Maviret 100 Mg/40mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

^ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MAVIRET 100 mg/40 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 100 mg glekaprevir ve 40 mg pibrentasvir içerir.

Yardımcı madde(ler):

Her bir film kaplı tablette;

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilir) 7,87 mg (7,48 mg laktoza eşdeğer) Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “NXT” yazısı bulunan pembe, oval, bikonveks 18,8 mm x 10,0 mm boyutlarında film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

MAVIRET yetişkinlerde ve 12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda, Kronik Hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

MAVIRET, HCV enfeksiyonu olan hastaların tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve 12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlar

MAVIRET için önerilen doz, yemekle birlikte günde bir kez aynı anda ağızdan alınan üç tablettir (bkz. Bölüm 5.2).

Tablo 1 ve 2, kompanse karaciğer hastalığı olan (sirozu olan ya da olmayan), HCV genotip 1, 2, 3, 4, 5 ve 6 ile enfekte olmuş hasta popülasyonunu esas alarak, önerilen MAVIRET tedavisüresini vermektedir.

1/28

Tablo 1: Tedavi görmemiş hastalar için önerilen süre

Hasta Popülasyonu Önerilen Tedavi Süresi Sirozu olmayan Sirozu olan GT 1-6 8 hafta 8 hafta

Eş zamanlı insan bağışıklık yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu bulunan hastaları kapsar.

Tablo 2: Tedavi deneyimi olan hastalar için önerilen süre

Hasta Popülasyonu Önerilen Tedavi Süresi Sirozu olmayan Sirozu olan NS5A inhibitörü naif* GT 1, 2, 4-6 8 hafta 12 hafta NS5A inhibitörü deneyimli GT 1, 2, 4-6 16 hafta 16 hafta GT 3 (herhangi bir tedavi deneyimi olan) * PR, SOF + PR, SOF + R, SMV + SOF, SM olan. Eş zamanlı insan bağışıklık yetmezli]kapsar. V + PR, TVR + PR ya da BOC + PR deneyimi c virüsü (HIV) enfeksiyonu bulunan hastaları

Unutulan doz

MAVIRET'in herhangi bir dozu kaçırıldığında, reçetelendirilen doz 18 saat içerisinde alınabilir. MAVIRET'in alındığı saatin üzerinden 18 saatten fazla zaman geçmişse,

kaçırılandoz alınmamalı

ve hasta bir sonraki dozu olağan doz planına uygun olarak almalıdır.Hastalara çift doz almamaları gerektiği söylenmelidir.

Doz uygulaması sonrası 3 saat içinde kusma meydana gelirse, ek bir MAVIRET dozu alınmalıdır. Doz alındıktan sonra 3 saatten daha uzun sürede kusma meydana gelirse, ek birMAVIRET dozu gerekmez.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler, oral kullanım içindir.

Etkin maddelerin biyoyararlanımını değiştirebileceğinden hastalara tabletleri çiğnememeleri, ezmemeleri, kırmamaları ve yiyeceklerle birlikte bütün olarak yutmaları söylenmelidir (bkz.Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Diyaliz gören hastalar dahil olmak üzere herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda MAVIRET dozunun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh A) derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda MAVIRET dozunun ayarlanması gerekli değildir. MAVIRET, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-PughB veya C) olan ya da karaciğer dekompansasyon öyküsü bulunan hastalarda kontrendikedir.(bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Karaciğer veya böbrek nakli hastaları:

12 haftalık tedavi süresi sirozu olan veya sirozu olmayan karaciğer veya böbrek nakilli hastalarda değerlendirilmiş ve önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.1). peg-IFN + ribavirin +/-^sofosbuvir y^{a da sofosbuvir} + ^ribavi^ri^{n tedavi}_ ^deney^imi °l^an g^enotip^{-3 enfeksi}y^{onu bulunan}

Belge DttAjKikip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

2/28

HIV-1 ko-enfeksiyonu olan hastalar

Tablo 1 ve 2'deki dozlama önerilerini takip ediniz. HIV antiviral ajanlarla dozlama önerileri için, Bölüm 4.5'e bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). MAVIRET'in 12 yaşından küçük çocuklarda güvenliliği ve etkililiğihenüz belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda MAVIRET için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılığı olanlarda,

• Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C) olan ya da karaciğerdekompansasyon öyküsü bulunan hastalarda (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2),

• Atazanavir içeren ürünler, atorvastatin, simvastatin, dabigatran eteksilat, etinilöstradioliçeren ürünler, güçlü P-gp ve CYP3A indükleyicileri (ör, rifampisin, karbamazepine,St. John's wort (sarı kantaron otu-

Hypericum perforatum),

fenobarbital, fenitoin veprimidon) ile birlikte kullanım (bkz. Bölüm 4.5).

durumlarında kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

HCV/HBV (hepatit B virüsü) koenfeksiyonu

_

Direkt etkili antiviraller ile tedavi sırasında ya da sonrasında, bazıları ölümcül olan hepatit B virüsünün (HBV) reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce hastalarıntümünde HBV taraması gerçekleştirilmelidir. HBV/HCV ko-enfekte hastalar, HBV'ninreaktivasyonu riski altındadır, bu nedenle güncel klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeleri

ve yönetilmeleri gerekir.

_

Karaciğer yetmezliği

MAVIRET, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C) olan ya da karaciğer dekompansasyon öyküsü bulunan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve5.2).

İlerlemiş karaciğer hastalığı belirtisi bulunan hastalarda karaciğer dekompansasyonu/yetmezliği riski

MAVIRET de dahil olmak üzere HCV NS3/4A proteaz inhibitörü içeren rejimlerle tedavi edilmiş hastalarda, pazarlama sonrası ölümle sonuçlanan vakaları da içeren karaciğerdekompansasyonu/yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Bu olaylar belirsiz ölçekte birpopülasyon tarafından gönüllü olarak bildirildiğinden bunların sıklığını güvenilir şekildetahmin etmek veya ilaç maruziyetiyle rastgele bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Şiddetli sonuçlar yaşayan hastaların çoğunluğunda, MAVIRET ile tedaviye başlamadan önce orta veya şiddetli karaciğer yetmezliğiyle (Child-Pugh B veya C) ilerlemiş karaciğer hastalığıbelirtisi bulunmuştur. Bunlar arasında, referans çizgide, ancak önceden bir dekompansasyon

3/28

olayıyla birlikte (yani assit, varis kanaması, ensefalopati öyküsü) hafif karaciğer yetmezliğiyle kompanse sirozu bulunduğu (Child-Pugh A) bildirilen bazı hastalar da bulunmaktadır. Sirozubulunmayan veya kompanse sirozu olan (Child-Pugh A) hastalarda nadiren karaciğerdekompansasyonu/yetmezliği bildirilmiştir; bu hastaların çoğunda portal hipertansiyon kanıtıbulunmaktadır. Birlikte uygulanması önerilmeyen bir ilaçla birlikte kullanan veya karaciğerleilgili ciddi tıbbi ya da cerrahi ek hastalıklar gibi karışıklığa neden olan faktörleri bulunanhastalarda da vakalar meydana gelmiştir. Vakalar tipik olarak tedavinin ilk 4 haftası içinde(27 gün medyan) meydana gelmiştir.

Kompanse sirozu (Child Pugh A) veya portal hipertansiyon gibi ilerlemiş karaciğer hastalığı belirtisi bulunan hastalarda, klinik olarak endike olduğu üzere hepatik laboratuvar testleriuygulanmalıdır ve sarılık, assit, hepatik ensefalopati ve varis kanaması varlığı gibi karaciğerdekompansasyonu belirtileri ve semptomları gözlemlenmelidir. Karaciğerdekompansasyonu/yetmezliği belirtisi geliştiren hastalarda MAVIRET kesilmelidir.

MAVIRET orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C) olan veya karaciğer dekompansasyonu öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.8 ve 5.2).

Daha önce NS5A- ve/veya NS3/4A-inhibitörünü içeren bir rejimin başarısız olduğu hastalar

Genotip 1 ile enfekte olup (ve çok sınırlı sayıda genotip 4 ile enfekte) daha önceki tedavirejimlerinin başarısız olduğu ve MAVIRET'e dirençli olabilecek hastalar MAGELLAN-1 veB16-439 çalışmalarında değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Beklenildiği gibi, başarısızlıkriski her iki sınıfa maruz kalanlarda en yüksekti. Başarısızlık riskini başlangıçtaki direncegöre öngören bir direnç algoritması belirlenmemiştir. Biriken çift sınıf direnci, MAGELLAN-1 çalışmasında MAVIRET ile yeniden tedavisi başarısız olan hastalar için genel bir bulguydu.Genotip 2, 3, 5, 6 ile enfekte hastalarda yeniden tedaviye dair veri mevcut değildir. Daha önceNS3/4A ve/veya NS5A inhibitörlerine maruz kalan hastaların, yeniden tedavisi içinMAVIRET önerilmemektedir.

İlaç-ilaç etkileşimleri

Bölüm 4.5'te belirtildiği gibi, bazı tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Diyabetik hastalarda kullanımı

HCV enfeksiyonunun doğrudan etki eden antivirallerle klirensi, karaciğer fonksiyonunda değişikliklere yol açabilir ve bu durum, beraberinde kullanılan ilaçların güvenli ve etkilikullanımını etkileyebilir. Örneğin; pazarlama sonrası vaka raporlarında ve yayınlanmışepidemiyolojik çalışmalarda diyabetik hastalarda ciddi semptomatik hipoglisemi ilesonuçlanan değiştirilmiş kan şekeri kontrolü bildirilmiştir. Bu vakalarda hipoglisemiyönetimi, diyabet tedavisi için beraberinde kullanılan ilaçların bırakılmasını veya dozmodifikasyonu yapılmasını gerektirmiştir.

Güvenli ve etkili kullanım için ilgili laboratuvar parametrelerinin (örn., varfarin alan hastalarda Uluslararası Normalize Edilmiş Oran (INR), diyabetik hastalarda kan şekeridüzeyleri) veya dar terapötik indekse sahip CYP P450 substratları (örn., belirliimmünosüpresanlar) gibi beraberinde kullanılan ilaçların ilaç konsantrasyonlarının sık sıkizlenmesi önerilir. Beraberinde kullanılan ilaçlarda doz ayarlaması yapılması gerekebilir.

Her bir film kaplı tablet 7,48 mg laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların builacı kullanmaması gerekir.

Belge DonUyYnÜyM0FyZmxXS3k0ZW56 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

4/28

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MAVIRET'in başka ilaçlar üzerindeki potansiyel etkisi

Glekaprevir ve pibrentasvir, P-glikoproteinin (P-gp), meme kanseri direnç proteininin (BCRP) ve organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP) 1B1/3'ün inhibitörleridir. MAVIRETile eş zamanlı uygulama, P-gp (örn., dabigatran, eteksilat, digoksin), BCRP (örn.,rosuvastatin), ya da OATP1B1/3 (örn., atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin,simvastatin) substratları olan tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonunu arttırabilir. P-gp,BCRP ve OATP1B1/3'ün duyarlı substratlarıyla etkileşim konusundaki spesifik öneriler içinTablo 3'e bakınız. Diğer P-gp, BCRP veya OATP1Bl/3 substratları için doz ayarlamasıgerekebilir.

