Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
11
12
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlarıYetişkinler:Ekstrapiramidal bulgular (EPS):Şizofreni:Uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmak üzere, haloperidol ile tedaviedilenlere (%57,3) oranla daha düşük ortalama (%25,8) EPS görülme sıklığı tespit edilmiştir.26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'ningörülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için ise %13,1 olarak bulunmuştur.Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar içinEPS'nin görülme sıklığı %14,8 ve olanzapin ile tedavi gören hastalar için ise %15,1 olarakbulunmuştur.Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar -12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %23,5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar için%53,3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi_görenhastalar için EPS'nin görülme sıklığı %26,6 ve lityum ile tedavi gören hastalar için ise %17,6olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idame fazının plasebo kontrollü çalışmasında,aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %18,2 ve plasebo ile tedavigören hastalar için %15,7 olarak bulunmuştur.Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite-Plasebo kontrollü kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında pediyatrik hastalarda (6 ilâ 17 yaş) akatizi ile bağlantılı olmayan olaylar dahil,rapor edilen EPS-bağlantılı olay insidansı aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda %18, plaseboile tedavi edilen hastalarda %2, akatizi ile bağlantılı olay insidansı ise aripiprazol tedavisi alan13hastalarda %3, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %9 olmuştur. Pediyatrik (6 ilâ 17 yaş) kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında Simpson Angus Derecelendirme Skalası aripiprazol ileplasebo arasında anlamlı fark göstermiştir (aripiprazol 0,1; plasebo -0,4). Barnes AkatiziSkalası'ndaki değişiklikler ve İstem Dışı Hareketler Skalası Değerlendirmeleri aripiprazol veplasebo grupları arasında birbirine benzer bulunmuştur.Akatizi:Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda akatizinin görülme sıklığı %12,1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalariçin %3,2 olarak bulunmuştur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin görülme sıklığı aripiprazol iletedavi görenler için %6,2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3,0'tür.Distoni:Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomları, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: boyun kaslarında spazm,bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük, ve/veya dilde şişkinlik Busemptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antipsikotik ilaçların dahayüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla oluşabilir. Akut distoniriskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında artığı gözlemlenmiştir.Prolaktin:Onaylı endikasyon(lar)da yürütülen klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında tedavi başlangıcı ile kıyaslandığında aripiprazol kullananlarda serum prolaktin düzeylerinde artış veazalmalar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1).Laboratuvar parametreleri:Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde (bkz. Bölüm 5.1) potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranlanmasıyla gerçekleştirilenaripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklar olmadığınıgöstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Fosfokinaz) seviyesindekiartışlar, aripiprazol ile tedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştırıldığında %3,5 ve plaseboalanlarda %2,0'dir.Diğer bulgular:Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet vakalarını,serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındaki artışı,hiperglisemi ve diyabeti içermektedir (bkz. Bölüm 4.4).Pediyatrik popülasyon:Ergenlerde (13-17 yaş) Şizofreni:Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece aşağıdaki durumlararipiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plaseboya göre) daha sıklıklarapor edilmiştir:Somnolans/sedasyon ve ekstrapiramidal bozukluklar çok sıklıkla (>1/10), ve ağız kuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (>1/100, <1/10) rapor edilmiştir.Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş):Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitesi olan 313 pediyatrik hastanın (6-17 yaş) katıldığı kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin sıklıkları ve türleriBelgeDoyeiişfeinterdgKflefebenzeF'seyrgtmi^^^ncakhşağıdâkf oüyiapsârip!prâzölrâlanop6diyatrik-eb>'s14hastalarda yetişkinlerden daha sık (ve plasebodan daha sık) rapor edilmiştir: sedasyon ve yorgunluk çok sık (>1/10); salya akması, iştah artışı, iştah azalması, kas ve iskelet katılığı, ağzınkuruması ve ateş sık (>1/100, <1/10) bildirilmiştir.Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar oynama, hiperseksüalite, kompülsif alışveriş ve yemek yeme gözlenebilir.Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr;e-posta:[email protected];tel:0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)4.9 Doz aşımı ve tedavisiBelirti ve bulgular:Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg'a kadarki akut doz aşımında ölümcül birdurumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti ve bulgulararasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi, ishal, bulantı ve kusma bulunmaktadır.Ayrıca, çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg'a kadarki kazara doz aşımında ölümcülbir durumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somnolans,ekstrapiramidal bulgular ve geçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamında değerlendirilenhastalarda vital bulgular, laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısından klinik olarak ciddiadvers değişiklikler gözlenmemiştir.Doz aşımı tedavisi:Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımı ihtimaligöz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemen başlatılmalı vemuhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardiyografik monitörizasyon yapılmalıdır.Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazol doz aşımı sonrası, yakın medikalgözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidir.Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'sını %51 ve Cmaks'ını %41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinde etkinolabileceğini gösterir.Hemodiyaliz:Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç bir bilgi yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerine yüksekoranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antipsikotikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX1215Etki mekanizması:Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HTıA reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2A reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi ilebaşlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerindeantagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özelliklergöstermiştir.Farmakodinamik etkiler:İn vitro,aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HT1A ve 5HT2A reseptörlerine yüksek afinite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2C ve 5HT7, alfa1-adrenerjik ve histamin H1reseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alımbölgesinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kaydadeğer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olanetkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir. ve D3, serotonin 5HT1A ve 5HT2A reseptörlerine yüksek afinite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2C ve 5HT7, alfa1-adrenerjik ve histamin H1reseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alımbölgesinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kaydadeğer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olanetkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0,5 ila 30 mg arasında değişen aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan 11C-raklopridin pozitron emisyon tomografisiile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarak yavaşlamameydana gelmiştir.Klinik etkililik ve güvenlilikYetişkinlerŞizofreni:Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1.228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgulardaistatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.ABİZOL EASYTAB, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıt verenhastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Aripiprazolgrubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30) önemli ölçüdedaha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini de içeren ikincil sonlanımolarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden daha fazlaiyileşme sağladığını göstermiştir.26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57 olarakbulunmuştur.Kilo artışı:Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında (N= 45,ya da hesaplanabilir hastaların %33'üdür) aripiprazol grubunda (N= 18, ya da hesaplanabilirhastaların %13'üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göre en az %7oranında kilo artışı olmuştur (ör. başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80,5 kg için en az 5,6 kgartış).16Lipid parametreleri:Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolesterol, trigliserit, HDL ve LDL düzeylerinde klinik olarakilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.ProlaktinProlaktin seviyeleri, tüm klinik çalışmalarda, aripiprazolün bütün dozları içindeğerlendirilmiştir (n= 28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hiperprolaktinemi veya artmış serum prolaktinin görülme sıklığı (%0,3), plasebo (%0,2) ile benzerdir. Aripiprazol alanhastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 42 gün ve ortalama süre ise 34 gündür.Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktinin görülme sıklığı %0,4 iken plasebo ile edilmiş verilmiş hastalarda bu değer %0,02'dir.Aripiprazol alan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 30 gün ve ortalama süre 194gündür.Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolünmanik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunugöstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayan hastalarıkapsamaktadır.Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstünetkinlik göstermemiştir.Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapiçalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkininsürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazolgrubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftada lityum vehaloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmenyanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolünilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproatmonoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol,bipolar epizodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle de mani epizodlarınıntekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak depresyon epizodlarınıntekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.12 haftalık lityum veya valproat tedavisine ek aripiprazolle (10 mg/gün - 30 mg/gün) süregelen remisyona giren son atağı manik ya da karma epizod olan Bipolar I hastalarla (Y-MRS veMADRS total skorları <12) yürütülen 52 haftalık bir plasebo kontrollü çalışmada eklemetedavisinde aripiprazol riskte %46'lık azalmayla (risk oranı: 0,54) bipolar atağın tekrarlamasınıönlemede plaseboya göre üstünlük ortaya koymuş yine maninin tekrarını önlemede deBelge Doplaseboya göre riski azaltmıştır (nsK oranı:0,35). Bununla birlikte ekleme tedavisinde17aripiprazol depresyonun tekrarlamasında plasebo eklemesine göre üstün etkinlik ortaya koyamamıştır. Aripiprazol ekleme tedavisinde KGİ-BP Hastalık Şiddeti Skorları (mani)gibi ikincil etkinlik ölçütlerinde de plaseboya üstündür. Bu çalışmada hastalara kısmiyanıtsızlığı belirleyebilmek için açık etiketli fazda lityum ya da valproat monoterapisiverilmiştir. Hastalar en az 12 ardışık haftalık süreçte aripiprazol ve duygu durum düzenleyicisikombinasyonuyla stabilize edilmiştir. Stabil hastalar bu fazdan sonra kullanmakta olduklarıduygu durum düzenleyicisine devam ederken aripiprazol eklenecek ya da plasebo eklenecekşekilde çift kör randomize edilmişlerdir. Randomize fazda dört duygu durum düzenleyici alt-grubu mevcuttu: aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo + lityum; plasebo +valproat. Herhangi bir duygu durum atağının yinelemesi için Kaplan-Meier oranlarıaripiprazol + lityum kolunda %16 ve aripiprazol + valproat kolunda %18'ken, placebo + lityumkolunda bu oran %45 ve plasebo+valproat kolunda %19 bulunmuştur.Major depresif epizodlar:Aripiprazolün majör depresif epizodların tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak etkinliği majör depresif epizodlar için DSM-IV kriterlerine uyan erişkin hastalarda yapılan üççift kör, kısa süreli (6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada gösterildi. Çalışmaya alınanpopülasyonda mevcut epizodda daha önceki antidepresan tedaviye (1 ila 3 kür) yetersiz yanıtöyküsü vardı, ayrıca terapötik dozda 8 haftalık prospektif antidepresan tedaviye (paroksetinkontrollü salım, venlafaksin uzatılmış salım, fluoksetin, essitalopram ya da sertralin) yetersizyanıt alındığı da gösterilmişti. Prospektif tedavi için yetersiz yanıt Hamilton DepresyonSkalası'nın 17 maddeli versiyonunda (HAM-D17) düzelmenin %50'den az olması ve HAM-D17 skorunun > 14 olması ve Klinik Global İzlenim İyileşme puanının minimal düzelmedendaha iyi olmamasıyla tanımlandı.Üç çalışmada da (n= 381, n= 362, n= 349) antidepresanlara ilave aripiprazol kullanımıyla Montgomery-Asberg Depresyon Skalası'nda (MADRS) başlangıca göre antidepresanmonoterapisiyle karşılaştırıldığında istatistik açısından anlamlı bir ortalama düzelme görüldü;ayrıca, yanıt oranı (MADRS Toplam Skoru'nda başlangıca göre >%50 azalma olaraktanımlandı) ve remisyon oranında (MADRS Toplam Skoru'nun <10 olması ve MADRSToplam Skoru'nda başlangıca göre >%50 azalma olmasıyla tanımlandı) da anlamlı bir artışvardı.Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç dozuyla verildi.Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg'lık basamaklarla ayarlanabiliyordu. İzin verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 15 mg/gün ve potent CYP2D6inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalar için, 20 mg/gün. Üç çalışmada sonnoktada ortalama son doz 10,7 mg/gün, 11,4 mg/gün'dü.Pediyatrik popülasyonErgenlerde şizofreni (13-17 yaş):Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarakanlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Kaydolan toplampopülasyonun %74'ünü temsil eden 15 ila 17 yaş arasındaki ergen hastaların alt analizinde 26haftalık açık etiketli uzatma çalışmasından sonra da etkinin kaybolmadığı gözlenmiştir.