Perivel Plus® 8 Mg/2.5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

PERİVEL PLUS® 8 mg/2.5 mg tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin Madde:

Perindopril tert-butilamin (perindopril erbumin) İndapamid

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilen) 124,8 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Bir yüzü çentikli, beyaz, oblong tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkinlerde tek başına perindopril ile kontrol altına alınamayan esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılmaktadır. (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Genel doz tercihen sabahları aç karnına olmak üzere günde tek doz PERİVEL PLUS tablettir. Gerekli olduğunda komponentlerle hastaya uygun doz titrasyonu tavsiye edilir. Klinik olarakuygun olduğu durumlarda, monoterapiden doğrudan PERİVEL PLUS'a geçiş yapılabilir.(Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dk) tedavi kontrendikedir.

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-60 ml/dk) serbest kombinasyonun uygun dozajı ile tedaviye başlanması tavsiye edilir.

Kreatinin klerensi 60 ml/dk'ya eşit veya yukarı olan olan hastalarda pozolojiyi değiştirmek gerekmez. ¹

Normal tıbbi kontrol olarak kreatinin ve potasyumun periyodik takibi gerekir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği:

İleri derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedavi kontrendikedir.

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda pozolojiyi değiştirmek gerekmez (Bkz. Bölüm 4.3., 4.4. ve 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

Perindopril tertbutilamin/indapamid'in pediyatrik popülasyonda etkililiği ve güvenliliği henüz ortaya konmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

PERİVEL PLUS çocuklar ve adölesanlar tarafından kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda tedaviye kan basıncı ve böbrek fonksiyonlarının kontrol edilmesinden sonra başlanır (Bkz. Bölüm 4.4.).

4.3. Kontrendikasyonlar

Perindopril ile ilişkili:

- Etkin maddeye veya herhangi bir diğer ADE inhibitörüne aşırı duyarlılık

- Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili görülen anjiyonörotik ödem (Quincke ödemi)hikayesi (Bkz. Bölüm 4.4)

- Kalıtsal veya idiopatik anjiyoödem

- Gebelik (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6.)

- PERİVEL PLUS'ın aliskiren içeren ilaçlarla birlikte kullanımı, diabetes mellitus ve böbrekyetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

- Sakubitril/valsartan ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

- Kanın negatif yüklü yüzeyler ile temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler(Bkz. Bölüm 4.5),

- Önemli bilateral renal arter stenozu veya tek fonksiyonel böbrekte renal arter stenozu (Bkz.Bölüm 4.4).

İndapamid ile ilişkili:

- Etkin maddeye veya diğer sülfonamidlere aşırı duyarlılık

- İleri derece böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak)

- Karaciğer ensefalopatisi

- İleri derece karaciğer yetmezliği

- Hipokalemi

- Genel bir kural olarak, bu ilacın torsades de pointes'e neden olan non-antiaritmik ilaçlarlakombine olarak kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

- Emzirme (Bkz. Bölüm 4.6.)

PERİVEL PLUS ile ilişkili:

- Bölüm 6.1.'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

Yeterli terapötik deneyim bulunmadığı için, PERİVEL PLUS'ın aşağıdaki durumlarda kullanımı önerilmemektedir:

- Diyaliz hastalarında- Tedavi edilmemiş dekompanse kalp yetmezliği olan hastalarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Özel uyarılar:

Perindopril ve indapamidde ortak:

Lityum:

Lityum ile perindopril ve indapamid kombinasyonu genel olarak tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Perindopril ile ilişkili:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5. ve 5.1.).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Potasyum tutucu ilaçlar, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri: Perindoprilin potasyum tutucu ilaçlar, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuzikameleri ile kombinasyonu genellikle tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Nötropeni/Agranülositoz/Trombositopeni/Anemi:

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi vakaları rapor edilmiştir. Böbrek fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonlar bulunmayanhastalarda nötropeni çok nadir görülür. Kolajen vasküler hastalığı olan, immünosüpresantedavisi gören, allopurinol veya prokainamid kullanan veya bu komplikasyonların birliktegörüldüğü hastalarda, özellikle önceden böbrek fonksiyonlarında sorun varsa, perindopril çokdikkatli kullanılmalıdır. Bu tür hastaların bazılarında ciddi enfeksiyonlar gelişmiş ve birkaçvakada yoğun antibiyotik tedavisine cevap alınamamıştır. Bu tür hastalarda perindoprilkullanıldığı takdirde periyodik beyaz kan hücre sayımı yapılması tavsiye edilmektedir vehastalara, herhangi bir enfeksiyon olduğunda (örn. boğaz ağrısı, ateş) hemen bildirmelerigerektiği anlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8)

Renovasküler hipertansiyon:

ADE inhibitörleriyle tedavi edilmiş bilateral renal arter stenozu veya fonksiyonel tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır (Bkz. Bölüm4.3). Diüretikler ile tedavi yukarıda belirtilenleri artıran bir faktör olabilir. Unilateral renalarter stenozu olan hastalarda bile sadece serum kreatinindeki küçük değişiklikler ile böbrekfonksiyon kaybı oluşabilir. ³

Hipersensitivite/Anjiyoödem

Perindoprilin de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, nadiren yüzde, ekstremitelerde, dudaklarda, dilde, glottiste ve/veya larinkste anjiyonörotik ödemgörülebildiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu durum tedavi sırasında herhangi bir zamandagörülebilmektedir. Böylesi vakalarda, perindopril tedavisi derhal kesilmeli ve hasta ödemortadan kaybolana dek yakın gözlem altına alınmalıdır.

Ödemin yalnızca yüz ve dudakları etkilediği hallerde, semptomları gidermek üzere antihistaminik ajanlar kullanılabilse de genellikle tedavisiz düzelir.

Anjiyonörotik ödem larinks ödemi ile birlikte ise öldürücü olabilir. Dil, glottis veya larinks etkilenmişse bu havayollarında tıkanmaya neden olabilir. Bu durumda derhal 1/1000'liksubkutanöz adrenalin enjeksiyonu (0,3-0,5 ml) yapılmalı ve diğer uygun tedavilerbaşlatılmalıdır.

ADE inhibitörü kullanan siyah ırka mensup hastalarda, siyah ırka mensup olmayan hastalara oranla daha fazla anjiyoödem vakası bildirilmiştir.

Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili olmayan anjiyoödem öyküsü bulunan hastalarda ADE inhibitörü tedavisi ile anjiyoödem oluşma riski yüksektir (Bkz. Bölüm 4.3.).

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nadiren intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalarda karın ağrısı (kusma veya bulantı ile birlikte veya olmaksızın) görülmüştür; bazı vakalardaöncesinde gelişen fasiyal anjiyoödem yoktu ve C-1 esteraz seviyeleri normaldi. Anjiyoödemteşhisi abdominal CT tarama veya ultrason veya cerrahi müdahale sonucu konulmuş ve ADEinhibitörü tedavisi kesildikten sonra semptomlar kaybolmuştur. Karın ağrısı şikayeti olan ADEinhibitörü kullanan hastaların ayırıcı tanısına intestinal anjiyoödem dahil edilmelidir.