Glekaprevir ve pibrentasvir sitokrom P450 (CYP)3A ve uridin glukuronosiltransferaz (UGT)1A1'in

in vivo

zayıf inhibitörleridir. MAVIRET ile beraber uygulandığında, maruzkalışta CYP3A (midazolam, felodipin) veya UGT1Al (raltegravir)'in duyarlı substratları içinklinik olarak anlamlı artışlar gözlenmedi.

Hem glekaprevir hem pibrentasvir safra tuzu eksport pompasını (BSEP)

in vitro

inhibe eder.

CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 veya MATE2K'in anlamlı inhibisyonu beklenilmemektedir.

K vitamini antagonistleriyle tedavi edilen hastalar

MAVIRET tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonu değişebileceğinden, Uluslararası Normalize Edilmiş Oran (INR) değerlerinin yakından izlenmesi önerilmektedir.

Başka ilaçların MAVIRET üzerindeki potansiyel etkisi

Güçlü P-gp / CYP3A indükleyicileri ile birlikte kullanım

Güçlü P-gp ve CYP3A indükleyicileri olan ilaçlar (örn., rifampisin, karbamazepin, St. John's wort

(Hypericum perforatum),

fenobarbital, fenitoin ve primidon) glekaprevir veyapibrentasvir plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde azaltabilir ve MAVIRET'in terapötiketkisinin azalmasına veya virolojik cevap kaybına neden olabilir. Bu tıbbi ürünlerinMAVIRET ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

MAVIRET'in orta dereceli P-gp / CYP3A indükleyicileri (örn., okskarbazepin, eslikarbazepin, lumakaftor, krizotinib) olan tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, glekaprevirve pibrentasvir plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. Orta dereceli indükleyicilerin birlikteuygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Glekaprevir ve pibrentasvir, P-gp ve/veya BCRP'nin dışa akış taşıyıcı substratlarıdır. Glekaprevir, ayrıca, OATP1B1/3'ün karaciğer alınım taşıyıcı substratıdır. P-gp ve BCRP'yiinhibe eden tıbbi ürünlerle (örn., siklosporin, kobisistat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol,ritonavir) MAVIRET'in birlikte uygulanması glekaprevir and pibrentasvirin eliminasyonunuyavaşlatarak antivirallerin plazma maruziyetini artırabilir. OATP1Bl/3'ü inhibe eden tıbbiürünler (örn., elvitegravir, siklosporin, darunavir, lopinavir) glekaprevirin sistemikkonsantrasyonlarını artırabilir.

5/28

Belirlenmiş ve diğer potansiyel tıbbi ürün etkileşimleri

Tablo 3, MAVIRET ve eşzamanlı tıbbi ürünlerin konsantrasyonları üzerindeki en küçük kareler ortalama oranı (%90 Güven Aralığı) etkisini vermektedir. Okun yönü, glekaprevir,pibrentasvir ve eşzamanlı uygulanan tıbbi üründeki maruziyetlerindeki (Cmaks ve EğriAltındaki Alan (EAA) ve Cmin) değişikliğin yönünü göstermektedir (t = artış (% 25'ten fazla),l = düşüş (% 20'den fazla), ^ = değişiklik yok (% 20'ye eşit ya da küçük düşüş ya da % 25'eeşit ya da küçük artış)). Etkileşimler bu tablo ile sınırlandırılmış değildir.

6/28

	ETİNİLÖSTRADİOL İÇEREN ÜRÜNLER
	Etinilöstradiol (EE)/ Norgestimat 35mcg/250mcggünde bir kez	t EE	1,31 (1,24, 1,38)	1,28 (1,23, 1,32)		1,38 (1,25, 1,52)	Glekaprevir/Pibren- tasvir'in
		t norelgestromin	£	1,44 (1,34, 1,54)		1,45 (1,33, 1,58)	etinilöstradiol içeren ürünlerle birlikte
		t norgestrel	1,54 (1,34, 1,76)	1,63 (1,50,1,76)		1,75 (1,62,1,89)	uygulanması ALT yükselme riskinedeniyle
	EE/Levonorge strel 20mcg/100 mcggünde bir kez	t EE	1,30 (1,18, 1,44)	1,40 (1,33, 1,48)		1,56 (1,41, 1,72)	kontrendikedir (bkz Bölüm 4.3).
		t norgestrel	1,37 (1,23, 1,52)	1,68 (1,57, 1,80)		1,77 (1,58, 1,98)	Kontraseptif progestajen olarak levonorgestrel, noretindron veyanorgestimat için dozayarlamasıgerekmez.
	BİTKİSEL ÜRÜNLER
	St. John's wort (Hypericum perforatum) (P-gp/CYP3A indüksiyonu)	Araştırılmamıştır. Beklenen: i glekaprevir ve i pibrentasvir					Eş zamanlı uygulama Glekaprevir/Pibren-tasvir'in tedavi edici etkisiniazaltabilir vekontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).
HIV-ANTİVİRAL AJANLAR
Atazanavir + ritonavir300/100 mggünde bir kezb		t glekaprevir	> 4,06 (3,15, 5,23)	> 6,53 (5,24, 8,14)	> 14,3 (9,85, 20,7)		Atazanavir ile eş zamanlıuygulama ALTyükselme riskinedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
		t pibrentasvir	> 1,29 (1,15, 1,45)	> 1,64 (1,48, 1,82)	> 2,29 (1,95, 2,68)
Darunavir + ritonavir800/100 mggünde bir kez		t glekaprevir	3,09 (2,26, 4,20)	4,97 (3,62, 6,84)	8,24 (4,40, 15,4)		Darunavir ile eş zamanlı uygulamaönerilmez.
		£ pibrentasvir	£	£	1,66 (1,25, 2,21)
Efavirenz/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat 600/200/300 mg günde bir kez		t tenofovir	£	1,29 (1,23, 1,35)	1,38 (1,31, 1,46)		Efavirenz ile eşzamanlı uygulamaGlekaprevir/Pibren-tasvir 'in terapötiketkisini azaltabildiğinden önerilmemektedir.Tenofovirdisoproksil fumaratile klinik olarakanlamlı etkileşimlerbeklenmemektedir.
		Efavirenz/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumaratın glekaprevir ve pibrentasvir üzerindeki etkisi bu çalışmada doğrudan ölçülmedi ancakglekaprevir ve pibrentasvir maruziyetleri geçmiş kontrollerden anlamlıolarak daha düşüktü.
Elvitegravir/ kobisistat/ emtrisitabin/ tenofovir alafenamid (P-gp, BCRP ve a Doğrulama Kodu: İZV		£ tenofovir	£	£	£		Doz ayarlaması gerekmez. .gov.tr/saglik-titck-ebys
		t glekaprevir	2,50 (2,08, 3,00)	3,05 (2,55,3,64)	4,58 (3,15, 6,65)
		Bu tıpi^sontasvir^	belge, güvenli elektrom£	k imza ile imzalanmış 1,57	ır. 1,89

7/28

OATP'in kobisistat ile inhibisyonu, OATP'in elvitegravir'le inhibisyonu)			(1,39, 1,76)	(1,63, 2,19)
Lopinavir / ritonavir400/100 mggünde iki kez	t glekaprevir	2,55 (1,84, 3,52)	4,38 (3,02, 6,36)	18,6 (10,4, 33,5)	Eş zamanlı uygulama önerilmez.
	t pibrentasvir	1,40 (1,17, 1,67)	2,46 (2,07, 2,92)	5,24 (4,18, 6,58)
Raltegravir 400 mggünde iki kez (UGT1A1 inhibisyonu)	t raltegravir	1,34 (0,89, 1,98)	1,47 (1,15, 1,87)	2,64 (1,42, 4,91)	Doz ayarlaması gerekmez.
HCV-ANTİVİRAL AJANLAR
Sofosbuvir 400 mg tek doz (P-gp/BCRP inhibisyonu)	t sofosbuvir	1,66 (1,23, 2,22)	2,25 (1,86, 2,72)	--	Doz ayarlaması gerekmez.
	tGS-331007	+->	+->	1,85 (1,67, 2,04)
	<-* glekaprevir
	<- pibrentasvir
HMG-COA REDÜKTAZİNHİBİTÖRLERİ
Atorvastatin 10 mg günde birkez (OATP1B1/3, P-gp, BCRP,CYP3Aİnhibisyonu)	t atorvastatin	22,0 (16,4, 29,5)	8,28 (6,06, 11,3)	--	Atorvastatin ve simvastatin ilebirlikte uygulamakontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).
Simvastatin 5 mg günde birkez (OATP1B1/3, P-gp, BCRP,İnhibisyonu)	t simvastatin	1,99 (1,60, 2,48)	2,32 (1,93, 2,79)	--
	tsimvastatin asit	10,7 (7,88, 14,6)	4,48 (3,11, 6,46)	--
Lovastatin 10 mg, günde birkez (OATP1B1/3, P-gp, BCRP,İnhibisyonu)	t lovastatin		1,70 (1,40, 2,06)	--	Eş zamanlı uygulamaönerilmez.Kullanılırsa,lovastatin dozu 20mg/günü geçmemelive hastalarizlenmelidir.
	t lovastatin asit	5,73 (4,65, 7,07)	4,10 (3,45, 4,87)	--
Pravastatin 10 mg günde birkez (OATP1B1/3 İnhibisyonu)	t pravastatin	2,23 (1,87, 2,65)	2,30 (1,91, 2,76)	--	Dikkatli kullanılmasıönerilir. Pravastatindozu günde 20 mg'ıgeçmemelidir verosuvastatin dozugünde 5 mg'ıgeçmemelidir.
Rosuvastatin 5 mg günde birkez (OATP1B1/3, BCRP İnhibisyonu)	t rosuvastatin	5,62 (4,80, 6,59)	2,15 (1,88, 2,46)	--
Fluvastatin Pitavastatin e Doğrulama Kodu: İZV	Araştırılmamıştır Beklenilen: tfluvastatin ve t pitavastatin 156M0FyYnUy YnUyM0FyZmxXS3k0Z W 56-Be lge T akip Adre s i: https: //w w w. tur ki vi				Fluvastatin ve pitavastatin

