Lynozid 600 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LYNOZİD 600 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Linezolid 600,0 mg

Yardımcı maddeler:

Kroskarmeloz sodyum 34,0 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'bakınız

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Beyaz, bir yüzü çentikli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LYNOZİD preparatları aşağıda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşları tarafından oluşturulan aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir. LYNOZİD'in Gram negatifpatojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endikedeğildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirse spesifik birGram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir.

- Vankomisine-dirençliEnterococcus faeciumenfeksiyonları:

Bakteriyeminin eşlik ettiğivakalar da dahil olmak üzere.

- Nozokomiyal pnömoni:Staphylococcus aureusStreptococcuspneumoniae

(çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) tarafından oluşturulan.

- Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil,osteomiyelitin eşlik etmediği):Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesStreptococcus agalactiae

tarafından oluşturulan. LYNOZİD

komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında

sadece

, mikrobiyolojik testler ile

1 / 29

enfeksiyonun duyarlı Gram pozitif bakterilere bağlı olduğu kanıtlandığı durumlarda endikedir. LYNOZİD Gram negatif patojenlere bağlı enfeksiyonlarda etkin değildir.LYNOZİD, komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında Gram negatif organizmalarabağlı enfeksiyonlar eşlik ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise sadece başka bir alternatiftedavi seçeneğinin olmadığı durumda kullanılmalıdır. Bu durumda, Gram negatiforganizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır. LYNOZİD dekübitus ülserlihastalarda çalışılmamıştır.

- Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar:Staphylococcus aureusStreptococcuspyogenes

tarafından oluşturulan.

- Toplumdan edinilmiş pnömoni:Streptococcus pneumoniaeStaphylococcusaureus

(sadece metisiline duyarlı suşlar) tarafından oluşturulan.

MDRSP aşağıda belirtilen antibiyotiklerin iki ya da daha fazlasına dirençli suşları belirtmektedir:penisilin, ikinci kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklin ve

trimetoprim/sülfametoksazol.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Yetişkinler:

Enfeksiyonların tedavisi için, LYNOZİD formülasyonlarının önerilen dozajları aşağıdaki tabloda verilmiştir. LYNOZİD dozları 12 saatte bir uygulanır. Metisiline-dirençli

Staphylococcus aureus

enfeksiyonu olan erişkin hastalar 12 saatte bir LYNOZİD 600 mg iletedavi edilmelidir.

2 / 29

LYNOZİD için dozaj şeması
	Dozaj, uygulama yolu ve sıklığı		Önerilen tedavi süresi(ardışıkgünler)
Enfeksiyon*	Pediyatrik hastalar(0-11 yaş)**	Yetişkinler ve Gençler (12-18 yaş arası)
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere vankomisine dirençli Enterococcus faecium enfeksiyonları	8 saatte bir 10 mg/kg IV veyaoralt	12 saatte bir 600 mg IV veya oralt	14 - 28 gün
Nozokomiyal pnömoni	8 saatte bir 10 mg/kg IV veyaoralt	12 saatte bir 600 mg IV veya oralt	10 - 14 gün
Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere toplumdan edinilmişpnömoni
Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar	< 5 yaş: 8 saatte bir 10mg/kg IV veyaoralt 5-11 yaş: 12 saatte bir 10mg/kg IV veyaoralt	Yetişkinlerde: 12 saatte bir 400 mgoralt Gençlerde: 12 saatte bir 600 mgoralt	10 - 14 gün
* Belirtilen patojenler sonucu oluşan (bkz. Bölüm 4.1.)
t LYNOZİD film tablet
** 7 günden küçük prematüre (gebelik süresi < 34 hafta) yeni doğanlarda tedaviye 12 saatte bir 10 mg/kg ile başlanmalıdır. Klinik cevap yetersizliğinde 8 saatte bir 10 mg/kg dozunaçıkılması değerlendirilmelidir. Tüm yeni doğanlarda, doğumun 7. gününden itibaren doz 8saatte bir 10 mg/kg olmalıdır.

Kontrollü klinik çalışmalarda, tüm enfeksiyonlar için tedavi protokolünde tanımlanan süre 7 -28 gündür. Toplam tedavi süresi, tedavi eden klinisyen tarafından enfeksiyonun yerine, şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmiştir.

İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir. LYNOZİD IV enfüzyon solüsyonu ile tedaviye başlanan hastalar, klinik olarak gerekli olduğuzaman, klinisyenin takdirine bağlı olarak LYNOZİD film tablet'e geçebilirler.

Uygulama şekli:

Tabletler oral olarak alınır.

3 / 29

Yemeklerle birlikte veya yemeklerden bağımsız alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2 ve Bölüm 4.4).

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk):

Doz ayarlamasına gerek yoktur. İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, klinik önemi bilinmemekle beraber,LYNOZİD'in iki başlıca metabolitine maruz kalma miktarının (10 katına kadar) artmasınedeniyle, LYNOZİD, bu tip hastalarda sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeysedikkatle kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz tedavisinin ilk üç saatinde LYNOZİD dozunun yaklaşık %30'u uzaklaştırıldığı için, bu tedaviyi gören hastalarda LYNOZİD, diyaliz işleminden sonra kullanılmalıdır.LYNOZİD'in primer metabolitleri hemodiyalizle bir miktar uzaklaştırılsa da, ileri dereceböbrek yetmezliği olan hastalarda diyaliz sonrasında bu metabolitlerin plazmakonsantrasyonları, normal böbrek fonksiyonu veya orta dereceye kadar böbrek yetmezliğiolan hastalara oranla çok daha yüksektir.

Sonuç olarak, diyaliz tedavisi gören ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, LYNOZİD sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.

Bugüne kadar, böbrek yetmezliği için sürekli ayakta peritonal diyaliz (CAPD) ya da alternatif tedavi gören hastalarda LYNOZİD kullanımına dair bir bilgi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:Pediyatrik popülasyon:

LYNOZİD dozu pediyatrik hastalarda yaş ve vücut ağırlığına göre belirlenir (bkz Bölüm 4.2, LYNOZİD için dozaj şeması)

Geriyatrik popülasyon:

Belge D(©ozmyartamwsıft®]g£r£kzyoteturx(bfeSpSBöİüm 5.2 ve ®öümt44)https://ww.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

4 / 29

Diğer:

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

LYNOZİD formülasyonları, linezolide veya bileşiminde içerdiği maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri:

LYNOZİD, halen monoamin oksidaz A veya B'yi inhibe eden ilaçlarla (ör: fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid) tedavi gören veya iki hafta öncesine kadar kullanmışolan hastalarda kullanılmamalıdır.