Perindoprilin sakubitril/valsartan ile kombinasyonu anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saatgeçene kadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanılmamalıdır. Eğer sakubitril/valsartantedavisi kesilirse, sakubitril/valsartan'ın son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadarperindopril tedavisi başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Diğer NEP inhibitörleri(örneğin rasekadotril) ve ADE inhibitörlerinin birlikte kullanılması anjiyoödem riskiniartırabilir. (Bkz. Bölüm 4.5). Bundan dolayı, perindopril kullanan hastalarda NEPinhibitörleriyle (örneğin rasekadotril) tedaviye başlanmadan önce dikkatli bir yarar-riskdeğerlendirmesi yapılması gerekmektedir.

mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ile birlikte kullanım: mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ile birlikte tedavi edilenhastaların anjiyoödem geçirme riski artabilir (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veyasolunum fonksiyon bozukluğu olmaksızın havayollarının veya dilin şişmesi) (Bkz. Bölüm 4.5)

Desensitizasyon sırasında anafilaktik reaksiyonlar:

Hymenoptera (arı, eşekarısı) venom desensitizasyon tedavisi uygulanan hastalarda ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında nadir olarak hayatı tehlikeye sokabilecek anafilaktikreaksiyonlar gözlemlenmiştir. Desensitizasyon uygulanan alerji hastalarında ADE inhibitörüçok dikkatli olarak başlatılmalı ve venom immünoterapisi uygulanan hastalardakullanılmamalıdır. ⁴

Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de desensitizasyon gereken hastalarda en azından geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine 24 saat ara vermek bu reaksiyonların meydana gelmesiniengellemiştir.

LDL aferezi sırasında anafilaktik reaksiyonlar:

Dekstran sülfat emilimi yoluyla düşük yoğunlukta lipoprotein aferezi ile diyaliz sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda hayatı tehlikeye sokabilecek anafilaktik reaksiyonlargözlemlenmiştir. Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de düşük yoğunlukta lipoprotein aferezigereken hastalarda en azından geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine 24 saat ara vermek bureaksiyonların meydana gelmesini engellemiştir.

Hemodiyaliz hastaları:

Yüksek geçirgenlikte membran (örn. AN 69®) ile diyaliz sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda anafilaktik reaksiyonlar görüldüğü bildirilmiştir. Bu hastaların diyalizinde farklı birmembran veya farklı sınıf bir antihipertansif ilaç kullanılmalıdır.

Primer aldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar renin anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalarda buürünün kullanımı önerilmemektedir.

Gebelik:

Gebelik sırasında ADE inhibitörü ile tedaviye başlanmamalıdır. ADE inhibitörü ile sürekli tedavinin gerekli görüldüğü haller dışında gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımınailişkin güvenlilik profili bulunan alternatif bir antihipertansif tedaviye başlamalıdır. Gebelikteşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviyebaşlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.6.).

İndapamid ile ilişkili:

Hepatik ensefalopati:

Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda, tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler karaciğer ensefalopatisine yol açabilir. Bu hastalarda diüretik uygulaması derhal kesilmelidir.

Fotosensitivite:

Tiazid ve tiazid benzeri diüretiklerin kullanımına ilişkin fotosensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonu görüldüğü takdirdetedavi kesilmelidir. Eğer tekrar diüretik kullanımı gerekli görülürse maruz kalan bölgeleringüneş veya yapay UVA ışınlardan korunması önerilmektedir.

Özel kullanım önlemleri

Perindopril ve indapamidde ortak:

Böbrek yetmezliği:

İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) kontrendikedir. Önceden bariz böbrek lezyonu bulunmamasına rağmen, biyolojik tarama sonucu fonksiyonelböbrek yetmezliği tespit edilen bazı hipertansif hastalarda tedavi kesilmeli ve daha sonratedaviye tekrar ya düşük bir dozla ya da bileşenlerinin biri ile başlanmalıdır. ⁵

Bu hastalarda, güncel tıbbi uygulama, tedavinin 2. haftasından sonra ve terapötik stabilite dönemi boyunca her iki ayda bir, potasyum ve kreatinin seviyelerinin periyodik kontrolüyönündedir. Böbrek yetmezliği daha çok, ileri derecede kalp yetmezliği veya böbrek arterstenozu ile böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlemlenmektedir.

İlaç, iki taraflı böbrek arter stenozu veya tek taraflı çalışan böbrek vakalarında genellikle tavsiye edilmemektedir.

Hipotansiyon ve su ve elektrolit kaybı:

Daha önceden sodyum kaybı (özellikle de böbrek arter stenozu) olan hastalarda ani hipotansiyon riski bulunmaktadır. Bu nedenle araya giren ishal ve kusma nöbetleri ilemeydana gelen su ve elektrolit kaybının klinik belirtileri sistematik olarak araştırılmalıdır. Butür hastalarda plazma elektrolit düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

Belirgin hipotansiyon durumunda, intravenöz izotonik salin infüzyonu gerekebilir.

Geçici hipotansiyon tedavinin devamı açısından bir kontrendikasyon oluşturmaz. Tatmin edici düzeyde kan volümü ve kan basıncı sağlandıktan sonra tedaviye tekrar ya daha azaltılmış birdozla ya da bileşenlerinin yalnızca biri ile başlanabilir.

Potasyum düzeyleri:

Perindopril ve indapamid kombinasyonu, özellikle diyabet veya böbrek yetmezliği olan hastalarda potasyum düzeylerinin düşmesini engellemez. Diüretik içeren bütün antihipertansifilaçlarla olduğu gibi, plazma potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi gereklidir.

Perindopril ile ilişkili:

Öksürük:

ADE inhibitörü kullanımı ile kuru bir öksürük ortaya çıkabildiği bildirilmiştir. Bu, ilacın verildiği sürece devam eden ve ilaç kesilince kaybolan bir öksürüktür. Bu semptomunvarlığında iyatrojenik bir etyoloji düşünülmelidir. Eğer ADE inhibitörü tedavisininvazgeçilemez olduğu kararına varılmışsa, tedavinin sürdürülmesi düşünülebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve ergenlik çağındaki gençler üzerinde, perindoprilin tek başına veya kombinasyon şeklinde etkililiği ve güvenliliği ortaya konmamıştır.

Arteriyel hipotansiyon ve/veya böbrek yetmezliği riski (kalp yetmezliği, su-tuz kaybı, vs. olan hastalarda):

Başlangıçtaki kan basıncı düşük olan hastalarda, renal arter stenozu, konjestif kalp yetmezliği veya ödemli ve asitli sirozda belirgin su-elektrolit kaybı durumlarında (tuz kısıtlayıcı katırejim veya uzamış diüretik tedavisi) renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminde belirginuyarılma gözlenmiştir. Bu nedenle, bu sistemin bir ADE inhibitörü ile baskılanması, özellikleilk uygulama sırasında ve tedavinin ilk iki haftasında kan basıncında ani bir düşüşe yol açabilirve/veya bazen akut olabilen fonksiyonel böbrek yetmezliği olarak ortaya çıkan kreatinindüzeylerinde artışa yol açabilir; ancak bu ikincisi oldukça nadirdir ve ortaya çıkması içingereken süre oldukça değişkendir.

Bu nedenle, bu tür vakalarda tedavi daha düşük doz ile başlamalı ve yavaş yavaş artırılmalıdır. ⁶

Geriyatrik popülasyon:

Tedaviye başlanmadan önce böbrek fonksiyonları ve potasyum düzeyleri incelenmelidir. Başlangıç dozu, özellikle su-elektrolit kaybı olan hastalarda, kan basıncında ortaya çıkabilecekani düşüşü önlemek için, kan basıncındaki yanıta göre ayarlanmalıdır.

Ateroskleroz:

Bütün hastalarda hipotansiyon riski bulunmaktadır ancak iskemik kalp hastalığı veya serebral dolaşım yetmezliği bulunan hastalara özel dikkat gösterilmeli ve tedaviye daha düşük dozlabaşlanmalıdır.

Renovasküler hipertansiyon:

Renovasküler hipertansiyonun tedavisi revaskülarizasyondur. Bununla beraber, ADE inhibitörleri cerrahi için bekleyen veya cerrahi girişimin mümkün olmadığı renovaskülerhipertansiyon hastalarında yararlı olabilir.

