Oxalidem 100mg IV İnfüzyon İçin Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Platin » Okzaliplatin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
OXALİDEM 100 mg i.v. infüzyon için liyofilize toz içeren flakon
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde: Okzaliplatin 100 mg
Yardımcı maddeler: Laktoz monohidrat 900 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İntravenöz infüzyon için liyofilize toz
Beyaz ya da hemen hemen beyaz renkli, poröz görünümlü, bütün bir kitle ya da parçalar
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
OXALİDEM, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir:
• Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (Duke's C) kolon kanserinin adjuvan tedavisi,
• Metastatik kolorektal kanserin tedavisi.
OXALİDEM'in daha önce adjuvant kemoterapi kullanmamış olan metastatik kolorektal kanserli hastalarda birinci basamakta bevasizumab ile birlikte 5-FU/FA ya da kapesitabinle kombine kullanılması endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:
YALNIZCA ERİŞKİNLERDE KULLANILIR.
OXALİDEM, 0.2 mg/mL-0.70 mg/mL arasında bir konsantrasyona ulaşmak için, 250 ila 500 mL % 5'Iik (50 mg/mL) dekstroz çözeltisi içinde, 2 ile 6 saatlik bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. 0.70 mg/mL. 85 mg/m^ OXALİDEM dozunun klinik uygulaması için en yüksek konsantrasyondur.
OXALİDEM, daha çok 5-fluorourasilin (5-FU) sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infüzyonu kombine eden 5- fluorourasil (5-FU) tedavi programlan kullanılmıştır.

Uygulama sıklığı ve süresi

Adjuvan tedavide önerilen OXALİDEM dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m^ dir.
Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde okzaliplatin kullanım dozu, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar iki haftada bir intravenöz 85 mg/m^ ve üç haftada bir intravenöz 100-130 mg/m^ olarak uygulanabilir.
Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4)

Uygulama şekli

OXALİDEM ya bir merkezi venöz kateter ya da periferik ven yoluyla intravenöz infiizyonla uygulanır.
OXALİDEM uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

OXALİDEM infüzyonu her zaman 5-fluorourasil (5-FU) infüzyonundan önce uygulanmalıdır.

Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir. OXALİDEM kullanımdan önce seyreltilmelidir. İnfuzyon için konsantre çözeltiyi seyreltmek için sadece % 5'lik (50 mg/mL) dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).
Rekonstitüe edilmiş çözelti, berrak ve renksizdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

5-FU/FA (F0LF0X4) ile kombine olarak okzaliplatin ile tedavi edilen (en fazla 12 kür boyunca iki haftada bir 2 saatlik intravenöz infuzyon) ve farklı derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan gastrointestinal kanserli hastalarda, okzaliplatin, ortalama kreatinin klirensi ile değerlendirilen böbrek fonksiyon bozukluğu üzerinde minimal klinik etki göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).
Güvenlilik sonuçlan hasta gruplan arasında benzer bulunmuştur. Bununla beraber böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaca maruz kalma süresi daha kısa olmuştur. Ortalama maruziyet süresi, hafif, orta ve ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sırasıyla, 4, 6 ve 3 kürdür. Böbrek fonksiyonlan normal olan hastalarda ise ortalama maruziyet süresi 9 kürdür. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta gruplarında, advers etkiler nedeniyle daha fazla hasta tedaviyi bırakmıştır. Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, okzaliplatinin başlangıç dozu 65 mg/m^'ye düşürülmüştür.
Böbrek fonksiyonlan normal olan veya hafif-orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, önerilen okzaliplatin dozu 85 mg/m^'dir. Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, önerilen başlangıç dozu 65 mg/m^'ye düşürülmelidir. Farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği olan hastaJann dahil edildiği bir Faz 1 çalışmada, hepatobiliyer bozukluklann sıklık ve şiddeti, hastalığın ilerleyici niteliğiyle ve başlangıçtaki
bozuk karaciğer fonksiyon testleriyle ilişkili bulunmuştur. Klinik geliştirme çalışmaları sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Okzaliplatinin çocuklarda kullanımına yönelik endikasyonu yoktur. Solid tümörlü pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatinin etkinliği gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

Geriatrik popülasyon

OXALİDEM 65 yaşm üzerindeki hastalarda tek ilaç olarak ya da 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullanıldığında ağır toksisitelerde hiçbir artış gözlenmemiştir. Dolayısıyla, yaşlılarda hiçbir özgün doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Okzaliplatine karşı bilinen aşın duyarlılık öyküsü olanlar,
• Emzirenler,
• İlk küre başlanmadan önce, nötrofil sayısı <2xlO^/L ve/veya trombosit sayısı <100xl0^/L olan kemik iliği baskılanması olan hastalar,
• İlk küre başlanmadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisi olan hastalar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Okzaliplatin yalnızca, uzmanlaşmış onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve uzman bironkologun gözetimi altında uygulanmalıdır._