Şizofreni tanısı konmuş adolesanlarla yürütülen (n=146; 13-17 yaş) 60 ila 89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada psikotik belirtilende relaps açısındanBelge Doaripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında anlamlı fark saptanmıştır. Risk18oranının nokta tahmini (HR) tüm popülasyonda 0,461 (%95 güven aralığı, 0,242-0,879) olarak hesaplanmıştır. Alt grup analizinde 13-14 yaş örneklem grubunda risk oranının (HR) noktatahmini 0,495, 15-17 yaş örneklem grubunda ise 0,454'tü. Bununla birlikte, daha gençpopülasyonda (13-14 yaş) HR tahmini grup sayısının düşük olması (aripiprazole, n=29;plasebo, n=12) nedeniyle tam da kesin değildir ve bu tahmin için belirlenen güven aralığı(0,151'den 1,628'e) tedavi etkinliğine dair bir tablo çizmemiştir. Bunun aksine daha büyükyaştaki adolesanların dahil olduğu grupta (14-17 yaş; aripiprazol, n=69; plasebo, n=36) HRiçin %95'lik güven aralığı 0,242 ila 0,879'dur ve böylelikle daha büyük hastalarda tedavietkinliği belirlenebilmiştir.Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:Başlangıçta Y-MRS skoru >20 olan, psikotik özelliği olan veya olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I bozukluğu için DSM-IV kriterini karşılayan 296 çocuk ve ergenlerde (10-17yaş) 30 haftalık plasebo-kontrollü çalışmada aripiprazol çalışılmıştır. Tüm hastaların dahiledildiği ilk etkililik analizinde, 139 hastada ADHD komorbidite gözlenmiştir.Toplam Y-MRS skorunun 4. hafta ve 12. hafta başlangıç noktasındaki değişimlerinde aripiprazol plaseboya göre üstündür. Post hoc testlerde, plasebo çalışmalarında ADHDkomorbidite ile ilişkili hastalarda ADHD'si olmayan hastalara kıyasla iyileşme daha fazlavurgulanmıştır. Nüksetmenin önlenmesi belirlenmemiştir.30 mg ile tedavi edilen hastalar arasında en çok tedaviyle ortaya çıkan yan etkiler ekstrapiramidal bozukluklar (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı(%14,1)'dır. 30 haftalık tedavi aralığında ortalama kilo artışı 2,9 kg iken plasebo ile tedaviedilen hastalarda 0,98 kg'dır.Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite (6-17 yaş):Aripiprazolle 8 haftalık, plasebo kontrollü iki çalışmada [biri esnek doz (2-15 mg/gün), diğeri sabit doz (5, 10 veya 15 mg/gün)] ve 52 haftalık açık etiketli bir çalışmada 6 ila 17 yaşındakihastalarda araştırılmıştır. Bu çalışmalarda dozaja 2 mg/gün ile başlanmış, bir hafta sonra 5mg/gün'e çıkılmış, bunu takiben hedeflenen doza ulaşılana kadar haftalık aralıklarla 5mg/gün'lük artışlar yapılmıştır. Hastaların %75'inden fazlası 13 yaşından küçüktür. AberantDavranış Kontrolü İrritabilite alt skalasında aripiprazol plasebo ile karşılaştırıldığı zamanistatistiksel olarak üstün etkinlik göstermiştir. Ancak, bu bulgunun klinik önemianlaşılmamıştır. Ağırlık artışı ve prolaktin düzeylerindeki artışlar güvenilirlik profiline dahildir.Uzun dönem güvenilirlik çalışmasının süresi 52 hafta ile sınırlandırılmıştır. Ortak çalışmalardaaripiprazol ile tedavi edilen hastalarda düşük serum prolaktin düzeyi insidansı kadınlarda (<3ng/ml) ve erkeklerde (<2 ng/ml) sırasıyla 27/46 (%58,7) ve 258/298 (%86,6) olmuştur. Plasebokontrollü çalışmalarda, ortalama ağırlık artışı plaseboda 0,4 kg ve aripiprazolde 1,6 kgolmuştur.Aripiprazol uzun süreli bir plasebo kontrollü idame dönem çalışmasında da araştırılmıştır. Aripiprazolle 13-26 haftalık aripiprazol (2-15 mg/day) stabilizasyon fazından sonra, stabilyanıt veren hastalar 16 hafta boyunca ya aripiprazol tedavisinde kalmaya devam etmiş ya daplasebo tedavisine geçilmiştir. Kaplan-Meier relaps oranı 16. haftada aripiprazol için %35 veplasebo için de %52 bulunmuştur; 16 haftalık süreçte relaps için risk oranı(aripiprazol/plasebo) 0,57'dir (istatistikesl anlamlılığı olmayan fark). Stabilizasyon fazında (26haftaya kadar) ortalama kilo alımı aripiprazolle 3,2 kg iken, çalışmanın 16 haftalık 2. fazındaaripiprazolle 2,2 kg'lık daha artış görülmüş, plasebo grubunda ise bu artış 0,6 kg olmuştur.Ekstrapiramidal semptomlar hastaların % 17'sinde temel olarak stabilizasyon fazında
Kilo artışı:Otistik bozukluğu olan hastalarda (6 ilâ 17 yaş) yapılan plasebo kontrollü iki kısa dönem çalışmasında vücut ağırlığındaki ortalama artış aripiprazol grubunda 1,6 kg, plasebo grubunda0,4 kg olmuştur. Ağırlık artışı kriteri olan vücut ağırlığındaki >%7 artış aripiprazol grubunda%26, buna karşılık plasebo grubunda %7 oranında görülmüştür.5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEtkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük dozuygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesibeklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içindeherhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazole benzerbulunmuştur.Emilim:Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizmasıminimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87'dir. Aripiprazolünbiyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.Dağılım:Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine%99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlananvarfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolünvarfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.Biyotransformasyon:Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır:dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.In vitroçalışmalara göre, CYP3A4 veCYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludurve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskınolan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol,plazmadaki aripiprazol EAA'sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %40'ını temsil etmektedir.Eliminasyon:Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.