Bilinen renal arter stenozu olan veya şüphe edilen hastalara PERİVEL PLUS reçete edildiği durumlarda bazı hastalarda tedavinin kesilmesi ile düzelecek bir böbrek yetmezliğigelişebileceğinden, tedavi hastanede daha düşük bir dozla başlatılmalı ve böbrek fonksiyonlarıile potasyum düzeyleri yakından izlenmelidir.

Kardiyak yetmezlik/ciddi kardiyak yetersizlik:

İleri derece kalp yetmezliği olan (Evre IV) hastalarda tedavi yakın tıbbi gözlem altında ve daha düşük bir dozla başlatılmalıdır. Koroner yetmezliği olan hipertansif hastalarda betabloker tedavisi kesilmemelidir: ADE inhibitörü beta blokere eklenmelidir.

Diyabetik hastalar:

İnsüline bağımlı diyabetes mellitusu olan hastalarda (artmış potasyum düzeylerine kendiliğinden eğilim) tedavi daha düşük başlangıç dozları ile ve tıbbi gözetim altındabaşlatılmalıdır.

Daha önce oral antidiyabetikler veya insülin tedavisi gören diyabetik hastaların glisemi düzeyleri ADE inhibitörü ile tedavinin ilk ayında yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5)

Etnik farklılıklar:

Diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, perindopril, muhtemelen siyah ırka mensup hipertansif popülasyonda düşük-renin düzeylerinin yüksek prevalansı nedeniyle siyah ırkamensup insanlarda, siyah olmayanlara oranla, kan basıncını düşürmede daha az etkilidir.

Ameliyat/anestezi:

ADE inhibitörleri, özellikle uygulanan anestetik hipotansiyon potansiyeline sahip bir madde ise anestezi verildiğinde hipotansiyona yol açabilirler. Bu nedenle, perindopril gibi uzun etkiliADE inhibitörlerinin mümkünse ameliyattan önceki akşam kesilmesi önerilmektedir.

Aortik veya mitral valf stenozu/hipertrofik kardiyomiyopati:

Sol ventrikülün dış akış kanalında tıkanma bulunan hastalarda ADE inhibitörleri kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Nadir olarak ADE inhibitörleri kolestatik sarılık ile başlayan, süratle kötüleşen hepatik nekroza dönüşen ve bazen ölümle sonuçlanan sendroma yol açabilir. Bu sendromunmekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörleri kullanan ve sarılık veya hepatik ⁷enzimlerinde belirgin artış görülen hastaların ADE inhibitörü kullanımını kesmeleri ve uygunmedikal tedavi görmeleri gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Hiperkalemi:

Perindoprilin de dahil olduğu ADE inhibitörleri ile tedavi gören bazı hastalarda serum potasyumda artış gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişmesine neden olan risk faktörleri: Böbrekyetmezliği, böbrek fonksiyonlarının bozulması, yaş (>70), diyabet, eklenen olaylar, özellikledehidratasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum tutucudiüretikler (spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid vs), potasyum takviyeleri veyapotasyum içeren tuz ikamelerinin birlikte kullanımı veya serum potasyum artışına yol açanbaşka ilaçlar (örn. heparinler, trimetoprim/sülfometoksazol olarak da bilinen kotrimoksazol,diğer ADE inhibitörleri, anjiyotensin-II reseptör antagonistleri, asetil salisilik asit> 3 g/gün,COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAİİ'ler, siklosporin, takrolimus gibiimmunosupresan ajanlar, trimetoprim) kullanan hastalar. Özellikle böbrek fonksiyonlarısorunlu olan hastalarda potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyumiçeren tuz ikamelerinin birlikte kullanımı serum potasyum düzeylerinde önemli bir artışaneden olur. Hiperkalemi ciddi, bazen fatal aritmiye yol açabilir. Yukarıda belirtilen ilaçlarınbirlikte kullanımının gerekli görüldüğü durumlarda serum potasyumun düzenli olarakizlenmesi tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5.).

İndapamid ile ilişkili:

Su ve elektrolit dengesi:

Sodyum düzeyleri:

Sodyum düzeyleri tedaviye başlanmadan önce ve daha sonra da düzenli aralıklarla ölçülmelidir. Bütün diüretik tedavileri sodyum düzeylerinde düşüşe neden olabilir ve budurum ciddi sonuçlar doğurabilir. Başlangıçta sodyum azalması asemptomatik olabilir, bunedenle düzenli aralarla ölçülmesi önemlidir. Bu ölçümler, yaşlı veya sirozlu hastalar gibidaha yüksek risk altındaki hastalarda daha sık tekrarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8. ve 4.9.).Herhangi bir diüretik tedavisi bazen çok ciddi sonuçlara sebebiyet veren hiponatremiye nedenolabilir. Hipovoleminin eşlik ettiği hiponatremi dehidratasyon veya ortostatik hipotansiyondansorumlu olabilir. Eş zamanlı klorür iyonu kaybı sekonder kompensatuar metabolik alkalozaneden olabilir: bu etkinin insidansı ve derecesi hafiftir.

Potasyum düzeyleri:

Tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretiklerin kullanımı sırasında potasyum kaybı ile birlikte hipokalemi önemli bir tehlikedir. Azalmış potasyum düzeylerinin (<3,4 mmol/L) ortaya çıkmariski, birden fazla ilaç alıyor olsun veya olmasın, yaşlılar ve beslenme yetersizliği olanhastalar, ödem ve asitli siroz hastaları, koroner hastaları ve kalp yetmezliği bulunan hastalargibi yüksek riskli hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. Hipokalemi bu tür vakalarda kalpglikozidlerinin kalp toksisitesini ve ritm bozuklukları riskini artırır.

Uzun QT aralığı ile başvuran hastalar, kaynağı ister konjenital, ister iyatrojenik olsun, artmış risk altındadırlar. Hipokalemi, bradikardide olduğu gibi, ileri derece ritm bozukluklarını,özellikle fatal bir durum olabilen “Torsade de Pointes”i ortaya çıkaran bir faktör olabilir.

Bütün hastalarda potasyum düzeylerinin çok sık takibi gereklidir. Plazma potasyum düzeylerinin ilk ölçümü tedavinin başlamasından sonraki ilk hafta içinde yapılmalıdır.

Eğer düşük potasyum düzeyi saptanırsa düzeltilmesi gerekir. ⁸

Kalsiyum düzeyleri:

Tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler idrarla kalsiyum atılımını azaltabilirler ve kalsiyum düzeylerinde hafif ve geçici bir artışa yol açabilirler. Belirgin derecede yüksekkalsiyum düzeyleri ise henüz tanısı konmamış hiperparatiroidizm ile ilişkili olabilir. Buhastalarda, paratiroid işlevleri araştırılmadan önce tedavi kesilmelidir.

Kan şekeri:

Diyabetik hastalarda özellikle potasyum düzeyleri düşükse, kan şekerinin izlenmesi yaşamsal önem taşır.

Ürik asit:

Ürik asit düzeyi yükselmiş olan hastalarda gut gelişme eğilimi artmış olabilir.

Böbrek fonksiyonları ve diüretikler:

Tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler, sadece böbrek fonksiyonları normalse veya yalnızca hafifçe bozulmuşsa tam etkilidirler (erişkin biri için kreatinin düzeyleri <yaklaşık 25 mg/l, yani<220 p,mol/l). Yaşlı hastalarda, kreatinin değerleri hastanın yaş, ağırlık ve cinsiyetine göreCockroft formülü doğrultusunda ayarlanmalıdır:

Clcr = (140 - yaş) x ağırlık/0,814 x kan kreatinini yaş, yıl olarakağırlık, kg olarak

kan kreatinini, ^mol/l olarak ifade edilmektedir.

Bu formül yaşlı erkekler içindir ve kadınlar için sonuç 0,85 ile çarpılmalıdır.