Ağır düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki güvenilirliğine ilişkin bilginin sımrlı olması nedeniyle, uygulama ancak hasta için yarar/risk oram değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Bu durumda, böbrek fonksiyonlan yakından takip edilmelidir ve okzaliplatinin tavsiye edilen başlangıç dozu 65 mg/m^'dir (bkz. Bölüm 4.2).
Platin bileşiklerine karşı aleıjik reaksiyon öyküsü olan hastalar aleijik semptomlar yönünden takip edilmelidir. Aleijik reaksiyonlar herhangi bir kür esnasında meydana gelebilir. OXALİDEM'e karşı anafılaksi veya anafılaktoid benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda, infuzyon derhal durdurulmalı ve uygım semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Bu hastalarda OXALİDEM uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Bazen ölümcül de olabilen çapraz alerjik reaksiyonlar bütün platin bileşiklerinde rapor edilmiştir.
OXALİDEM'in damar dışına çıkması durumunda, infiizyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.
Okzaliplatinin doz sımrlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğuğun tetiklediği kramplı ve krampsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterize duyusal periferik bir nöropatidir (hastalann % 85-95'inde). Bu semptomlar, genellikle tedavi kürleri arasında gerilemekle birlikte, kürlerin sayısı arttıkça artmaktadır.
Ağn ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlaması ve bunlann sürmesi, doz ayarlamasını hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir. İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomların görülme riski 850 mg/m^'lik (10 kür) bir kümülatif doz için yaklaşık % 10 ve 1020 mg/m^'lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse % 20'dir.
Vakaların çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra, hastaların % 87'sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlara rastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastalann % 3'ünde ya orta şiddette inatçı lokalize paresteziler (% 2.3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler % 0.5) görülmüştür.
Akut nörosensoriyel belirtiler (bkz. bölüm 5.3) bildirilmiştir. Bu semptomlar genellikle 2 saatlik okzaliplatin infüzyonunun sonunda veya infuzyonu takip eden birkaç saat içinde gelişir, sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonraki kürlerde tekrar ortaya çıkar. Ortam sıcaklığının düşük olması veya soğuk nesnelerle temas, bu belirtilerin ortaya çıkmasını hızlandırabilir veya şiddetini artırabilir. Bu belirtiler genellikle, geçici paraestezi, disestezi ve hipoestezi şeklinde kendini gösterir. Hastalann % 1-2'sinde bir akut faringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlüğü (siyanoz ya da hipoksi yok), laringospazm ya da bronkospazmm (stridor ya da vvheezing yok) nesnel bulgulan olmaksızın, öznel disfaji veya dispne/boğulma hissi semptomlarıyla karakterizedir.
Ara sıra gözlenen ve özellikle kraniyal sinir disfonksiyonuyla ilgili pitozis, diplopi, bazen ses teli paralizisi olarak tanımlanan afoni/disfoni/ses kısıklığı, dilde duyu bozukluğu veya bazen afazi olarak tanımlanan dizartri, trigeminal nevralji/yüz ağrısı/göz ağrısı, görme keskinliğinde azalma, görme alanı bozuklukları gibi diğer semptomlar, tek başına veya birlikte ortaya çıkabilir. Bunlara ek olarak, çene spazmı, kas spazmlan, istemsiz kas kasılmaları, kas seğirmeleri, koordinasyon anormalliği, yürümede anormallik, ataksi, denge bozuklukları, boğaz veya göğüste sıkışma, baskı, rahatsızlık veya ağn gibi semptomlar da gözlemlenmiştir.
Okzaliplatin tedavisi sırasında seyrek olarak dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte belirtisi gibi diğer nörolojik semptomlar ve sağırlık bildirilmiştir. İzole optik nörit vakalan bildirilmiştir.
Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında, OXALİDEM'in nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojik muayene herbir uygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır.
2 saatlik infuzyon sırasında ya da infuzyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal dizestezi gelişen hastalarda, bir sonraki OXALİDEM infuzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu tür dizestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve OXALİDEM uygulaması sırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekler almaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir.
Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, disestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomlann süresi ve şiddetine bağlı olarak şu OXALİDEM doz ayarlamasımn yapılması önerilir:
Eğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağrılıysa, bir sonraki OXALİDEM dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m^'den 65 mg/m^'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m^'den 75 mg/m^'ye düşürülmelidir.
Parestezi fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir sonraki OXALİDEM dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m^'den 65 mg/m^'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m^'den 75 mg/m^'ye düşürülmelidir.
Parestezi fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse, OXALİDEM kesilmelidir.
• OXALİDEM tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir.
Hastalara, tedavinin sonlanmasından sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomlannın görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide, lokal ize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen paresteziler tedavinin kesilmesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir.
Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromunun (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandınlır) belirti ve semptomlan, baş ağnsı, zihinsel işlev bozukluğu, nöbetler ve bulanık görmeden körlüğe kadar gidebilen görme anormallikleridir; tabloya hipertansiyon eşlik edebilir veya etmeyebilir (bkz. Bölüm 4.8). RPLS tanısı, semptomların beyin görüntüleme bulgulan ile doğrulanmasına dayanır.
Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar.
Özellikle OXALİDEM, 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir.
Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1.5xlO'/L veya trombositler <50x10^/L) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliği baskılanması mevcutsa, bir sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabul edilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki herbir kürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır.
Hastalara OXALİDEM ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygun bir yaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantı kurabilirler. Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, bir sonraki tedavi mukozit/stomatit 1. dereceye ya da daha düşük bir düzeye inmek üzere iyileşene ve/veya nötrofıl sayısı 1.5xlO^/L olana kadar ertelenmelidir.
OXALİDEM, 5-fluorourasil (5-FU) ile kombine edildiğinden (folinik asit (FA) ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille (5-FU) ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamalan burada da geçerlidir.
Eğer 4. derece diyare, 3-4. derece nötropeni (nötrofıller <1.0xl0^/L), 3-4. derece trombositopeni (trombositler <50x10^/L) ortaya çıkarsa, 5-fluorourasilin (5-FU) dozunun azaltıl masının gerekmesinin yanı sıra OXALİDEM dozu da, metastaz tedavisinde 85 mg/m^'den 65 mg/m^'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m^'den 75 mg/m^'ye düşürülmelidir.
Balgamsız öksürük, dispne, krepitan railer ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu olduğunda, başka pulmoner incelemeler bir interstisiyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar OXALİDEM kesilmelidir.
Karaciğer metastazlarına bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilaca bağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır.
Gebe kadınlardaki kullanımı için “Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon”a bakınız.
Klinik öncesi çalışmalarda OXALİDEM ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Dolayısıyla OXALİDEM ile tedavi edilen erkek hastaların tedavi sırasında ve 6 aya kadar sonrasına kadar baba olmamaları ve OXALİDEM geri dönüşümsüz olabilecek anti-fertilite etkisine sahip olabileceğinden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeyi almalan önerilmektedir.
Kadınlar OXALİDEM ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu kullanmalıdır (bkz. Bölüm “4.6. Gebelik ve laktasyon”).
OXALİDEM ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.

Laboratuvar testleri

OXALİDEM tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) standart takibi önerilir.
OXALİDEM tedavisi laboratuvar test sonuçlarını şu şekilde değiştirir.

Çok yaygın

Hepatik enzim artışı, serum alkalen fosfataz artış, serum bilirubin artışı, serum laktat dehidrojenaz artışı

Yaygın

Serum kreatinin artışı

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı:
Platin bileşikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildiğinden, OXALİDEM'in nefrotoksik ilaçlarla aynı anda kullanımı klerensini azaltabilir. Bununla birlikte, bu konuda yapılmış bir çalışma yoktur.
Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkileşen ilaçlarla birlikte kullanımı:
İn-vitro, plazma proteinlerine OXALİDEM bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir:
Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodyum valproat. Bu yüzden, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmez.
5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:
2 haftada bir, 5-FU uygulamasından hemen önce, 85 mg/m^'lik tek bir OXALİDEM dozu verilen hastalarda, 5-FU'e maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir.
3 haftada bir, 130 mg/m^'lik OXALİDEM dozu verilen hastalarda, 5-FU plazma konsantrasyonları yaklaşık % 20 düzeyinde artmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Diğer sitotoksik ajanlarda da olduğu gibi, doğurganlık çağında olan hastalarda, OXALİDEM ile tedaviye başlamadan önce, etkin doğum kontrol yöntemlerinin uygulandığından emin olunmalıdır.
Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde 6 ay sonrasına kadar çocuk sahibi olmamak için uygun korunma önlemleri alınmalıdır.

Gebelik dönemi

Bugüne kadar gebe kadınlarda OXALİDEM kullanımımn emniyetine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalannda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Dolayısıyla gebelik sırasında ve konmma önlemleri almayan ve gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda OXALİDEM kullanılmamalıdır. OXALİDEM kullanımı ancak fetusa yönelik risk bakımından hastanın uygun bir şekilde bilgilendirilmesi ve nzası ile düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

OXALİDEM'in insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sımrlı bilgi mevcuttur. OXALİDEM'in süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. OXALİDEM emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalannda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). OXALİDEM'in anti-fertilite etkisi olabilir, (bkz. Bölüm 4.4).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OXALİDEM'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi konusunda çalışma yoktur. Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlara yol açan OXALİDEM tedavisi, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ya da orta derecede etkileyebilir. Görme anomalileri, özellikle geçici görme kaybı (tedavinin kesilmesini takiben geri dönüşlü) araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Bu ilaç uygulanan hastalara araç sürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyan yapılması gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

OXALİDEM ve 5-fluorourasil/folinik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati) olaylardu-. Genel olarak, bu advers olaylar OXALİDEM ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tek başına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve şiddetlidir.
Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler, metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (0XALİDEM+5-FU/FA tedavi kollannda sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir.
Sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygm (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygm: Enfeksiyon
Yaygm: Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu, febril nötropeni/nötropenik sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygm: Anemi, nötropeni, trombositopeni, iökopeni, lenfopeni
Seyrek: Otoimmun trombositopeni, hemolitik anemi
Bilinmiyor: Hemolitik üremik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygm: Alerji/alerjik reaksiyonlar +
Yaygın: Bronkospazm da dahil anafilaktik reaksiyonlar, anjiyoödem, hipotansiyon, göğüste ağn hissi ve anafılaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygm: Anoreksi, glisemi anormallikleri, hipokalemi, natremi anormallikleri
Yaygın; Dehidratasyon Yaygın olmayan: Metabolik asidoz

