65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaşaltındakilere göre daha yüksektir._Enfeksiyonlar

Hastalar, etanerceptin ortalama eliminasyon yarı ömrünün 70 saat olduğu da dikkate alınarak (7 ila 300 saat aralığında) ERELZİ ile tedaviden önce, tedavi sırasında vesonrasında enfeksiyonlar açısından değerlendirilmelidir.

ERELZİ kullanımı ile birlikte ciddi enfeksiyonlar, sepsis, tüberküloz, invazif fungal

4/33

enfeksiyonlar, listeriyoz ve lejyonellozun da dahil olduğu fırsatçı enfeksiyonlar görüldüğü rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Bu enfeksiyonlar bakteri, mikobakteri, mantar, virüs ve parazite (protozoa dahil) bağlıdır. Bazı vakalarda, belirli bir fungal ve başka fırsatçı enfeksiyonların tanısıkonulamamış ve bunun sonucunda, uygun tedavinin yapılmasında gecikmeler ve bazıdurumlarda ölüm meydana gelmiştir. Hastalar enfeksiyon açısından değerlendirilirkenhastadaki fırsatçı enfeksiyon riski (örn. endemik mikozlara maruz kalma) dikkatealınmalıdır.

ERELZİ ile tedavi gören hastalar, yeni bir enfeksiyon ortaya çıkması durumunda yakından takip edilmelidir. Hastada ciddi enfeksiyon gözlenirse ERELZİ uygulamasıdurdurulmalıdır. Kronik enfeksiyonu olan hastalarda ERELZİ'nin güvenlilik ve etkililiğideğerlendirilmemiştir. Tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü olan hastalar ile,ilerlemiş ya da kontrol edilemeyen diyabet gibi hastanın enfeksiyonlara direncini azaltandurumlarda ERELZİ kullanımı düşünülüyorsa azami dikkat gösterilmelidir.

Tüberküloz

ERELZİ ile tedavi gören hastalarda akciğer dışına yerleşmiş tüberküloz ve milier tüberkülozu içeren aktif tüberküloz vakalarının görüldüğü bildirilmiştir.

ERELZİ ile tedaviye başlamadan önce her hasta aktif ya da inaktif (latent) enfeksiyon açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme kişisel tüberküloz geçmişi veyatüberkülozla daha önceden olası bir temasın olması, daha önceden görülmüş veya halengörülmekte olan immünosupresif tedaviyi kapsayan ayrıntılı bir medikal geçmişiiçermektedir. Tüm hastalara tüberkülin deri testi ve göğüs radyografisi gibi uygun taramatestleri uygulanmalıdır. Özellikle şiddetli hastalığı olan veya immünitesi zayıflamışhastalarda negatif tüberkülin deri testi sonuçlarının yanıltıcı olma riski hatırda tutulmalıdır.

Şayet hastaya aktif tüberküloz tanısı konmuşsa, ERELZİ tedavisine başlanılmaması gerekmektedir. Eğer inaktif tüberküloz ('latent') tanısı konmuşsa, latent tüberkülozuntedavisi için ERELZİ tedavisine başlamadan önce anti-tüberküloz tedavisine başlanmasıgerekmektedir. Bu durumda, ERELZİ tedavisinin uygulanmasıyla elde edilecek fayda/riskdengesi dikkatle gözden geçirilmelidir.

Tüm hastalar ERELZİ tedavisi devam ederken veya sonrasında tüberküloz bulunduğunu akla getiren belirti ve semptomların (örneğin inatçı öksürük, aşırı zayıflama/kilo kaybı,düşük dereceli ateş gibi) görülmesi halinde doktor tavsiyesine başvurması içinbilgilendirilmelidir.

Hepatit B reaktivasyonu

Önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş ve beraberinde ERELZİ'yi de içeren TNF-antagonistleri alan hastalarda hepatit B reaktivasyonu rapor edilmiştir. Buraporlar; anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalarda hepatit B reaktivasyonuraporlarını da içerir. ERELZİ ile tedaviye başlanmadan önce hastalar HBV enfeksiyonuiçin test edilmelidir. HBV enfeksiyon testi pozitif olan hastalar için hepatit B tedavisindeuzmanlaşmış bir hekime danışılması önerilir. Daha önceden HBV ile enfekte olmuşhastalara ERELZİ uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar tedavi boyunca vetedavinin sonlandırılmasını takip eden birkaç hafta boyunca aktif HBV enfeksiyonununbelirti ve semptomları açısından izlenmelidir. HBV ile enfekte olmuş hastaların TNF

5/33

antagonist tedavisi ile bağıntılı olarak antiviral tedavi ile tedavi edilmesine dair yeterli veri bulunmamaktadır. HBV enfeksiyonu geliştiren hastalarda ERELZİ sonlandırılmalı veuygun destekleyici tedavi ile birlikte etkin antiviral tedaviye başlanmalıdır.

Hepatit C'nin kötüleşmesi

ERELZİ alan hastalarda hepatit C kötüleşmesi bildirimleri yapılmıştır. Hepatit C hikayesi olan hastalarda ERELZİ dikkatli kullanılmalıdır.

ERELZİ ve anakinra tedavisinin eş zamanlı uygulanması

ERELZİ ve anakinranın birlikte uygulanmasıyla ciddi enfeksiyon ve nötropeni riskinin tek başına ERELZİ'ye oranla arttığı düşünülmektedir. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinikyararı olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve4.8).

ERELZİ ve abatasept tedavisinin eş zamanlı uygulanması

Klinik çalışmalarda ERELZİ ve abatasept'in birlikte uygulanması ciddi advers etkilerin görülme sıklığının artması ile sonuçlanmıştır. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinikyararı olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Alerjik reaksiyonlar

Kullanıma hazır kalemin iğne kapağı lateks (kuru doğal lastik) içerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisi söz konusu olan kişiler tarafından temas edilmesi ya da bukişilere ERELZİ uygulanması alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

ERELZİ kullanımı ile ilgili alerjik reaksiyonlar sıklıkla rapor edilmiştir. Anjiyoödem ve ürtiker görülebilen alerjik reaksiyonlardandır ve ciddi reaksiyonlar görülmüştür. Ciddialerjik veya anaflaktik reaksiyonlar görülmesi durumunda ERELZİ kullanımına derhal sonverilmeli ve uygun bir tedavi başlatılmalıdır.

İmmünosupresyon

TNF'nin inflamasyona aracılık etmesi ve hücresel bağışıklık sistemini düzenlemesi nedeniyle,ERELZİ dahil anti-TNF tedavileri, vücudun enfeksiyonlara ve kansergelişmesine karşı savunma mekanizmalarını etkileyebilir. Romatoid artriti bulunan veERELZİ ile tedavi gören 49 yetişkin hastayı içeren bir çalışmada, gecikmiş tip aşırıduyarlılık reaksiyonu, immünoglobulin seviyesinin baskılanması veya efektör hücrepopülasyonunun sayısında değişiklik olduğuna dair bulgular görülmemiştir.

İki jüvenil idiyopatik artritli hastada, sekeller olmaksızın iyileşen aseptik menenjit bulguları ve belirtileri ile su çiçeği enfeksiyonu gelişmiştir. Su çiçeği virüsüne önemliderecede maruz kalan hastalarda ERELZİ tedavisine geçici süre ara verilmesigerekmektedir ve bu hastalara Varicella Zoster immunoglobulini ile profilaktik tedaviyapılması düşünülmelidir.

İmmünosupresyon altında olan hastalarda ERELZİ'in güvenliliği veetkililiği

değerlendirilmemiştir.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Solid ve hematopoietik maligniteler (cilt kanserleri hariç):

6/33

Pazarlama sonrası dönemde ERELZİ kullanımı ile gelişen çeşitli maligniteler görüldüğüne (meme ve akciğer kanseri ve lenfomayı içeren) dair bildirimler alınmıştır(Bkz. Bölüm 4.8)

TNF antagonistleri ile yapılan klinik çalışmaların kontrollü bölümlerinde, TNF antagonisti alan hastalar ile kontrol grubundaki hastalar karşılaştırıldığında, TNFantagonisti alan hasta grubunda daha fazla lenfoma vakası gözlenmiştir. Ancak, lenfomaoluşumu ender olarak görülmüştür ve plasebo hastalarının takip periyodu TNF-antagonisti tedavisi uygulanan hastalarınkinden kısadır. Pazarlama sonrası dönemde TNFantagonistleri ile tedavi gören hastalarda lösemi vakaları rapor edilmiştir. Uzun süreli,yüksek aktiviteli, inflamatuvar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında lenfoma velösemi arka plan riskinin artması risk tahminini zorlaştırmaktadır.

Güncel bilgiye göre TNF antagonisti ile tedavi gören hastalarda lenfoma, lösemi veya diğer malignite oluşumu muhtemel riski göz ardı edilemez. Malignite öyküsü olan hastalardaTNF antagonisti ile tedavi başlanması ya da malignite gelişen hastalarda tedaviye devamedilmesi değerlendirilirken dikkatli olunmalıdır.

ERELZİ kullanan 60 yaş üzerindeki hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Pazarlama sonrası dönemde ERELZİ'nin de dahil olduğu TNF-antagonistleri ile tedavi (tedaviye başlama <18) edilen çocuklar, ergenler ve genç erişkinler (22 yaşına kadar)arasında bazıları ölümcül olabilen maligniteler (özellikle Hodgkin ve non-Hodgkinlenfoma) bildirilmiştir. Yaklaşık olarak olguların yarısı lefomalardır. Diğer vakalar çokçeşitli türde maligniteleri temsil etmekte ve tipik olarak immünosupresyon ile ilişkili nadirmaligniteleri içermektedir. TNF-antagonisti ile tedavi edilen çocuklarda ve adölesanlardamalignitelerin gelişme riski dışlanamaz.

TNF blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.Cilt kanserleri

ERELZİ dahil olmak üzere TNF-antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda melanom ve melanom dışı cilt kanserleri (NMSC) rapor edilmiştir. ERELZİ ile tedavi edilen hastalardapazarlama sonrası dönemde Merkel hücreli karsinom vakaları çok seyrek rapor edilmiştir.Tüm hastalarda ama özellikle cilt kanseri riski yüksek olan hastalarda periyodik ciltmuayenesi yapılması önerilmektedir.

Klinik çalışmalarının kontrollü bölümlerine ait sonuçların birleştirilmesiyle, özellikle psöriazis hastalarında olmak üzere ERELZİ kolunda kontrol hastalarına kıyasla daha fazlamelanom dışı cilt kanseri vakası gözlemlenmiştir.

Aşılar

Canlı aşılar, ERELZİ ile birlikte verilmemelidir. ERELZİ kullanan hastalarda canlı aşı ile aşılama sonucu enfeksiyonun ikincil iletimi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Psöriatik artritlierişkin hastalarda çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir klinik çalışmada, 184 hasta,ayrıca 4. haftada multivalent bir pnömokokal polisakkarit aşısı almıştır. Bu çalışmadaERELZİ kullanan psöriatik artrit hastalarının çoğunluğu, polisakkarit pnömokok aşılarınaetkili B-hücre bağışıklık yanıtı verebilmektedir, fakat toplam antikor titreleri oldukça

7/33

düşüktür ve ERELZİ kullanmayan hastalar ile kıyaslandığında az sayıda hastada antikor düzeyinde iki kat artış görülmüştür. Bu durumun klinik açıdan önemi bilinmemektedir.

Otoantikor oluşumları

ERELZİ ile tedavi, otoimmün antikorların oluşmasına neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hematolojik reaksiyonlar

ERELZİ kullanan hastalarda, bazıları ölüm ile sonuçlanan seyrek olarak pansitopeni ve çok seyrek olarak aplastik anemi rapor edilmiştir.

Geçmişinde kan diskrazisi bulguları olup ERELZİ tedavisi görmekte olan hastalara dikkat edilmelidir. ERELZİ kullanmakta olan tüm hastalar ve aileler/hasta bakıcılar kandiskrazisi veya enfeksiyonların (sürekli ateş, boğaz ağrısı, morarma, kanama, solukluk)muhtemel belirti ve semptomlarının gelişimine karşı uyarılmalı ve derhal medikal yardımistenmelidir. Bu tip hastalar acil olarak tüm kan sayımları dahil incelenmeli; eğer kandiskrazisi tespit edilir ise ERELZİ kullanımı durdurulmalıdır.

Nörolojik olaylar

ERELZİ ile tedavi gören hastalarda nadir olarak SSS'de demiyelinizan hastalıklar rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). İlaveten, nadir olarak periferik demiyelinizan polinöropatiler(Guillain-Barre sendromu, kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati, demiyelnizanpolinöropati ve multifokal motor nöropati dahil) rapor edilmiştir. Multipl sklerozhastalarında ERELZİ tedavisini değerlendiren klinik çalışmalar yapılmamasına rağmen, buhastalarda diğer TNF antagonistleri ile yapılan klinik çalışmalar hastalığın aktivitesindeartış göstermiştir. Önceden var olan veya yeni ortaya çıkmış demiyelinizan SSS hastalığıbulunan veya bu tür riskleri olan hastalara ERELZİ tedavisi önerilirken nörolojikinceleme dahil risk/yarar değerlendirmesi dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.

Kombinasyon tedavisi

Romatoid artritli hastalarda iki yıl süren kontrollü bir klinik çalışmada, ERELZİ ve metotreksatın kombinasyon halinde uygulanması sonucunda bilinen güvenlilik sonuçlarıdışında bir sonuca rastlanmamıştır. Ayrıca bu çalışmada metotreksat ile ERELZİkombinasyonunun güvenlilik profilinin, tek başına ERELZİ veya metotreksat uygulanançalışmalarda bildirilen profiller ile benzer olduğu bildirilmiştir. Kombinasyonungüvenliliğini değerlendirmek açısından uzun süreli çalışmalar devam etmektedir.Hastalık modifiye edici diğer antiromatizmal ilaçlar (DMARD) ile ERELZİ'ninkombinasyon halinde uygulanmasının uzun süreli güvenliliği belirlenmemiştir.

Psöriazis tedavisinde diğer sistemik tedavi çeşitleri veya fototerapi ile ERELZİ'nin kombinasyon halinde kullanımına ilişkin çalışma mevcut değildir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, farmakokinetik verilere (Bkz. Bölüm 5.2) dayanarak doz ayarlamasının yapılmasına gerek yoktur. Bu hastalardaki klinikdeneyim sınırlıdır.

Konjestif kalp yetmezliği (Konjestif kardiyak yetmezlik)

Hekimler konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda ERELZİ kullanırken dikkatli olmalıdır.

8/33

ERELZİ kullanmakta olup belirlenebilmiş presipite eden faktörlerin olduğu veya olmadığı hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinin kötüleştiğine dair pazarlama sonrası raporlarbildirilmiştir. Önceden bilinen kardiyovasküler hastalığı olmayan hastaları da içeren azsayıda (< %0,1) yeni konjestif kalp yetmezliği vakaları da bildirilmiştir. Bu hastalardanbazıları 50 yaşın altındadır. Konjestif kalp yetmezliğinde ERELZİ kullanımınındeğerlendirildiği iki büyük klinik çalışmadan birinin verileri, etkililik eksikliğinden dolayıdurdurulmuştur. Kesin olmamasına rağmen bu çalışmalardan birindeki veriler ERELZİgrubundaki hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin kötüleşmesine doğru bir eğilim olduğuihtimalini düşündürmüştür.

Alkole bağlı hepatit

Alkole bağlı orta şiddette-şiddetli hepatit nedeniyle ERELZİ veya plasebo ile tedavi edilen 48 hospitalize hastada yapılan bir faz II randomize plasebo-kontrollü çalışmada,ERELZİ'in etkisiz olduğu belirlenmiş ve ERELZİ ile tedavi edilen hastalarda 6 aysonrasında mortalite oranı anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Dolayısıyla ERELZİ alkolebağlı hepatit tanısı alan hastaların tedavisinde kullanılmamalıdır. Hekimler ERELZİkullanırken, alkole bağlı orta şiddette-şiddetli hepatit vakaları olan hastalarda dikkatliolmalıdır.

Wegener granülomatoz tedavisinde kullanılması

Medyan olarak 25 ay süren standart tedaviye (siklofosfamid veya metotreksat ve glikokortikoidleri içeren) ek olarak ERELZİ ile de tedavi gören 89 yetişkin hastadayapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, Wegener granülomatozunda ERELZİ'in etkili birtedavi olduğu gösterilememiştir. ERELZİ kullanan grupta değişik tipte nonkutanöztümörlere, standart tedavi uygulanan hastalara oranla daha çok rastlanmıştır. ERELZİ'inWegener granülomatozu tedavisinde kullanılması önerilmemektedir.

Diyabet tedavisi gören hastalarda hipoglisemi

Diyabet nedeniyle ilaç tedavisi gören hastalarda ERELZİ başlanmasının ardından, bu hastaların bazılarında anti-diyabetik ilaç tedavisinde bir azaltma gerektiren hipoglisemibildirimleri olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik popülasyon

Faz III romatoid artrit, psöriatik artrit ve ankilozan spondilit çalışmaları kapsamında ERELZİ kullanan 65 yaş ve üstü hastalar daha genç hastalar ile kıyaslandığında adversolaylar, ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonlarda farklılık yoktur. Ancak, yaşlılar tedaviedilirken dikkat edilmeli ve enfeksiyon oluşumuna özel dikkat gösterilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Aşılar

ERELZİ tedavisine başlamadan önce, mümkün olduğu oranda pediyatrik hastaların geçerli lokal bağışıklama takvimine uygun olarak tüm aşılarının tamamlanması önerilmektedir (Bkz.Aşılar).

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Bu tıbbi ürün her ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

9/33

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriERELZİ ve anakinra tedavisinin eş zamanlı uygulanması

ERELZİ ve anakinra ile tedavi edilen yetişkin hastaların, tek başına ERELZİ veya anakinra uygulanan (geçmiş veriler) hastalarla karşılaştırıldığında ciddi enfeksiyonlaraçısından daha yüksek bir orana sahip olduğu gözlenmiştir.

Ayrıca, geçmişinde metotreksat alan, ERELZİ ve anakinra ile tedavi gören yetişkin hastalarda yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, kombinasyon tedavisi alanhastalarda ERELZİ ile tedavi gören hastalara göre daha yüksek oranda ciddi enfeksiyon(%7) ve nötropeni geliştiği gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). ERELZİ ve anakinrakombinasyonu klinik olarak sağlanan faydayı artırmadığından, birlikte kullanımları tavsiyeedilmemektedir.

ERELZİ ve abatasept tedavisinin birlikte uygulanması

Klinik çalışmalarda ERELZİ ve abataseptin birlikte uygulanması ciddi advers etkilerin görülme sıklığının artması ile sonuçlanmıştır. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinikyararı olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4).

ERELZİ ve sulfosalazin tedavisinin birlikte uygulanması

Bir klinik çalışmada daha önceden sulfasalazin kullanmakta olan bir gruba ERELZİ eklenmiş ve tek başına ERELZİ veya sulfasalazin alan gruplarla karşılaştırıldığındaortalama beyaz kan hücreleri sayısında istatistiksel olarak belirgin düşüş gözlemlenmiştir.Bu etkileşimin klinikteki önemi bilinmemektedir. Sulfasalazin ile kombinasyon tedavisindedikkatli olunmalıdır.

Etkileşime girmediği ilaçlar

Klinik çalışmalarda, ERELZİ ile birlikte glukokortikoidler, salisilatlar (sulfasalazin dışında), non- steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), analjezikler ve metotreksatkullanıldığında herhangi bir etkileşim rapor edilmemiştir. Aşılama ile ilgili tavsiyeler içinBölüm 4.4'e bakınız.

Metotreksat, digoksin veya varfarin ile yapılan çalışmalarda, klinik olarak önemli bir farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşiminin olmadığı gözlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ERELZİ tedavisi sırasında ve tedavi bırakıldıktan sonraki üç hafta süreyle hamile kalmamaları için uygun bir kontrasepsiyonyöntemi kullanmaları önerilmelidir.

10/33

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal /fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir. (Bkz. Bölüm5.3)

Sıçan ve tavşanlarda yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında etanercepte bağlı olarak fetuste veya neonatal sıçanlarda zarar oluştuğuna dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir.İki gözlemsel kohort çalışmasında, etanerceptin gebelik üzerindeki etkileri araştırılmıştır. İlktrimesterde etanercepte maruz kalan gebeliklerle (n=370) etanercepte veya diğer TNFantagonistlerine maruz kalmayan gebeliklerin (n=164) karşılaştırıldığı bir gözlemselçalışmada majör doğum kusurları daha yüksek oranda gözlenmiştir (düzeltilmiş olasılıkoranı 2,4, %95 GA: 1,0-5,5). Majör doğum kusurlarının çeşitleri genel popülasyonda ensık rapor edilenlerle uyumludur ve herhangi bir spesifik anomali paternitanımlanmamıştır. Spontan abortus, ölü doğum veya minör malformasyon sıklığında birdeğişiklik gözlenmemiştir. Birden fazla ülkenin dahil olduğu başka bir gözlemsel kayıtkütüğü çalışmasında gebeliğin ilk 90 günü etanercepte maruz kalan kadınlar ile (n=425),biyolojik olmayan ilaçlara maruz kalan kadınların (n=3.497) advers gebelik sonuçlarınınriskleri karşılaştırıldığında majör doğum defekti riski gözlenmemiştir. [Ülke, maternalhastalık, doğum sayısı, anne yaşı ve gebeliğin başlarında sigara kullanımı için ayarlamayapıldıktan sonra olasılık oranı (OO)=1,22, %95 (GA): 0,79 - 1,9; ayarlanmış OO=0,96,%95 GA:0,58 - 1,6]. Bu çalışma aynı zamanda gebelikte etanercepte maruz kalan kadınlarındoğan bebeklerinde minör doğum kusurları, erken doğum, ölü doğum veya yaşamın ilkyılında enfeksiyon riskinde artış olmadığını göstermiştir. ERELZİ gebelik süresince sadeceaçıkça ihtiyaç olduğu durumlarda kullanılmalıdır.

Etanercept plasentayı geçmektedir ve hamileliği sırasında ERELZİ ile tedavi edilmiş kadın hastaların doğurduğu bebeklerin serumunda tespit edilmiştir. Bu durumun kliniketkisi bilinmemektedir; ancak bebekler enfeksiyon riski taşıyabilir. Annenin son ERELZİdozundan sonraki 16 hafta boyunca bebeklere canlı aşıların uygulanması genel olarakönerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Etanerceptin subkutan uygulamanın ardından insan sütüne geçtiği bildirilmiştir. Emziren sıçanlarda subkutan uygulamayı takiben, etanercept süte geçmiştir ve yavrularınserumlarında tayin edilmiştir. Diğer tıbbi ürünlerle benzer olarak immünoglobulinler insansütüne geçebilir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ERELZİ tedavisinindurdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin kararverilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ERELZİ tedavisinin emziren anneaçısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Etanerceptin doğum öncesi ve doğum sonrası toksisite, fertilite üzerindeki etkileri ve genel üreme performansı ile ilgili preklinik çalışmalar bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı yetkinliği üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

En yaygın olarak raporlanan yan etkiler enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, kaşınma,

11/33

şişme, kızarıklık ve enjeksiyon bölgesinde kanama gibi), enfeksiyonlar (üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, idrar yolu ve cilt enfeksiyonları gibi), baş ağrısı, alerjikreaksiyonlar, otoantikor oluşumu, kaşınma ve ateştir.

ERELZİ kullanımı ile birlikte ciddi yan etkiler de bildirilmiştir. ERELZİ gibi TNF-antagonistleri bağışıklık sistemini etkiler ve kullanımları vücudun enfeksiyon ve kansere karşı savunmasını etkileyebilir. Ciddi enfeksiyonlar ERELZİ kullanan 100 hastada 1'denazını etkiler. Raporlar ölümcül ve hayat tehdit edici enfeksiyonları ve sepsisi içermektedir.ERELZİ kullanımı ile birlikte meme, akciğer, cilt ve lenf bezleri kanseri (lenfoma) dahilçeşitli maligniteler bildirilmiştir.

Çeşitli hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonlar da bildirilmiştir. Bunlar seyrek olarak bildirilen pansitopeni ve çok seyrek olarak bildirilen aplastik anemiyi içermektedir.ERELZİ kullanımı ile seyrek olarak merkezi demiyelinizan olaylar, çok seyrek olarakperiferik demiyelinizan olaylar gözlenmiştir. Seyrek olarak lupus, lupus ilişkili olaylar vevaskülit bildirilmiştir.

Diğer istenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler, yetişkinlerde yapılan klinik çalışma ve pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygınolmayan ( > 1/1.000 ila <1/100);seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, sistit, deri enfeksiyonlarını içeren)*

Ciddi enfeksiyonlar (pnömoni, selülit, bakteriyel artrit, sepsis ve parazitik enfeksiyonları içeren)*

Tüberküloz, fırsatçı enfeksiyonlar (Legionella dahil olmak üzere invazif fungal, protozoal, bakteriyel, atipik mikobakteriyel, viralenfeksiyonları içeren)*

Bilinmiyor: Listeria, Hepatit B reaktivasyonu

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan : Melanom dışı cilt kanserleri* (Bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek : Lenfoma, lösemi, malign melanom (Bkz. Bölüm 4.4)

Bilinmiyor : Merkel hücreli karsinom (Bkz. Bölüm 4.4) Kaposi Sarkomu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, lökopeni,nötropeni

Seyrek: Pansitopeni*

Çok S eyrek: Aplastik anemi*

Bilinmiyor: Histiositoz hematofajik (makrofajaktivasyon sendromu)*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Alerjik reaksiyonlar (Bkz. Deri ve deri altı doku hastalıkları); otoantikor

oluşumu*

12/33

Vaskülit [anti-nötrofilik sitoplazmik antikor (ANCA) pozitif vasküliti içeren]

Ciddi alerjik/anaflaktik reaksiyonlar (anjiyoödem, bronkospazmı içeren), sarkoidoz

Dermatomiyozit semptomlarının kötüleşmesi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Seyrek: Multipl skleroz veya optik nörit ve transvers miyelit gibi lokalize

demiyelinizan durumlar dahil SSS demiyelinizan olaylar (Bkz. Bölüm 4.4), Guillain-Barre sendromu, kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati,demiyelinizan polinöropati ve multifokal motor nöropati dahil periferaldemiyelinizan olaylar (Bkz. Bölüm 4.4), nöbet

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Üveit, sklerit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Konjestif kalp yetmezliğinin kötüleşmesi (Bkz. Bölüm 4.4) Seyrek:Yeni başlangıçlı konjestif kalp yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.4)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı (pulmoner fibrozis ve pnömonitisi

içeren)*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: İnflamatuvar bağırsak hastalığı

Hepato-biliyer hastalıkları

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme*

Seyrek: Otoimmün hepatit*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı, döküntü

Yaygın olmayan: Ürtiker, anjiyoödem, psöriazise benzer döküntü, psöriazis (yeni veya

alevlenme; daha çok el ayası ve ayak tabanında yeni başlayan ve püstüler tarzdakileri içeren)

Seyrek: Stevens-Johnson sendromu, kutanöz vaskulit(aşırı duyarlılık, vasküliti

içeren), eritema multiforme, likenoid reaksiyonları

Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Seyrek: Kutanöz lupus eritematozus, subakut kutanöz lupus eritematozus, lupus

benzeri sendrom

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (kanama, morarma, kaşıntı, eritem, ağrı,

şişkinlik)*

Yaygın: Yüksek ateş

13/33

*Aşağıdaki seçilmiş yan etkilerin açıklamalarına bakınız.

Seçilen istenmeyen etkilerin tanımı Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Klinik çalışmalarda 6 yıl boyunca ERELZİ uygulanan 4.114 romatoid artritli hastadan 129 çeşitli yeni malignite gözlenmiştir; bu gruba 2 yıllık aktif kontrollü çalışma sürecindemetotreksatla birlikte ERELZİ ile tedavi edilen 231 hasta da dahildir. Bu klinikçalışmalarda gözlenen oran ve insidanslar; üzerinde çalışılan popülasyondan beklenensonuçlar ile benzer düzeyde bulunmuştur. ERELZİ ile tedavi edilen 240 psöriatik artrithastasını içeren ve yaklaşık 2 yıl süren klinik çalışmalarda toplam 2 malignite vakasıbildirilmiştir. 2 yıldan daha uzun bir süre içinde 351 ankilozan spondilit hastası ileyapılan klinik çalışmalarda, ERELZİ tedavisi gören hastalarda 6 maligniteraporlanmıştır. 2,5 yıla kadar süren çift-kör ve açık etiketli yürütülen psöriazisçalışmalarında, ERELZİ ile tedavi edilen 2711 psöriazis hastasında 30 kansergelişimi ve 43 melanom dışı deri kanseri rapor edilmiştir.

Romatoid artrit, psoriatik artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis çalışmalarında ERELZİ ile tedavi edilen 7.416 hastadan toplam 18'inde lenfoma rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası süreçte de farklı malignitelerin raporları (meme ve akciğer karsinomu ve lenfoma dahil) alınmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon

Plasebo kullanan hastalar ile kıyaslandığında ERELZİ kullanan romatizma hastalarında enjeksiyon bölgesinde reaksiyon daha fazla oranda (%36'ya karşı %9) görülmüştür.Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları genellikle ilk ayda ortaya çıkmıştır. Ortalama süreyaklaşık 3 ila 5 gündür. ERELZİ tedavisi gören grupta enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarınınçoğu için hiçbir tedavi uygulanmamıştır ve tedavi uygulanan hastaların çoğu kortikosteroidya da oral antihistaminik gibi topikal ilaçlar almıştır. Ayrıca bazı hastalarda, en yakınzamanda enjeksiyon yapılan bölgede bir deri reaksiyonu ile birlikte daha önceki enjeksiyonbölgelerinde de enjeksiyon bölgesi reaksiyonu görünümlerinin eşzamanlı ortaya çıkmasışeklinde bir enjeksiyon bölgesi hatırlama (recall) reaksiyonu görülmüştür. Bu reaksiyonlargeçicidir ve tedavinin sürdürülmesi durumunda tekrarlamamıştır.

Kontrollü klinik çalışmalarda psöriazis hastalarında, ilk 12 haftalık tedavi periyodunda plasebo kullanan hastalarda enjeksiyon bölgesinde reaksiyon görülme oranı % 3,4 ikenERELZİ ile tedavi gören hastalarda yaklaşık %13,6 'dır.

Ciddi enfeksiyonlar

Plasebo kontrollü çalışmalarda, ciddi enfeksiyonların (ölümcül, yaşamı tehdit eden veya hospitalizasyon veya damar içi antibiyotik uygulaması gerektiren enfeksiyonlar) görülmesıklığında artış gözlenmemiştir. 48 ay süre ile ERELZİ tedavisi gören romatoid artritlihastaların % 6,3'ünde ciddi enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Bu enfeksiyonlar apseler(çeşitli bölgelerde), bakteriyemi, bronşit, bursit, selülit, kolesistit, ishal, divertikülit,endokardit (şüphelenilen), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, bacak ülseri, ağızenfeksiyonları, osteomiyelit, otit, peritonit, pnömoni, piyelonefrit, sepsis, septik artrit,sinüzit, deri enfeksiyonu, deri ülseri, idrar yolu enfeksiyonu, vaskülit ve yaraenfeksiyonlarını kapsamaktadır. Tek başına ERELZİ veya metotreksat veya ikisinin

14/33

kombinasyonu ile tedavi edilen hastaları içeren ve 2 yıl süren aktif kontrollü bir çalışmada ciddi enfeksiyonların oranının, tüm uygulama grupları arasında benzer olduğugözlenmiştir. Fakat, bu çalışma metotreksat ile ERELZİ kombinasyonu uygulamasınınenfeksiyonların oranında bir artışla ilişkisinin olabileceğini dışlamamıştır.

24 haftaya varan sürelerde yürütülen plasebo kontrollü plak psöriazis çalışmalarında, ERELZİ ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon oranlarında fark yoktur.ERELZİ ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkan ciddi enfeksiyonlar arasında sellülit,gastroenterit, pnömoni, safra kesesi iltihabı, osteomiyelit, gastrit, apandisit,

Streptokokkal

fasiit, myozit, septik şok, divertikülit ve apseyi içeren ciddi enfeksiyonlar bulunmaktadır.Çift kör ve açık etiketli psöriatik artrit çalışmalarında, 1 hastada ciddi bir enfeksiyonraporlanmıştır (zatürre).

ERELZİ kullanımı sırasında ciddi ve ölümcül enfeksiyonlar raporlanmıştır; raporlanan patojenler arasında bakteriler, mikobakteriler (tüberküloz dahil), virüsler ve mantarlar yeralır. Bunların bazıları, romatoid artritlerine ek olarak altta yatan koşulları (diyabet,konjestif kalp yetmezliği, aktif ya da kronik enfeksiyon hikayesi gibi) taşıyan hastalardaERELZİ tedavisinin uygulanmaya başlanmasından sonraki birkaç hafta içinde meydanagelmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). ERELZİ tedavisi bilinen sepsisi olan hastalarda ölüm oranınıarttırabilir.

İnvazif fungal, parazitik (protozoal dahil), viral (herpes zoster dahil), bakteriyel

(ListeriaLegionellaKandida, Pneumocystis, Aspergillus ve Histoplazma''PneumocystisOtoantikor oluşumu

Erişkin hastalardan alınan serum örnekleri, değişik zaman noktalarında otoantikor testine tabi tutulmuştur. Antinükleer antikorlar (ANA) için değerlendirilen romatoid artrithastalarında, yeni pozitif ANA (ANA > 1:40) gelişen hasta yüzdesi, ERELZİ ile tedaviedilen hastalarda (%11), plasebo alan hastalara kıyasla (%5) daha yüksektir. Yeni pozitifanti- çift-zincirli DNA antikorlar gelişen hasta yüzdesi de radyoimmün tayin metodu(ERELZİ ile tedavi edilen hastalarda %15'e karşılık plasebo alan hastalarda %4) ve

Crithidia luciliae

tayini ile (ERELZİ ile tedavi edilen hastalarda %3'e karşılık plaseboalan hastalarda sıfır) daha yüksek bulunmuştur. Antikardiyolipin antikorlar geliştirenhastaların oranı da, benzer şekilde, plasebo grubuna kıyasla yüksek bulunmuştur. ERELZİ'inuzun dönem kullanımının otoimmün hastalıkların gelişimine etkisi bilinmemektedir.

Romatoid faktör pozitif olan romatoid artritli hastalar da dahil, bazı hastalarda lupus benzeri sendrom veya klinik görünüm ve biyopsi sonucu subakut deri lupus veya diskoidlupusu ile uyumlu döküntülerle birlikte başka otoantikorların geliştiği nadir advers etkilerbildirilmiştir.

15/33

Pansitopeni ve aplastik anemi

Pansitopeni ve aplastik anemiye dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

İntersitisyel akciğer hastalığı

Etanercept tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarda, eş zamanlı metotreksat kullanımı olmadan etanercept alan hastalarda interstisyel akciğerhastalığının sıklığı (insidans oranı) %0,06 olmuştur (seyrek sıklıkta). Etanercept ilemetotreksatın birlikte uygulamasına izin veren kontrollü klinik çalışmalarda, interstisyelakciğer hastalığının sıklığı(insidans oranı) %0,47 olmuştur (yaygın olmayan sıklıkta).İnterstisyel akciğer hastalığına dair (pnömoni ve pulmoner fibrozis dahil) pazarlama sonrasıraporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır.

Eş zamanlı ERELZİ ve anakinra tedavisi

Erişkin hastalarda, ERELZİ'in anakinra ile eşzamanlı olarak uygulandığı çalışmalarda, tek başına ERELZİ'e kıyasla daha yüksek bir ciddi enfeksiyon oranı gözlemlenmiş vehastaların %2'sinde (3/139) nötropeni gelişmiştir (mutlak nötrofil sayısı <1.000/mm³).Nötropenik olan bir hastada, hospitalizasyonla düzelen selülit gelişmiştir (Bkz. Bölüm 4.4ve 4.5).

Karaciğer enzimlerinde yükselme

Etanerceptin tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarının çift kör periyodlarında beraberinde metotreksat olmadan tek başına etanercept alanhastalarda karaciğer enzimlerinde yükselme görülme sıklığı (insidans oranı) %0,54olmuştur (yaygın olmayan sıklık). Etanercept ile metotreksatın birlikte uygulanmasına izinveren kontrollü klinik çalışmaların çift kör periyodlarında karaciğer enzimlerindeyükselme görülme sıklığı (insidans oranı) %4,18 olmuştur (yaygın sıklıkta).

Otoimmün hepatit

Etanerceptin tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarda, eş zamanlı metotreksat kullanılmadan etanercept alan hastalarda otoimmün hepatit sıklığı(insidans oranı) %0,02 olmuştur (seyrek sıklıkta). Etanercept ile metotreksatın birlikteuygulanmasına izin veren kontrollü klinik çalışmalarda otoimmün hepatit görülme sıklığı(insidans oranı) % 0,24 olmuştur (yaygın olmayan sıklıkta).

Pediyatrik popülasyon

Jüvenil idiyopatik artriti olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler

Jüvenil idiyopatik artriti olan pediyatrik hastalarda görülen advers etkiler genellikle sıklık ve tip olarak yetişkin hastalarda görülenler ile benzerdir. Yetişkinlerlekıyaslandığında görülen farklılıklar ve diğer özel durumlar aşağıdaki paragraflardatartışılmaktadır.

Klinik çalışmalarda 2 yaşından 18 yaşına kadar jüvenil kronik artritli hastalarda görülen enfeksiyon tipleri genellikle hafif ila orta şiddettedir ve ayakta tedavi gören pediyatrikpopülasyonda sıklıkla gözlenen enfeksiyonlar ile benzerdir.

Rapor edilen ciddi yan etkiler, sekeller olmaksızın iyileşen aseptik menenjit belirti ve semptomları olan varisella (Bkz. Bölüm 4.4), apandisit, gastroenterit, depresyon/kişilikbozuklukları, kutanöz ülser, özefajit/gastrit, A grubu streptokokkal septik şok, Tip I

16/33

diabetes mellitus ve yumuşak doku ile ameliyat sonrası yara enfeksiyonlarını kapsamaktadır.

JİA olan 4-17 yaşlar arasındaki çocuklarda yapılan bir çalışmada, 69 çocuktan 43'ünde (%62) ERELZİ aldıkları çalışmanın 3 aylık dönemi sırasında (I. kısım, açık-etiketli)enfeksiyon ortaya çıkmış ve 12 ay süreli açık-etiketli uzatma tedavisini tamamlayan 58hastada, enfeksiyonların şiddeti benzer bulunmuştur. Jüvenil idiyopatik artrit hastalarındakiadvers olayların türleri ve oranları, romatoid artriti olan erişkin hastalarda ERELZİ ileyürütülen çalışmalarda görülenlere benzerdir ve çoğunluğu hafif şiddettedir. Birçok adversolay, 3 ay süreyle ERELZİ alan 69 jüvenil idiyopatik artrit hastasında, 349 erişkinromatoid artrit hastasına kıyasla daha sık rapor edilmiştir. Bu advers olaylar, baş ağrısı(hastaların %19'unda, 1,7 olay/hasta yılı), bulantı (%9, 1,0 olay/hasta yılı), karın ağrısı(%19, 0,74 olay/hasta yılı) ve kusma ( %13, 0,74 olay / hasta yılı) olmuştur.

JİA hastalarında yapılan klinik çalışmalarda 4 makrofaj aktivasyon sendrom vakası rapor edilmiştir.

Plak psöriazisi olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler

4 ile 17 yaşları arasında 211 pediyatrik plak psöriazis hastasında yapılan 48 hafta süreli bir çalışmada raporlanan yan etkiler yetişkin plak psöriazis hastaları için daha önce yapılançalışmalarda görülenler ile benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Romatoid artritli hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda doz limitleyici toksisiteler saptanmamıştır. Değerlendirilen en yüksek doz seviyesi 32 mg/m² olarak intravenözuygulanan yükleme dozunu takip eden, haftada iki kez 16 mg/m² subkütan olarakuygulanan dozdur. Bir romatoid artrit hastası yanlışlıkla kendine, 3 hafta boyunca haftadaiki kez subkütan 62 mg etanercept uygulamış ve herhangi bir istenmeyen etkiylekarşılaşmamıştır. Etanerceptin bilinen bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Etanercept, rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş, insan tümör nekrotize edici faktör reseptör p75 (TNFR2/p75) ve insan IgG1-Fc proteininin birleştirilmesi ile elde edilen birinsan tümör nekrotize edici faktör reseptör p75-Fc füzyon proteinidir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa) inhibitörleri ATC kodu: L04AB01Bu ürün bir biyobenzerdir.

Etki mekanizması:

Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve psöriazis vulgariste deri

17/33

patolojisi, büyük oranda TNF tarafından kontrol edilen pro-inflamatuvar moleküller aracılığıyla düzenlenir. Etanercept etkisini, TNF'nin hücre yüzeyindeki TNFR'lerebağlanmasını kompetitif olarak inhibe ederek, biyolojik aktivitelerini yok edip, TNF'ebağlı gelişen hücresel yanıtlarım önleyerek göstermektedir. Ayrıca etanercept, TNF'nindüzenlediği veya diğer moleküllerin (örneğin, sitokinler, adhezyon molekülleri veyaproteinazlar) kontrol ettiği biyolojik yanıtları da değiştirebilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Tümör nekrotize edici faktör (TNF), romatoid artrite bağlı inflamasyonda dominant sitokin işlevini görür. Psöriatik artritli hastaların sinovyalarında ve psöriatik plaklarındada TNF miktarları yükselir. Ankilozan spondilitli hastaların sinovyal dokularında veserumlarında da TNF miktarları yükselir.

Psöriazis plaklarında, psöriatik lezyon görülmeyen derideki seviyelerle kıyaslandığında T-hücreleri de dahil inflamatuvar hücrelerin infiltrasyonu, psöriatik lezyonlarda TNFseviyelerinin yükselmesine sebep olur.

ERELZİ TNF'in kompetitif inhibitörü olarak hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasını engeller ve biyolojik aktivitesini önler.

TNF ve lenfotoksin iki ayrı hücre yüzeyi reseptörlerine (55 kilodalton (p55) ve 75 kilodalton (p75) tümör nekrotize edici faktör reseptörleri (TNFR)) bağlanan pro-inflamatuvar sitokinlerdir. İki TNFR de, doğal olarak membrana bağlı ve çözünenformdadır. Çözünür TNFR'lerin TNF biyolojik aktivitesini düzenlediği düşünülmektedir.

TNF ve lenfotoksinlerin biyolojik aktiviteleri hücre yüzeyindeki TNFR'lere çapraz biçimde bağlanmaları esasına dayanır. Etanercept gibi çözülen dimerik reseptörler,monomerik reseptörlere kıyasla TNF'ye daha yüksek bir afinite gösterirler ve kendi hücrereseptörlerine bağlanan TNF'nin çok daha güçlü kompetitif inhibitörleridir. Bunlarailaveten, dimerik reseptör yapısında immunoglobulinlerin Fc bölgesinin füzyon yapılarolarak kullanılması, etanerceptin serum yarılanma ömrünü uzatmaktadır.

Etki mekanizması:

Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve psöriazis vulgaris'te deri patolojisi, büyük oranda TNF tarafından kontrol edilen pro-inflamatuvar molekülleraracılığıyla düzenlenir. Etanercept etkisini, TNF'nin hücre yüzeyindeki TNFR'lerebağlanmasını kompetitif olarak inhibe ederek, biyolojik aktivitelerini yok edip, TNF'ebağlı gelişen hücresel yanıtlarını önleyerek göstermektedir. Ayrıca etanercept, TNF'nindüzenlediği veya diğer moleküllerin (örneğin, sitokinler, adhezyon molekülleri veyaproteinazlar) kontrol ettiği biyolojik yanıtları da değiştirebilmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Bu bölümde; romatoid artriti olan yetişkinlerdeki dört randomize kontrollü çalışmanın, psöriatik artriti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, ankilozan spondiliti olanyetişkinlerdeki iki çalışmanın, non-radyografik aksiyel spondiloartriti olan yetişkinlerdekibir çalışmanın, plak psöriazisi olan yetişkinlerdeki dört çalışmanın, JİA ile ilgili üççalışmanın ve plak psöriazisi olan pediatrik hastalardaki bir çalışmanın verilerisunulmaktadır.

Romatoid artritli yetişkin hastalar

18/33

Etanerceptin etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, en az bir ancak en fazla dört hastalık modifiye ediciantiromatizmal ilaçla (DMARD'lar) tedavisi başarısız olmuş aktif romatoid artrit olan234 yetişkin hasta değerlendirilmiştir. Altı ardışık ay boyunca haftada iki kez subkütanolarak 10 mg veya 25 mg etanercept veya plasebo uygulanmıştır. Bu kontrollü çalışmanınbulguları, Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) yanıt kriterleri kullanılarak romatoidartritteki yüzde iyileşme olarak ifade edilmiştir.

Etanercept ile tedavi edilen hastalarda 3. ve 6. ayda ACR 20 ve 50 yanıtları, plasebo uygulanan hastalardan daha yüksek olmuştur (ACR 20: 3. ve 6. ayda sırasıyla etanercept%62 ve %59, plasebo %23 ve %11; ACR 50: 3. ve 6. ayda sırasıyla etanercept %41 ve%40, plasebo %8 ve %5; ACR 20 ve ACR 50 yanıtları için tüm zaman noktalarındaplaseboya karşı etanercept p<0,01).

Etanercept alan olguların yaklaşık %15'i 3. ayda ve 6. ayda ACR 70 yanıtı elde ederken, bu oran plasebo kolunda %5'ten düşük olmuştur. Etanercept alan hastalarda klinikyanıtlar genellikle tedavi başlangıcından 1 - 2 hafta sonra görülür ve nerdeyse 3. aydahep yanıt alınır. Doz yanıt orantısallığı görülmüştür; 10 mg ile sağlanan etkililik, plaseboile 25 mg arasındadır. Etanercept, hem ACR kriterlerinde hem de sabah katılığı gibi ACRyanıt kriterlerine dahil edilmeyen diğer romatoid artrit hastalığı aktivite ölçümlerindeplasebodan anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur. Çalışma boyunca 3 ayda bir fonksiyonkaybı, aktiflik, ruhsal sağlık, genel sağlık durumu ve artritle ilişkili sağlık durumu altalanlarını içeren bir Sağlık Değerlendirme Anketi (HAQ) uygulanmıştır. Kontrollerekıyasla etanercept alan hastalarda 3. ve 6. ayda tüm HAQ değerleri iyileşmiştir.

Etanerceptin sonlandırılması ardından artrit semptomları genellikle bir ay içinde geri dönmüştür. Açık etiketli çalışmaların sonuçları temelinde, 24 aya kadar tedaviye araverilip ardından etanercept tedavisine tekrar başlanması, tedaviye ara verilmedenetanercept alan hastalarınkine benzer yanıtlarla sonuçlanmıştır. Açık etiketli uzatmaçalışmalarında, hastalar ara vermeden etanercept aldıklarında 10 yıla kadar devam edensürekli yanıtlar görülmüştür.

Aktif romatoid artrit olan (hastalık süresi <3 yıl), daha önce hiç metotreksat tedavisi almamış 632 yetişkin hastada, primer sonlanım noktası olarak körleştirilmiş radyografikdeğerlendirmelerin kullanıldığı randomize, aktif kontrollü bir çalışmada etanerceptinetkililiği metotreksat ile karşılaştırılmıştır. 24 aya kadar haftada iki kez subkütan (SC)yolla 10 mg veya 25 mg dozlarda etanercept uygulanmıştır. Metotreksat dozları,çalışmanın ilk 8 haftasında 7,5 mg/haftadan 20 mg/haftaya arttırılmış ve 24 aya kadardevam etmiştir. Etanercept 25 mg ile 2 hafta içindeki etki başlangıcı dahil klinikiyileşme, önceki çalışmalarda görülene benzer olmuş ve 24 aya kadar devam etmiştir.Hastalar, başlangıçta 1,4 ila 1,5 HAQ skorları ile orta derecede engelli idi. Etanercept 25mg tedavisi 12 ayda belirgin iyileşme sağlamış, hastaların yaklaşık %44'ü normal birHAQ skoruna ulaşmıştır (0,5'ten düşük). Bu fayda çalışmanın 2. yılında devam etmiştir.

Bu çalışmada, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve bileşenleri erozyon skoru ve eklem aralığında daralma (JSN) olan Total Sharp Skoru (TSS)'ndadeğişiklik olarak ifade edilmiştir. El/bilek ve ayak radyografileri başlangıçta, 6., 12. ve24. aylarda değerlendirilmiştir. 10 mg etanercept dozu, 25 mg doza kıyasla yapısal hasarüzerinde tutarlı şekilde daha az etki göstermiştir. Etanercept 25 mg hem 12 hem de 24ayda erozyon skorları açısından metotreksata göre anlamlı olarak üstün olmuştur.

19/33

Metotreksat ve etanercept 25 mg arasında TSS ve JSN'deki farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Sonuçlar aşağıdaki şekilde gösterilmektedir.

Radyografik Progresyon: <3 Yıl Süreyle RA olan Hastalarda Etanercept ile Metotreksatın Karşılaştırılması

? MIX

^m Etanercept 25 mg c a05

Başka bir aktif kontrollü, çift kör, randomize çalışmada; 6 ay ila 20 yıl süreyle (medyan 5 yıl) aktif romatoid artriti olan, metotreksat dışında en az 1 DMARD'a yeterli yanıtvermeyen 682 yetişkin hastada tek başına etanercept (haftada iki kez 25 mg), tek başınametotreksat (haftada bir kez 7,5 ila 20 mg, medyan doz 20 mg) ve eş zamanlı başlananetanercept ile metotreksat kombinasyonunun klinik etkililik, güvenlilik ve radyografikprogresyona etkisi karşılaştırılmıştır.

Metotreksat ile kombinasyon halinde etanercept tedavisi alan gruptaki hastalarda hem 24. hem de 52. haftalarda ACR 20, ACR 50, ACR 70 yanıtları ve DAS ile HAQskorlarındaki iyileşme monoterapi grubundaki hastalardan anlamlı şekilde daha yüksekolmuştur (bulgular aşağıdaki tabloda gösterilmiştir). Etanercept monoterapisine vemetotreksat monoterapisine kıyasla metotreksatla kombinasyon halinde etanercept içinbelirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

12 Ayda Klinik Etkililik Bulguları: 6 Ay ila 20 Yıl Süreyle RA Olan Hastalarda Etaneept, Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde EtanerceptinKarşılaştırılması
Sonlanım noktası	Metotreksat (n = 228)	Etanercept (n = 223)	Etanercept + Metotreksat (n = 231)
ACR Yanıtlarıa
ACR 20	%58,8	%65,5	%74,5t,®
ACR 50	%36,4	%43,0	%63,2t,°
ACR 70	%16,7	%22,0	%39,8t,°
DAS
Başlangıç skorub	5,5	5,7	5,5
52. Hafta skorub	3,0	3,0	2,3^

20/33

Remisyonc	%14	%18	%37f,°
HAQ
Başlangıç	1,7	1,7	1,8
52. Hafta	1,1	1,0	0,8f,°
a: Çalışmada 12 ayı tamamlamayan hastalar yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir. b: Hastalık Aktivite Skoru (DAS) için değerler ortalamadır.c: Remisyon, DAS <1,6 olarak tanımlanmıştır. İkili karşılaştırma p-değerleri: f = Etanercept + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p <0,05 ve O = Etanercept + metotreksat ile Etanercept karşılaştırması için p < 0,05.

12 aydaki radyografik progresyon metotreksat grubundakine göre etanercept grubunda anlamlı şekilde daha az olmuş, kombinasyon ise radyografik progresyonu yavaşlatmadaher iki monoterapiden anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur (aşağıdaki şekle bakınız).

—TSS — - Erozyonlar -—JSN—

İkili karşılaştırma p-değerleri: * = Etanercept ile metotreksat karşılaştırması için p < 0,05, f = Etanercept + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p < 0,05 ve O =Etanercept + metotreksat ile Etanercept karşılaştırması için p < 0,05.

Etanercept monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyasla metotreksatla kombinasyon halinde etanercept için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.Benzer şekilde, metotreksat monoterapisine kıyasla etanercept monoterapisi için belirginavantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabul edilen bir analizde, metotreksatla kombinasyon halinde etanercept grubunda 24 aydaprogresyon olmayan (TSS değişimi <0,5) hastaların oranı, tek başına etanercept ve tekbaşına metotreksat gruplarına kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %62, %50 ve %36;p<0,05). Tek başına etanercept ve tek başına metotreksat arasındaki fark da anlamlıolmuştur (p<0,05). Çalışmada 24 aylık tedaviyi tamamlayıp progresyon görülmeyen

21/33

hastaların oranları sırasıyla %78, %70 ve %61 bulunmuştur.

Aktif romatoid artritli 420 hasta ile gerçekleştirilen çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada haftada bir kez uygulanan etanercept 50 mg'ın (iki adet 25 mg SC enjeksiyon) güvenliliği veetkililiği değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 53 hasta plasebo, 214 hasta haftada bir kezetanercept 50 mg ve 153 hasta haftada iki kez etanercept 25 mg almıştır. Her iki etanercepttedavi rejiminin güvenlilik ve etkililik profilleri 8. haftada RA'nın belirti ve semptomlarıaçısından benzer bulunmuştur; 16. haftada, iki etanercept uygulaması arasında farkgözlenmemiştir. Tek doz 50 mg/mL etanercept enjeksiyonu aynı anda iki adet 25 mg/mLenjeksiyon ile biyoeşdeğer bulunmuştur.

Psöriatik artritli yetişkin hastalar

Etanerceptin etkililiği psöriatik artrit olan 205 hastada yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 18-70 yaşları arasındadır veaktif psöriatik artritin (>3 şişmiş eklem ve >3 hassas eklem) şu formlarından en az birinesahiptirler: (1) distal interfalangeal (DIP) tutulum; (2) poliartiküler artrit (romatoid nodülyokluğu ve psöriazis varlığı); (3) mutilan artrit; (4) asimetrik psöriatik artrit veya (5)spondilit benzeri ankiloz. Hastalarda ayrıca, çapı>2 cm hedef lezyon olarak nitelenenplak psöriazis bulunmaktaydı. Hastalar daha önce NSAID (%86), DMARD (%80) vekortikosteroid (%24) tedavileri almıştır. Halihazırda metotreksat tedavisi alan hastalar(>2 ay boyunca stabil) <25 mg/hafta sabit dozda metotreksat tedavisine devamedebildiler. 6 ay boyunca haftada iki defa SC olarak 25 mg etanercept (romatoid artritlihastalardaki doz belirleme çalışmaları temelinde) ya da plasebo uygulanmıştır. Çift körçalışma sonunda hastalar toplam 2 yıl süren açık etiketli uzatma çalışmasına girebilmiştir.

Klinik yanıtlar ACR 20, 50 ve 70 yanıtı elde eden hastaların yüzdesi ve Psöriatik Artrit Yanıt Kriterlerinde (PsARC) iyileşme olan hastaların oranı şeklinde ifade edilmiştir.Sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Plasebo Kontrollü Bir Çalışmada Psöriatik Artriti Olan Hastaların Yanıtları
	Hastaların Yüzdesi
	Plasebo	Etanercepta
Psöriatik Artrit Yanıtı	n=104	n=101
ACR 20
3 Ay	15	59b
6 Ay	13	50b
ACR 50
3 Ay	4	38b
6 Ay	4	37b
ACR 70
3 Ay	0	11b
6 Ay	1	9c
PsARC
3 Ay	31	72b
6 Ay	23	70b

22/33

Etanercept alan psöriatik artritli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk ziyaret zamanında (4 hafta) belirgin olmuş ve 6 ay tedavi boyunca korunmuştur. Etanercept, hastalıkaktivitesinin tüm ölçümleri açısından plaseboya göre anlamlı şekilde daha iyi olmuş(p<0,001) ve yanıtlar eş zamanlı metotreksat tedavisi olsun veya olmasın, benzerbulunmuştur. Psöriatik artrit olan hastalarda yaşam kalitesi, HAQ fonksiyon kaybıindeksi kullanılarak tüm zaman noktalarında değerlendirilmiştir. Fonksiyon kaybı indeksiskoru, plaseboya göre, etanercept ile tedavi uygulanan psöriatik artritli hastalarda tümzaman noktalarında anlamlı şekilde daha fazla düzelmiştir (p<0,001).

Psöriatik artrit çalışmasında radyografik değişimler değerlendirilmiştir. Başlangıçta ve 6., 12. ve 24. ayda el ve bileklerin radyografileri alınmıştır. 12. aydaki modifiye TSSaşağıdaki tabloda sunulmaktadır. Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastalarınprogresyon gösterdiği kabul edilen bir analizde, etanercept grubunda 12 ayda progresyonolmayan (TSS değişimi <0,5) hastaların oranı plasebo grubuna kıyasla daha yüksekolmuştur (sırasıyla %73 ve %47; p<0,001). Etanerceptin radyografik progresyonüzerindeki etkisi, ikinci yıl boyunca tedaviye devam eden hastalarda korunmuştur.Poliartiküler simetrik eklem tutulumu olan hastalarda periferik eklem hasarındayavaşlama gözlenmiştir.

Toplam Sharp Skorunda Başlangıca Göre Ortalama (SE) Yıllık Değişim
	Plasebo	Etanercept
Süre	(n=104)	(n=101)
12 Ay	1,00 (0.29)	-0,03 (0,09)a
SE = standart hata a: p=0,0001

Etanercept tedavisi, çift kör dönem boyunca fiziksel fonksiyonda iyileşme sağlamış ve bu yarar 2 yıla kadar süren uzun dönem tedavi boyunca korunmuştur.

Ankilozan spondilit benzeri ve mutilan tip artrit psöriatik artropatili olan hastalarda, az sayıda hastanın incelenmesi nedeniyle etanerceptin etkililiği konusunda kanıtlaryetersizdir.

Psöriatik artritli hastalarda haftada bir 50 mg doz kullanılan bir çalışma yapılmamıştır. Bu hasta popülasyonunda haftada bir doz için etkililik kanıtı, ankilozan spondilit olanhastalarda yapılan çalışmaların verilerine dayanmaktadır.

Ankilozan spondilitli yetişkin hastalar

Etanerceptin etkililiği haftada iki kez 25 mg etanercept ile plasebonun karşılaştırıldığı 3 randomize, çift kör çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 401 hasta yer almış, buhastaların 203'ü etanercept ile tedavi edilmiştir. Bu çalışmalardan en büyüğünde (n=277)18-70 yaşlarında aktif ankilozan spondiliti olan hastalar değerlendirilmiştir. Aktif AS;ortalama sabah katılığı süresi ve şiddeti için görsel analog ölçeği (VAS) skorunun >30olması ile birlikte aşağıdaki 3 parametreden en az ikisi için VAS skorlarının >30 olması

23/33

şeklinde tanımlanmıştır: hasta global değerlendirmesi, gece ve toplam sırt ağrısı için ortalama VAS skorları ve Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksinde (BASFI) 10sorunun ortalaması. DMARD, NSAID veya kortikosteroid alan hastalar bu ilaçlara stabildozlarda devam edebilmiştir. Omurgası tamamıyla ankiloze olmuş hastalar çalışma dışıbırakılmıştır. 138 hastaya 6 ay boyunca haftada iki defa subkütan olarak 25 mgetanercept (romatoid artrit olan hastalarda doz belirleme çalışmaları temelinde) veyaplasebo uygulanmıştır.

Etkililiğin primer ölçütü (ASAS 20), 4 ASAS kriterinin (hasta global değerlendirmesi, sırt ağrısı, BASFI ve inflamasyon) en az 3'ünde >%20 iyileşme olması ve diğer kriterdekötüleşme olmamasıdır. ASAS 50 ve 70 yanıtlarında da sırasıyla %50 ve %70 iyileşmeolması şeklinde aynı kriterler kullanılmıştır.

Plaseboya kıyasla, etanercept ile tedavi ASAS 20, ASAS 50 ve ASAS 70'te, tedavi başlangıcını izleyen 2 hafta kadar erken dönemde iyileşme ile sonuçlanmıştır.

24/33

Plasebo Kontrollü Bir Çalışmada Ankilozan Spondiliti Olan Hastaların Yanıtları
	Hastaların Yüzdesi
Ankilozan Spondilit Yanıtı	Plasebo	Etanercept
	N=139	N=138
ASAS 20
2 hafta	22	46a
3 ay	27	60a
6 ay	23	58a
ASAS 50
2 hafta	7	24a
3 ay	13	45a
6 ay	10	42a
ASAS 70
2 hafta	2	12b
3 ay	7	29b
6 ay	5	28b
a: p<0,001, Etanercepte karşı plasebo
b: p=0,002, Etanercepte karşı plasebo

Etanercept alan ankilozan spondilitli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve tedavinin 6 ayı boyunca korunmuştur. Yanıtlar, başlangıçta ektedavi alan veya almayan hastalarda benzer olmuştur.

Ankilozan spondilitle ilgili daha küçük 2 çalışmada benzer bulgular elde edilmiştir.

Dördüncü çalışma olan, aktif ankilozan spondilitli 356 hastayla yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, haftada bir uygulanan 50 mg etanercept ile haftada iki kezuygulanan 25 mg etanerceptin güvenliliği ve etkililiği karşılaştırılmıştır. Haftada bir 50mg ve haftada iki 25 mg rejimlerin güvenlilik ve etkililik profilleri benzer olmuştur.

Non-radyografik aksiyel spondiloartritli yetişkinler Çalışma 1

Non-radyografik aksiyel spondiloartritli (nr-AxSpA) hastalarda etanerceptin etkililiği; 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.Çalışmada aksiyel spondiloartritin ASAS sınıflandırma kriterlerini karşılayan ancak ASiçin modifiye New York kriterlerini karşılamayan 215 yetişkin (modifiye ITT - intent totreat) nr-AxSpA (18-49 yaş) hastası değerlendirildi. Hastaların ayrıca iki veya daha fazlaNSAİİ'a yetersiz yanıtı veya intoleransı olması gerekliydi. Çift-kör periyod sırasındahastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez etanercept 50 mg veya plasebo aldılar. Primeretkililik ölçütü (ASAS 40); dört ASAS kriterinden en az üçünde %40'lık bir iyileşme vekalan bir kriterde de kötüleşme olmamasıydı. Çift-kör periyodu; tüm hastaların ek 92haftaya kadar haftalık 50 mg etanercept aldıkları bir açık etiketli dönem takip etmiştir.Başlangıçta ve 12. ve 104. haftada inflamasyonu değerlendirmek için sakroiliak eklem veomurganın MRI sonuçları incelenmiştir.

Etanercept ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında ASAS 40, ASAS 20 ve ASAS 5/6'da istatistiksel olarak anlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır. Ayrıca ASAS kısmi remisyon veBASDAI 50 için de belirgin iyileşme gözlenmiştir. 12. hafta sonuçları aşağıdaki tablodagösterilmiştir.

25/33

Plasebo kontrollü nr-AxSpA çalışmasında etkililik cevabı: Sonlanım noktalarınaulaşan hastaların yüzdesi__

12. haftada çift-kör klinik Plasebo Etanercept yanıtlar N=106 ila 109* N=103 ila 105* ASAS**40 15,7 32,4b ASAS 20 36,1 52,4c ASAS 5/6 10,4 33,0a ASAS kısmi remisyon 11,9 24,8c BASDAI***50 23,9 43,8b

*Bazı hastalar tüm sonlanım noktaları için tam veri sağlamamıştır.

**ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Topluluğu *** BASDAI = Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksia: p<0,001, b:<0,01 ve c:<0,05, sırasıyla Etanercept ile plasebo arasında

12. haftada etanercept alan hastalarda sakroiliak eklem için MRI ile ölçülen SPARCC (Kanada Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumu) skorunda istatistiksel olarak anlamlı biriyileşme olmuştur. Başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişim, etanercept ile tedaviedilen hastalarda 3,8 (n=95), plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,8 (n=105) olmuştur(p<0,001). 104. haftada etanercept ile tedavi edilen tüm hastalar için MRI ile ölçülenSPARCC skorunda başlangıca göre ortalama değişiklik sakroiliak eklem için 4,64(n=153) ve omurga için 1,40 (n=154) olmuştur.

Etanercept; BASFI (Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksi), EuroQol 5D Genel Sağlık Durumu Skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Skorunu da içeren sağlıkla ilişkili yaşamkalitesive fiziksel fonksiyondeğerlendirmelerininçoğundaplasebo ile

karşılaştırıldığında başlangıçtan 12. haftaya kadar istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek iyileşme göstermiştir.

Etanercept alan nr-AxSpA hastaları arasında klinik yanıtlar; ilk ziyaret (2 hafta) sırasında belirgindir ve 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi vefiziksel fonksiyonda gelişme de 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. 2 yıllık verilerherhangi bir yeni güvenlilik bulgusu göstermemiştir. 104. haftada 8 hasta aksiyalspondiloartropatiyi işaret eden modifiye New York kriterlerine göre spinal X-ray'de bilateralKademe 2 skoruna ilerlemiştir.

Çalışma 2

Plakpsöriazisli yetişkin hastalar

Hedef popülasyonda “tedaviye yanıt vermeyen” hastalar; yetersiz yanıt olmasıyla (PASI<50 veya PGA iyiden az) veya tedavi alırken hastalığın kötüleşmesiyle ve üç majörsistemik tedavinin en az her biriyle yanıt değerlendirilecek kadar uzun süre yeterli dozuygulanan hastalar ile tanımlanır.

Orta ila şiddetli psöriazis olan (diğer sistemik tedavilere yanıt veren) hastalarda diğer sistemik tedavilere karşı etanerceptin etkililiği, doğrudan karşılaştırmalı çalışmalardadeğerlendirilmemiştir. Bunun yerine, etanerceptin güvenliliği ve etkililiği randomize, çiftkör, plasebo kontrollü dört çalışmada değerlendirilmiştir. Bu dört çalışmanın tümündeprimer etkililik sonlanım noktası, her tedavi grubunda 12 haftada PASI 75 (yani PsöriazisAlan ve Şiddet İndeksi skorunda başlangıca göre en az %75 iyileşme) yanıtına ulaşanhastaların oranı olmuştur.

26/33

1. Çalışma, vücut yüzeyi alanının >%10'unu kapsayan aktif ancak klinik açıdan stabilplak psöriazisi olan >18 yaşındaki hastalarda yapılan bir Faz 2 çalışmadır. 112 hasta, 24hafta boyunca haftada iki kez 25 mg etanercept (n=57) veya plasebo (n=55) almak üzererandomize edilmiştir.

2. Çalışmada, 1. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılarak ve tarama sırasındaminimum PASI skorunun 10 olması kriteri eklenerek, kronik plak psöriazisi olan 652hasta değerlendirilmiştir. Etanercept, 6 ardışık ay boyunca haftada bir 25 mg, haftada iki25 mg veya haftada iki 50 mg dozlarda uygulanmıştır. Çift kör tedavi döneminin ilk 12haftası boyunca hastalar plasebo veya yukarıdaki üç etanercept dozundan birini almıştır.12 haftalık tedaviden sonra plasebo grubundaki hastalar körleştirilmiş etanercepttedavisine (haftada iki kez 25 mg) başlamıştır; aktif tedavi gruplarındaki hastalar isebaşlangıçta randomize edilen dozla 24. haftaya kadar devam etmiştir.

3. Çalışmada 583 hasta değerlendirilmiş ve 2. çalışmayla aynı dahil etme kriterlerikullanılmıştır. Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada iki kez 25 mg veya 50mg etanercept veya plasebo almıştır ve ardından tüm hastalar ilave 24 hafta boyuncahaftada iki kez açık etiketli 25 mg etanercept almıştır.

4. Çalışmada 142 hasta değerlendirilmiş, 2. ve 3. çalışmayla aynı dahil etme kriterlerikullanılmıştır. Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez 50 mg etanerceptveya plasebo almıştır ve ardından tüm hastalar ilave 12 hafta boyunca haftada bir kezaçık etiketli 50 mg etanercept almıştır.

1. Çalışmada, plasebo verilen gruba (%2) kıyasla etanercept tedavisi uygulanan grupta(%30) anlamlı şekilde daha yüksek oranda hasta 12. haftada PASI 75 yanıtı elde etmiştir(p<0,0001). 24. haftada, etanercept tedavi grubundaki hastaların %56'sı PASI 75 yanıtınaulaşırken, plasebo uygulanan hastalarda bu oran %5 olmuştur. 2., 3. ve 4. çalışmalarınönemli bulguları aşağıda gösterilmiştir.

2., 3. ve 4. Çalışmalarda Psöriazisli Hastaların Yanıtları

Yanıt (%) 2. Çalışma 3. Çalışma 4. Çalışma Plasebo Etanercept Plasebo Etanercept Plasebo Etanercept 25 mg BIW 50 mg BIW 25 mg BIW 50 mg BIW 25 mg QW 50 mg QW n = 166 n = 162 n = 162 n = 164 n = 164 n = 193 n = 196 n = 196 n = 46 n = 96 n = 90 12 hafta 12 hafta 24 hafta3 12 hafta 24 haftaa 12 hafta 12 hafta 12 hafta 12 hafta 12 hafta 24 haftaa PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGAb, temiz veya neredeyse temiz 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64

27/33

Etanercept alan plak psöriazisli hastalar arasında, plaseboya göre anlamlı yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve 24 haftalık tedavi boyunca korunmuştur.

2. Çalışma, en az %50 PASI yanıtına ulaşan hastaların 24. haftada tedavi kesildiktensonra da gözlendiği ilaçsız bir dönem içermiştir. Hastalar, rebound oluşumu (PASIbaşlangıcın >%150'si) ve nükse (başlangıç ve 24. hafta arasında elde edilen iyileşmeninen az yarısının kaybı olarak tanımlanmıştır) kadar geçen süre açısından tedavisizdönemde gözlenmiştir. İlaçsız dönem sırasında, hastalık nüksüne kadar geçen medyansüre 3 ay olmak üzere, psöriazis semptomları aşamalı olarak tekrar belirmiştir. Hastalıkrebound alevlenmesi ve psöriazis ile ilişkili ciddi advers olaylar gözlenmemiştir.Başlangıçta tedaviye yanıt veren hastalarda etanercept ile tekrar tedavinin yararınıdestekleyen kanıtlar vardır.

3. Çalışmada, başlangıçta haftada iki kez 50 mg'ye randomize edilen ve 12. haftadaetanercept dozu haftada iki kez 25 mg'ye azaltılan hastaların büyük bölümü (%77), 36.haftaya kadar PASI 75 yanıtını korumuştur. Çalışma boyunca haftada iki kez 25 mg alanhastaların PASI 75 yanıtı 12. ve 36. haftalar arasında iyileşmeyi sürdürmüştür.

4. Çalışmada, etanercept tedavisi uygulanan grupta 12. haftada PASI 75 olan hastalarınoranı (%38), plasebo uygulanan gruptan (%2) daha yüksek olmuştur (p<0,0001). Çalışmaboyunca haftada bir kez 50 mg alan hastalarda etkililik yanıtları artmayı sürdürmüş, 24.haftada hastaların %71'i PASI 75 yanıtına ulaşmıştır.

Etanerceptin kesintisiz verildiği uzun dönem (34 ay) açık etiketli çalışmalarda, klinik yanıtlar korunmuş ve güvenlilik kısa dönem çalışmalarla benzer olmuştur.

Klinik çalışma verilerinin bir analizi, klinisyenlere en uygun doz seçeneğinin (aralıklı veya sürekli) belirlenmesinde yardımcı olacak, hastalığa ilişkin bir başlangıç özelliğiortaya koymamıştır. Sonuç olarak, aralıklı veya sürekli tedavi uygulama tercihi, hekiminkararına ve hastanın bireysel ihtiyaçlarına dayalı olmalıdır.

ERELZİ'ye karşı antikorlar

Etanercepte karşı antikorlar, etanercept ile tedavi uygulanan bazı olguların serumunda saptanmıştır. Bu antikorların tümü non-nötralizandır ve genellikle geçicidir. Antikorgelişimi ve klinik yanıt veya advers olaylar arasında ilişki görünmemektedir.

Pediyatrik popülasyon

JİA'lı pediyatrik hastalar

Etanerceptin güvenliliği ve etkililiği, farklı jüvenil idiyopatik artrit başlangıç tipleri olan (poliartrit, oligoartrit, sistemik başlangıçlı) poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastası69 çocukta yapılan iki bölümlü bir çalışmada değerlendirilmiştir. 4 ila 17 yaşları arasında,metotreksata refrakter ya da toleransı olmayan, orta ila şiddetli aktif poliartiküler jüvenilidiyopatik artrit hastaları dahil edilmiş; hastalar sabit dozda non-steroid anti-inflamatuvar

28/33

ilaç ve/veya prednizon (<0,2 mg/kg/gün veya maksimum 10 mg) almaya devam etmiştir. Birinci bölümde bütün hastalar haftada iki defa subkütan olarak 0,4 mg/kg (tek dozdamaksimum 25 mg) etanercept almıştır. İkinci bölümde 90. günde klinik yanıtı olanhastalar etanercepte devam etmeye ya da dört ay boyunca plasebo tedavisine randomizeedilmiş ve hastalık alevlenmesi için değerlendirilmiştir. Yanıtlar; aktif eklem sayısı,hareket kısıtlanması, hekim ve hasta/ebeveyn global değerlendirmeleri, fonksiyoneldeğerlendirme ve eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) dahil JRA temel kriterlerinin altıtanesinden en az üçünde >%30 iyileşme ve altı tanesinden en fazla birinde >%30kötüleşme olarak tanımlanan ACR Pedi30 (DOI) kullanılarak değerlendirilmiştir.Hastalık alevlenmesi; altı JRA temel kriterinden üçünde >%30 kötüleşme ve altı JRAtemel kriterinden en fazla birinde >%30 iyileşme ve minimum iki aktif eklem olaraktanımlanmıştır.

Çalışmanın 1. bölümünde 69 hastadan 51'i (%74) klinik yanıt göstermiş ve 2. bölüme devam etmiştir. İkinci bölümde etanercepte devam eden 25 hastadan 6'sı (%24) hastalıkalevlenmesi geçirmiştir, bu oran plasebo alan hastalarda 26 hastada 20'dir (%77)(p=0,007). İkinci bölümün başlangıcından itibaren alevlenmeye kadar olan medyan süreetanercept alan hastalarda >116 gün ve plasebo alan hastalarda 28 gündür. 90 gündeklinik yanıt veren ve çalışmanın 2. bölümüne geçen hastalardan, etanercept alan bir kısımhasta 3. aydan 7. aya kadar iyileşme göstermeye devam etmişken, plasebo alan hastalardaherhangi bir iyileşme gözlenmemiştir.

Bir açık etiketli güvenlilik uzatma çalışmasında, yukarıdaki çalışmadan 58 pediyatrik hasta (kayıt anında 4 yaşından itibaren) 10 yıla kadar etanercept kullanımına devametmiştir. Uzun dönem kullanım ile birlikte ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonlarınoranında artış olmamıştır.

39'u 2 ila 3 yaşlarında olan jüvenil idiyopatik artritli 2 ila 18 yaşlarındaki 594 çocuğa ilişkin kayıt kütüğünde etanercept monoterapisinin (n=103), etanercept artı metotreksatın(n=294) veya metotreksat monoterapisinin (n=197) uzun dönem güvenliliğideğerlendirilmiştir. Genel olarak, tek başına metotreksata kıyasla etanercept uygulananhastalarda enfeksiyonlar daha yaygın bildirilmiştir (%2'ye karşı %3,8) ve etanerceptkullanımıyla ilişkili enfeksiyonlar daha şiddetli olmuştur.

Diğer bir açık etiketli, tek kollu çalışmada, 60 yaygın oligoartrit hastası (15 hasta 2 ile 4 yaş arasında, 23 hasta 5 ile 11 yaş arasında, 22 hasta 12 ile 17 yaş arasında), 38 entezitilişkili artrit hastası (12 ile 17 yaş arasında) ve 29 psöriatik artrit hastası (12 ile 17 yaşarasında) 12 hafta boyunca haftada bir kez uygulanan 0,8 mg/kg dozuyla (bir dozdamaksimum 50 mg) tedavi edilmiştir. Her bir JİA alt tipinde, hastaların çoğunluğu ACRPedi 30 kriterini karşılamış ve hassas eklem sayısı ve hekim global değerlendirmeleri gibisekonder sonlanım noktalarında klinik iyileşme göstermiştir. Güvenlilik profili diğer JİAçalışmalarında gözlemlenen ile uyumludur.

Etanercept tedavisi başladıktan sonraki 3 ay boyunca yanıt vermemiş JİA hastalarında devamlı etanercept tedavisinin etkilerinin değerlendirilmesi için çalışmalar yapılmamıştır.Ayrıca JİA olan hastalarda uzun dönem kullanımın ardından, önerilen etanerceptdozunun sonlandırılmasının veya azaltılmasının etkilerini değerlendirmek için çalışmalaryapılmamıştır.

Plakpsöriazisli pediyatrik hastalar

29/33

Etanerceptin etkililiği, orta ila şiddetli plak psöriazisli (vücut yüzeyi alanının >%10'unu kapsayan sPGA skoru >3 ve PASI >12 şeklinde tanımlanmıştır) 4 ila 17 yaşlarındaki 211pediyatrik hastada yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Uygun hastalar fototerapi veya sistemik tedavi öyküsü veya topikaltedaviyle yetersiz kontrolü olan hastalardı.

Hastalar, 12 hafta boyunca haftada bir kez etanercept 0,8 mg/kg (50 mg'ye kadar) veya plasebo almıştır. 12. haftada, plaseboya randomize edilen hastalara kıyasla etanercepttedavisine randomize edilen daha fazla hastada pozitif etkililik yanıtı (örn. PASI 75)gözlenmiştir.

12 Haftada Pedivatrik Plak Psöriazis	Sonuçları
	Etanercept Haftada Bir Kez 0,8 mg/kg(N=106)	Plasebo (N=105)
PASI 75, n (%)	60 (%57)a	12 (%11)
PASI 50, n (%)	79 (%75)a	24 (%23)
sPGA “temiz” veya “minimum”, n (%)	56 (%53)a	14 (%13)
Kısaltma: sPGA - statik Hekim Global Değerlendirmesi a. plaseboya karşı p<0,0001

12 haftalık çift kör tedavi döneminden sonra, tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada bir kez etanercept 0,8 mg/kg (50 mg'ye kadar) almıştır. Açık etiketli dönem boyuncagözlenen yanıtlar, çift kör dönemde gözlenene benzer olmuştur.

Randomize tedavinin olmadığı dönemde, etanercepte yeniden randomize olmuş hastalarla karşılaştırıldığında hastalığı kötüleşen plaseboya randomize olmuş hastalar (PASI 75yanıtının kaybolması) önemli ölçüde daha fazladır. Devam eden tedavi ile yanıtlar 48 haftayakadar korunmuştur.

Haftada bir kez etanercept 0,8 mg/kg'nin (50 mg'ye kadar) uzun dönem güvenliliği ve etkililiği, yukarıda açıklanan 48 haftalık çalışmadan sonra 2 yıla kadar plak psöriazis olan181 pediyatrik hastada açık etiketli bir uzantı çalışmasında değerlendirilmiştir. Etanerceptile uzun dönem deneyimler genellikle orijinal 48 haftalık çalışmaya benzer olmuştur veherhangi bir yeni güvenlilik bulgusu ortaya koymamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler:

Etanercept serum değerleri, ELISA-reaktif bozunma ürünlerini ve aynı zamanda ana bileşiği algılayabilen bir Enzim-Bağlantılı İmmünosorbent Testi (ELISA) yöntemi ile belirlenmiştir.

Emilim:

Etanercept, subkütan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavaş absorbe olur, tek dozda 48 saat içinde maksimum konsantrasyona ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı %76'dır. Haftada ikidefa alınan dozda beklenen sabit konsantrasyonları tek doz alımında gözlenenden iki kat fazlaolur. 25 mg'lık tek doz etanercept sağlıklı gönüllülere s.c. olarak uygulandığında, ortalamamaksimum serum konsantrasyonları 1,65 ± 0,66 pg/mL ve eğri altındaki alan da 235 ± 96,6pg.saat/mL olarak saptanmıştır.

30/33

Kararlı durumda ortalama serum konsantrasyon profilleri, haftada bir kere 50 mg etanercept uygulanan (n=21) ve haftada iki kere 25 mg etanercept uygulanan (n=16) romatoid artrithastalarında sırasıyla Cmaks için 2,4 mg/L ve 2,6 mg/L, Cmin için 1,2 mg/L ve 1,4 mg/L vekısmi EAA için 297 mgh/L ve 316 mgh/L olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde yapılan açıketiketli, tek doz, iki tedavili çapraz bir çalışmada tek doz olarak uygulanan 50 mg/mLetanercept enjeksiyonu, aynı anda uygulanan iki 25 mg/ml enjeksiyonu ile biyoeşdeğerbulunmuştur.

Ankilozan spondilit hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde, etanercept kararlı durum EAA değerleri haftada bir kez etanercept 50 mg (N=154) ve haftada iki kezetanercept 25 mg (N=148) için sırasıyla 466 pg.sa/mL and 474 pg.sa/mL olmuştur.

Dağılım:

Etanerceptin konsantrasyon zaman eğrisini açıklamak için bieksponansiyel bir eğri gereklidir. Etanerceptin merkezi dağılım hacmi 7,6 L, kararlı durumda dağılım hacmi 10,4 L'dir.

Biyotransformasyon:

Etanercept metabolizmasını inceleyen raporlanmış farmakokinetik çalışmalar bulunmamaktadır. Etanerceptin TNF'e bağlandıktan sonra bileşiğin, aminoasit geridöngüsü veya safra ve idrar yolu eliminasyonu ile olmak üzere peptid ve amino asit yoluile metabolize olduğu düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Etanercept vücuttan yavaş yavaş itrah edilir. Yarılanma ömrü, yaklaşık 70 saattir. Romatoid artritli hastalarda klerens hızı 0,066 litre/saat olup bu değer klerens hızı 0,11litre/saat olan sağlıklı bireylerden daha düşüktür. Romatoid artrit, ankilozan spondilit vepsöriazis hastalarında etanerceptin farmakokinetik özellikleri benzerdir.

Kadınlar ve erkekler arasında belirgin farmakokinetik farklılıklar bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doz oransallığı değerlendirilmemiştir, ancak doz aralığı boyunca klerenste belirgin doygunluk bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hastalara ve gönüllülere radyoaktif işaretli etanercept uygulandığında idrardan radyoaktivitenin itrah olduğu saptanmasına rağmen akut böbrek yetmezliğinde etanerceptdozunda bir birikme olduğu saptanmamıştır. Böbrek yetmezliğinde özel bir doz ayarıyapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Akut karaciğer yetersizliğinde artmış etanercept konsantrasyonları saptanmamıştır. Karaciğer yetersizliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Etanercept serum konsantrasyonlarının popülasyon farmakokinetik analizinde ileri yaşın etkisi çalışılmıştır. Etanerceptin klerens ve serum konsantrasyonları açısından 65 - 87 yaşgrubu ile 65 yaşın altındaki hastalar arasında herhangi bir fark saptanmamıştır.

31/33

Pediyatrik popülasyonJİA'lı hastalar:

Etanercept ile yürütülen bir poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit çalışmasında, 69 hastaya (4-17 yaş arası) 3 ay süreyle haftada iki kez 0,4 mg etanercept/kg uygulanmıştır. Serumkonsantrasyon profilleri, erişkin romatoid artrit hastalarında görülenlere benzerbulunmuştur. En küçük yaş grubundaki çocuklarda (4 yaş) klerens, daha büyük çocuklara(12 yaş) ve erişkinlere kıyasla azalmıştır. Doz simülasyonu, daha büyük çocuklarda (1017 yaş arası) serum düzeylerinin erişkinlere yakın olacağını, buna karşılık küçükçocuklarda önemli ölçüde daha düşük düzeyler görüleceğini düşündürmektedir.

Plakpsöriazisli pediyatrik hastalar

Pediyatrik plak psöriazisli (4-17 yaş arasında) hastalara 48 haftaya kadar haftada bir defa 0,8 mg/kg (haftada maksimum 50 mg) uygulanmıştır. Ortalama serum konsantrasyonları12., 24. ve 48. haftalarda 1,6 ila 2,1 mcg/mL arasındadır. Serum konsantrasyonları, JİA'lıhastalarda (haftada maksimum 50 mg doza kadar, haftada 2 kez 0,4 mg/kg etanerceptalan) görülenlere benzer bulunmuştur Bu serum konsantrasyonları, haftada 2 kez 25 mgetanercept alan erişkin plak psöriazis hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Etanercept ile yapılan toksikolojik çalışmalarda, doz-limitleyici veya hedef organ toksisitesi saptanmamıştır. Etanercept

in vitroin vivo

çalışmaların sonuçlarına göregenotoksik değildir. Kemirgenlerde nötralize edici antikorların gelişmesi nedeni ilekarsinojenite çalışmaları ile standart doğurganlık ve postnatal toksisite değerlendirmeleriyapılamamıştır.

2000 mg/kg tek subkütan veya 1000 mg/kg tek intravenöz dozu takiben fare ve sıçanlarda etanercept letalite ve dikkate değer toksisite belirtileri indüklememiştir. Cynomolgusmaymunlarına, haftada iki kez, birbirini takip eden 4 veya 26 hafta, insanlarda önerilendoz olan 25 mg'dan 27 kattan daha fazla EAA-temelli serum konsantrasyonları verendozda (15 mg/kg) subkütan etanercept uygulaması doz-limitleyici veya hedef organtoksisitesi göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit, susuz Sodyum sitrat dihidratSodyum klorürSukrozL-lisin HCl

Sodyum hidroksit (pH ayarlayıcı)

Hidroklorik asit (pH ayarlayıcı)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları yapılmadığından bu ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılarak alınmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

ERELZİ'nin raf ömrü, 2°C-8°C arasındaki saklama koşullarında 30 aydır.

32/33

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız.

Enjektörleri ışıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.

ERELZİ 25°C'nin altındaki sıcaklıklarda bir sefere mahsus olmak üzere 4 haftaya kadar saklanabilir ancak tekrar buzdolabına konmamalıdır. Buzdolabından çıkarılan ürün 4hafta içerisinde kullanılmadığı takdirde atılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ERELZİ Kalem 50 mg tek kullanımlık kullanıma hazır şırınga içerir. Kalem (SensoReady Pen) 1,0 mL çözelti içeren paslanmaz çelik 27 gauge iğne ve kauçuk iğnekapağa sahip şeffaf Tip I cam enjektörden oluşmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Enjeksiyon öncesi, tek kullanımlık ERELZİ kalemin oda sıcaklığına ulaşması için (yaklaşık 15-30 dakika) beklenir. Bu sırada iğne muhafazası çıkarılmamalıdır. Kaleminiçindeki çözelti saydam kontrol penceresinden incelenmelidir. Çözelti berrak ile hafifopalesan arası, renksiz veya soluk sarı renkte olmalıdır ve küçük şeffaf veya beyaz renkteprotein partikülleri içerebilir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz GmbH, Kundl /Avusturya adına Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad.

No:6 34805 Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/405

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.11.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

33/33