Tedavinin başlangıcında, diüretiğin neden olduğu su ve sodyum kaybından kaynaklanan hipovolemi, glomerül filtrasyonunda azalmaya yol açar. Bu da kan üre ve kreatinindüzeylerinde artışa yol açabilir. Bu fonksiyonel böbrek yetmezliği geçicidir ve böbrekfonksiyonu normal olan hastalarda herhangi bir önemi yoktur. Bununla beraber, önceden varolan böbrek yetmezliğini kötüleştirebilir.

Akut miyopi ve sekonder açı kapanması glokomu:

Sülfonamid veya sülfonamid kaynaklı ilaçlar geçici miyopi ve akut açı kapanması glokomu ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonlara neden olabilir. Tedavi edilmeyen açı kapanmasıglokomu kalıcı görme kayıplarına yol açabilir. Öncelikli tedavi, mümkün olduğunca hızlı birşekilde ilaç alımının kesilmesidir. İntraoküler basınç kontrol edilemez ise acil medikal veyacerrahi tedaviler düşünülebilir. Akut açı kapanması glokomu gelişimi için risk faktörlerisülfonamid veya penisilin alerjisi öyküsünü içerebilir.

Atletler:

Atletler, bu ilacın doping testlerinde pozitif sonuç verebilecek bir aktif madde (indapamid) içerdiği konusunda bilgilendirilmelidir.

PERİVEL PLUS 124,8 mg laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Perindopril ve indapamidde ortak:

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar: ⁹

- Lityum:

ADE inhibitörleri ile lityumun birlikte kullanımı sırasında kanda lityum yoğunluğunda ve toksisitede tersine çevrilebilir artışlar bildirilmiştir. Perindopril ve indapamidkombinasyonunun lityum ile birlikte kullanılması tavsiye edilmez ancak kombinasyonkullanımı kaçınılmaz ise, lityum düzeylerinin yakından takibi ve doz ayarlanması gereklidir(Bkz. Bölüm 4.4.).

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

- Baklofen:

Antihipertansif etkiyi güçlendirir. Gerekirse kan basıncının izlenmesi ve antihipertansif dozun ayarlanması gereklidir.

- Steroid yapısında olmayan ilaçlar (NSAII'ler) (>3 g/gün aspirin dahil):

ADE inhibitörleri steroid yapısında olmayan ilaçlar (örn. antiinflamatuvar dozlarda asetilsalisilik asit, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAII'ler) ile eşzamanlıkullanıldığında antihipertansif etki azalabilir. ADE inhibitörleri ile NSAII'lerin birliktekullanımı özellikle önceden renal fonksiyonu zayıf olan hastalarda akut böbrek yetmezliğidahil renal fonksiyonların kötüleşme riskinde ve serum potasyumda artışa neden olabilir.Kombinasyon özellikle yaşlı hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Hastaların yeterli sıvıalımı sağlanmalı, tedavi başlangıcında ve sonrasında periyodik olarak renal fonksiyonlarıizlenmelidir.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

- İmipramin gibi antidepresanlar (trisiklik), nöroleptikler:

Antihipertansif etkinin artması ve ortostatik hipotansiyon riski (aditif etki)

Perindopril ile ilişkili:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Hiperkalemiyi indükleyen ilaçlar:

Bazı ilaçlar ve terapötik sınıflar hiperkalemi oluşumunu artırabilir: aliskiren, potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin-II reseptör antagonistleri,NSAİİ'ler, heparinler, siklosporin, takrolimus ya da trimetoprim gibi immunosupresan ajanlar.Bu ilaçların kombinasyonu hiperkalemi riskini artırır.

Birlikte kullanımı KONTRENDİKE olan ilaçlar (Bkz. Bölüm 4.3)

Aliskiren:

Diyabetik veya renal hasarı olan hastalarda hiperkalemi riski, kötüleşen böbrek fonksiyonu, ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitede artış.

10 / 26

Ekstrakorporeal tedaviler:

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranlar) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımı gibi kanın negatifyüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ile ADE inhibitörlerinin birliktekullanımı ciddi anaflaktoid reaksiyonlara yol açabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.3). Böyle birtedavi gerekiyorsa, farklı tipte diyaliz membranı ya da farklı sınıftan bir antihipertansif ajankullanımı düşünülmelidir.

Sakubitril/Valsartan

Anjiyoödem riskinde artışa neden olabilen neprilisin ve ADE'nin birlikte inhibisyonu gibi sakubitril/valsartan ile perindoprilin birlikte kullanılması kontrendikedir. Sakubitril/valsartantedavisine perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadarbaşlanılmamalıdır. Perindopril tedavisine sakubitril/valsartan'ın son doz alımının üzerinden 36saat geçene kadar başlanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

-Aliskiren:

Diyabetik veya renal hasarı olan hastalar dışındaki hastalarda, hiperkalemi riski, kötüleşen böbrek fonksiyonu ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitede artış (Bkz. Bölüm 4.4)

-ADE inhibitörü ve anjiyotensin- reseptör blokörüyle eş zamanlı tedavi:

Literatürde; belirlenmiş aterosklerotik hastalığı, kalp yetmezliği veya son organ hasarıyla birlikte diyabet olan hastalarda ADE inhibitörü ve anjiyotensin reseptörü blokörü ile eşzamanlı tedavinin, tek bir renin-anjiyotensin-aldosteron sistem ajanı kullanılmasına kıyasladaha yüksek sıklıkta hipotansiyon, senkop, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme(akut böbrek yetmezliği dahil) ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. İkili blokaj (örn. bir ADEinhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörü antagonistiyle kombinasyonu yoluyla) böbrekfonksiyonunun, potasyum düzeylerinin ve kan basıncının yakından izlenmesiyle birliktebireysel olarak tanımlanmış vakalarla sınırlandırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

-Estramustin:

Anjiyonörotik ödem (anjiyoödem) gibi advers etkilerin riskinde artış.

-Kotrimoksazol (trimetoprim/sülfometoksazol):

Kotrimoksazol (trimetoprim/sülfometoksazol) ile birlikte kullanım durumunda hiperkalemi riski artabilir (bkz. Bölüm 4.4)

-Potasyum tutucu diüretikler ( örneğin triamteren, amilorid...), potasyum (tuzları):

Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu (aditif hiperkalemik etkiler) durumlarında, hiperkalemi (ölümcül) riski. Perindoprilin yukarıda belirtilen ilaçlarla kombinasyonu önerilmemektedir(bkz. Bölüm 4.4). Eş zamanlı kullanımın endike olduğu durumlarda, bu ilaçlar dikkatli şekildeve serum potasyumun sık izlenmesiyle kullanılmalıdır. Kalp yetmezliğinde spironolaktonunkullanımı için “Kullanım sırasında dikkat gerektiren özel kombinasyonlar” bölümüne bakınız.

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

-Antidiyabetik ajanlar (insülin, oral hipoglisemik ajanlar):

Epidemiyolojik çalışmalar, ADE inhibitörlerinin ve antidiyabetik ilaçların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) eş zamanlı uygulanmasının hipoglisemi riskiyle birlikte kan glukozu

11 / 26

düşürücü etkide bir artışa neden olabileceğini göstermiştir. Bu durumun kombine tedavinin ilk haftalarında ve böbrek bozukluğu olan hastalarda oluşma olasılığı daha yüksek görünmektedir.

-Potasyum tutucu özelliği olmayan diüretikler:

Diüretik kullanmakta olan hastalarda ve özellikle hacim ve/veya tuz azalması olanlarda, ADE inhibitörü ile tedaviye başlandıktan sonra kan basıncında aşırı bir azalma gerçekleşebilir.Diüretiğin sonlandırılmasıyla, düşük ve progresif perindopril dozlarıyla tedaviye başlamadanönce hacim veya tuz alımının arttırılmasıyla hipotansif etkilerin olasılığı azaltılabilir.