Psikiyatrik hastalıklarSinir sistemi hastalıkları**

Çok yaygın: Periferik duyusal nöropati, duyusal bozukluk, tat sapması, baş ağnsı Yaygın: Baş dönmesi, motor nörit, menenjizm
Seyrek: Dizartri, derin tendon reflekslerinde kayıp, Lhermittes belirtisi. Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır)**
Bilinmiyor: Konvülsiyonlar

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit, görme bozukluğu
Seyrek: Görme keskinliğinde geçici azalma, görme alanı bozuklukları, optik nörit, tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü geçici görme kaybı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Ototoksisite Seyrek: Sağırlık

Kardiyovasküler hastalıklar

Çok yaygın: Epistaksis
Yaygın: Hemoraji, ateş basması, derin ven trombozu, pulmoner embolizm, hipertansiyon

Solunum, göğüs ve mediastin ile ilgili hastalıklar

Çok yaygın: Dispne, öksürük Yaygın: Hıçkınk
Seyrek: İnterstisiyel akciğer hastalığı (bazen fatal), pulmoner fıbrozis**

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın; Bulantı, diyare, kusma, stomatit/mukozit, karın ağnsı, kabızlık
Yaygın: Dispepsi, gastroözofajiyal reflü, gastrointestinal hemoraji, rektal hemoraji
Yaygın olmayan: İleus, barsak tıkanması
Seyrek: Kolit

(Clostridium diffıcile

diyaresi dahil), pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Karaciğerin veno-oklüzif hastalığı olarak da bilinen, karaciğer sinüzoidal tıkanma sendromu veya peliosis, nodüler rejeneratif hiperpiazi, peri sinüzoidal fıbroz ve portal hipertansiyon gibi, bu tür karaciğer bozukluğuna bağlı patolojik belirtiler

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın: Deri bozukluğu, alopesi (okzaliplatin tek başına uygulandığında <% 5)
Yaygın: Deride pul pul dökülme (örn. el ve ayak sendromu), eritematöz döküntü, döküntü, terlemede artış, tırnak bozukluğu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Sırt ağnsı (Böyle bir advers reaksiyon durumunda, seyrek bildirilen hemoliz araştırılmalıdır)
Yaygın: Artralji, iskelet ağnsı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygm: Hematuri, dizüri, işeme sıklığı anormalliği, böbrek fonksiyonlannda bozukluk Çok seyrek: Akut tübüler nekroziz, akut interstisiyel nefrit ve akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygm: Yorgunluk, ateş-H-, titreme (enfeksiyondan -febril nötropenili veya nötropenisiz-ya da immünolojik mekanizmadan dolayı) asteni, ağn, enjeksiyon yeri reaksiyonu+++, karaciğer fonksiyon anomalileri ile ilişkili olanlar dahil kan testi sonuçlarında değişiklikler
** bkz. bölüm 4.4
+Çoğunlukla infiizyon sırasında meydana gelen, bazen ölümcül olabilen deri döküntüsü, özellikle ürtiker, konjonktivit, rinit gibi yaygın aleijik reaksiyonlar.
Bronkospazm da dahil anafılaktik veya anafılaktoid reaksiyonlar, anjioödem, hipotansiyon, göğüste ağn hissi ve anafılaktik şok
-H-Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) bağlı çok yaygın ateş ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen bilinmeyen ateş
+++Lokal ağn, kızarıklık, şişlik ve trombozu kapsayan enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Damar dışına çıkma, özellikle okzaliplatin periferik bir venden infuzyon halinde verildiğinde, ciddi olabilen ve komplikasyonlara yol açabilecek nekroz dahil okal

Okzaliplatin ile 5-FU/FA (FOLFOX) ve BEVASİZUMAB'ın kombine tedavisi

Birinci basamak okzaliplatin ile 5-FU/FA ve bevasizumab kombinasyonun güvenliliği metastatik kolorektal kanserli 71 hastada incelenmiştir (TREE çalışması).
FOLFOX küründen beklenen yan etkilerin yanısıra FOLFOX^evasizumab kombinasyonu ile; kanama (% 45.1; G3/4: % 2.8), proteinüri (%11.3; G3/4; % 0), yara iyileşmesinde gecikme (% 5.6), gastrointestinal perforasyon (% 4.2) ve hipertansiyon (% 1.4; G3/4: % 1.4) gibi yan etkiler rapor edilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

OXALİDEM'in bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı vakalarında, istenmeyen etkilerin şiddetlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin takibine başlanmalı ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.L Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu: L01XA 03

Etki mekanizması

OXALİDEM, beyaz ya da hemen hemen beyaz renkli, poröz görünümlü, bütün bir kitle ya da parçalar şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (“DACH”) ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzaliplatin tek bir enantiomerdir: (SP-4-2) -[(1R,2R)-siklohekzan-l,2-diamin-kA^, kA^] [etandiyoato (2-)-kO', kO^] platinyum.
Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem inter, hem de intra çapraz bağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini
bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler

Okzaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli
sistemlerinde geniş bir spektrumlu bir

in vitroin vivo

antitümör etkinlik
göstermektedir. Okzaliplatinin aynı zamanda sisplatine dirençli çeşitli modellerde de

in vitroin vivo

etkinlik gösterir.
5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem

in vitro,in vivo

olarak sineıjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.
Klinik etkinlik
Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde okzaliplatinin (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m^) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmiştir:
• Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hastaya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (F0LF0X4, N=210) rastgele dağıtılmıştır.
• Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5- FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821 hastaya tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak okzaliplatine(N=275) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (F0LF0X4, N=271) rastgele dağıtılmıştır.
• Son olarak, kontrollü olmayan faz II EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yanıt vermeyen, okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (F0LF0X4, N=57) tedavi edilen hastaları içermiştir.
Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584'de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviye kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım (lSK)/ilerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş ama tedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağ kalımda (GS) okzaliplatin kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.
LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Tedaviye Yanıt Oranı

