve B12 kompleksi, ileal mukozada spesifik reseptörlere bağlanır;kompleksin internalizasyonundan sonra, B12 enterosite girer. Yaklaşık 3 ilâ 4 saat sonra, B12dolaşıma dahil olur. 10 |ig'ye kadar olan doz seviyelerinde, bu mekanizmanın etkinliğiyaklaşık %50'dir. 10 |ig'den yüksek doz seviyelerinde, emiliminin verim ve etkinliği düşer.İkinci absorpsiyon mekanizması çok düşük bir hızda difüzyon yoluyla gerçekleşir ve yaklaşık%1'e tekabül eden bir verim ve etkinlik gösterir ve sadece 100 |ig seviyesini aşan oraldozlarda kantitatif olarak istatistiksel açıdan anlamlı bir sonuç alınmasını sağlar.
İntrinsik faktörde bir yetmezlik varsa (pernisiyöz anemideki durum), B12 malabsorpsiyonu ortaya çıkar; bu rahatsızlık tedavi edilmezse, potansiyel olarak düzeltilemez nörolojik hasarve yaşamsal tehlike teşkil eden anemi ortaya çıkar.
Dağılım:
Plazma ve dokudaki predominant formları metilkobalamin, adenozilkobalamin ve hidroksokobalamindir. Metilkobalamin, toplam plazma kobalaminin %60 - %80'ninioluşturur. Normal insanlarda kobalaminler, esas olarak, ortalama miktarın 1,5 mg olduğukaraciğerde bulunurlar. Böbrekler, kalp, dalak ve beynin her biri yaklaşık 20-30 |ig içerir.Yetişkin insanlar için hesaplanan toplam vücut içeriğine ilişkin ortalama değerler 2 - 5mg'dır. Hipofiz bezi, organlar/dokular arasında en yüksek gram başına konsantrasyonmiktarına sahip dokudur. Adenozilkobalamin, hücresel dokuların tümü arasında majörkobalamindir, karaciğerde yaklaşık %60 - 70 ve diğer organlarda yaklaşık %50 oranına 11tekabül eder.
Biyotransformasyon:
B12 vitamini, intestinal mukozadan geçerken, vitamini hücrelere ulaştıran plazma taşıyıcı proteini transkobalamin Il'ye aktarılır. Kobamid koenzimlerinin rol oynadıkları spesifikbiyokimyasal reaksiyonlar iki tiptir: (1) kobalt atomuna kovalent bağlı olan 5-deoksiadenoziniçerenler (adenozilkobalamin) ve (2) merkezi kobalt atomuna bağlı bir metil grubu bulunanlar(metilkobalamin). Koenzim metilkobalamin, bir folik asit kofaktöründen homosisteine birtransmetilasyon katalize eder ve metionin oluşturur. Bu reaksiyon, nükleik asit sentezi içinönemli olan diğer tek karbon transferi reaksiyonları için metillenmemiş folat kofaktörününserbest kalmasını sağlar. Diğer kobalamin koenzimi deoksiadenozilkobalamin, belirliaminoasitler ve tek-zincirli yağ asitlerinin bozunmasına ilişkin yolaktaki bir reaksiyon olan,metilmalonil-koenzim A'nın süksinil-koenzimi A'ya dönüşümünü katalize eder. B12 vitaminiyetmezliği, makrositik, megaloblastik anemiye, omurilik, beyin, optik ve periferal sinirlerindemyelinasyonu kaynaklı nörolojik semptomlara ve diğer daha az spesifik semptomlara(örneğin dil ağrısı, güçsüzlük) neden olur. Aneminin bulunmadığı durumlarda ve özellikleyaşlılarda, B12 vitamini yetmezliğinin nöropsikiyatrik belirtileri görülür.
Eliminasyon:
Üriner, bilyer ve fekal yollar, temel atılım yolaklarıdır. Üriner atılım için sadece bağlanmamış plazma kobalamini mevcuttur ve dolayısıyla serbest kobalaminin glomerüler filtrasyonuaracılığıyla gerçekleşen üriner atılım minimum düzeyde seyreder: Gün başına 0,25 pg'yekadar olan seviyelerde değişen oranlarda. Günde yaklaşık 0,5-5 pg kobalamin, temelde safraolmak üzere sindirim sistemine salgılanır; en az %65 - 75'i, intrinsik faktör mekanizmasıyoluyla ileumda tekrar absorbe olur. Safra ve diğer intestinal sekresyon kanallarındagerçekleşen bu efektif B12 enterohepatik dolaşımın geri dönüşümü, intrinsik faktöraktivitesindeki yetersizlikten dolayı pernisiyöz anemi bulunması halinde işlev göstermez.Vücuttaki toplam kayıp, gün başına 2 - 5 pg arasında değişir. Dolayısıyla, günlük B12 vitaminikaybı, toplam boyuttan bağımsız olarak, vücut havuzunun yaklaşık %0,1'ine tekabül eder(%0,05 - 0,2 aralığında)
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Bu ürünle yapılmış spesifik bir çalışma yoktur, münferit bileşenlerinin preklinik emniyeti, geniş ölçüde belgelenmiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Mannitol (E 421)
Kolloidal silikon dioksit Prejelatinize patates nişastasıPovidon
Magnezyum stearat
Metakrilik asit kopolimer 250.000
Sodyum karboksimetilselüloz
Polietilen glikol 6000
Triasetin
Talk
6.3 Raf ömrü
24 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
BENOL film kaplı tablet, 20 ve 50 adet, blisterde
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ''Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve ''Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Aksu Farma Tıbbi Ürünler İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
Caddebostan Mah. Bağdat Cad. No 265/5 Kadıköy - İstanbulTel : (0216) 347 23 72Faks: (0216) 347 23 74
8. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsatlandırma tarihi: 03.02.1998 - 2020/25
9. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ