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

Hastanın kan basıncı takip edilmediği takdirde, kontrol altına alınmamış hipertansiyonda, feokromasitomada, tirotoksikozisde ve/veya belirtilen ilaçları kullanan hastalarda LYNOZİDkullanılmamalıdır: Direkt veya indirekt sempatomimetik etki gösteren ajanlar (ör: adrenerjikbronkodilatörler psödoefedrin, fenilpropanolamin), vasopressör ajanlar (ör: epinefrin,norepinefrin), dopaminerjik ajanlar (ör: dopamin, dobutamin) (bkz. Bölüm 4.5).

Potansiyel Serotonerjik Etkileşimler:

Serotonin sistemi üzerinde etki eden ilaç kullananlarda LYNOZİD kullanımı serotonin sendromuna sebep olabilir. Bu nedenle serotonin geri-alım inhibitörleri, trisiklikantidepresanlar, serotonin 5HT-1 reseptör agonistleri (triptanlar), meperidin veya buspiron,doğrudan ya da dolaylı sempatomimetik etkili ajanlar (adrenerjik bronkodilatörler,psödoefedrin ve fenilpropanolamin dahil), vazopressör ajanlar (epinefrin, norepinefrin gibi);dopaminerjik ajanlar (dopamin, dobutamin) ve petidin (bkz. Bölüm 4.5) gibi ilaçlarkullananlarda, karsinoid sendromu olanlarda veya serotonin sendromunun belirti vebulgularının yakından takip edilemeyeceği durumlarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Serotonin sistemi üzerinden etki eden ilaç kullananlarda hayatı tehdit edici enfeksiyon varlığında LYNOZİD tedavisi başlanarak ilaç kesimi takip eden uzman tarafındandeğerlendirilmelidir.

5 / 29

Bipolar depresyon, şizoaffektif bozukluk ve akut konfüzyonel durumlara sahip olan hastalarda LYNOZİD kullanılmamalıdır.

Yapılan hayvan çalışmalarına göre linezolid ve metabolitleri anne sütüne geçebilir. Bu yüzden LYNOZİD kullanımı öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosüpresyon

LYNOZİD alan hastalarda miyelosüpresyon (anemi, lökopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil) rapor edilmiştir. Takip edilmiş vakalarda, etkilenen hematolojik parametreler,LYNOZİD tedavisi bırakıldığında tedavi öncesi değerlere doğru yükselmiştir. Bu etkilerinriskinin tedavi süresi ile ilgili olduğu görülmektedir. Tam kan sayımı, LYNOZİD alanhastalarda, özellikle iki haftadan daha uzun süreyle kullananlarda, daha öncedenmiyelosüpresyonu olanlarda, birlikte miyelosüpresyon yapan başka ilaç alanlarda, kronikenfeksiyon için daha önce veya birlikte antibiyotik tedavisi alanlarda, haftada bir izlenmelidir.Miyelosüpresyon gelişen veya şiddeti artan hastalarda LYNOZİD tedavisinin kesilmesidüşünülmelidir.

Linezolid ile tedavi edilen yaşlı hastalar, kan diskrazileri oluşumu açısından genç hastalara göre daha yüksek risk altında olabilir. Diyaliz alıp almamalarından bağımsız şekilde, ağırböbrek yetmezliği olan hastalarda trombositopeni daha sık meydana gelebilir. Bu nedenle,aşağıdaki hastalarda kan sayımının yakından izlenmesi önerilmektedir: mevcut anemisi,granülositopeni veya trombositopenisi olan; hemoglobin düzeylerini düşürmesi, kan sayımınıazaltması veya trombosit sayısını ya da fonksiyonunu istenmeyen şekilde etkilemesi olasıilaçları eş zamanlı kullanan; ağır böbrek yetmezliği olan; 10-14 günden fazla tedavi alanhastalar. Linezolid bu tip hastalarda yalnızca, hemoglobin düzeylerinin, kan sayımının vetrombosit sayısının yakından izlenmesi mümkün olduğunda uygulanmalıdır.

Linezolid tedavisi sırasında önemli düzeyde miyelosüpresyon meydana gelirse tedavi sonlandırılmalıdır; tedaviye mutlaka devam edilmesinin gerektiği durumlarda, kan sayımıdikkatli şekilde izlenmeli ve uygun tedavi stratejileri kullanılmalıdır.

6 / 29

Buna ek olarak, linezolid alan hastalarda başlangıçtaki kan sayımından bağımsız şekilde, haftada bir kez tam kan sayımının (hemoglobin düzeyleri, trombosit sayısı ve toplam ilefarklılaşmış lökosit sayıları) izlenmesi önerilmektedir.

İnsani amaçlı ilaca erken erişim çalışmalarında, önerilen maksimum 28 günlük tedaviden daha uzun süre linezolid alan hastalarda ciddi anemi insidansı daha yüksek bildirilmiştir. Buhastalarda daha sık olarak kan transfüzyonu gerekmiştir. 28 günden daha uzun linezolidtedavisi alan hastalarda daha fazla olgu meydana gelmesiyle birlikte, kan transfüzyonugerektiren anemi olguları pazarlama sonrası dönemde de bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde sideroblastik anemi olguları bildirilmiştir. Başlangıç zamanı bilinen durumlarda, hastaların çoğu 28 günden fazla linezolid tedavisi almıştır. Hastalarınbüyük bölümü, anemileri için tedavi uygulansın veya uygulanmasın, linezolidinsonlandırılmasının ardından tamamen veya kısmen iyileşmiştir.

Klinik bir çalışmada kateter ilişkili Gram pozitif kan dolaşımı enfeksiyonu olan hastalarda ölüm oranı dengesizliği

İntravasküler kateterle ilişkili ciddi enfeksiyonu olan olan hastalarda yapılan; linezolidi vankomisin/ dikloksasilin / oksasilin ile karşılaştıran açık etiketli çalışmada, LYNOZİD iletedavi edilen hastalarda daha fazla mortalite görülmüştür [78/363 (%21,5)'e oranla 58/363(%16,0)]. Mortalite oranını etkileyen başlıca faktör, başlangıçtaki Gram pozitif enfeksiyondurumuydu. Mortalite oranları, sadece Gram pozitif organizmaların (Odds oranı 0.96; % 95güven aralığı: 0,58-1,59) neden olduğu enfeksiyonlu hastalarda benzer olmuştur, ancakbaşlangıçta Gram pozitif dışında herhangi bir patojeni olan veya hiç patojen saptanmamışolan (Odds oranı 2,48; % 95 güven aralığı: 1,38-4,46) linezolid tedavi grubundaki hastalardabelirgin ölçüde (p=0,0162) daha fazla bildirilmiştir. En büyük dengesizlik tedavi sırasında veilacın kesilmesini takiben 7 gün içinde olmuştur. Çalışma sırasında Gram negatif patojenlerinedinilmesi ve Gram negatif patojenler ve polimikrobiyal enfeksiyonların neden olduğu ölüm,linezolid grubundaki hastalarda daha fazla görülmüştür. Bundan dolayı, komplike deri veyumuşak doku enfeksiyonlarında, LYNOZİD Gram negatif organizmalara bağlıenfeksiyonların eşlik ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise, sadece başka bir alternatif tedaviseçeneğinin olmadığı durumda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.1). Bu durumda, Gram negatiforganizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır.

7 / 29

LYNOZİD'in Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya daşüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir (bkz. Bölüm 4.1).

Antibiyotik ilişkili ishal ve kolit

Clostridium difficileC. Difficile

'nin aşırı çoğalmasını sağlayacakşekilde kolonun normal florasını değiştirmektedir.

C.difficile,C.diffıcile

'in aşırı toksin üreten suşları, artmış morbidite ve mortaliteye sebep olur; bu enfeksiyonlar antimikrobiyal terapiyerefrakter olabilirler ve hastalar kolektomiye gereksinim duyabilirler. Antibiyotik kullanımısonrası diyare gelişen tüm hastalarda CDAD olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.CDAD'nın antibakteriyel ajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği içinmedikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili diyare veya antibiyotik ilişkili kolitten şüphelenildiğinde veya tespit edildiğinde antibiyotik tedavisi kesilmelidir.

CDAD teşhisi konduktan sonra, uygun tedavi yöntemlerine başlanmalıdır. CDAD hafif vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine cevap verir. Ortadan ciddi dereceye kadar olanvakalarda sıvı ve elektrolit tedavisi, protein takviyesi ve

Clostridium difficile'ye

karşı klinikolarak etkili antibakteriyel ajan ile tedavi dikkate alınmalıdır. Bağırsak peristaltizmini inhibeeden ilaçlar bu durumda kontrendikedir.

Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu

Linezolid, mitokondriyel protein sentezini inhibe eder. Bu inhibisyonun sonucunda laktik asidoz, anemi ve nöropati (optik ve periferik) gibi advers olaylar meydana gelebilir; ilaç 28günden uzun süre kullanıldığında bu olaylar daha yaygın görülür.

LYNOZİD ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati, optik nöropati ve bazen görme kaybına kadar ilerleme gösteren optik nörit rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu önerilen enuzun tedavi süresi olan 28 günden daha fazla süreyle tedavi gören hastalardır. Özellikle 28

8 / 29

günden uzun süre LYNOZİD kullanan hastalarda, periferik ve optik nöropati vakaları bildirilmiştir.

Periferik veya optik nöropati oluşması durumunda, LYNOZİD kullanımına devam edilmesi, potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.

Görüş keskinliğinde değişiklikler, görüşte renk değişiklikleri, bulanık görme veya görme alanı bozukluğu gibi görüş bozukluğu belirtileri ortaya çıkarsa, derhal bir oftalmik incelemeyapılması önerilir. Uzun süreyle (3 ay veya daha fazla) LYNOZİD alan tüm hastalarda veLYNOZİD tedavisinin uzunluğuna bakmaksızın görmede yeni bozukluk belirtileri raporedilen tüm hastalarda görme fonksiyonu izlenmelidir.

Güncel olarak veya yakın zamanda tüberküloz tedavisi için antimikrobiyal ilaçlar alan hastalarda linezolid kullanıldığında nöropatilerin riski artabilir.

Laktik asidoz

LYNOZİD kullanımı ile laktik asidoz rapor edilmiştir. LYNOZİD alan hastalarda rekürren bulantı veya kusma, karın ağrısı, düşük bikarbonat düzeyi veya hiperventilasyon dahil belirtive semptomlar gelişen hastalara acil tıbbi müdahale uygulanmalıdır. Laktik asidoz oluşmasıdurumunda, linezolid tedavisine devam edilmesinin yararları, potansiyel risklere karşıdeğerlendirilmelidir.

Konvulsiyonlar

LYNOZİD ile tedavi edilen hastalarda konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bunların çoğunda, nöbet hikayesi veya nöbet oluşturacak risk faktörleri olduğu bildirilmiştir. Hastalar herhangibir nöbet hikayeleri olması durumunda doktoruna bu konuda bilgi vermelidir.

Monoaminoksidaz inhibitörleri

Linezolid, monoamin oksidazın (MAOI) geri döndürülebilir seçici olmayan bir inhibitörüdür; bununla birlikte, bakteriyel tedavi için kullanılan dozlarda herhangi bir anti-depresif etkigöstermez. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eşzamanlı ilaç kullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaçetkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin

9 / 29

yakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.5).

Linezolid (geri dönüşümlü non selektif MAO inhibitörü) tedavisi ile birlikte insülin veya oral hipoglisemik ajan alan diabetes mellitusu olan hastalarda pazarlama sonrası semptomatikhipoglisemi rapor edilmiştir. Bazı MAO inhibitörleri insülin veya hipoglisemik ajan kullanandiyabet hastalarında hipoglisemik epizod ile ilişkilendirilmiştir. Linezolid ve hipoglisemiarasında ilişki belirlenmemiş olsa da diyabet hastaları linezolid kullanırken potansiyelhipoglisemik reaksiyon riskine karşı dikkatli olmalıdır. Hipoglisemi ortaya çıkarsa insülinveya oral hipoglisemik ajan dozunun düşürülmesi ya da insülin, oral hipoglisemik ajan veyalinezolid tedavisinin durdurulması gerekebilir.

Serotonin sendromu

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanların linezolid ile birlikte alınmasıyla ilişkili olarak serotonin sendromu rapor edilmiştir.Bu yüzden çok gerekli olmadıkça linezolid ve serotonerjik ajanların birlikte kullanımıkontrendikedir.

LYNOZİD ve serotonerjik ajanların birlikte alınması klinik olarak uygun olduğu durumda, hastalar, kognitif fonksiyon bozukluğu, hiperpireksi, hiperrefleksi ve koordinasyon bozukluğugibi serotonin sendromu bulgu ve belirtileri bakımından yakinen izlenmelidir. Bulgu vebelirtilerin ortaya çıktığı durumlarda, ilaçlardan birinin veya her ikisinin de kesilmesidüşünülmelidir. Serotonerjik ajanın birlikte alımına son verildiyse, kesilme belirtilerigözlenebilir.

Sağlıklı gönüllülerde, linezolidin rifampinle beraber verilmesi sonucu linezolidin Cmaks değerinde %21 azalma ve EAA değerinde %32 azalma gözlenmiştir. Bu etkileşimin klinikönemi bilinmemektedir.

Tiramin açısından zengin yiyeceklerle kullanım

Hastalar, tiramin açısından zengin gıdalardan bol miktarda tüketmemeleri konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

10 / 29

Süperenfeksiyon

Linezolid tedavisinin normal floraya olan etkisi klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

Antibiyotik kullanımı zaman zaman şüpheli olmayan organizmaların aşırı çoğalmasına neden olur. Örneğin klinik çalışmalar sırasında, önerilen linezolid dozunu alan hastaların yaklaşık%3'ünde ilaçla ilişkili kandidiyazis meydana gelmiştir. Tedavi sırasında süperenfeksiyonoluşması durumunda uygun önlemler alınmalıdır.

LYNOZİD, kontrol edilmemiş hipertansiyonu, feokromositoması, karsinoid sendromu veya tedavi edilmemiş hipertiroidizmi olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Özel popülasyonlar

Linezolid, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalı ve yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla kabul edilmesi durumunda verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2ve Bölüm 5.2)

Linezolidin, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla olması durumunda verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm Bölüm 5.2)

Fertilite bozukluğu

Linezolid, insanlarda beklenene yaklaşık olarak eşit düzeyde maruz kalan yetişkin erkek sıçanlarda geri döndürülebilir şekilde fertiliteyi azaltmış ve anormal sperm morfolojisineneden olmuştur; linezolidin erkek bireylerde üreme sistemi üzerindeki olası etkileribilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Klinik çalışmalar

Güvenlilik ve etkililik 28 günden uzun periyotlarda uygulandığı durumlarda belirlenmemiştir.

Kontrollü klinik çalışmalar; dekübitus veya iskemik lezyonları, ağır yanıkları veya gangreni olan hastaları içermemiştir. Bu nedenle, bu durumların tedavisinde linezolidin kullanımıylailgili deneyimler sınırlıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 23 mg'dan daha az soydum ihtiva eder. Yani esasında “sodyum içermez”.

11 / 29

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

Normal kan basıncına sahip sağlıklı gönüllülerde LYNOZİD, psödoefedrin ve fenilpropanolamin hidroklorürün sebep olduğu kan basıncındaki yükselmeyi arttırmıştır.LYNOZİD'in psödoefedrin veya fenilpropanolamin ile beraber uygulanması sonucunda,sistolik kan basıncında ortalama 30-40 mmHg artış gözlemlenmiştir (karşılaştırma için, budeğer tek başına linezolid kullanımında 11-15 mmHg, psödoefedrin veya fenilpropanolamintek başına kullanıldığında 14-18 mmHg ve plasebo ile 8-11 mmHg olmuştur). Benzeriçalışmalar hipertansif hastalarda yürütülmemiştir. Dopaminerjik ajanlar dahil vazokonstrüktifetkisi olan ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edilene kadardikkatle titre edilmelidir.

Olası serotonerjik etkileşimler

Sağlıklı gönüllülerde dekstromethorfan ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmıştır. Gönüllülere linezolid ile beraber veya tek başına dekstromethorfan (4 saat aralıklarla 2 kez 20mg doz) verilmiştir. Linezolid ve dekstromethorfan alan normal gönüllülerin serotoninsendromu etkileri (konfüzyon, deliryum, huzursuzluk, tremor, kızarma, terleme, hiperpireksi)görülmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimler: Linezolid ve dekstromethorfan alırken serotonin sendromuna benzer etkiler deneyimleyen bir hastaya ait tek bir rapor mevcuttur. İlaçların her ikisinin dekesilmesi ile çözülmüştür.

Linezolidin, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanlarla birlikte klinik kullanımı sırasında, serotonin sendromu olgularıbildirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulama kontrendike olduğunda (bkz. Bölüm 4.3),linezolid ve serotonerjik ajanlarla tedavinin yaşamsal önem taşıdığı hastalara yönelik tedaviBölüm 4.4'te açıklanmaktadır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar

LYNOZİD insan sitokrom P450 sistemi ile saptanabilecek miktarda metabolize olmamakta ve klinik olarak önemli CYP izoformlarının (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktiviteleriniinhibe etmemektedir. Bu nedenle LYNOZİD'in CYP450 ile indüklenen ilaçlarla etkileşimi

Belge Dcb@k&©nmemefetedteyYnUyZlAxZmxXS3kORG83S3kO Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

12 / 29

Rifampisin

Rifampisinin linezolid farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 16 sağlıklı gönüllü erkekte 2,5 gün süreyle, günde iki kez 600 mg linezolid; 8 gün süreyle, günde bir kez 600 mg rifampinverilerek çalışılmıştır. Rifampin, linezolidin Cmaks değerini ortalama %21 (%90, GA 15,27),EAA değerini ortalama %32 (%90 CI, 27,37) düşürmüştür. Bu etkileşimin mekanizması veklinik önemi bilinmemektedir.

Aztreonam

LYNOZİD ve aztreonam birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Gentamisin

LYNOZİD ve gentamisin birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Monoamin oksidaz inhibisyonu

LYNOZİD monoamin oksidazın geri dönüşümlü, seçici olmayan inhibitörüdür. Bu nedenle adrenerjik ve serotonerjik ajanlarla etkileşme potansiyeli vardır. MAO inhibisyonu açısındanrisk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı olan hastalarauygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından eldeedilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibimümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımı önerilmemektedir.

Adrenerjik ajanlar

LYNOZİD kullanan bazı bireylerde, indirekt etkili sempatomimetik ajanlara, vazopressör veya dopaminerjik ajanlara verilen cevaplarda geri dönüşümlü bir artış oluşabilir. Dopaminveya adrenalin gibi adrenerjik ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevapelde edene kadar titre edilmelidir.

Tiramin açısından zengin gıdalarla kullanım

Linezolid ve 100 mg'den düşük tiramin alan olgularda önemli düzeyde bir pressör yanıt gözlenmemiştir. Bu durum, tiramin içeriği yüksek yiyecek ve içeceklerin (örn. eski peynir,maya ekstraktları, distile edilmemiş alkollü içecekler ve soya sosu gibi fermente soyafasülyesi ürünlerinin) aşırı miktarda tüketiminden kaçınılması gerektiğini göstermektedir.

13 / 29

Varfarin

Kararlı durumda linezolid tedavisine varfarin eklendiğinde, eş zamanlı uygulamayla ortalama maksimum INR'de %10'luk azalmayla birlikte EAA INR'de %5'lik azalma meydanagelmiştir. Varfarin ve linezolid alan hastalara ait veriler, bu bulguların, varsa klinikanlamlılığını değerlendirmek için yetersizdir.

LYNOZİD ile birlikte tramadol kullanıldığında nöbet riski artar.

Miyolosupresan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyolosupresyon oluşturma riski artar.

İlaç-laboratuvar testi etkileşimleri

Bugüne kadar bildirilmiş ilaç-laboratuvar testi etkileşimi yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Linezolidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Linezolid, kullanımının sağlayacağı potansiyel fayda teorik riske göre açıkçadaha fazla değilse hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel riskbulunmaktadır.

14 / 29

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılmış olan çalışmalar linezolidin ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Buna göre uygulama öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvan çalışmalarında linezolid fertilitenin azalmasına neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LYNOZİD araç ve makine kullanımına etkisi değerlendirilmemiştir. LYNOZİD alan hastalarda baş dönmesi veya görsel bozukluk belirtileri (bkz. Bölüm 4.4. ile Bölüm 4.8'detarif edildiği gibi) muhtemel olduğundan, bu belirtiler ortaya çıktığında araç ve makinekullanmamaları gerektiği hususunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki tabloda listelenmiş advers reaksiyonlar sıklıkları ile birlikte, 2000'den fazla erişkin hastanın 28 güne kadar tavsiye edilen LYNOZİD dozlarını kullandığı klinik çalışmalardanelde edilen tüm nedensellik verilerine dayanmaktadır.

En yaygın olarak bildirilmiş olan advers reaksiyonlar; diyare (%8,4), baş ağrısı (% 6,5), bulantı (% 6,3) ve kusma (%4) olmuştur.

Tedavinin durdurulmasını gerektirecek ilaç ile ilgili çok yaygın olarak kaydedilmiş istenmeyen etkiler; baş ağrısı, diyare, bulantı ve kusmadır. Yaklaşık % 3 hastada ilaç ile ilgiliistenmeyen bu etkiler oluştuğundan tedavi durdurulmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın : Kandidiyaz (özellikle oral ve vajinal kandidiyaz) veya mantar enfeksiyonları

Yaygın olmayan : Vajinit

Seyrek : Antibiyotik ile ilişkili kolit (pseudomembranöz kolit dahil)*

15 / 29

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Anemi*+

Yaygın olmayan : Eozinofili, lökopeni*, nötropeni, trombositopeni*

Seyrek :Pansitopeni*

Bilinmiyor :Miyelosupresyon*,sideroblastikanemi*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor : Anaflaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : Hiponatremi Bilinmiyor:Laktik asidoz

*Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : Baş ağrısı, tat almada değişiklik (metalik tat), sersemlik

Yaygın olmayan : Konvülsiyon*, hipoestezi, paraestezi Bilinmiyor: Serotonin sendromu**, periferal nöropati*

: Bulanık görme*

: Görme alanı bozukluğu*

: Optik nöropati*, optik nörit*, görüş kaybı*, görüş keskinliğinde azalma*, görüşte renk değişiklikleri*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Aritmi (taşikardi)

16 / 29

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Hipertansiyon

Yaygın olmayan : Geçici iskemik atak, flebit/tromboflebit

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın : Diyare, bulantı, kusma, lokal veya genel karın ağrısı, konstipasyon, dispepsi

Yaygın olmayan: Pankreatit, gastrit, abdominal şişkinlik, ağız kuruluğu, glosit, yumuşak gaita, stomatit, dilde renk değişikliği veya bozukluğu.

Seyrek : Dişte yüzeysel renk değişikliği

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın : Anormal karaciğer fonksiyon testleri AST, ALT ve alkalin fosfataz artışı

Yaygın olmayan : Toplam bilirubinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan : Dermatit, terleme, ürtiker

Bilinmiyor : Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz olarak tanımlananlar

gibi büllöz bozukluklar, anjiyoödem, alopesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın : BUN artışı

Yaygın olmayan : Böbrek yetmezliği, kreatinin artışı, poliüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan : Vulvovajinal bozuklukları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın : Ateş, bölgesel ağrı

Yaygın olmayan : Titreme, yorgunluk, ateş, enjeksiyon bölgesinde ağrı, artmış susuzluk

17 / 29

Araştırmalar

Biyokimya

Yaygın : LDH, BUN, kreatin kinaz, lipaz, amilaz veya tokluk glukozunda artış. Total

protein, albumin, sodyum veya kalsiyumda azalma. Potasyum veya bikarbonat artması veya azalması.

Yaygın olmayan: Sodyum veya kalsiyumda artma. Tokluk glukozunun azalması. Klorür artması veya azalması.

Hematoloji

Yaygın : Nötrofil veya eozinofilde artma. Hemoglobin, hematokrit veya kırmızı kan

hücresi sayısında azalma. Trombosit veya beyaz kan hücre sayısının artması veya azalması

Yaygın olmayan: Retikülosit sayısında artma. Nötrofillerde azalma.

*Bakınız Bölüm 4.4 ** Bakınız Bölüm 4.3 ve 4.5

^f28 güne kadar LYNOZİD'in kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların %2'sinden daha azında anemi rapor edilmiştir. Yaşamı tehdit eden enfeksiyon ve beraberinde diğermorbiditelerin bulunduğu hastaların dahil edildiği insani amaçlı ilaca erken erişimprogramında, 28 gün veya daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda anemi gelişen vakalar%2,5 (33/1326) olmuştur; karşılaştırmalı olarak 28 günden fazla linezolid kullanan hastalardabu değer %12,3 (53/430)'dur. Kan transfüzyonu gerektiren ilaç kaynaklı ciddi anemivakalarının oranı 28 günden daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda %9 (3/33) ve 28günden fazla linezolid kullanan hastalarda %15 (8/53) olmuştur.