Yanıt oranı, % (% 95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme 111 analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak Okzaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962 8 haftada bir yanıt değerlendirmesi	22(16-27)	49 (42-46)	UD*
	P değeri=0.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-11+5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 6 haftada bir yanıt değerlendirmesi	0.7 (0.0-2.7)	11.1 (7.6-15.5)	1.1 (0.2-3.2)
	P değeri<0.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 12 haftada bir yamt değerlendirmesi	UD*	23 (13-36)	UD*

* UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye

Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)

Medyan tSK/İKS, ay95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak Okzaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962 (İSK)	6.0 (5.S-6.5)	8.2 (7.2-8.8)	UD*
	Long-rank P değeri=0.0003
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (IKS) (CPT-11+5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	2.6 (1.8-2.9)	5.3 (4.7-6.1)	2.1 (1.6-2.7)
	Long-rank P değeri<0.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	UD*	5.1 (3.1-5.7)	UD*

* UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Medyan Genel Sağ Kalım (GS)

Medyan GS, ay (% 95 Güven Aralığı) ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak Okzaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962	14.7(13.0-18.2)	16.2(14.7-18.2)	UD*
	Log-rank P değeri=0.12
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-11+5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	8.8 (7.3-9.3)	9.9 (9.1-10.5)	8.1 (7.2-8.7)
	Log-rank P değeri=0.09
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	UD*	10.8 (9.3-12.8)	UD*

* UD: Uygulanabilir değildir.
Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla okzaliplatin ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerden daha büyük bir oranımn hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelme görülmüştür (%14.6' ya karşılık % 27.7, p=0.0033).
Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılık
bulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanlan genel olarak kontrol grubunda genel sağlık durumu ve ağn ölçümleri açısından daha iyiyken, okzaliplatin grubunda bulantı ve kusma açısından daha kötü olmuştur.
Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/Duke's B2 ve 1347 evre III/Duke's C) kolon kanserinin primer tümörünün total rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna [F0LF0X4, N=1123 (B2/C=451/672)] rastgele dağıtılmıştır.

EFC 3313 Genel popülasyonda 3 yıllık hastalıksız sağkalım (ITT Analizi)*

Tedavi kolu

*Medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir.
Bu çalışma, okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (F0LF0X4), tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajı olduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağkalım (ITT Analizi)*

Hastanın evresi	Evre II (Duke's 82)		Evre III	(Duke's C)
Tedavi kolu	LV5FU2	F0LF0X4	LV5FU2	F0LF0X4
3 yıllık hastalıksız sağ kalım yuzdesi95 Güven Aralığı)	84.3 (80.9-87.7)	87.4 (84.3-90.5)	65.8 (62.2-69.5)	72.8 (69.4-76.2)
Hazard oranı95 CI)	0.79 (0.57-1.09)		0.75 (0.62-0.90)
Log rank testi	P=0.151		P-0.002
*Medyan izlem: 44.2 ay (	Dütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir.

Genel sağkalım (ITT analizi):
MOSAIC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LVSFU2 kolunda hastalann % 83.8'i hala sağ olmasına karşılık, F0LF0X4 kolunda hastalann % 85.1'i hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte, mortalite riskinde F0LF0X4 lehine % lO'luk bir genel düşüş olarak değerlendirilir (hazard oranı=0.90).
F0LF0X4 ve LV5FU2 için değerler Evre II (Duke's B2) alt popülasyonunda sırasıyla, % 92.2'ye karşılık % 92.4 iken (hazard oranı=1.01), evre III (Duke's C) alt popülasyonunda sırasıyla, % 80.4'e karşılık % 78.1'dir (hazard oranı=0.87).
Okzaliplatinin 5-FU/FA (FOLFOX) ve bevasizumab ile kombinasyonun etkililiği, metastatik kolorektal kanser hastalarmda, birinci basamak kemoterapi (TREE çalışması) veya ikinci basamak kemoterapi (ECOG çalışması) olarak, 2 klinik çalışmada değerlendirilmiştir.
Randomize, karşılaştırmalı obnayan faz III TREE çalışmasında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu (iki haftada bir 5 mg/kg vücut ağırlığı bevasizumab standart dozu kullanılarak) (71 hasta) ve yalnızca FOLFOX kürü (49 hasta) değerlendirilmiştir. Tedavi edilmekte olan hasta popülasyonunda (randomize şekilde aynlarak tedavi edilen hastalar), objektif yamt oram sırasıyla % 52.1 ve % 40.8'dir. Progresyona kadar geçen ortalama süre (TTP, progresyonsuz sağkalım olarak tammlanmıştır, PFS) sırasıyla 9.9 ve 8.7 aydır. Ortalama sağkalım ise sırasıyla 26 ve 19.2 aydır.
Randomize, karşılaştırmalı faz III ECOG 3200 çalışmasında, FOLFOX/bevasizumab (iki haftada bir 10 mg/kg vücut ağırlığı bevasizumab) kombinasyonu (293 hasta), FOLFOX kürü (292 hasta) ile karşılaştırıldığında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu kolunda objektif yanıt oranı (% 22.2'ye karşılık % 8.6), ortalama progresyonsuz sağkalım (PFS, 7.5'a karşılık 4.5 ay) ve ortalama sağkalım (OS, 13.0'e karşılık 10.8 ay) değerlerinde anlamlı düzelmeler görülmüştür.
Pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatin 2 Faz I (69 hasta) ve 2 Faz II (166 hasta) çalışmada değerlendirilmiştir. Solid tümörleri olan ve yaşlan 7 ay ile 22 yaş arasında değişen toplam 235 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Tek ajan olarak uygulanan okzaliplatinin tanımlanan pediyatrik popülasyonda etkili olduğu saptanmamıştır. Her iki Faz II çalışmada artış, tümör yanıtının olmaması nedeniyle durdurulmuştur.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Reaktif okzaliplatin türevleri, plazma ultrafıltratında bağlanmamış platin kanşımı olarak bulunmaktadır. Okzaliplatin uygulamasım takiben, ultrafıltre edilebilen platin seviyelerinin azalması üç fazlıdır, nispeten kısa iki dağılım (t|/2o=0.43 saat, tı/2iı=16.8 saat) ve uzun bir terminal eliminasyon fazı (tı/iy =391 saat) ile karakterizedir. Okzaliplatinin 85 mg/m^'lik bir dozda 2 saatlik intravenöz infuzyonunu takiben elde edilen farmakokinetik parametreler, maksimum plazma konsantrasyonu 0.814 |jg/mL ve dağılım hacmi 440 L şeklinde olmuştur.