8/28

					muhtemeldir ve kombinasyontedavisi sırasındadikkatli olunmasıönerilir. DEAtedavisi başlangıcında düşük doz statin tedavisiönerilir.
İMMÜNOSÜPRESANLAR
Siklosporin 100 mg tek doz	t glekaprevirc	1,30 (0,95, 1,78)	1,37 (1,13, 1,66)	1,34 (1,12, 1,60)	Glekaprevir/Pibren-tasvir, günde 100 mg'dan fazla sabitsiklosporindozlarına ihtiyaçduyan hastalardaönerilmez. Kombine kullanım zorunlu ise, yararınriskten fazla olduğudurumda yakınklinik takiplekullanımdüşünülebilir
	t pibrentasvir			1,26 (1,15, 1,37)
Siklosporin 400 mg tek doz	t glekaprevir	4,51 (3,63, 6,05)	5,08 (4,11, 6,29)	--
	t pibrentasvir		1,93 (1,78, 2,09)
Takrolimus 1 mg tek doz (CYP3A4 ve P-gp inhibisyonu)	ttakrolimus	1,50 (1,24, 1,82)	1,45 (1,24, 1,70)	--	MAVIRET'in takrolimus ile kombine kullanımında dikkatli olunmalıdır. Takrolimus maruziyetinde artış beklenir. Bu nedenle, takrolimus'un terapötik ilaç takibi önerilir ve buna göre takrolimus dozu ayarlanır.
	<-* glekaprevir
	<-* pibrentasvir
PROTON POMPASI İNHİBİTÖRLERİ
Omeprazol 20 mg günde birkez (artmış gastrik pH'da)	1 glekaprevir	0,78 (0,60, 1,00)	0,71 (0,58, 0,86)	--	Doz ayarlaması gerekmez.
	<-* pibrentasvir			--
Omeprazol 40 mg günde birkez (kahvaltıdan 1 saat önce)	1 glekaprevir	0,36 (0,21, 0,59)	0,49 (0,35, 0,68)	--
	<-* pibrentasvir			--
Omeprazol 40 mg günde birkez (akşam, yemek olmaksızın)	1 glekaprevir	0,54 (0,44, 0,65)	0,51 (0,45, 0,59)	--
	<-* pibrentasvir			--
VİTAMİN K ANTAGONİSTLERİ
oHır 1 7,W	Ç)alışılmamAştt k				T U m ¦lK - -

9/28

DEA=doğrudan etkili antiviral

a. Nihai rifampisin dozundan 24 saat sonra, rifampisinin glekaprevir ve pibrentasvir üzerindeki etkisi.

b. Atazanavir ve ritonavir'in ilk glekaprevir ve pibrentasvir dozu üzerindeki etkisi bildirilmiştir.

c. HCV ile enfekte transplant alıcısı olup günde 100 mg medyan siklosporin dozu alanların glekaprevirmaruziyeti siklosporin verilmeyenlerinkinden 2,4 kat daha yüksekti.

İlave ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları şu tıbbi ürünlerle yapıldı ve MAVIRET ile klinik olarak anlamlı etkileşimler gösterilmedi: abakavir, amlodipin, buprenorfın, kafein, dekstrometorfan,dolutegravir, emtrisitabin, felodipin, lamivudin, lamotrigin, metadon, midazolam, nalokson,noretindron veya diğer sadece progestin içeren kontraseptifler, rilpivirin, tenofovir alafenamidve tolbutamid.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Glekaprevir ve pibrentasvir EAA değeri, böbrek fonksiyonları normal olan hastalarla karşılaştırıldığında diyaliz görmeyen hafif, orta, şiddetli veya son evre böbrek yetmezliği olanve HCV enfeksiyonu bulunmayan hastalarda <%56 oranında artmıştır. Glekaprevir vepibrentasvir EAA değeri, HCV enfeksiyonu bulunmayan diyalize bağlı hastalarda diyalizle vediyaliz olmadan benzerdi (< %18 fark). HCV enfeksiyonu bulunan hastalardaki popülasyonfarmakokinetik analizinde, böbrek fonksiyonları normal olan hastalarla karşılaştırıldığındadiyaliz gören veya görmeyen, son evre böbrek hastalığı olan hastalarda, %86 daha yüksekglekaprevir ve %54 daha yüksek pibrentasvir EAA değeri gözlenmiştir.

Genel olarak, diyaliz gören veya görmeyen, böbrek yetmezliği olan, HCV enfeksiyonu bulunan hastalarda MAVIRET maruziyetindeki değişiklikler klinik açıdan anlamlı değildi.

Karaciğer yetmezliği:

Klinik dozda, normal karaciğer fonksiyonuna sahip HCV enfeksiyonu bulunmayan hastalarla karşılaştırıldığında, glekaprevir EAA değeri, Child-Pugh A hastalarında %33 daha yüksek,Child-Pugh B hastalarında %100 daha yüksek ve Child-Pugh C hastalarında 11 kat dahayüksekti. Pibrentasvir EAA değeri, Child-Pugh A hastalarında benzer, Child-Pugh Bhastalarında %26 daha yüksek ve Child-Pugh C hastalarında %114 daha yüksekti.

Popülasyon farmakokinetik analizi, kompanse sirozu olan HCV enfeksiyonu bulunan hastalarda MAVIRET uygulamasından sonra glekaprevir maruziyetinin yaklaşık 2 katolduğunu ve pibrentasvir maruziyetinin siroz olmayan HCV enfeksiyonu bulunan hastalarabenzer olduğunu kanıtlamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Glekaprevir ve pibrentasvirin farmakokinetiği, 12 yaşından küçük çocuklarda belirlenmemiştir.

10/28

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda MAVIRET için doz ayarlaması gerekli değildir. HCV enfeksiyonu bulunan hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizi, analiz edilen yaş aralığında (12 ila 88 yaş)yaşın glekaprevir veya pibrentasvir maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etkisiolmadığını göstermiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ve doğum kontrolüne yönelik veri bulunmamaktadır. MAVIRET'in etinilöstradiol ile kombinasyonu kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3)

Gebelik dönemi

MAVIRET'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri (300'den az gebelik sonucu) mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Glekaprevirveya pibrentasvir ile sıçanlar/farelerde yürütülen çalışmalar üreme toksisitesi açısındandoğrudan veya dolaylı zararlı etkileri göstermemektedir. Glekaprevirin tavşanlar üzerindekiklinik maruziyetinin değerlendirilmesine engel olan embriyo-fetus kaybıyla ilişkili maternaltoksisite tavşanda glekaprevirle gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Önlem olarak, MAVIRET'in gebelik sırasında kullanılmaması önerilmektedir.

Laktasyon dönemi

Glekaprevir ve pibrentasvirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardaki farmakokinetik veriler, glekaprevir ve pibrentasvir'in anne sütüne geçtiğini göstermiştir(ayrıntılar için bkz. Bölüm 5.3). Anne sütü alan bebekteki risk dışlanamaz. Emzirmeninbebeğe ve tedavinin anneye yararı dikkate alınarak emzirmenin sürdürülmesi veya MAVIRETtedavisinin kesilmesi konusunda bir karara varılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Glekaprevir ve/veya pibrentasvirin insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir veri yoktur. Hayvan çalışmaları, glekaprevir ve pibrentasvirin, önerilen dozda insanlardakimaruziyetten daha yüksek maruziyetlerde fertilite üzerinde zararlı etkisine işaretetmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MAVIRET araç ve makine kullanımı üzerinde etkiye sahip değildir veya etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

11/28

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

MAVIRET'in kompanse karaciğer hastalığı olan (sirozu olan veya sirozu olmayan) ve 8, 12 veya 16 hafta tedavi edilen hastalardaki güvenlilik değerlendirilmesi yaklaşık 2.300 hastayıdeğerlendiren ruhsatlandırma ile ilgili Faz 2 ve 3 çalışmalarına dayandırıldı. En sık bildirilenadvers reaksiyonlar (insidans >%10) baş ağrısı ve yorgunluktu. MAVIRET ile tedavi edilenhastaların %0,1'inden daha azında ciddi advers reaksiyon (geçici iskemik atak) meydanageldi. MAVIRET ile tedavi edilip advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bırakanhastaların oranı %0,1 idi. Sirozu olan hastalardaki advers reaksiyonların tipi ve şiddeti genelolarak siroz olmayan hastalarınkine benzerdi.

Advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10),yaygın değil (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000) veya çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Anjiyoödem

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın :Diyare, mide bulantısı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor :Prurit (kaşıntı)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın :Yorgunluk

Yaygın :Asteni

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Diyaliz görenler dahil olmak üzere şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalardaki advers reaksiyonlar

MAVIRET'in güvenliliği, kronik böbrek hastalığı olan (diyaliz görenler dahil olmak üzere) ve kompanse karaciğer hastalığına sahip (sirozu olan ya da olmayan) genotip 1, 2, 3, 4, 5 yada 6 kronik HCV enfeksiyonu bulunan hastalarda EXPEDITION-4 (n=104) veEXPEDITION-5 (n=101) çalışmalarında değerlendirilmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda görülen en yaygın advers reaksiyonlar EXPEDITION-4'te kaşıntı (%17) veyorgunluk (%12), EXPEDITION-5'te kaşıntı (%14,9) idi.

Karaciğer veya böbrek nakli hastalarında advers reaksiyonlar

MAVIRET' in güvenliliği, sirozu olmayan genotip 1, 2, 3, 4 veya 6 kronik HCV enfeksiyonu olan karaciğer ya da böbrek nakli sonrasındaki 100 hastada değerlendirilmiştir(MAGELLAN-2). Nakil olmuş hastalardaki genel güvenlilik profili ile faz 2 ve faz 3'^'f_urı_fidas,veldŞ_nsdlleⁿv_Io_Ffo£\uçarzka.#ı^laş^t'r;_iabi^irdⁱia«M_nAV3RET;ii_yJ2vh,af|a._k-b_iocXun_yfa

12/28

alan hastaların %5'inde ya da daha fazlasında görülen advers reaksiyonlar baş ağrısı (% 17), yorgunluk (% 16), bulantı (% 8) ve kaşıntı (% 7) idi.

HCV/HIV-1 ko-enfekte hastalarda güvenlilik

HCV/HIV-1 ko-enfekte hastalardaki genel güvenlilik profili (ENDURANCE-1 ve EXPEDITION-2), HCV mono-enfekte hastalarda gözlenen ile karşılaştırılabilirdir.

Uyuşturucu kullanan kişiler (UKK) ve opioid kullanım bozukluğu için ilaçlı tedavi (İT) gören kişilerde advers reaksiyonlar

HCV GT 1-6 enfeksiyonu olan UKK'de ve İT görenlerde MAVIRET'in güvenliliği, 62 hastanın halen/yakın zamanda UKK (kişinin MAVIRET'e başlamadan önceki 12 ay içindeuyuşturucu enjeksiyonu yaptığını bildirmesi yoluyla tanımlanır), 959 hastanın önceden UKKolarak tanımlandığı (kişinin MAVIRET'e başlamadan en az 12 ay önce uyuşturucuenjeksiyonu yaptığını bildirmesi yoluyla tanımlanır) ve 3.282 hastanın hiçbir uyuşturucuenjeksiyonu bildirmediği (UKK olmayan); 225 hastanın opioid kullanım bozukluğu için eşzamanlı İT kullanımı bildirdiği ve 4.098 hastanın İT kullanımı bildirmediği Faz 2 ve 3çalışmaların verilerine dayanır.

MAVIRET'in genel güvenliliği, halen/yakın zamanda kendini UKK olarak tanımlayan hastalarda, daha önce UKK olanlarda ve uyuşturucu enjeksiyonu öyküsü bildirmeyenhastalarda benzerdi. MAVIRET'in güvenliliği, opioid kullanım bozukluğu için eş zamanlı İTkullanımı bildiren ve İT kullanımı bildirmeyen hastalar arasında benzerdi.

Pediyatrik popülasyon

HCV GT1-6 enfeksiyonu bulunan adölesanlarda MAVIRET'in güvenliliği, 8 ila 16 hafta boyunca MAVIRET ile tedavi edilen 12 yaşından 18 yaşına kadar olan 47 hastadagerçekleştirilen açık etiketli bir Faz 2/3 çalışmasından sağlanan verilere dayanmaktadır.Gözlemlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde MAVIRET ile yapılan klinik çalışmalardagözlemlenen advers reaksiyonlar ile benzerdir.

Serum bilirubin yükselmeleri

Total bilirubinde normalin üst sınırının (NÜS) en az 2 katı yükselmeler hastaların %1,3'ünde bilirubin taşıyıcıları ve metabolizmasının glekaprevir aracılı inhibisyonu ile meydana geldi.Bilirubindeki yükselmeler asemptomatik ve geçiciydi ve tipik olarak tedavi sırasında erkenmeydana geldi. Bilirubin yükselmeleri çoğunluklu olarak indirekt idi ve ALT yükselmesiyleilişkili değildi. Direkt hiperbilirubinemi hastaların %0,3'inde bildirildi.

Pazarlama sonrası deneyim

Hepatobiliyer hastalıklar: Karaciğer dekompansasyonu, karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

13/28

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı hastalara uygulandığı bildirilen en yüksek dozlar, glekaprevir için 7 gün boyunca günde bir kez 1200 mg ve pibrentasvir için 10 gün boyunca günde bir kez 600 mg şeklindedir.Asemptomatik serum ALT yükselmeleri (>5x NÜS) >7 gün günde bir kez çoklu dozlardaglekaprevir (700 mg veya 800 mg) uygulamasını takiben 70 sağlıklı kişinin 1'inde gözlendi.Doz aşımı durumunda, hasta her türlü toksisite semptom ve bulgusu açısından izlenmelidir(bkz Bölüm 4.8). Uygun semptomatik tedavi derhal başlatılmalıdır. Glekaprevir vepibrentasvir anlamlı olarak hemodiyalizle uzaklaştırılmamaktadır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt-etkili antiviraller, HCV enfeksiyonunun tedavisi için

antiviraller

ATC kodu: J05AP57

Etki mekanizması

MAVIRET, HCV viral yaşam döngüsündeki çoklu adımları hedefleyen iki pan-genotipik, doğrudan etkili antiviral ajan olan glekaprevir (NS3/4A proteaz inhibitörü) ve pibrentasvir'in(NS5A inhibitörü) sabit dozlu kombinasyonudur.

Glekaprevir

Glekaprevir, HCV kodlu poliproteinin (NS3, NS4A, NS4B, NS5A ve NS5B proteinlerinin olgun formlarında) proteolitik yıkılması için gerekli ve viral replikasyon için temel olan HCVNS3/4A proteazın pan-genotipik inhibitörüdür.

Pibrentasvir

Pibrentasvir, viral RNA replikasyonu ve viryon düzeneği için temel olan HCV NS5A'nın pan-genotipik inhibitörüdür. Pibrentasvirin etki mekanizması, hücre kültürü antiviralaktivitesi ve ilaç direnci haritalama çalışmaları esas alınarak karakterize edilmiştir.

Antiviral aktivite

NS3 ya da NS5A'yı laboratuvar suşlarından ayıran tam boy veya kimerik replikonlar karşısında glekaprevir ve pibrentasvir'in EC

50

değerleri Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4: Glekaprevir ve pibrentasvirin HCV genotipleri 1-6 replikon hücre dizileri karşısındaki aktivitesi

HCV Alt tipi Glekaprevir EC50, nM Pibrentasvir EC50, nM 1a 0,85 0,0018 1b 0,94 0,0043 2a 2,2 0,0023 2b 4,6 0,0019 3a 1,9 0,0021 4a 2,8 0,0019 5a MD 0,0014 6a 0,86 0,0028

MD = mevcut değildir

14/28

Glekaprevirin

in vitro50

değerleriyle bir biyokimyasal analiz ile de incelendi.

NS3 ya da NS5A'yı klinik izolatlardan ayıran kimerik replikonlar karşısında glekaprevir ve pibrentasvirin EC

50

değerleri Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5: Glekaprevir ve pibrentasvirin HCV genotipleri 1-6 klinik izolatlarından eldeedilen NS3 ya da ^ NS5A içeren geçici replikonlar karşısındaki aktivitesi_

HCV Alt tipi Gleka previr Pibrentasvir Klinik izolat sayısı Medyan EC50, nM (aralık) Klinik izolat sayısı Medyan EC50, nM (aralık) 1a 11 0,08 (0,05 -0,12) 11 0,0009 (0,0006 -0,0017) 1b 9 0,29 (0,20 - 0,68) 8 0,0027 (0,0014 -0,0035) 2a 4 1,6 (0,66 - 1,9) 6 0,0009 (0,005 -0,0019) 2b 4 2,2 (1,4 -3,2) 11 0,0013 (0,0011-0,0019) 3a 2 2,3 (0,71 -3,8) 14 0,0007 (0,0005 -0,0017) 4a 6 0,41 (0,31 -0,55) 8 0,005 (0,0003 -0,0013) 4b MD MD 3 0,0012 (0,0005 -0,0018) 4d 3 0,17 (0,13 -0,25) 7 0,0014 (0,0010 -0,0018) 5a 1 0,12 1 0,0011 6a MD MD 3 0,0007 (0,0006 -0,0010) 6e MD MD 1 0,0008 6p MD MD 1 0,005

MD = mevcut değildir

Direnç

Hücre içi kültür

Hücre kültürü içinde seçilen ya da inhibitör sınıfı için önemli olan NS3 ya da NS5A içindeki aminoasit substitüsyonları replikonlar içinde fenotipik olarak karakterize edilmiştir.

NS3 içindeki 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ya da 170 konumlarındaki HCV proteaz inhibitör sınıfı için önemli olan substitüsyonlarının glekaprevir aktivitesi üzerinde etkisibulunmamaktadır. NS3 içindeki aminoasit konumu 168'teki substitüsyonların genotip 2üzerinde herhangi bir etkisi yokken, konum 168'teki bazı substitüsyonlar glekaprevirduyarlılığını 55 kata kadar azaltmış (genotipler 1, 3, 4) ya da duyarlılığı > 100 kat (genotip 6)azaltmıştır. Konum 156'daki bazı substitüsyonlar, glekaprevire (genotipler 1 ila 4) karşıduyarlılığı > 100 kat azaltmıştır. Glekaprevire karşı duyarlılığı 21 kat azaltan genotip 3a'dakiQ80R hariç, aminoasit konumu 80'deki substitüsyonlar glekaprevire karşı duyarlılığıazaltmamıştır.

Genotipler 1 ile 6 arasındaki NS5A içindeki 24, 28, 30, 31, 58, 92 veya 93 konumlarındaki NS5A inhibitör sınıfı için önemli olan tekli substitüsyonların pibrentasvir aktivitesi üzerinde^{etkisi bulunmu}y^ordu. ^Öze!^likle g^enotip ^{3a i}ç^{indeki A30K} y^{a da Y93H}'^ın p^ibrentasviraktivitesi üzerinde etkisi bulunmuyordu. 1a ve 3a genotiplerindeki bazı substitüsyon

15/28

kombinasyonları (genotip 3a'daki A30K+Y93H dahil), pibrentasvire karşı duyarlılıkta azalma sergilemiştir. Genotip 3b replikonunda, NS5A'da doğal olarak oluşan K30 ve M31polimorfizmlerinin mevcut olması, pibrentasvirin genotip 3a replikonundaki aktivitesinekıyasla, pibrentasvire karşı duyarlılığı 24 kat azaltmıştır.

Klinik çalışmalarda

Tedavi naif ve peginterferon, ribavirin ve/veya sofosbuvir tedavisi görmüş, sirozu olan ya da olmayan hastalardaki çalışmalar

Ruhsatlandırma ile ilgili Faz 2 ve 3 klinik çalışmalarında 8, 12 ya da 16 hafta boyunca MAVIRET ile tedavi gören yaklaşık 2.300 hastadan yirmi ikisinde virolojik başarısızlık(genotip 1'de 2, genotip 2'de 2, genotip 3 enfeksiyonunda 18) görülmüştür.

Genotip 1 ile enfekte, virolojik başarısızlık görülen 2 hastadan bir tanesinde tedaviye bağlı substitüsyonlar NS3'te A156V ve NS5A'da Q30R/L31M/H58D ve bir diğerinde de NS5A'daQ30R/H58D (başlangıçta ve tedavi sonrasında Y93N varken) görülmüştür.

Genotip 2 enfeksiyonu bulunan 2 hastada NS3 ya da NS5A'da tedaviye bağlı substitüsyonlar gözlemlenmemiştir (her iki hastada da başlangıçta ve tedavi sonrasında NS5A'da M31polimorfizmi vardı).

Genotip 3 enfeksiyonu bulunan, 8, 12 ya da 16 hafta boyunca MAVIRET ile tedavi edilen ve virolojik başarısızlık görülen 18 hasta arasında, 11 hastada tedaviye bağlı NS3substitüsyonları Y56H/N, Q80K/R, A156G ya da Q168L/R gözlemlenmiştir. Başlangıçta vetedaviden sonra 5 hastada A166S ya da Q168R vardı. 16 hastada tedaviye bağlı NS5Asubstitüsyonları M28G, A30G/K, L31F, P58T ya da Y93H gözlemlenmiş olup, 13 hastadabaşlangıçta ve tedaviden sonra A30K (n=9) ya da Y93H (n=5) vardı.

NS3/4A proteazı ve/veya NS5A inhibitörleri ile tedavi görmüş kompanse sirozu bulunan ya da bulunmayan hastalardaki çalışmalar

MAGELLAN-1 çalışmasında 12 ya da 16 hafta boyunca MAVIRET ile tedavi edilen 113 hastadan 10 tanesinde virolojik başarısızlık görülmüştür. Virolojik başarısızlık görülengenotip 1 ile enfekte olmuş 10 hasta arasından 7 hastada NS3 substitüsyonları V36A/M,R155K/T, A156G/T/V ya da D168A/T gözlemlenmiştir. 10 hastadan 5'inde başlangıçta vetedavi sonrasında NS3'te V36M, Y56H, R155K/T, ya da D168A/E kombinasyonları vardı.Genotip-1 enfeksiyonuna sahip virolojik başarısız hastaların tümünde başlangıçta bir ya dadaha fazla NS5A substütisyonları L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 delesyonu,H58C/D, yada Y93H, başarısızlık anında hastaların 7'sinde ilave tedaviye bağlı NS5Asubstütisyonları M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ya da Y93H gözlemlenmiştir.

Kronik HCV GT1 enfeksiyonu olup (tüm virolojik başarısızlıklarda GT1a enfeksiyonu vardı) NS5A inhibitörü ve SOF ile tedavi görmüş olan 177 hastadan 13'ü, B16-439 çalışmasında 12hafta (9/13) ya da 16 hafta (4/13) boyunca MAVIRET ile tedavi edilmiştir ve bu hastalardavirolojik başarısızlık görülmüştür. Virolojik başarısızlık görülen 13 hastadan 4'ündebaşarısızlık anında tedaviye bağlı NS3 substitüsyonları gözlemlenmiştir: A156V (n = 2) veyaR155W + A156G (n = 2); bu 4 hastadan 3'ünde başlangıçta ve başarısızlık anında Q80K devardır. Virolojik başarısızlık görülen 13 hastadan 12'sinde, başlangıçta imza aminoasitkonumlarında (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q veya Y93H/N) bir veyadaha fazla NS5A polimorfizmleri tespit edilmiştir ve tedavi başarısızlığı anında 13 hastadan10'u ilave NS5A substitüsyonları (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del(n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) geliştirmiştir.

Belge Do Belge Takıp Adresı:https://www.turkıye.gov.tr/saglık-tıtck-ebys

16/28

Tedaviye yanıtta başlangıçtaki HCV amino asit polimorfizmlerin etkisi

Başlangıçtaki ve tedavi sonucu polimorfizmler arasındaki ilişkiyi araştırmak ve virolojik başarısızlık durumunda substütisyonları tanımlamak üzere, tedavi görmemiş ve pegileinterferon, ribavirin ve/veya sofosbuvir tedavisi görmüş, Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalarındaMAVIRET alan hastaların birleştirilmiş analizi gerçekleştirilmiştir. NS3'teki 155, 156 ve 168aminoasit konumları ile NS5A'daki 24, 28, 30, 31, 58, 92 ve 93'teki alt tipe özgü referansdizisine bağlı başlangıç polimorfizleri yeni nesil dizi tespiti ile %15 tespit eşiğindedeğerlendirilmiştir. NS3'teki başlangıç polimorfizmleri sırasıyla HCV genotipleri 1, 2, 3, 4, 5ve 6 enfeksiyonu bulunan hastaların %1,1'i (9/845), %0,8'i (3/398), %1,6'sı (10/613),%1,2'si (2/164), %41,9'u (13/31) ve %2,9'unda (1/34) tespit edilmiştir. NS5A'daki başlangıçpolimorfizmleri sırasıyla HCV genotipleri 1, 2, 3, 4, 5 ve 6 enfeksiyonu bulunan hastaların%26,8'i (225/841), %79,8'i (331/415), %22,1'i (136/615), %49,7'si (80/161), %12,9'u (4/31)ve %54,1'inde (20/37) tespit edilmiştir.

Genotip 1, 2, 4, 5 ve 6:

Genotipler 1, 2, 4, 5 ve 6'daki başlangıç polimorfizmlerinin tedavi sonucu üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

Genotip 3:

Önerilen tedavi rejimini alan hastalarda (n = 313), NS5A'daki (Y93H dahil) veya NS3'deki başlangıç polimorfizmlerin tedavi sonuçları üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.Başlangıçta NS5A'da A30K polimorfizmi olan hastaların %77 (17/22) ve Y93H polimorfizmiolan hastaların tamamı (15/15) KVY12'ye (tedavinin sonlandırılmasından sonra 12. haftadaLLOQ'den az HCV RNA olarak tanımlanan kalıcı virolojik yanıt) ulaştı. Başlangıçtaki A30Kve Y93H genel prevalansı sırasıyla %7 ve %4,8 idi. A30K'nın (%3, 4/132) veya Y93H'nin (%3,8, 5/132) prevalansının düşük olması nedeniyle, tedavi naif siroz hastalarında ve tedavideneyimi olan hastalar arasında NS5A'daki başlangıç polimorfizmlerin etkisini değerlendirmeolanağı sınırlıydı.

Çapraz-direnç

İn vitro

veriler, ombitasvir, daklatasvir, ledipasvir, elbasvir ya da velpatasvir'e karşı direnç ortaya koyan NS5A aminoasit konumları 24, 28, 30, 31, 58, 92 veya 93'teki direnç ilişkilisubstütisyonların büyük çoğunluğunun pibrentasvir'e karşı duyarlı kaldığına işaretetmektedir. Bu pozisyonlardaki NS5A substitüsyonlarının bazı kombinasyonları pibrentasvirekarşı duyarlılıkta azalmalar göstermiştir. Glekaprevir, NS5A'daki direnç ilişkilisubstütisyonlara karşı tamamen aktifken, pibrentasvir ise NS3'teki direnç ilişkilisubstütisyonlara karşı tamamen aktifti. Hem glekaprevir hem de pibrentasvir, NS5B nükleotidve nükleotid olmayan inhibitörlere karşı direçle ilişkili substitüsyonlara karşı tamamen aktifti.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tablo 6, HCV genotip 1, 2, 3, 4, 5 ya da 6 enfeksiyonu bulunan hastalarda MAVIRET ile gerçekleştirilen klinik çalışmaları özetlemektedir.

Tablo 6: HCV genotip 1, 2, 3, 4, 5 ya da 6 enfeksiyonu bulunan hastalarda MAVIRETile gerçekleştirilen klinik çalışmalar_

Genotip (GT) Klinik çalışma Çalışma tasarımının özeti Sirozu olmayan TN ve PRS-TD hastalar GT1 ENDURANCE - 1a 8 hafta (n = 351) veya 12 hafta (n = 352) süresince MAVIRET SURVEYOR- 1 8 hafta (n = 34) hafta süresince MAVIRET GT2 ENDURANCE—2 12 haftaıgürasjncesMAVIREtT rk.v 2â2)ıvetyae

17/28

Plasebo (n = 100) SURVEYOR - 2b 8 hafta (n = 199) veya 12 hafta (n = 25) süresince MAVIRET GT3 ENDURANCE- 3 8 hafta (n = 157) veya 12 hafta (n = 233) süresince MAVIRET 12 hafta süresince Sofosbuvir + daklatasvir (n = 115) SURVEYOR-2 8 hafta (yalnızca TN, n = 29) veya 12 hafta (n = 76) veya 16 hafta (yalnızca TD, n = 22) süresinceMAVIRET GT4, 5,6 ENDURANCE- 4 12 hafta (n = 121) süresince MAVIRET ENDURANCE - 5,6 8 hafta (n=75) süresince MAVIRET SURVEYOR- 1 12 hafta (n = 32) süresince MAVIRET SURVEYOR - 2c 8 hafta (n = 58) süresince MAVIRET GT1-6 VOYAGE - 1f 8 hafta (GT1, 2, 4, 5, ve 6 ve GT3 TN) (n=356) veya 16 hafta (GT3 yalnızca TD) (n=6) süresinceMAVIRET Sirozu olan TN ve PRS-TD hastalar GT1, 2, 4, 5, 6 EXPEDITION - 1 12 hafta (n = 146) süresince MAVIRET GT3 SURVEYOR - 2d 12 (yalnızca TN) hafta (n = 64) veya 16 hafta (yalnızca TD) (n = 51) süresince MAVIRET GT5, 6 ENDURANCE - 5,6 12 hafta (n=9) süresince MAVIRET GT1-6 VOYAGE - 2f 12 hafta (GT1, 2, 4, 5, ve 6 ve GT3 TN) (n=157) veya 16 hafta (GT3 yalnızca TD) (n=3) süresinceMAVIRET GT1-6 EXPEDITION - 8 8 hafta (n=343) (yalnızca TN) süresince MAVIRET Sirozu olan ya da olmayan KBH evre 3b, 4 veya 5 hastalar GT1-6 EXPEDITION - 4 12 hafta (n = 104) süresince MAVIRET GT1-6 EXPEDITION - 5 8 hafta (n = 84) veya 12 hafta (n = 13) veya 16 hafta (n=4) süresince MAVIRET Sirozu olan ya da olmayan NS5A inhibitörü ve / veya PI deneyimi bulunan hastalar GT1, 4 MAGELLAN - 1e 12 hafta (n = 66) veya 16 hafta (n = 47) süresince MAVIRET GT1 B16-439 12 hafta (n = 78) veya 16 hafta (n = 78) boyunca MAVIRET ya da 12 hafta (n = 21) boyuncaMAVIRET + RBVg Sirozu olan ya da olmayan HCV/HIV-1 ko-enfekte hastalar GT1-6 EXPEDITION -2 8 hafta (n=137) veya 12 hafta (n=16) sürecince MAVIRET Karaciğer ve böbrek nakli olan hastalar GT1-6 MAGELLAN-2 12 hafta (n = 100) süresince MAVIRET Adölesan hastalar (12 yaşından 18 yaşına kadar) GT1-6 GT1-6 GT1-6

TN=tedavi naif, PRS-TD=tedavi deneyimi bulunan (peglFN (veya IFN) ve/veya RBV ve/veya sofosbuvir içeren önceki tedavi dahil), PI=Proteaz İnhibitörü, KBH=Kronik böbrek hastalığıa. HIV-1 ile ko-enfekte olan 33 hasta dahil edildi

b. 8 hafta (n=54) veya 12 hafta (n=25) MAVIRET alan SURVEYOR-2 Kısım 1 ve 2'deki GT2 hastalar; 8 hafta

BelgeDd(pa145)cMAViRET/[0lanSURVEYORg2Ki®im^Rdeki GT2 tağtalaEipAdresi :https://www. turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys. turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

18/28

c. 8 hafta (n=29) veya 12 hafta (n=54) MAVIRET alan SURVEYOR-2 Kısım 1 ve 2'deki sirozu olmayan GT3hastalar; 12 hafta (n=22) veya 16 hafta (n=22) MAVIRET alan SURVEYOR-2 Kısım 3'deki sirozu olmayanGT3 hastalar

d. 12 hafta (n=24) veya 16 hafta (n=4) MAVIRET alan SURVEYOR-2 Kısım 2'deki sirozu bulunan GT3hastalar; 12 hafta (n=40) veya 16 hafta (n=47) MAVIRET alan SURVEYOR-2 Kısım 3'deki sirozu bulunanGT3 hastalar

e. 12 hafta (n=22) MAVIRET alan MAGELLAN-1 Kısım 1'deki GT1,4 hastalar; 12 hafta (n=44) veya 16HAFTA (n=47) MAVIRET alan MAGELLAN-1 Kısım 2'deki GT1,4 hastalar

f. VOYAGE-1 ve VOYAGE-2, Asya bölgesel çalışmalarıydı.

g. NS3/4A ve/veya NS5A inhibitörlerine daha önce maruz kalan hastaların yeniden tedavisi için MAVIRETönerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Serum HCV RNA değerleri, klinik çalışmalar sırasında en düşük nicelik sınırı (LLOQ) olan 15 IU/mL ile Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV testi (versiyon 2.0)kullanılarak ölçülmüştür (25 IU/mL LLOQ'ye sahip Roche COBAS TaqMan gerçek zamanlıters transkriptaz-PCR (PT-PCR) testi v. 2.0 kullanılan SURVEYOR-1 and SURVEYOR-2hariç). Tedavinin sonlandırılmasından sonra 12. haftada LLOQ'den az HCV RNA olaraktanımlanan kalıcı virolojik yanıt (KVY12), HCV kür oranını belirlemek üzere tümçalışmalardaki primer sonlanma noktasıydı.

Tedavi naif ya da tedavi deneyimi bulunan sirozu olan ya da olmayan hastalardaki klinik çalışmalar

Kompanse karaciğer hastalığı (sirozu olan ya da olmayan) bulunan tedavi deneyimi olan 2.409 hastadan, tedavi deneyimi olmayan ya da peginterferon, ribavirin ve/veya sofosbuvirkombinasyonları ile tedavi deneyimi bulunan hastaların medyan yaşı 53'tü (aralık: 19 ila 88);%73,3'ü tedavi görmemiş, %26,7'si sofosbuvir, ribavirin ve/veya peginterferon içerenkombinasyonla tedavi görmüştü; %40,3'ü HCV genotip 1; %19,8'i HCV genotip 2; %27,8'iHCV genotip 3; %8,1'i HCV genotip 4; %3,4'ü HCV genotip 5-6; %13,1'i 65 yaşında ya daüzerindeydi; %56,6'sı erkek; %6,2'si siyahtı; %12,3'ü sirozdu; %4,3'ünde ciddi böbrekyetmezliği ya da son evre böbrek hastalığı vardı; %20'sinde vücut kütle endeksi en az 30kg/m²'ydi; %7,7'sinde HIV-1 koenfeksiyonu vardı ve medyan başlangıç HCV RNA seviyesi

6,2 log

10

IU/mL'ydi.

Tablo 7: Tedavi naif ve önerilen sürede peginterferon, ribavirin ve/veya sofosbuvir ile tedavi deneyimi^a olan genotip 1, 2, 4, 5 ve 6 enfeksiyonu bulunan hastalardaki KVY12(ENDURANCE-1 ^b, SURVEYOR-1, -2 ve EXPEDITION-1,2^b, -4 ve -8'den toplanmışveriler)______

Tedavi sırasında VB %0 (0/262) %0 (0/36) %0 (0/21) %0 (0/1) %0 (0/10) Nüksc %0,4 (1/256) %0 (0/35) %0 (0/20) %0 (0/1) %0 (0/10) Diğerd %1,9 (5/262) %2,8 (1/36) %0 (0/21) %0 (0/1) %0 (0/10)

VB: Virolojik başarısızlık a. Daha önceden PRS ile tedavi deneyimi olan hastaların yüzdeleri 1., 2., 4., 5. ve 6. genotipler için, sırasıyla,%26, %14, %24, %0 ve %13 idi. GT5 hastalarının hiçbiri TD-PRS değildi ve 3 GT6 hastası TD-PRS idi. b. Tavsiye edilen tedaviyi alan ENDURANCE-1 ve EXPEDITION-2 çalışmalarındaki HIV-1 ile ko-enfekte 154hastayı içerir c. Nüks, tedaviyi tamamlayanlarda tedavi sonu yanıtından sonra HCV RNA > LLOQ tespiti şeklindetanımlanmaktadır. d. Bir advers reaksiyon nedeniyle tedaviyi bırakmış olan, izlem sırasında kaybedilen veya çalışmadan ayrılanhastaları içermektedir.

Son evre böbrek hastalığı bulunan genotip 1-, 2-, 4-, 5- ya da 6 enfeksiyonu bulunan hastalardan EXPEDITION-4'e katılanların %97,8'i (91/93) virolojik başarısızlık olmadanKVY12'ye ulaşmıştır.

Genotip 5 ya da 6 enfeksiyonu olan hastalarla yapılan klinik çalışma

ENDURANCE-5,6 çalışması, HCV GT5 (N=23) ya da GT6 enfeksiyonu olan (N=61) TN veya TD-PRS olan 84 hastada yapılan açık etiketli bir çalışmadır. Sirozu olmayan hastalar 8hafta boyunca MAVIRET almış ve kompanse sirozu olan hastalar 12 hafta boyuncaMAVIRET almıştır. Tedavi edilen 84 hastanın medyan yaşı 59 (aralık: 24-79) idi; hastaların%27'si HCV genotip 5, %73'ü HCV genotip 6 idi; %54'ü kadın, %30'u beyaz ırk, %68'iAsyalıydı; %90'ı HCV TN idi ve %11'inde kompanse siroz vardı.

Genel KVY12 oranı %97,6 (82/84)'ydı. KVY12 oranı GT5 enfeksiyonu olan hastalar için %95,7 (22/23) ve GT6 enfeksiyonu olan hastalar için %98,4 (60/61) idi. TN GT5 enfeksiyonuolan sirozu olmayan 1 hastada nüks görülmüş ve TN GT6 enfeksiyonu olan kompanse sirozlu1 hastada tedavi sırasında virolojik başarısızlık ortaya çıkmıştır

8 hafta boyunca MAVIRET kullanan sirozu olan Genotip 1, 2, 4, 5 ya da 6 enfeksiyonu olan hastalar

Kompanse sirozu olan, daha önce tedavi almamış GT 1, 2, 4, 5 ya da 6 hastalarında 8 hafta boyunca uygulanan MAVIRET'in güvenliliği ve etkililiği tek kollu, açık etiketli bir çalışmada(EXPEDITION-8) değerlendirilmiştir. Tedavi edilen 280 hastada medyan yaş 60'tı (aralık:34-88); %81,8'inde HCV genotip 1, %10'unda HCV genotip 2, %4,6'sında HCV genotip 4,%0,4'ünde HCV genotip 5, %3,2'sinde HCV genotip 6 vardı; hastaların %60'ı erkek ve%9,6'sı siyahtı.

Genel KVY12 oranı %98,2 (275/280) idi. Virolojik başarısızlık görülmemiştir.

Genotip 3 enfeksiyonu bulunan hastalar

MAVIRET'in, tedavi naif ya da peginterferon, ribavirin ve/veya sofosbuvir kombinasyonları ile tedavi deneyimi olan, genotip 3 kronik hepatit C enfeksiyonu bulunan hastalardakietkililiği, ENDURANCE-3 (sirozu olmayan tedavi naif), EXPEDITION-8 (sirozu olan tedavinaif) ve SURVEYOR-2 Kısım 3 (sirozu olan ya da olmayan tedavi naif ve/veya tedavideneyimi olan hastalar) klinik çalışmalarında kanıtlanmıştır.

ENDURANCE-3, tedavi deneyimi olmayan genotip 3 ile enfekte hastalardaki kısmen randomize, açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışmaydı. Hastalar, MAVIRET ile 12 hafta yaBelge D(daias©f0sbuv^,if⁵⁶¥e^Fyda¹kla^ıtasviry^;fo0mbfââsy6nu il§^eli2'^a%aft!ayⁱa^ıttJ^,a;ndümi^ıze^e-^2^,:^tf)^agediⁱlmrşttr;

20/28

ardından çalışmaya MAVIRET ile 8 haftalık üçüncü bir kol (randomize edilmemiş) dahil edilmiştir. EXPEDITION-8, 8 hafta boyunca MAVIRET kullanan genotip 1, 2, 3, 4, 5 ya da 6enfeksiyonu bulunan ve kompanse sirozu olan tedavi naif hastalarda gerçekleştirilen tek kolluve açık etiketli bir çalışmadır. SURVEYOR-2 Kısım 3, kompanse sirozu olan ya da sirozuolmayan genotip 3 enfeksiyonu bulunan tedavi deneyimli hastalarda 16 hafta boyuncaMAVIRET'in etkililiğinin değerlendirildiği açık etiketli bir çalışmadır. Tedavi deneyimi olanhastalardan %46'sı (42/91) sofosbuvir içeren önceki rejimde başarısız olmuştu.

Tablo 8: Tedavi naif, genotip 3 enfeksiyonu bulunan sirozu olmayan hastalarda KVY12(ENDURAN CE-3)___

KVY 8 hafta MAVIRET N = 157 12 hafta MAVIRET N = 233 12 hafta SOF + DCV N = 115 %94,9 (149/157) %95,3 (222/233) %96,5 (111/115) Tedavi farkı -%1,2 %95 güven aralığı (-%5,6 ila %3,1) Tedavi farkı -%0,4; %97,5 güven aralığı (-%5,4 ila %4,6) KVY12 görülmeyen hastalarda sonuç Tedavi sırasında VB %0,6 (1/157) %0,4 (1/233) %0 (0/115) Nüksa %3,3 (5/150) %1,4 (3/222) %0,9 (1/114) Diğerb %1,3 (2/157) %3,0 (7,233) %2,6 (3/115)

VB: Virolojik başarısızlık a. Nüks, tedaviyi tamamlayanlarda tedavi sonu yanıtından sonra HCV RNA > LLOQ tespiti şeklinde tanımlanmaktadır. b. Bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmış olan, izlem sırasında kaybedilen veya çalışmadan ayrılan hastalarıiçermektedir.

KVY12'nin başlangıç A30K varlığına göre değerlendirildiği (Faz 2 ve 3 verileri dahil) tedavi deneyimi olamayan sirozu bulunmayan hastaların birleştirilmiş analizinde, A30K olanlardan 8hafta tedavi edilenlerde 12 hafta tedavi edilenlere kıyasla sayısal olarak daha düşük KVY12oranına ulaşıldı [%78 (14/18) vs %93 (13/14)].

Tablo 9: Sirozu olan ya da olmayan genotip-3 enfeksiyonu bulunan hastalarda KVY12

(SURVEYOR-2 Kısım 3 ve EXPEDTTTON-i *1 Sirozu olan tedavi naif hastalar Sirozu olan tedavi naif hastalar Sirozu olan veya olmayan, tedavideneyimi olan hastalar MAVIRET 8 hafta(N = 63) MAVIRET 12 hafta(N = 40) MAVIRET 16 hafta(N = 69) KVY %95,2 (60/63) %97,5 (39/40) %95,7 (66/69) KVY12 görülmeyen hastalarda sonuç Tedavi sırasında VB %0 (0/63) %0 (0/40) %1,4 (1/69) Nüksa %1,6 (1/62) %0 (0/39) %2,9 (2/68) Diğerb %3,2 (2/63) %2,5 (1/40) %0 (0/69) Siroz durumuna göre KVY Siroz yok MD MD %95,5 (21/22) Siroz mevcut %95,2 (60/63) %97,5 (39/40) %95,7 (45/47)

VB: Virolojik başarısızlık MD: Mevcut değildir a. Nüks, tedaviyi tamamlayanlarda tedavi sonu yanıtından sonra HCV RNA > LLOQ tespiti şeklinde tanımlanmaktadır. Belge Do

21/28

b. Bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmış olan, izlem sırasında kaybedilen veya çalışmadan ayrılan hastalan içermektedir

EXPEDITION-4'e kayıtlı, son evre böbrek hastalığı bulunan, genotip 3 enfekte hastalardan %100'ü (11/11) KVY12'ye ulaşmıştır.

Genotip 3b enfeksiyonu olan hastalar

GT3b, Çin'de ve Güney ve Güneydoğu Asya'daki birkaç ülkede rölatif olarak az sayıda HCV enfeksiyonu olan hastada bildirilen, ancak bu bölgenin dışında nadiren görülen bir alt tiptir.VOYAGE-1 ve VOYAGE-2 çalışmaları Çin, Singapur ve Güney Kore'de daha önce tedaviuygulanmamış (TN) ya da interferon, peg-interferon, ribavirin ve/veya sofosbuvir (TD-PRS)kombinasyonlarıyla tedavi deneyimi olan sirozu olmayan (VOYAGE-1) veya kompansesirozu olan (VOYAGE-2) HCV genotip 1-6 hastalarında gerçekleştirilmiştir. 16 haftaboyunca MAVIRET kullanan GT3 TD-PRS hastalar dışında sirozu olmayan ya da kompansesirozu olan tüm hastalara, sırasıyla 8 veya 12 hafta süreyle MAVIRET uygulanmıştır. GenelKVY12 oranları, VOYAGE-1 ve VOYAGE-2 çalışmalarında sırasıyla %97,2 (352/362) ve%99,4 (159/160) idi.

Sirozu olmayan GT3b hastalarının %58,3'ünde (7/12) [TN hastalar için %62,5 (5/8) ve TD-PRS hastalar için %50 (2/4)], sirozu olmayan GT3a hastalarına [%92,9 (13/14)] kıyasla sayısal olarak daha düşük bir KVY12 oranı gözlenmiştir. Üç GT3b TN hastada nüksgörülmüş ve iki GT3b TD-PRS hastada tedavi sırasında virolojik başarısızlık ortaya çıkmıştır.Kompanse sirozu olan hastalardaki genel KVY12 oranı, GT3b enfeksiyonu olan hastalar için%87,5 (7/8) [TN hastalar için %85,7 (6/7 ve TD-PRS hastalar için %100 (1/1)] ve GT3aenfeksiyonu olan hastalar için %100 (6/6) idi. Bir GT3b TN hastada nüks görülmüştür.

Sirozu olan ya da olmayan tedavi deneyimi bulunan ya da bulunmayan hastaların yer aldığı klinik çalışmalardan elde edilen genel KVY12 oranı

Tedavi naif (TN) veya önerilen sürede interferon, peginterferon, ribavirin ve/veya sofosbuvir kombinasyonları ile tedavi gören (TD-PRS) hastalardan, %97,5'i (1.395/1.431) genelKVY12'ye ulaşırken, %0,2'sinde (3/1.431) tedaviye bağlı virolojik başarısızlık ve %0,9'unda(12/1.407) tedavi sonrası nüks görülmüştür.

Tedavi naif (TN) veya önerilen sürede interferon, peginterferon, ribavirin ve/veya sofosbuvir kombinasyonları ile tedavi gören (TD-PRS) kompanse sirozu olan hastalardan %97,1'i(431/444) KVY12'ye ulaşırken (tedavi naif hastaların %97,7 (335/343) KVY12'yeulaşmıştır), %0,2'sinde (1/444) tedavi sırasında virolojik başarısızlık ve %0,9'unda (4/434)tedavi sonrası nüks görülmüştür.

8 hafta önerilen sürede tedavi almış, tedavi naif sirozu bulunmayan hastalardan %97,5'i (749/768) KVY12'ye ulaşırken, %0,1'inde (1/768) tedavi sırasında virolojik başarısızlık ve%0,7'sinde (5/755) tedavi sonrası nüks görülmüştür.

Önerilen sürede tedavi almış, tedavi deneyimi bulunan sirozu bulunmayan hastalardan %98,2'si (215/219) KVY12'ye ulaşırken, %0,5'inde (1/219) tedavi sırasında virolojikbaşarısızlık ve %1,4'ünde (3/218) tedavi sonrası nüks görülmüştür.

HIV-1 enfeksiyonu varlığının etkililik üzerine etkisi bulunmamıştır. ENDURANCE-1 ve EXPEDITION-2 çalışmalarından elde edildiği üzere, 8 veya 12 hafta süre ile tedavi edilenHCV/HIV-1 ko-enfekte olan tedavi naif veya tedavi deneyimi bulunan hastalarda (sırasıyla,sirozu bulunmayan ve kompanse sirozu bulunan) KVY12 oranı %98,2 (165/168)'dir. 1

22/28

hastada tedavi sırasında virolojik başarısızlık görülmüş (%0,6, 1/168), hiçbir hastada nüks görülmemiştir (%0, 0/166).

Uyuşturucu kullanan kişiler (UKK) ve opioid kullanım bozukluğu için ilaçlı tedavi (İT) görenler

HCV GT 1-6 enfeksiyonu olan UKK'de ve İT görenlerde MAVIRET'in etkililiği, 62 hastanın halen/yakın zamanda UKK (kişinin MAVIRET'e başlamadan önceki 12 ay içinde uyuşturucuenjeksiyonu yaptığını bildirmesi yoluyla tanımlanır), 959 hastanın önceden UKK olaraktanımlandığı (kişinin MAVIRET'e başlamadan en az 12 ay önce uyuşturucu enjeksiyonuyaptığını bildirmesi yoluyla tanımlanır) ve 3.282 hastanın hiçbir uyuşturucu enjeksiyonubildirmediği (UKK olmayan); 225 hastanın opioid kullanım bozukluğu için eş zamanlı İTkullanımı bildirdiği ve 4.098 hastanın İT kullanımı bildirmediği, yetişkin ve adölesanlarıkapsayan Faz 2 ve 3 çalışmalarının verilerine dayanır.

Genel olarak KVY12 oranı, önceden UKK olan/UKK olmayan hastalarda %97,8 (4.147/4.241) ve halen/yakın zamanda UKK olan hastalarda %88,7 (55/62) olmuştur. İki gruparasındaki farkın temel nedeni, halen/yakın zamandaki UKK grubunda KVY12 ölçümdönemindeki eksik verilerdir. Ancak, virolojik başarısızlık oranları her iki grupta benzerdi:halen/yakın zamanda UKK olan hastalarda %1,6 (1/62) ve önceden UKK olan/UKK olmayanhastalarda %1,2 (50/4.241).

KVY12 oranları, İT gören hastalarda (%95,6 [215/225]) ve İT görmeyen hastalarda (%97,7 [4.002/4.098]) benzerdi ve her iki grupta virolojik başarısızlık oranları düşüktü (sırasıyla%0,4 [1/225] ve %1,3 [52/4.098]).

Karaciğer veya böbrek nakli hastalarında klinik çalışma

MAGELLAN-2, 12 hafta boyunca MAVIRET alan sirozu olmayan, karaciğer veya böbrek nakli sonrasındaki HCV GT1-6 ile enfekte 100 hastada yapılan tek kollu, açık etiketli birçalışmadır. Çalışmaya, HCV ile tedavi naif veya GT3 ile enfekte olmuş tedavi naif hastalardışında (peg) interferon, ribavirin, ve/veya sofosbuvir ile kombine tedavi gören hastalar dahiledilmiştir.

Tedavi edilen 100 hastada medyan yaş 60 idi (aralık: 39-78). Hastaların %57'si HCV genotip 1, %13'ü HCV genotip 2, %24'ü HCV genotip 3, %4'ü HCV genotip 4, %2'si HCV genotip 6idi. Hastaların % 75'i erkek; % 8'i siyah idi. % 66'sı daha önce HCV tedavisi almamıştı;hiçbiri siroz değildi ve %80'inde başlangıçtaki fibroz durumunun F0 ya da F1 olduğubelirlenmiştir. Hastaların % 80'i karaciğer nakli sonrasında ve % 20'si böbrek naklisonrasındadır. Birlikte kullanımına izin verilen immünosüpresanlar, siklosporin < 100mg/gün, takrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprin, mikofenolik asit, prednizon veprednizolondur.

Nakil sonrası hastalarda toplam KVY12 oranı %98 (98/100)'dir. Bir hastada nüks görülmüştür, hiçbir hastada virolojik başarısızlık görülmemiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan klinik çalışma

EXPEDITION-5, sirozu olmayan ya da kompanse sirozu olan ve evre 3b, 4 veya 5 kronik böbrek hastalığı (KBH) olan HCV GT1-6 ile enfekte 101 hastada yapılan açık etiketli birçalışmadır. Hastalar, daha önce tedavi almamıştı ya da (peg) interferon, ribavirin ve/veyasofosbuvir kombinasyonlarıyla tedavi deneyimi vardı ve bu hastalara önerilen tedavi

gulanmıştır.

23/28

Tedavi edilen 101 hastada medyan yaş 58'di (aralık: 32-87); %53'ünde HCV genotip 1, %27'sinde HCV genotip 2, %15'inde HCV genotip 3, %4'ünde HCV genotip 4 vardı;hastaların %59'u erkek, %73'ünü beyaz ırk idi. Hastaların %80'i daha önce HCV tedavisialmamıştı; %13'ünün sirozu vardı ve %65'inde başlangıçtaki fibroz durumunun F0 ya da F1olduğu belirlenmiştir; hastaların %7'sinde Evre 3b KBH, %17'sinde Evre 4 KBH ve%76'sında Evre 5 KBH (tümüne diyaliz uygulanmaktadır) vardı; 84 hastaya 8 hafta, 13hastaya 12 hafta ve 4 hastaya 16 hafta süreyle tedavi uygulanmıştır.

Genel KVY12 oranı %97 (98/101) idi. Virolojik başarısızlık görülmemiştir.

Kalıcı virolojik yanıt dayanıklılığı

Uzun vadeli takip çalışmasında (M13-576), MAVIRET'in önceki klinik çalışmalarında KVY12'ye ulaşmış olan yetişkin hastaların %99,5'i (374/376) son takip ziyaretine kadar(ortalama takip süresi: 35,5 ay) KVY oranını sürdürmüştür: Sırasıyla 8, 12 ve 16 haftalıkMAVIRET tedavisi gören hastaların %100'ü, %99,6'sı ve %95,8'i. KVY oranını sürdürmeyen2 hastadan 1'inde MAVIRET tedavisinden 390 gün sonra geç nüks görülürken diğer hastaHCV'nin farklı bir genotipi ile yeniden enfekte olmuştur.