LYNOZİD ile aşağıdaki istenmeyen etkilerin izole durumlarda ciddi olabileceği düşünülmüştür: lokalize karın ağrısı, geçici iskemik atak ve hipertansiyon

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik Popülasyon

500'den fazla pediyatrik hasta (doğumdan 17 yaşa kadar) baz alınarak elde edilen güvenlilik verileri linezolidin pediyatrik hastalarda yetişkin hastalardan farklı bir güvenlik profilininolduğunu göstermemektedir.

18 / 29

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

Doz aşımı durumunda, glomerüler filtrasyonun idamesi ile destekleyici tedavi önerilir. Hemodiyaliz linezolidin hızlı eliminasyonunu kolaylaştırabilir. Bir Faz 1 klinik çalışmada,linezolid verildikten 3 saat sonra başlayan ve 3 saat süren bir hemodiyaliz sonunda linezolidindozunun yaklaşık %30'u vücuttan uzaklaştırmıştır. Linezolidin periton diyalizi veyahemoperfüzyonla vücuttan atılmasına dair veri yoktur. Linezolidin 2 ana metaboliti de birdereceye kadar hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır.

Toksisite belirtileri günlük 3000 mg/kg olan linezolid dozlarında sıçanlarda harekette yavaşlama ve ataksi, günlük 2000 mg/kg ile tedavi edilen köpeklerde kusma ve sarsıntı(tremor) olarak deneyimlendi.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grubu : Sistemik kullanılan antibakteriyeller/Diğer antibakteriyeller

ATC kodu : J01XX08

Etki mekanizması

Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyel ajandır.Linezolid'in

in vitro

aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir. Linezolidbakteriyel protein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etki mekanizmasıylainhibe eder; bu nedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerle çapraz dirençbeklenmez. Linezolid bakteri ribozomu üzerinde 50S altünitesinin 23S altbirimine bağlanarak,bakteriyel translasyon işlevi için mutlaka gerekli bir komponent olan fonksiyonel 70S

başlangıç kompleksinin oluşmasını önler.

19 / 29

Linezolidin

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureusStreptococcuspneumoniaein vivo

PAE sırasıyla 3,6 ve 3,9 saattir. Hayvan çalışmalarında etkililik için anahtarfarmakodinamik parametre enfeksiyona sebep olan organizma için minimum inhibisyonkonsantasyonunu (MIK) aştığı linezolid plazma seviyesine ulaşma zamanıdır.

Kesme noktaları

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından oluşturulan minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) kesme noktaları stafilokoklar ve enterokoklar içinduyarlı <4mg /L ve dirençli> 4 mg/L'dir. MİK kesme noktaları streptokoklar için (S.pneumoniae dahil) duyarlı < 2 mg/L ve dirençli> 4 mg/L'dir. Türe bağlı olmayan MİK kesmenoktaları duyarlı 2 mg/L ve dirençli> 4 mg/L'dir. Türe bağlı olmayan kesme noktaları temelolarak PK/ PD verilerine dayanılarak belirlenmiştir ve belirli türlerin MİK dağılımlarındanbağımsızdır. Sadece belirli bir kesme noktası verilmemiş organizmalar için kullanılırlar veduyarlılık testinin önerilmediği türler için kullanılmazlar.

Duyarlılık

Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçları linezolidin enterokoklara ve stafilokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolid streptokoklar için suşlarınçoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur.

Linezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem

in vitroDuyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:

Enterococcus faecium

*

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus*

Koagülaz negatif Stafilokoklar

Streptococcus agalactiae

*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Grup C Streptokoklar Grup G Streptokoklar

20 / 29

Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:

Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobiusPeptostreptococcusDirençli Bakteriler

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisNeisseriaEnterobactericeaePseudomonas

suşları

*Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.

Linezolid

Legionella, Chlamydia pneumoniaeMycoplasma pneumoniae'yain vitroDirenç

Çapraz direnç

Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla (metisillin-dirençli stafilakok, vankomisin-dirençli enterokok ve penisillin- ve eritromisin-dirençli streptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle bir veya birden çokdiğer sınıf antimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşı aktif olduğunu gösterir.

Linezolid direnci 23S rRNA'de olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.

Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide dirençenterokok,

Staphylococcus aureus

ve koagülaz negatif stafilakok'de rapor edilmiştir. Bugenellikle uzayan tedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ileilişkilendirilmiştir. Antibiyotik dirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zamanenfeksiyon kontrol politikalarının vurgulanması önemlidir.

21 / 29

Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar

Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomiyal pnömoni, komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları, kateter ile ilişkili bakteriyemi, kaynağıbilinmeyen bakteriyemi, ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonların tedavisi içinyeni doğmuş ile 11 yaşına kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kg her 8 saatte bir) vevankomisin (10-15 mg/kg her 6-24 saatte bir) etkililiği karşılaştırılmıştır. Klinik olarakdeğerlendirilebilir bir popülasyondaki klinik iyileşme oranları linezolid ve vankomisin içinsırasıyla % 89,3 (134/150) ve % 84,5 (60/71)'dir (% 95 CI: -4,9, 14,6).

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler:

LYNOZİD temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler oluşturmak için metabolize edilir.

Emilim

Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına dozu takiben ¦ -2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık%100'dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veya intravenöz yollaverilebilir. Emilim yemeklerden anlamlı şekilde etkilenmez. Oral süspansiyondan emilim filmtablette gerçekleşen emilime benzerdir.

Günde 2 kere 600 mg'lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma linezolidin Cmaks ve Cmin değerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15,1 [2,5] mg/l ve 3,68 [2,68]mg/l olarak belirlenmiştir.

Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg'lık oral doz uygulamasını takiben Cmaks ve Cmin değerleri sırasıyla 21,2 [5,8] mg/l ve 6,15 [2,94] mg/l olarak belirlenmiştir. Kararlı durumdozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.

Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte yüksek yağ içeren yemek verildiği zaman, maksimum plazma konsantrasyonuna erişmek için geçensüre 1,5 saatten 2,2 saate uzar ve Cmaks yaklaşık %17 azalır. Ancak, her iki durumda da total

Belge Dcm&rrazikaimaöçütüoiatf BAAxpa)(feeszgMir. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

22 / 29

Dağılım

Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %31'dir ve konsantrasyondanbağımsızdır.

Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan alınan çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oranı plazmaya göresırasıyla 1,2:1,0 ve 0,55:1,0'dır. Kararlı durum Cmaks'da ölçülmüş epitelyum sıvı ve akciğeralveol hücrelerindeki oran ise 4,5:1,0 ve 0,15:1,0'dır. Ventriküler peritoneal şantlı ve inflameolmayan meninksleri olan deneklerin bulunduğu küçük bir çalışmada plazmaya göreserebrosipinal sıvıdaki Cmaks değerindeki linezolid oranı çoklu dozlamadan sonra 0,7:1,0'dır.

İnsan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfüze olan dokulara rahatça dağıldığını göstermektedir.

Biyotransformasyon

Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur; aminoetoksiasetik asitmetaboliti (PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586). Hidroksietil glisinmetaboliti (PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup non-enzimatik işlemle oluştuğunainanılmaktadır. Aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) daha azdır. Başka minörinaktif metabolitler de karakterize edilmiştir.

Eliminasyon

Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık %65'ini oluşturur.

Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışı klerensin düşükolmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yarılanma ömrüneyansımamaktadır.

Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30'u linezolid, %40'ı PNU-142586, %10'u PNU-142300 olarak idrarda atılır. Linezolidin böbrek klerensi düşüktür (ortalama 40 mL/dk)ve net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolid bulunmazken, dozun yaklaşık

23 / 29

%6'sı PNU-142586 ve %3'ü PNU-142300 şeklinde dışkıda bulunur. Linezolidin ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum

Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerens düzeylerinin dahadüşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber klerensteki fark düşüktür veeliminasyon yarı-ömrüne yansımamaktadır.

Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Yetişkilerde Linezolidin Farmakokinetik Parametrelerinin Ortalaması (Standart Deviasyon) Linezolid Cmaks Cmin Tmaks EAA* tl/2 CL dozları ^g/mL ^g/mL saat ^g • saat mL/dk saat/mL 600 mg tablet tek doz 12,70 -- 1,28 91,40 4,26 127 (3,96) (0,66) (39,30) (1,65) (48) 12 saatte bir 21,20 6,15 1,03 138,00 5,40 80 (5,78) (2,94) (0,62) (42,10) (2,06) (29) 600 mg IV Enfüzyon Solüsyonu $ tek doz 12,90 -- 0,50 80,20 4,40 138 (1,60) (0,10) (33,30) (2,40) (39) 12 saatte bir 15,10 3,68 0,51 89,70 4,80 123 (2,52) (2,36) (0,03) (31,00) (1,70) (40) 600 mg oral süspansiyon tek doz 11,00 -- 0,97 80,80 4,60 141 (2,76) (0,88) (35,10) (1,71) (45)

Tek doz için EAA = EAAo-(®); çoklu doz için = EAAo-[tgr] t Veri dozu ^625 mg'a göre normalize edilmiştir IY d°z 0 5 saat'lik enfüzy°nla verilmiştir. Belge Do

24 / 29

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

Linezolidin farmakokinetiği yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) belirgin olarak etkilenmez. Bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik hastalar:

Çocuklarda ve adölesanlarda (< 18 yaş) linezolid kullanımının güvenliliği ve etkililiği ile ilgili yeterli veri yoktur. Bu yüzden bu yaş grubunda kullanılması önerilmez. Güvenli ve etkilidozaj önerilerini belirlemek için başka çalışmalar yapılmalıdır. Farmakokinetik çalışmalaragöre çocuklarda (1 hafta-12 yaş) tek doz veya çoklu dozdan sonra linezolid klerensi (kg vücutağırlığı temelinde) pediyatrik hastalarda yetişkinlere nazaran daha büyüktür. Fakat yaşilerledikçe azalır.

1 haftalık ila 12 yaşındaki çocuklarda günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg uygulama, erişkinlerde günde iki kez 600 mg ile sağlanana yakın maruziyet oluşturmuştur.

1 haftalığa kadar yenidoğanlarda, linezolidin sistemik klirensi (kg vücut ağırlığı temelinde) yaşamın ilk haftasında hızlı şekilde artar. Bu nedenle, günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kgverilen yenidoğanlarda sistemik maruziyet, doğumdan sonraki ilk gün en fazla olacaktır.Bununla birlikte, söz konusu zamanda klirensin de hızlı şekilde artması nedeniyle, yaşamınilk haftasında bu doz rejimiyle aşırı birikim olması beklenmez.

Adolesanlarda (12 ila 17 yaş) linezolidin farmakokinetik özellikleri, 600 mg ardından erişkinlerdekine benzerdir. Bu nedenle, günlük olarak 12 saatte bir 600 mg uygulananadolesanlarda aynı dozajı alan erişkinlerde gözlenene benzer maruziyet oluşacaktır.

12 saatte bir veya 8 saatte bir 10 mg/kg linezolid uygulanan ventriküloperitoneal şantları olan pediyatrik hastalarda, linezolidin tekli veya çoklu doz uygulaması ardından beyin omuriliksıvısında (BOS) değişken linezolid konsantrasyonları gözlenmiştir. Terapötik

Belge D(feonsa#trfesyoni®r⁰BOS'ta ^Atuta#if³şekıia8^kelde ed&meMş ^veyattkoranmafefştirA^knedente,

25 / 29

santral sinir sistemi enfeksiyonları olan pediatrik hastaların ampirik tedavisinde linezolid kullanılması önerilmemektedir.

Kadın hastalar:

Kadınlarda dağılım hacmi, erkeklere göre biraz daha düşüktür ve ortalama klirens, vücut ağırlığı için düzeltme yapıldığında yaklaşık %20 azalır. Plazma konsantrasyonları kadınlardadaha yüksektir ve bu durum kısmen vücut ağırlığındaki farklılıklara bağlı olabilir. Bununlabirlikte, linezolidin ortalama yarılanma ömrü erkeklerde ve kadınlarda anlamlı ölçüde farklıolmadığından, kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının iyi tolere edildiği bilinen düzeylerinüzerine belirgin artış göstermesi beklenmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gereklideğildir.

Böbrek yetmezliği:

600 mg'lık tek dozdan sonra ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak) hastalarının plazmalarındaki linezolidin 2 ana metabolitine maruz kalmada 7-8 birimlik artışolmuştur. Bununla birlikte ana ilacın EAA değerinde bir artış olmamıştır. Linezolidin anametabolitlerinin hemodiyaliz ile vücuttan bir miktar uzaklaştırılma durumu olsa da normalböbrek fonksiyonu olan veya hafif-orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalardagözlemlenen ile karşılaştırıldığında 600 mg'lık tek dozdan sonra diyalizi takiben bilemetabolitlerin plazma seviyesi hala yüksek olarak değerlendirilmiştir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan 24 hastada (21 tanesi düzenli hemodiyalize girmekte) birkaç günlük dozlamadan sonra 2 ana metabolitin pik plazma konsantrasyonları normal böbrekfonksiyonu olan hastada görünenin 10 katıdır. Linezolidin pik plazma seviyelerietkilenmemiştir.

Bu gözlemlerin klinik anlamlılığı sınırlı güvenlilik verilerinin varlığından dolayı saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Linezolid PNU-142300 ve PNU-142586' nın farmakokinetiği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf A veya B) hastalarda (n=7) değişmez. Linezolidin ciddikaraciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalardaki farmakokinetiğideğerlendirilmemiştir. Bununla birlikte linezolidin enzimatik olmayan işlemler ile metabolize

26 / 29

olmasından dolayı hepatik yetmezliğin metabolizasyonunu anlamlı bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

Mevcut verilere göre, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Linezolid, insanlarda neredeyse eşit maruziyet düzeylerinde erkek sıçanların fertilitesini ve üreme performansını azaltmıştır. Cinsel olgunluğa ulaşmış hayvanlarda bu etkiler geridöndürülebilir olmuştur. Ancak cinsel olgunlaşma döneminin neredeyse tamamında linezoliduygulanan jüvenil hayvanlarda bu etkiler geri döndürülememiştir. Erişkin erkek sıçanlarıntestisinde anormal sperm morfolojisi ve epididimiste epitel hücre hipertrofisi ve hiperplazisisaptanmıştır. Linezolidin, sıçan spermatozoonlarının olgunlaşmasını etkilediğidüşünülmektedir. Testosteron takviyesi, linezolid aracılı fertilite etkileri üzerinde etkigöstermemiştir. 1 ay boyunca uygulama yapılan köpeklerde epididimal hipertrofigözlenmemiştir ancak prostat, testis ve epididimis ağırlıklarındaki değişimler belirginolmuştur.

Farelerde ve sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, insanlarda sırasıyla 4 katı veya eşit maruziyet düzeylerinde teratojenik etkiye ilişkin kanıt göstermemiştir. Aynı linezolidkonsantrasyonları farelerde maternal toksisiteye yol açmış ve tüm yavruların ölümü dahilembriyo ölümlerinin artması, fetüs vücut ağırlığında azalma ve fare neslinde sternalvaryasyonlara normal genetik yatkınlığın artması ile ilişkili olmuştur. Sıçanlarda, beklenenklinik maruziyetlerden düşük maruziyetlerde hafif maternal toksisite saptanmıştır.

Fetüs vücut ağırlığında azalma, sternebra kemikleşmesinde azalma, yavru sağkalımında azalma ve hafif matürasyon gecikmeleri şeklinde görülen hafif fetal toksisiteler belirlenmiştir.Çiftleştiklerinde bu yavrular, fertilitede karşılık gelen bir azalmayla birlikte, implantasyonöncesi kayıplarda dozla ilişkili geri döndürülebilir bir artış kanıtı göstermiştir. Tavşanlarda,fetüs vücut ağırlığında azalma yalnızca, EAA'lar temelinde beklenen insan maruziyetinden0,06 kat düşük maruziyet düzeylerinde maternal toksisite (klinik bulgular, vücut ağırlığıartışında ve yiyecek tüketiminde azalma) varlığında meydana gelmiştir. Bu türün,antibiyotiğin etkilerine duyarlı olduğu bilinmektedir.

Linezolid ve metabolitleri, emziren sıçanların sütüne geçmektedir ve gözlenen

Belge Dtfconsafitr&syoniar (maeinakpiaızmadagâzlıenenden ıyüksekpoifeuştttF//www-turkiye.gov.tr/sagiik-titck-ebys

27 / 29

Linezolid, sıçanlarda ve köpeklerde geri döndürülebilir miyelosupresyona yol açmıştır.

6 ay boyunca oral yolla linezolid uygulanan sıçanlarda, 80 mg/kg/gün dozda siyatik sinirlerinin minimum ila hafif, geri döndürülemez aksonal dejenerasyonu gözlenmiştir; siyatiksinirinin minimum dejenerasyonu ayrıca, 3 aylık ara nekropside 1 erkekte bu doz düzeyindegözlenmiştir. Optik sinir dejenerasyonuna ilişkin kanıtların incelenmesi için perfüzyonlasabitlenmiş dokuların hassas morfolojik değerlendirmesi yapılmıştır. 6 ay doz uygulamasıardından 3 erkek sıçanın 2'sinde minimum ila orta düzeyde optik sinir dejenerasyonubelirlenmiştir ancak bulgunun akut yapısı ve asimetrik dağılımı nedeniyle ilaçla doğrudan birilişki olması şüphelidir. Gözlenen optik sinir dejenerasyonu, yaşlanan sıçanlarda bildirilenspontane unilateral optik sinir dejenerasyonuna mikroskobik olarak benzer bulunmuştur veyaygın arka plan değişiminin alevlenmesi olabilir.

Tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite konusunda konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik öncesi veriler, bu Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde ele alınanlar dışında, insanlaraçısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Kısa süreli doz uygulaması ve genotoksisiteninbulunmaması ışığında, karsinojenisite / onkojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası

Mikrokristalin selüloz tip 101 Hidroksipropil selülozKroskarmeloz sodyumMagnezyum stearatOpadry II Beyaz 85F18422:

- Polivinil alkol

- Titanyum dioksit (E171)

- Makrogol / PEG

- Talk

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değildir.

28 / 29

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu / PVC blister ambalaj içerisinde beyaz renkli, oval, bikonveks, çentikli film tablet.

2 ve 10 tabletlik ambalajlarda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/ İstanbul

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2016/800

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 14.11.2016

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

29 / 29