Emilim:

Etkin bileşiklerin ayn ayrı farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m^ oksaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m^ oksaliplatinin 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir kanşımını temsil eden, platin ultrafıltratının farmakokinetiği aşağıdaki tabloda görülmektedir:

iki haftada bir 85 mg/m^ ya da üç haftada bir 130 mg/m^'lik çoklu okzaliplatin dozlarının ardından ultrafiltrattaki platin farmakokinetik parametre tahminlerinin

özeti

Doz	Cmaks fig/mL	EAAO-48 ftg.s/mL	EAA ^g.s/mL	tl/2o s	tl/2B S	tl/2y S	Vss L	KL L/s
85 mg/m^ Ortalamai	0.814±	4.19±	4.68±	0.43±	16.8±	391±	440±	17.4±
SD	0.193	0.647	1.40	0.35	5.74	406	199	6.35
130 mg/m^ Ortalamai	1.21±	8.20±	11.9±	0.28±	16.3±	273±	582±	10.1±
SD	0.10	2.40	4.60	0.06	2.90	19.0	261	3.07

belirlenmiştir.
Ortalama EAA, V, KL ve KLro-48 değerleri 1. kürde belirlenmiştir.
Cson» Cmaks»
EAA, EAAo^g, V ve KL değerleri kompartmanlı olmayan analiz kullanılarak belirlenmiştir.
tl/2a, tl/2p, tl/2y bölümsel analizlerle tayin edilmiştir (1.-3. kürler kombine edilmiştir).

Dağılım:

2 saatlik bir infüzyonun sonunda, uygulanan platinin % 15'i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan % 85'i hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geri dönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğal yenilenmesine yakın bir yan ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m^ veya üç haftada bir 130 mg/m^'lik uygulamayı takiben plazma ultrafıltratmda hiç bir birikim gözlenmemiş ve bu matrisde kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içi değişkenlik genellikle düşüktür.

Bivotransformasvon:

in vitro

biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkılma sonucu olduğu kabul edilmektedir ve sitokrom P450'nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasına dair hiçbir bulgu yoktur.
OXALİDEM hastalarda geniş çaplı bir biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik bir infüzyonun sonunda plazma ultrafıltratmda değişmemiş etkin madde tespit edilemez. Monokloro-, dikloro- ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü, infiizyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Eliminasvon:

Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır; renal klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur.
5. günde, toplam dozun yaklaşık % 54'ü idrarda % 3'ten azı feçesde saptanmıştır.

DoSrusallık/DoSrusal olmayan durum:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m^ oksaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m^ okzaliplatinin 2 saatlik bir inflizyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir kanşımmı temsil eden, platin ultrafıltratı için C maks, EAAo^g ve EAA değerleri doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastaların karakteristik özellikleri

Böbrek yetmezliği:

Okzaliplatinin dağılımı, farklı derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda incelenmiştir. Okzaliplatinin eliminasyonu, kreatinin klirensiyle anlamlı bir korelasyon gösterir. Platinin plazma ultrafıltratınm (PUF) toplam vücut klirensi, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla (kreatinin klirensi >80 mL/dk) azalmıştır; azalma oranları, böbrek fonksiyon bozukluğu hafif olan (kreatinin klirensi=50-80 mL/dk) hastalarda % 34, orta derecede olan (kreatinin klirensi=30-49 mL/dk) hastalarda % 57, ağır olan (kreatinin klirensi <30 mL/dk) hastalarda % 79'dur. Özellikle ağır fonksiyon bozukluğu olan hasta grubunda, böbrek fonksiyon bozukluğımun düzeyi arttıkça platin plazma ultrafıltratınm beta ve gama yarılanma ömürleri artma eğilimi göstermiştir. Bımunla beraber, hastalar arası değişkenliğin yüksek olması ve ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta sayısımn azlığı (4 hasta) nedeniyle, kesin sonuçlara ulaşılamamıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak, platinin idrarla atılımı ve platin plazma ultrafıltratınm böbrek klirensi de azalmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalışmalannda preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler ve/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek, testisler, sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri, kalp üzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platin içeren tıbbi ürünler ve DNA'ya hasar veren, sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur.
Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküler fıbrilasyon ile birlikte elektro fizyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yanlızca köpeklerde görüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m^) benzer dozlar insanlarda iyi tolere edildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronlan kullanılarak yapılan klinik öncesi çalışmalar, okzaliplatine bağlı, uyarılan merkeze ileten sinirlerle ilgili akut semptomların voltaj-geçitli Na kanallarıyla etkileşim sonucu ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir.
Okzaliplatin memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçanlarda embriyo-fbtal toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen, okzaliplatin olası bir karsinojen sayılmaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat
6.2. Geçimsizlikler
Seyreltilmiş tıbbi ürün diğer ilaçlarla aynı infüzyon torbasında veya infuzyon setinde diğer tıbbi ürünlerle kanştınimamalıdır. OXALlDEM, Bölüm 6.6. “Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler”de belirtilen talimatlar doğrultusunda, bir Y-kateter aracılığıyla folinik asit (FA) ile beraber uygulanabilir.
Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolü yardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerin trometamol tuzlarıyla KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltiler OXALİDEM'in stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir (bkz. Bölüm 6.6).
OXALİDEM. % 0.9'luk sodyum klorür çözeltisiyle veya klorür iyonları içeren (kalsiyum, potasyum veya sodyum klorür dahil olmak üzere) diğer çözeltiler ile SEYRELTİLMEMELİDİR.
• Aynı infuzyon torbasında ya da infuzyon setinde diğer tıbbi ürünlerle KARIŞTIRILMAMALIDIR (Folinik asitle (FA) eş zamanlı uygulamayla ilgili talimatlar için bkz. Bölüm 6.6).
• Alüminyum içeren enjeksiyon malzemesi KULLANILMAMALIDIR.
6.3. Raf ömrü
48 aydır

İnfüzvon çözeltisi

% 5 (50 mg/mL) dekstroz çözeltisi ile seyreltilmesi sonrasında, kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesinin 2°C-8°C'de 24 saat ve 25°C'de 6 saat devam ettiği gösterilmiştir.
Mikrobiyolojik açıdan, infuzyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.
Hemen kullanılmadığında, kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğımdadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadıkça 2°C-8°C'de 24 saatten fazla saklanmamalıdır.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
Flakonu 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan korumak için kutusunda saklayınız. Dondurmaymız.
Seyreltilmiş konsantre çözeltinin saklama koşullan için bkz. Bölüm 6.3 “Raf ömrü”.
6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği
Kauçuk tıpa üzerine metal kapşonlu tip-I cam flakondaki, beyaz ya da hemen hemen beyaz renkli liyofılize toz 100 mg okzaliplatin içerir.
Her kutuda 1 flakon bulunur.
Diğer potansiyel toksik bileşiklerle olduğu gibi, OXALİDEM solüsyonlarının hazırlanması ve uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Hazırlama talimatlan

Bu sitotoksik ilacın sağlık personeli tarafından hazırlanması, bu işlemi yapamn ve bulunduğu ortamın korunmasını garanti altma almak amacıyla her türlü tedbirin alınmasmı gerektirir.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklannm Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak atılmalıdır.
Sitotoksik ilaçların enjektabl çözeltilerinin hazırlanması, kullanılan ilaçlar hakkında bilgi sahibi olan eğitilmiş uzman personel tarafından, hastane politikasına uygun olarak, tıbbi ürünün doğru olarak hazırlanmasını ve bulunulan ortamın ve özellikle de ilaçlan hazırlayan personelin korunmasını garanti altma alacak koşullarda yürütülmelidir. Bu amaç için ayrılmış bir hazırlama yeri olması gerekir. Bu alanda sigara içmek, yemek ya da içmek yasaklanmalıdır.
Personele uygun hazırlama malzemesi, özellikle uzun kollu önlükler, koruyucu maskeler, kepler, koruyucu gözlükler, steril tek kullanımlık eldivenler, çalışma alanı için koruyucu örtüler, kaplar ve atık toplama torbalan sağlanmalıdır.
İfrazat ve kusmukla uğraşılırken dikkatli olunmalıdır.
Gebe kadınlar sitotoksik ilaçlarla uğraşmaktan kaçınmak konusunda uyanimalıdırlar.
Herhangi bir kınk flakon için de aynı tedbirler uygulanmalı ve kontamine atık sayılmalıdır. Kontamine atıklar uygun biçimde etiketlenmiş sert kaplarda yakılmalıdır. Bkz. aşağıdaki “Atıklar” bölümü.
Eğer OXALİDEM infuzyon çözeltisi cilde temas ederse, hemen suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer OXALİDEM infüzyon çözeltisi mukoz membranlara temas ederse, hemen suyla iyice yıkanmalıdır.