[14C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27'si idrarda ve %60'ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1'inden daha azı değişmeden idrarlaatılır ve oral dozun yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarak bulunur.Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.20Hastalardaki karakteristik özelliklerErgenlerde (13-17 yaş):Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.Yaşlılarda:Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonunyaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.Cinsiyet:Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir biretkisi yoktur.Sigara Kullanımı ve Irk:Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığınıgöstermiştir.Böbrek yetmezliği:Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.Karaciğer yetmezliği:Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B, ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolünfarmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece Kategori Ckaraciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ile ilgilideğerlendirme yapmak için yetersizdir.5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriKlinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalıolan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlar şunlardır:sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün'den sonra (maksimum önerilen insan dozundakiortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m2 bazında önerilen maksimum insandozunun 6,5 ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsin pigment akümülasyonuve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün'de (maksimum önerileninsan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya da mg/m2 bazında önerilenmaksimum insan dozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombineadrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 ilâ 125 mg/kg/gün oraldozlarından sonra (mg/m2 bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ilâ 81 katı),aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarının çökmesinin bir sonucu olarakmaymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemikmetabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinik dozda hidroksiaripiprazolün sülfat konjügatlarının insan safrasındaki konsantrasyonları, maymunlardabulunan safra konsantrasyonlarının %6'sından dahaüksek değildir vein vitrosolubilite21limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüksek doz insanlarda önerilen dozun 7 katıdır.DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar içingenotoksik risk değildir.Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişimüzerine yan etkiler gözlenmemiştir.Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyiazaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA'ya bağlı olarak) ve önerilenen yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sının 3-11 katı maruziyete neden olandozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesineneden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlenmiştir.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiKalsiyum silikatKrospovidon (Poliplasdone XL-10)Mannitol (E 421)Sarı demir oksit Mannitol DC (E 421)Krospovidon (Kollidon CL)Kolloidal silikon dioksit Aspartam (E951)Asesülfam potasyum Tartarik asitKiraz aromasıMikrokristalin selüloz PH 200 Magnezyum stearat6.2 GeçimsizliklerGeçerli değil.6.3 Raf ömrü24 ay6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği28 adet ağızda dağılan tablet soymalı alüminyum folyo/silikajelli folyo blisterde ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj AtıkllfM® > Kontf6i1ÖrYiöffetm'eii6^1fefine uygun olarak imha edilmelidir.
227. RUHSAT SAHİBİNOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ.Saray Mah. Dr.Adnan Büyükdeniz Cad. No:14 Ümraniye 34768 İstanbulTel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 018. RUHSAT NUMARASI(LARI)2015/7559. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsatlandırma tarihi: 14.09.2015 Ruhsat yenileme tarihi:10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ231
|
İlaç BilgileriAbizol Easytab 5 Mg Ağızda Dağılan TabletEtken Maddesi: Aripiprazol Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız! Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz. |