Arteriyel hipertansiyonda.,

geçmiş diüretik tedavisi tuz/hacim azalmasına neden olduğunda ADE inhibitörüne başlanmadan önce diüretik sonlandırılmalıdır ve bu durumda, daha sonrapotasyum tutucu özelliği olmayan bir diüretik başlatılabilir veya ADE inhibitörü düşük dozdabaşlatılmalı ve aşamalı olarak arttırılmalıdır.

Diüretik tedavisi uygulanan konjestif kalp yetmezliğinde.

ADE inhibitörü. ilişkili potasyum tutucu özelliği olmayan diüretiğin dozu azaltıldıktan sonra, çok düşük bir dozdabaşlatılmalıdır.

Tüm durumlarda. ADE inhibitörü tedavisinin ilk birkaç haftası boyunca böbrek fonksiyonu (kreatinin düzeyleri) izlenmelidir.

Potasyum tutucu diüretikler (eplerenon, spironolakton):

Günde 12.5 mg ila 50 mg arası dozlarda eplerenon veya spironolaktonla ve düşük dozlarda ADE inhibitörleriyle:

Ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan ve daha önce ADE inhibitörleriyle ve kıvrım diüretikleriyle tedavi uygulanmış sınıf II-IV kalp yetmezliğinin (NYHA) tedavisinde. özellikle bukombinasyona ilişkin reçete önerilerinin izlenmemesi durumunda potansiyel ölümcülhiperkalemi riski bulunmaktadır.

Kombinasyonu başlatmadan önce. hiperkalemi ve böbrek yetmezliği bulunmadığından emin olunuz.

Başlangıçta haftada bir kez ve sonrasında aylık olarak. tedavinin ilk aylarında kanda potasyum ve kreatinin sıkı kontrolü önerilmektedir.

Rasekadotril:

ADE inhibitörlerinin (örn perindopril) anjiyoödeme neden olduğu bilinmektedir. Bu risk rasekadotril (akut diyareye karşı kullanılan ilaç) ile birlikte kullanıldığı zaman yükselebilir.

mTOR inhibitorleri (örn sirolimus. everolimus. temsirolimus):

mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus. everolimus. temsirolimus) ile birlikte tedavi edilen hastaların anjiyoödem geçirme riski artabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

-Antihipertansif ajanlar ve vazodilatörler:

Bu ajanların eş zamanlı kullanımı perindoprilin hipotansif etkilerini arttırabilir. Nitrogliserin ve diğer nitratlar veya diğer vazodilatörler ile eş zamanlı kullanım. kan basıncında ayrıcaazalmaya neden olabilir.

-Allopurinol. sitostatik veya immünosüpresan ajanlar. kortikosteroidler (sistemik yol) veya prokainamid:

ADE inhibitörüne eşlik eden kullanımda. lökopeni riskinin artışına sebep olabilir bkz. Bölüm 4.4).

12 / 26

- Anestezikler:

ADE inhibitörleri bazı anestezik ilaçların hipotansif etkilerini güçlendirebilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

- Gliptinler (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):

Bir ADE inhibitörü ile eş zamanlı tedavi uygulanan hastalarda, gliptin yoluyla dipeptidil peptidaz IV (DPP-IV) aktivitesinde azalma nedeniyle anjiyoödem riskinde artış.

-Sempatomimetikler:

Sempatomimetikler, ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

-Altın tuzları:

Enjekte edilen altın (sodyum orotiomalat) ve beraberinde perindopril dahil ADE inhibitör tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (semptomlar: yüzde kızartı, bulantı,kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.

İndapamid ile ilişkili:

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

-“Torsades de pointes” oluşturan ilaçlar:

Hipokalemi riski nedeniyle indapamid, IA sınıfı anti aritmik maddeler (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), sınıf III anti aritmik maddeler (amiyodaron, dofetilid, ibutilid, bretilyum,sotalol); bazı nöroleptikler (klorpromazin, siyamemazin, levomepromazin, tioridazin,trifluoperazin), benzamidler (amisülprid, sülpirid, sültoprid, tiaprid), butirofenonlar(droperidol, haloperidol), diğer nöroleptikler (pimozid); bepridil, cizaprid, difemanil, IVeritromisin, halofantrin, mizolastin, moksifloksasin, pentamidin sparfloksasin, IV vinkamin,metadon, astemizol, terfenadin gibi diğer maddeler gibi torsades de pointes'e neden olanilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Düşük potasyum seviyeleri önlenmeli vegerekirse düzeltilmelidir: QT aralığı izlenmelidir.

-Potasyum düşürücü ilaçlar: Amfoterisin B (IV yolla verilen), glukokortikoidler ve mineralokortikoidler (sistemik yolla verilen), tetrakosaktid, uyarıcı laksatifler:

Düşük potasyum düzeyleri riski artar (aditif etki). Potasyum düzeyleri yakından izlenmeli ve gerekiyorsa düzeltilmeli; özellikle kardiyak glikozidlerin de kullanıldığı hastalarda dikkatedilmelidir. Uyarıcı olmayan laksatifler kullanılmalıdır.

-Kardiyak glikozidler:

Düşük potasyum düzeyleri kardiyak glikozidlerin toksik etkilerini artırır. Potasyum düzeyleri ve EKG yakından izlenmeli ve gerekiyorsa tedavi tekrar gözden geçirilmelidir.

-Allopurinol:

İndapamidle eş zamanlı tedavi, allopurinole aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansını artırabilir.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

-Potasyum tutucu diüretikler (amilorid, spironolakton, triamteren):

13 / 26

Bazı hastalarda rasyonel kombinasyonları yararlı olsa da, hipokalemi veya hiperkalemi (özellikle böbrek yetmezliği olan veya diyabetik hastalarda) halen meydana gelebilir. Plazmapotasyumu ve EKG takip edilmeli ve gerekirse tedavi gözden geçirilmelidir.

-Metformin:

Metformine bağlı, muhtemelen diüretiklerle özellikle de kıvrım diüretikleri ile ilişkili fonksiyonel böbrek yetmezliğinin neden olduğu laktik asidoz. Kreatinin düzeyleri erkeklerde15 mg/l (135 ^mol/L), kadınlarda 12 mg/l (110 p,mol/l), düzeyini geçerse metforminkullanılmamalıdır.

-İyot bazlı kontrast maddeler:

Diüretiklere bağlı dehidratasyon oluştuğunda, özellikle yüksek dozlarda iyot bazlı kontrast maddeler kullanılırsa, böbrek yetmezliği riskinde artış söz konusudur.İyot bazlı kontrastmaddeler uygulanmadan önce yeterli sıvı alımı sağlanmalıdır.

Kalsiyum (tuzları):
İdrarla kalsiyum atılımının azalmasına bağlı olarak kalsiyum düzeylerinde artış riski. -Siklosporin, takrolimus:

Dolaşımdaki siklosporin düzeylerinde değişiklik olmaksızın, hatta su ve tuz kaybı da olmaksızın, artmış kreatinin düzeyleri riski.

-Kortikosteroidler, tetrakosaktid (sistemik yol ile):

Antihipertansif etkinin azalması (kortikosteroidlere bağlı su ve tuz tutulması).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Veri bulunmamaktadır. ADE inhibitörü ile sürekli tedavi gerekli görülmediği takdirde gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenilirlik profili bulunan alternatif birantihipertansif tedaviye başlamalıdır.

Gebelik dönemi:

Perindopril ile ilişkili:

ADE inhibitörlerinin kullanımı gebeliğin tüm trimesterlerinde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin birinci trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalınması sonucu teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; yine de riskte ufak bir artış olabileceği

14 / 26

gözardı edilmemelidir. Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü kullanıldığında fetotoksisite (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme) veneonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olur (Bkz. Bölüm5.3.).