Özel uygulama tedbirleri

• Alüminyum içeren enjeksiyon gereçleri KULLANILMAMALIDIR.
• Seyreltilmeden UYGULANMAMALIDIR.
Seyreltmek için sadece % 5'lik (50 mg/mL) dekstroz solüsyonu kullamimalıdır. % 0.9'luk sodyum klorür çözeltisiyle veya klorür içeren çözeltilerle SEYRELTİLME-MELİDİR.
Herhangi diğer bir tıbbi ürünle aynı infiizyon torbasında KARIŞTIRILMAMALI ya da aynı infuzyon setinden eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.
• Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolü yardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerin trometamol tuzlanyla KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltiler OXALİDEM'in stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir.

Folinik asit (FA) (kalsiyum folinat veva disodvum folinat olarak) ile birlikte kullanma talimatı

250 ila 500 mL % 5'lik (50 mg/mL) dekstroz çözeltisi içinde 85 mg/m^ dozunda intravenöz infuzyon şeklindeki OXALİDEM, 2-6 saatte, enjeksiyon yerinin hemen öncesine yerleştirilmiş bir Y-kateter kullanılarak, % 5'lik (50 mg/mL) dekstroz çözeltisi içindeki folinik asit (FA) intravenöz infuzyonuyla eş zamanlı uygulanabilir. Bu iki tıbbi ürün aym infuzyon torbasında birleştirilmemelidir. Folinik asit (FA) yardımcı madde olarak trometamol içermemeli ve yalnızca izotonik % 5'lik (50 mg/mL) dekstroz çözeltisi kullanılarak seyreltilmeli; seyreltmede hiçbir zaman alkali çözeltiler, sodyum klorür çözeltileri ya da klorür içeren çözeltiler kullanılmamalıdır.

5- Fluorourasil ile kullanma talimatı

OXALİDEM her zaman fluoropirimidinlerden, örneğin 5-fluorourasil (5-FU)'den önce uygulanmalıdır.
OXALİDEM uygulamasından sonra set yıkanır ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulaması yapılır. OXALİDEM ile kombine edilen ilaçlar hakkında ilave bilgi için, söz konusu ilaç üreticisinin kısa ürün bilgilerine bakınız.

infiizvon için konsantre çözelti

Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.
Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan konsantre çözelti atılmalıdır. Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen solüsyonlar kullanılmalıdır.

İntravenöz infuzyon için seyreltme

Flakon(lar) daki toz 0.2 mg/mL-2 mg/mL arasında bir okzaliplatin konsantrasyonuna ulaşmak üzere 250 mL ila 500 mL % 5'lik (50 mg/mL) dekstroz çözeltisiyle seyreltilir. Okzaliplatinin fıziko-kimyasal stabilitesinin kanıtlandığı konsantrasyon aralığı 0.2 mg/mL ila 2.0 mg/mL'dir.
İ.v. infiizyonla uygulanır.
% 5'lik (50 mg/mL) dekstroz çözeltisiyle seyreltilmesi sonrasında, kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesinin 2°C-8°C'de 24 saat devam ettiği gösterilmiştir.
Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon çözeltisinin hemen kullamiması gerekir. Hemen kullanılmadığında, kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltmenin kontrol edilmiş ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı hallerde normal olarak 2°C-8°C'de 24 saatten fazla saklanmamalıdır.
Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.
Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan infüzyon çözeltisi atılmalıdır (Bkz. aşağıdaki “Atıklar” bölümü). OXALtDEM infüzyon çözeltisinin PVC bazlı uygulama seti ile geçimliliği test edilmiştir.
Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan infüzyon çözeltisi atılmalıdır (bkz. aşağıdaki “Atıklar” bölümü).
Seyreltme için ASLA sodyum klorür çözeltisi veya klorür içeren çözeltiler kullanılmaz.
OXALİDEM infüzyon çözeltisinin geçimliliği, PVC bazlı örnek uygulama setleriyle test edilmiştir.

İnfüzyon

OXALİDEM uygulaması prehidrasyon gerektirmez.
0.2 mg/mL'den düşük olmayan bir konsantrasyon elde etmek üzere 250 mL ila 500 mL % 5'lik (50 mg/mL) dekstroz çözeltisiyle seyreltilen OXALİDEM ya bir periferik yen ya da merkezi venöz kateterden 2 ila 6 saat boyunca infüzyon yoluyla verilmelidir. OXALİDEM 5-fluorourasille (5-FU) birlikte uygulandığında, OXALİDEM infüzyonu 5-fluorourasil (5-FU) verilmeden önce uygulanmalıdır.

Atıklar

Ürünün atıklarının yanısıra seyreltilmesi ve uygulanmasında kullanılan tüm malzemeler, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” nin tehlikeli atıklann ortadan kaldırılmasıyla ilgili gereklerine göre, sitostatik ajanlar için uygulanan standart hastane prosedürlerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Dem İlaç San. Ve Tic. A.Ş.
Dem Plaza İnönü Mah. Kayışdağı Cad. No; 172 34755
Ataşehir-İSTANBUL
Tel: 02164284029
Faks: 02164284069
8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
134/57
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 17.10.2012 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