Yaşlılar:

MAVIRET klinik çalışmalarına 65 yaş ve üzeri 328 hasta dahil edilmiştir (toplam hasta sayısının %13,8'i). 65 yaş ve üzeri hastalarda gözlemlenen yanıt oranları, tedavi gruplarıiçerisindeki 65 yaş altı hastalarla benzerlik gösteriyordu.

Pediyatrik popülasyon:

DORA (Kısım 1), 8 ya da 16 hafta boyunca 300 mg/120 mg (3 adet 100 mg/40 mg tablet) MAVIRET alan 12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda etkililik ve güvenliliğindeğerlendirildiği açık etiketli bir çalışmadır. DORA (Kısım 1) çalışmasına 47 hastakaydolmuştur. Medyan yaş 14'tü (aralık: 12-17 yaş); %79'unda HCV genotip 1, %6'sındaHCV genotip 2, %9'unda HCV genotip 3, %6'sında HCV genotip 4 vardı; hastaların %55'ikadın, %11'i siyah ırk idi; %77'si daha önce HCV tedavisi almamıştı; %23'ü daha önceinterferon tedavisi almıştı; %4'ünde HIV koenfeksiyonu vardı; hastaların hiçbirinde sirozyoktu; ortalama ağırlık 59 kg idi (aralık: 32-109 kg).

Genel KVY12 oranı %100 (47/47) idi. Virolojik başarısızlık görülmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

MAVIRET bileşenlerinin farmakokinetik özellikleri Tablo 10'da verilmiştir.

Tablo 10: Sağlıklı hastalarda MAVIRET bileşenlerinin farmakokinetik özellikleri

Glekaprevir Pibrentasvir Emilim T maks (h)a 5,0 5,0 Öğünlerin etkisi (açlık durumuna kıyasla)b t %83 - 163 t %40 - 53 Dağılım İnsan plazma proteinlerine bağlanan % 97,5 >99,9 Kan / plazma oranı 0,57 0,62 Biyotransform asyon Metabolizma Bu belge, güvenli elektro nik imza ile sekonder yok Etimnasyon Belge Takip Adresi:https://' vww.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

24/28

Ana eliminasyon yolu safra atılımı safra atılımı 11/2 (sa) kararlı durumda 6 -9 23 -29 İdrarla atılan doz %'sic 0,7 0 Feçesle atılan doz %'sic 92,1 d 96,6 Transport Taşıyıcının substratı P-gp, BCRP ve OATP1B1/3 P-gp ve dışlanmayan BCRP

a. Sağlıklı hastalarda glekaprevir ve pibrentasvirin tekli dozlarını takiben gözlenen medyan Tmaks değeri. b. Orta ila yüksek düzeyde yağ içeren öğünlerle birlikte ortalama sistemik maruziyet. c. Kütle dengesi çalışmalarında [14C] glekaprevir veya [14C] pibrentasvir ile yapılan tek doz uygulamaları. d. Oksidatif metabolitler veya onların yan ürünleri radyoaktif dozun %26'sından sorumludur. Plazmada hiçbirglekaprevir metaboliti gözlenmedi.

Sirozu olmayan kronik hepatit C enfeksiyonlu hastalarda, 3 günlük monoterapinin ardından, tek başına gerek günde 300 mg glekaprevir (N=6) gerekse günde 120 mg pibrentasvir (N=8)ile geometrik ortalama EAA

242424

,ss popülasyon tahminleriglekaprevir için benzerdi (%10 fark) ve pibrentasvir için %34 daha düşüktü.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Glekaprevir EAA, doz orantılı biçimden daha fazla arttı (günde dört kez 1200 mg'ın maruziyeti günde dört kez 200 mg'ınkinden 516 kat daha fazlaydı) ve bu, alıcı ve dışarı atantaşıyıcıların satürasyonuyla ilgili olabilir.

Pibrentasvir EAA, 120 mg doza kadar doza orantılı biçimden daha fazla arttı (günde dört kez 120 mg ile maruziyet günde dört kez 30 mg'a göre 10 kattan daha fazlaydı) ama > 120 mgdozlarda lineer farmakokinetik sergiledi. <120 mg ile lineer olmayan maruziyet artışı dışarıatan taşıyıcıların satürasyonu ile ilgili olabilir.

Glekaprevirle birlikte uygulandığında, pibrentasvir'in biyoyararlanımı tek başına kullanımına göre 3 kat fazladır. Pibrentasvirle birlikte uygulanma durumunda glekaprevir biyoyararlanımıdaha az etkilenir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Glekaprevir ve pibrentasvir EAA değeri, böbrek fonksiyonları normal olan hastalarla karşılaştırıldığında diyaliz görmeyen hafif, orta, şiddetli ya da son evre böbrek yetmezliğibulunan, HCV enfeksiyonu bulunmayan hastalarda < %56 artmıştır. Glekaprevir vepibrentasvir EAA değeri, HCV enfeksiyonu bulunmayan diyalize bağlı hastalarda diyalizle yada diyaliz olmadan benzerdi (< %18 fark). HCV enfeksiyonu bulunan hastalardakipopülasyon farmakokinetiği analizinde, böbrek fonksiyonları normal olan hastalarlakarşılaştırıldığında, diyaliz alan ya da almayan son evre böbrek yetmezliği bulunan hastalariçin %86 daha yüksek glekaprevir ve %54 daha yüksek pibrentasvir EAA değeri

25/28

gözlemlenmiştir. Bağlanmamış konsantrasyon düşünüldüğünde, daha büyük artışlar beklenebilir.

Genel olarak, diyaliz alan ya da almayan böbrek yetmezliği bulunan HCV enfeksiyonu olan hastalarda MAVIRET maruziyetindeki değişiklikler klinik açıdan anlamlı değildi.

Karaciğer yetmezliği:

Klinik dozda, normal karaciğer fonksiyonuna sahip olan HCV enfeksiyonu bulunmayan hastalarla karşılaştırıldığında, glekaprevir EAA değeri Child-Pugh A hastalarda %33, Child-Pugh B hastalarda %100 ve Child-Pugh C hastalarda 11 kat daha yüksekti. Pibrentasvir EAAdeğeri, Child-Pugh A hastalarda benzer, Child-Pugh B hastalarda %26 daha yüksek ve Child-Pugh C hastalarda %114 daha yüksekti. Bağlanmamış konsantrasyon düşünüldüğünde, dahabüyük artışlar beklenebilir.

Popülasyon farmakokinetik analizi, kompanse sirozu bulunan HCV enfeksiyonu olan hastalarda, MAVIRET uygulamasının ardından glekaprevir maruziyetinin yaklaşık 2 katolduğunu ve pibrentasvir maruziyetinin siroz olmayan HCV enfeksiyonu bulunan hastalarlabenzer olduğunu kanıtlamıştır. Sirozu olan veya olmayan kronik Hepatit C hastalarındaglekaprevir maruziyeti arasındaki farkların mekanizması bilinmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaş ve üzeri hastalarda MAVIRET'in herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. 12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda glekaprevir ve pibrentasvir maruziyetleri, Faz2/3 çalışmalarında yetişkinlerde gözlemlenenler ile benzerdi. 12 yaşından küçük pediyatrikhastalarda glekaprevir ve pibrentasvirin farmakokinetikleri belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda MAVIRET doz ayarlaması gerekli değildir. HCV enfeksiyonu bulunan hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizi, analiz edilen yaş aralığı (12 ile 88 yaş)içerisinde, yaşın glekaprevir veya pibrentasvir maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı biretkisinin olmadığını göstermiştir.

Irk/etnisite:

Irk ya da etnisiteye bağlı olarak MAVIRET doz ayarlaması gerekli değildir.

Cinsiyet/ağırlık:

Cinsiyet veya vücut ağırlığına bağlı olarak MAVIRET doz ayarlaması gerekli değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Glekaprevir ve pibrentasvir,

in vitroin vivoin vivo

kemirgenmikronükleus testlerinde genotoksik değildi. Glekaprevir ve pibrentasvir ile herhangi birkarsinojenisite çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Kemirgenlerde, test edilen en yüksek doza kadar çiftleşme, dişi ya da erkek fertilitesi ya da erken embriyonik gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Glekaprevir vepibrentasvir'e karşı sistemik maruziyetler (EAA), önerilen dozda insanlardaki maruziyettensırasıyla yaklaşık 63 ve 102 kat daha yüksekti.

26/28

Hayvan üreme çalışmalarında, MAVIRET bileşenleri organogenez sırasında, MAVIRET'in önerilen dozundaki insan maruziyetlerinden 53 kat (sıçanlar; glekaprevir) ya da 51 ve 1,5 kata(sırasıyla fareler ve tavşanlar; pibrentasvir) kadar yüksek maruziyetlerde ayrı ayrıuygulandığında, advers gelişim etkileri gözlemlenmemiştir. Bazı embriyo fetal toksisite ile(resorpsiyon sayısı ve implantasyon sonrası kayıpta artış ve ortalama fetal vücut ağırlığındaazalma) maternal toksisite (anoreksi, düşük vücut ağırlığı ve düşük vücut ağırlığı artışı),tavşanlarda klinik maruziyetlerdeki glekaprevir değerlendirmesini engellemiştir. Glekaprevirve pibrentasvire karşı maternal sistemik maruziyetin (EAA) insanlarda önerilen dozdakimaruziyetten sırasıyla yaklaşık 47 ve 74 kat daha yüksek olduğu kemirgen perinatal/postnatalçalışmalarında bileşenlerden hiçbirisinin gelişimsel bir etkisi yoktu. Değişmemiş glekaprevir,emziren sıçanların sütünde gözlemlenen ve emen yavrulara etkisi olmayan ana komponentti.Pibrentasvir, emziren sıçanların sütünde gözlemlenen ve emen yavrulara etkisi olmayan tekkomponentti.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Kopovidon (Tip K 28)

Vitamin E (tokoferol) polietilen glikol süksinat

Susuz kolloidal silika

Propilen glikol monokaprilat (Tip II)

Kroskarmeloz sodyum Sodyum stearil fumarat

Film Kaplama:

Hipromelloz 2910 (E464)

Laktoz monohidrat (Sığır sütünden elde edilir.)

Titanyum dioksit Makrogol 3350Kırmızı demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PCTFE alüminyum folyo blister ambalajlar.

84 film kaplı tablet içeren çoklu ambalaj (Her biri 21 tablet içeren 4 kutu).

27/28

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

AbbVie Tıbbi İlaçlar Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad.

No:2 Akkom Ofis Park Kelif Plaza 3.Blok Kat 16-17 34768 Ümraniye /İstanbul

Tel : 0216 636 06 00 Faks : 0216 425 09 69

8. RUHSAT NUMARASI

2018/62

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.02.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

28/28