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü tedavisine maruz kalınmışsa böbrek fonksiyonları ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi tavsiye edilir.

Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.4.).

İndapamid ile ilişkili:

Gebe kadınlarda indapamidin kullanımına ilişkin veri yoktur ya da sınırlı veri bulunmaktadır. (300'den daha az sayıda gebelik sonuçları) Gebeliğin üçüncü trimesterinde uzun süreli tiazidemaruz kalınırsa maternel plazma hacmi ve uteroplasental kan akışında azalma ve buna bağlıolarak feto-plasental iskemi ve gelişmede gecikmeye neden olabilir.

Hayvan deneyleri üreme toksisitesi üzerinde doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler bulunduğunu göstermemektedir. (Bkz. Bölüm 5.3)

Tedbir olarak, hamilelik boyunca indapamid kullanımından kaçınılması tercih edilir.

Laktasyon dönemi

PERİVEL PLUS emzirme döneminde kontrendikedir.

Perindopril ile ilişkili:

Emzirme dönemi boyunca perindopril kullanımıyla ilişkili bir bilgi bulunmadığından emziren kadınlarda perindopril kullanımı önerilmemektedir ve özellikle yenidoğan veya erken doğmuşbebek emziren kadınlarda daha iyi güvenlilik profiline sahip alternatif tedavi tercihedilmelidir.

İndapamid ile ilişkili:

İndapamid/metabolitlerinin insan sütüne geçişine ilişkin yeterli bilgi yoktur. Sülfonamid kaynaklı ilaçlara aşırı duyarlılık ve hipokalemi meydana gelebilir. Yenidoğanlarda/bebeklerderisk dışlanamaz.

İndapamid emzirme döneminde süt oluşumunu azaltan hatta baskılayan tiazid diüretikleri ile yakından ilişkilidir.

İndapamid emzirme dönemi boyunca kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Perindopril ve indapamidde ortak:

Reprodüktif toksisite çalışmaları dişi ve erkek sıçanlarda fertilite üzerinde bir etki bulunmadığını göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda fertilite üzerine bir etkibeklenmemektedir.

15 / 264.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Perindopril, indapamid ve PERİVEL PLUS ile ilişkili:

İki etkin maddenin tek başına veya kombinasyon halinde uyanıklığı bozucu etkisi yoktur, ancak bazı hastalarda, özellikle tedavinin başlangıcında veya başka bir antihipertansif ilaçlabirlikte kullanımında düşük kan basıncına bağlı olarak bireysel reaksiyonlar görülebilir. Bununsonucu olarak da araç veya makine kullanma yetisi bozulabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Perindopril, renin-anjiyotensin-aldosteron aksını baskılayarak indapamid tarafından ortaya çıkan potasyum kaybını azaltma eğilimindedir. Perindopril/indapamid ile tedavi edilenhastaların %4'ünde hipokalemi görülmüştür (potasyum seviyesi <3,4 mmol/l).

En sık bildirilen advers reaksiyonlar:

Perindopril ile: baş dönmesi, baş ağrısı, parestezi, disgözi, görme bozukluğu, vertigo, tinnitus, hipotansiyon, öksürük, dispne, abdominal ağrı, kabızlık, diyare, dispepsi, bulantı, kusma,kaşıntı, döküntü, kas krampları, asteni

İndapamid ile: alerjiye yatkınlığı olan kişilerde başlıca dermatolojik hipersensitivite reaksiyonları, astmatik reaksiyonlar ve makulopapular döküntüler

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:
Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrasında kullanım sırasında aşağıdaki advers olaylar gözlenmiş ve aşağıdaki sıklıklar altında sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)

MedDRA	İstenmeyen etkiler	Görülme sıklığı
Sistem Organ Sınıfı		Perindopril	İndapamid
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Rinit	Çok seyrek	-
	Eozinofili	Yaygın olmayan*	-
	Agranülositoz (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Aplastik anemi	-	Çok seyrek
	Pansitopeni	Çok seyrek	-
	Lökopeni	Çok seyrek	Çok seyrek
	Nötropeni (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-
	Hemolitik anemi	Çok seyrek	Çok seyrek
	Trombositopeni (Bkz Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek

16 / 26

Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite (alerjiye ve astmaya yatkınlığı olankişilerde başlıca dermatolojikreaksiyonlar)	-	Yaygın
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipoglisemi (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	Yaygın olmayan*	-
	Tedavi kesildiğinde geriye dönüşlü hiperkalemi (Bkz.Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan*	-
	Hiponatremi (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor
	Hiperkalsemi	-	Çok seyrek
	Hipokalemiyle potasyum kaybı. mutlak yüksek risklipopulasyonlarda özellikleciddi (Bkz. Bölüm 4.4)	-	Bilinmiyor
Psikiyatrik hastalıklar	Duygudurum dalgalanmaları	Yaygın olmayan	-
	Uyku bozuklukları	Yaygın olmayan	-
	Konfüzyon	Çok seyrek	-
Sinir sistemi ile ilgili hastalıklar	Baş dönmesi	Yaygın	-
	Baş ağrısı	Yaygın	Seyrek
	Parestezi	Yaygın	Seyrek
	Disgözi	Yaygın	-
	Somnolans	Yaygın olmayan*	-
	Senkop	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor
	Yüksek risk grubu hastalarda olası aşırı hipotansiyonasekonder olarak inme (Bkz.Bölüm 4.4	Çok seyrek	-
	Karaciğer yetmezliğine bağlı hepatik ensefalopatibaşlangıcı olasılığı (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4)	-	Bilinmiyor
Göz hastalıkları	Görme bozuklukları	Yaygın	Bilinmiyor
	Miyopi (Bkz. Bölüm 4.4)	-	Bilinmiyor
	Bulanık görme	-	Bilinmiyor
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Vertigo	Yaygın	Seyrek
	Tinnitus	Yaygın	-
	Palpitasyonlar	Yaygın olmayan*	-

17 / 26

Kardiyak hastalıklar	Taşikardi	Yaygın olmayan*	-
	Angina pektoris (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-
	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi, atriyalfibrilasyon dahil)	Çok seyrek	Çok seyrek
	Yüksek risk grubu hastalarda olası aşırı hipotansiyonasekonder olarak miyokardinfarktüsü (Bkz. Bölüm 4.4).	Çok seyrek	-
	Torsade de pointes (potansiyel olarak ölümcül)(Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	-	Bilinmiyor
Vasküler hastalıklar	Hipotansiyon (ve hipotansiyona bağlı etkiler) (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın	Çok seyrek
	Vaskülit	Yaygın olmayan*	-
	Raynaud fenomeni	Bilinmiyor	-
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Öksürük (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın	-
	Dispne	Yaygın	-
	Bronkospazm	Yaygın olmayan	-
	Eozinofilik pnömoni	Çok seyrek	-
Gastro-intestinal hastalıklar	Abdominal ağrı	Yaygın	-
	Kabızlık	Yaygın	Seyrek
	Diyare	Yaygın	-
	Dispepsi	Yaygın	-
	Bulantı	Yaygın	Seyrek
	Kusma	Yaygın	Yaygın olmayan
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan	Seyrek
	Pankreatit	Çok seyrek	Çok seyrek
Hepato-bilier hastalıklar	Hepatit (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Bilinmiyor
	Anormal karaciğer fonksiyonu	-	Çok seyrek
	Kaşıntı	Yaygın	-
	Döküntü	Yaygın	-
	Makulo-papular döküntü	-	Yaygın
	Ürtiker (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Çok seyrek
	Anjiyoödem (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Çok seyrek

18 / 26

Deri ve deri altı doku hastalıkları	Purpura	-	Yaygın olmayan
	Hiperhidroz	Yaygın olmayan	-
	Fotosensitivite reaksiyonları	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor
	Pemfigoid	Yaygın olmayan*	-
	Psöriyazisin kötüleşmesi	Seyrek*	-
	Eritema multiforme	Çok seyrek	-
	Toksik epidermal nekroliz	-	Çok seyrek
	Stevens Johnson sendromu	-	Çok seyrek
Kas, iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları	Kas krampları	Yaygın	-
	Önceden var olan akut yaygın lupuseritematözün olasıkötüleşmesi	-	Bilinmiyor
	Artralji	Yaygın olmayan*	-
	Miyalji	Yaygın olmayan*	-
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Böbrek yetmezliği	Yaygın olmayan	-
	Akut böbrek yetmezliği	Çok seyrek	Çok seyrek
Üreme sistemi ve memehastalıkları	Erektil disfonksiyon	Yaygın olmayan	-
Genel ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Asteni	Yaygın	-
	Göğüs ağrısı	Yaygın olmayan*	-
	Keyifsizlik	Yaygın olmayan*	-
	Periferik ödem	Yaygın olmayan*	-
	Ateş	Yaygın olmayan*	-
	Yorgunluk	-	Seyrek
Araştırmalar	Plazma üresinde artış	Yaygın olmayan*	-
	Plazma kreatininde artış	Yaygın olmayan*	-
	Serum bilirubinde artış	Seyrek	-
	Karaciğer enzimlerinde artış	Seyrek	Bilinmiyor
	Hemoglobin azalması ve hematokrit azalması (Bkz.Bölüm4.4)	Çok seyrek	-

19 / 26

Kanda glukoz düzeyinde artış - Bilinmiyor Kanda ürik asit artışı - Bilinmiyor Elektrokardiyogramda QT uzaması (Bkz. Bölüm 4.4 ve4.5) - Bilinmiyor Yaralanma, zehirlenme veprosedürelkomplikasyonlar Düşme Yaygın olmayan* -

* Sıklıklar klinik çalışmalardaki spontan advers reaksiyon bildirimlerinden hesaplanmıştır

Diğer ADE inhibitörleriyle uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu sendromu bildirilmiştir. Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu sendromu, çok seyrek ancak perindopril dahil ADEinhibitörleriyle ilişkili muhtemel komplikasyon olarak düşünülebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Doz aşımı durumunda görülmesi en muhtemel yan etki hipotansiyondur. Beraberinde bulantı, kusma, kramplar, halsizlik, uykuya eğilim, konfüzyon, anüriye kadar ilerleyebilen oligüri(hipovolemiye bağlı) olabilir. Su ve elektrolit dengesizliği (düşük sodyum düzeyleri, düşükpotasyum düzeyleri) oluşabilir.

Tedavi

Yapılması gereken ilk müdahale, gastrik lavaj ve/veya aktif kömür ile alınmış olan ilacın hızla atılmasını sağlamaktır, daha sonra da bu konuda uzmanlaşmış bir merkezde sıvı-elektrolitdengesi sağlanmalı ve normale döndürülmelidir.

Eğer belirgin hipotansiyon varsa, hastanın başı biraz aşağıda olacak şekilde sırtüstü yatırılması uygun olur. Eğer gerekiyorsa İV izotonik salin infüzyonu veya diğer hacim genişleticitedaviler uygulanabilir.

Perindoprilin aktif formu olan perindoprilat diyaliz edilebilir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Perindopril ve diüretikler

20 / 26

ATC kodu: C09BA04

Perindopril, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü olan perindopril tert-bütilamin tuzu ile bir klorosülfamoil diüretik olan indapamidin kombinasyonudur. Farmakolojik özellikleri her iki bileşenin ayrı ayrı özelliklerinin yanı sıra iki ürün birliktekullanıldığında ortaya çıkan aditif, sinerjik etki ile oluşmaktadır.

Etki mekanizmaları:

PERİVEL PLUS ile ilişkili:

PERİVEL PLUS her iki bileşenin antihipertansif etkileri ile aditif sinerjik etki oluşturur. Perindopril ile ilişkili:

Perindopril, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüdür (ADE inhibitörü). Bu enzim, anjiyotensin I'in, vazokonstriktör bir madde olan anjiyotensin II'ye dönüşmesini sağlar; ekolarak, bu enzim adrenal korteksten aldosteron salınımını uyarır ve vazodilatatör bir maddeolan bradikininin inaktif heptapeptidlere yıkımını sağlar.

Bunun sonucunda:

- aldosteron salgısında azalma olur,

- aldosteronun negatif “feedback” etkisi ortadan kalktığından plazma renin aktivitesinde artışortaya çıkar,

- özellikle kaslardaki ve böbrekteki damarlar üzerinde seçici etkisi ile total periferik dirençteazalma oluşur ve kronik tedavide eşlik eden su ve tuz tutulması veya refleks taşikardigörülmez.

Perindoprilin antihipertansif etkisi, düşük veya normal renin konsantrasyonuna sahip hastalar üzerinde de ortaya çıkar.

Perindopril aktif metaboliti perindoprilat üzerinden etki gösterir. Diğer metabolitleri inaktiftir. Perindopril aşağıdaki mekanizmalarla kalbin iş yükünü azaltır:

- muhtemelen prostaglandin metabolizması üzerindeki değişikliklerle, venler üzerindevazodilatatör etki: pre-load'da azalma,

- total periferik dirençte azalma: after-load'da azalma.

Kalp yetmezliği olan hastalar üzerinde yürütülen çalışmalar aşağıdakilerin gerçekleştiğini göstermiştir:

- sol ve sağ ventriküler dolum basıncında bir azalma,

- total periferik vasküler dirençte bir azalma,

- kardiyak “output”ta bir artış ve kardiyak indekste düzelme,

- kastaki bölgesel kan akımında artış.

Egzersiz testlerinde de düzelme görülmüştür.

İndapamid ile ilişkili:

İndapamid farmakolojik olarak tiazid grubu diüretikler ile ilişkili, indol çekirdeği içeren bir sülfonamid türevidir. İndapamid, kortikal dilüsyon segmentinde sodyumun rezorpsiyonunuinhibe eder. Doza bağımlı bir şekilde idrarla sodyum ve klor atılımını, daha az olarak dapotasyum ve magnezyum atılımını ve dolayısı ile de üre çıkışını artırır ve antihipertansif etkigösterir.

21 / 26

Farmakodinamik etkiler

PERİVEL PLUS ile ilişkili:

PERİVEL PLUS, yaşı ne olursa olsun hipertansif hastalarda, yatar veya ayakta pozisyonda diastolik ve sistolik arter kan basıncı üzerinde, doza bağımlı bir antihipertansif etki gösterir.Bu antihipertansif etki 24 saat sürer. Kan basıncındaki azalma, taşifilaksi ortaya çıkmaksızınbir ay içinde gerçekleşir; tedavinin kesilmesinin herhangi bir etkisi yoktur. Klinik çalışmalarsırasında, perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, her iki ürünün tek başınauygulanmasına kıyasla sinerjik antihipertansif etkiler oluşturmuştur.

Çok merkezli, randomize, çift kör aktif kontrollü PICXEL çalışmasında ekokardiyografi ile perindopril/indapamid kombinasyonununa karşılık enalapril monoterapisinin sol ventrikülhipertrofisi (LVH) üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir.

PICXEL çalışmasında LVH'lı (sol ventriküler kütle indeksi (LVMI) erkeklerde >120 g/m², kadınlarda >100 g/m² olarak tanımlanmış) hipertansif hastalar bir yıllık tedavi süresince gündebir kez 2 mg perindopril tert-butilamin/0,625 mg indapamid veya 10 mg enalapril ilerandomize edilmiştir. Kan basıncı kontrolüne bağlı olarak doz miktarı günde 8 mg perindopriltert-bütilamin/indapamid 2,5 mg veya 40 mg enalaprile kadar yükseltilebilir. Deneklerdenyalnız %34'ü 2 mg perindopril tert-butilamin (2,5 mg perindopril arjinine karşılık)/0,625 mgindapamid ile tedaviye devam etmiştir (%20 enalapril 10 mg).

Tedavi sonunda LVMI, tüm randomize hasta popülasyonunda, perindopril/indapamid grubunda (-10,1 g/m²) enalapril grubuna (-1.1 g/m²) oranla önemli ölçüde azalmıştır. LVMIdeğişikliğinde gruplar arası fark -8,3'tür (%95 CI (-11,5, -5,0), p<0,0001).

Kan basıncına göre randomize popülasyonda tahmini ortalama gruplar arası fark, perindopril/indapamid grubu lehine, sistolik kan basıncı için -5,8 mmHg (%95 CI (-7,9 , -3,7),p<0,0001) ve diyastolik kan basıncı için -2,3 mmHg (%95 CI (-3,6-0,9), p=0.0004).

Perindopril ile ilişkili:

Perindopril, hafif, orta ya da ileri, her derecede hipertansiyonda etkilidir. Ayakta veya yatar pozisyonda sistolik ve diastolik arteryel basınçta bir azalma gözlenmiştir.

Tek bir dozdan sonra antihipertansif etki, 4. ve 6. saatler arasında maksimumdur ve 24 saat boyunca devam eder.

24. saatte de anjiyotensin dönüştürücü enzim üzerinde yüksek düzeyde, yaklaşık % 80 rezidüel baskılama mevcuttur.

Yanıt veren olgularda, kan basıncı bir ay içinde normale döner ve taşifilaksi ortaya çıkmaksızın devam eder.

Tedavinin kesilmesinin herhangi bir rebound etkisi yoktur.

Perindopril vazodilatör özelliklere sahiptir ve ana arter gövdelerinin elastisitesini korur, direnç arterlerindeki yapısal değişiklikleri düzeltir ve sol ventrikül hipertrofisini azaltır.

Gerekirse tiazid grubu bir diüretik ilavesi aditif sinerji yaratır.

ADE inhibitörlerinin tiazid grubu ile kombinasyonu sadece diüretiklerle oluşan hipokalemi riskini azaltır.

İndapamid ile ilişkili:

Monoterapi olarak uygulanan indapamid 24 saat süren antihipertansif etkiye sahiptir. Bu etki, diüretik etkisinin çok az olduğu dozlarda ortaya çıkar.

22 / 26

Antihipertansif etki, arter kompliyansındaki artış ve total ve arterioler periferik dirençteki azalma ile orantılıdır.

İndapamid, sol ventrikül hipertrofisini geriletir.

Tiazid diüretiklerin ve ilişkili maddelerin tavan dozuna erişildiğinde, antihipertansif etki bir platoya ulaşır, buna karşın istenmeyen etkiler artmaya devam eder. Eğer tedavi etkisiz ise,dozlar artırılmamalıdır.

Bunun yanı sıra gösterilmiştir ki, indapamidin hipertansif hastalarda kısa, orta ve uzun dönemde:

- lipid metabolizması üzerinde (trigliseridler, HDL-kolesterol ve LDL-kolesterol) hiçbir etkisiyoktur,

- diyabetik hipertansif hastalarda bile karbonhidrat metabolizması üzerinde hiçbir etkisiyoktur.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajına dair klinik çalışma verileri:

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokörüyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi adversolaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubunagöre daha sık bildirilmiştir.

Pediyatrik kullanımı

PERİVEL PLUS'ın çocuklarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır.

23 / 265.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

PERİVEL PLUS ile ilişkili:

Perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, ayrı ayrı uygulanmaları durumundaki farmakokinetik özelliklerini değiştirmez.

Perindopril ile ilişkili:

Emilim:

Perindopril oral yoldan hızla emilir. Pik konsantrasyonuna 1 saat içinde ulaşılır. Perindoprilin plazma yarı ömrü 1 saate eşittir.

Gıda alımı perindoprilata dönüşümü, dolayısıyla da biyoyararlanımı azalttığı için, perindopril oral yoldan tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

Dağılım:

Bağlı olmayan perindoprilatın dağılım hacmi yaklaşık 0,2 l/kg'dır. Perindoprilatın plazma proteinlerine, özellikle ADE'lere bağlanma oranı %20'dir, ancak konsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasyon:

Perindopril bir ön ilaçtır. Alınan perindopril dozunun %27'si kan akımına aktif metabolit perindoprilat olarak ulaşır. Aktif perindoprilata ek olarak perindopril hepsi inaktif olan 5metabolit daha oluşturur. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içinde ulaşılır.

Eliminasyon:

Perindoprilat idrarla atılır ve bağsız bölümün son yarı ömrü yaklaşık 17 saattir ve 4 gün içinde sabit duruma ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Perindopril dozu ile plazmada maruz kalışı arasında lineer bir ilişki olduğu daha önce kanıtlanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Böbrek ve kalp yetmezliği olan hastalarda ve yaşlılarda perindoprilatın eliminasyonu azalmaktadır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Böbrek yetmezliği halinde yetmezliğin derecesine göre (kreatinin klerensi) doz ayarlaması gereklidir.

Diyaliz:

Perindoprilatın diyalizle klerensi 70 ml/dk'dır.

Sirozlu hastalar:

Sirozlu hastalarda perindopril kinetiği değişmiştir: ana maddenin karaciğer klerensi yarı yarıya azalır. Bununla beraber, oluşan perindoprilat miktarı değişmez, bu nedenle doz ayarlamasıgerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4).

24 / 26

İndapamid ile ilişkili:

Emilim:

İndapamid sindirim sisteminden hızla ve tamamen emilir.

Doruk plazma düzeyine insanlarda, ürünün oral uygulanmasından yaklaşık bir saat sonra ulaşılır.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma oranı %79'dur.

Biyotransformasyon:

Atılım, inaktif metabolitler halinde temel olarak idrar (%70) ve dışkı yolu ile (%22) gerçekleşmektedir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü 14 ila 24 saat arasındadır (ortalama 18 saat). Tekrarlanan dozlar birikime yol açmaz.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda indapamid farmakokinetiği değişmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

PERİVEL PLUS'ın toksisitesi, bileşenlerinden az miktarda yüksektir. Sıçanda böbrek manifestasyonlarının artmadığı görülmektedir. Bununla beraber kombinasyon, köpeklerdegastrointestinal toksisite oluşturmaktadır. Buna ek olarak, sıçanlarda anne üzerindeki toksiketkilerin artmış olduğu (perindopril ile karşılaştırıldığında görülmüştür. Yine de, yan etkiler,kullanılan terapötik dozlarla karşılaştırıldığında, çok belirgin bir güvenlilik aralığına karşılıkgelen dozlarda ortaya çıkmaktadır.

Perindopril ve indapamid ile ayrı ayrı yapılan preklinik çalışmalarda genotoksik, karsinojenik veya teratojenik sonuçlar elde edilmemiştir. Üreme toksisitesi çalışmalarında embriyotoksisiteveya teratojenisite belirtisi görülmemiş ve fertilite gelişmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilen)

Mikrokristalin selüloz Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat (E470B)

6.2. Geçimsizlikler

Veri yoktur.

25 / 26

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tablet içeren PVC/PE/PVDC-Aluminyum folyo blister ambalajda ve karton kutu içerisinde bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok. No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0212 337 38 00

8. RUHSAT NUMARASI

2021/398

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.10.2021 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26 / 26

¹

/ 26

²

/ 26

³

/ 26

⁴

/ 26

⁵

/ 26

⁶

/ 26

⁷

/ 26

⁸

/ 26

⁹

/ 26