Klinik çalışmalarda, 30 mg/kg'a kadarki dozlar (yaklaşık 2000 ila 3000 mg), doz sınırlayıcı toksisite olmaksızın intravenöz yolla uygulanmıştır. Doz aşımı durumunda hastanın advers

7

reaksiyonlara dair belirti ve işaretler açısından izlenmesi ve derhal uygun semptomatik tedavinin başlatılması önerilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmün sistemi baskılayıcı ajanlar, interlökin inhibitörleri ATC kodu: L04AC10

Etki mekanizması:

Secukinumab; proenflamatuvar sitokin interlökin-17A'ya (IL-17A) selektif olarak bağlanan ve nötrleştiren IgG1/K yapısında olan tamamen insan monoklonal antikorudur. Secukinumab,IL-17A'yı hedef alır ve IL-17A'nın keratinositler dahil çeşitli hücre tiplerinde eksprese olanIL-17 reseptörü ile etkileşimini inhibe ederek etki gösterir. Bunun sonucu olaraksecukinumab; proenflamatuvar sitokinlerin, kemokinlerin ve doku hasarı aracılarınınsalıverilmesini inhibe eder ve otoimmün ve enflamatuvar hastalıklarda IL-17 aracılı etkileriazaltır. Klinik açıdan anlamlı sonuç elde edilecek düzeylerde secukinumab deriye ulaşır velokal enflamatuvar belirteçleri azaltır. Bunun doğrudan sonucu olarak secukinumab tedavisi,plak psoriasis lezyonlarındaki eritemi, indurasyonu ve deskuamasyonu azaltır.

IL-17A; normal enflamatuvar ve immün yanıtlarında rol oynayan doğal bir sitokindir. IL-17A, plak psoriasis, psoriatik artrit ve aksiyal spondiloartrit (ankilozan spondilit ve radyografikkanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit) patojenezinde önemli bir role sahiptir ve plak psoriasishastalarının lezyonlu olmayan derileri ile karşılaştırıldığında lezyonlu derilerinde ve psoriatikartrit hastalarının sinoviyal dokusunda artmış düzeydedir. IL-17 üreten hücrelerin sıklığı daankilozan spondilit hastalarından alınan faset eklemlerinin subkondral kemik iliğinde anlamlıdüzeyde daha yüksek olmuştur. Radyografik kanıtı olmayan aksiyal spondiloartritli hastalardaartmış sayıda IL-17A üreten lenfosit de bulunmuştur. IL-17A'nın inhibisyonunun ankilozanspondilit tedavisinde etkili olduğu gösterilerek bu sitokinin aksiyal spondiloartritte anahtarrolü olduğu netleştirilmiştir.

Farmakodinamik etkiler:

Secukinumab alan hastalarda 2 ila 7 gün içinde, toplam IL-17A (serbest ve secukinumaba bağlı IL-17A) serum düzeyleri ilk olarak, secukinumaba bağlı IL-HA'nın azalmış klirensinedeniyle artarak secukinumabın, plak psoriasis patojenezinde kilit bir rol oynayan serbest IL-17A'yı selektif olarak yakaladığını gösterir.

Secukinumab ile yürütülen bir çalışmada infiltre eden epidermal nötrofiller ve plak psoriasis hastalarının lezyonlu derilerinde artmış olan nötrofil ilişkili çeşitli belirteçler, bir ila ikihaftalık tedaviden sonra anlamlı düzeyde azalmıştır.

Secukinumabın, bir enflamasyon göstergesi olan C-reaktif protein düzeylerini düşürdüğü gösterilmiştir (tedavinin 1 ila 2 haftası içinde).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Plak psoriasis

8

Secukinumab'ın güvenliliği ve etkililiği, orta ila şiddetli derecede plak psoriasis hastası olup fototerapi ve sistemik tedavi adayı olan hastalardaki dört randomize, çift kör, plasebokontrollü faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir [ERASURE, FIXTURE, FEATURE,JUNCTURE]. Secukinumab 150 mg ve 300 mg'ın güvenliliği ve etkililiği plasebo ya daetanersept karşısında incelenmiştir. Bunlara ek olarak, bir çalışmada 'gerektikçe yenidentedavi' rejimi karşısında kronik tedavi rejimi değerlendirilmiştir [SCULPTURE].

Plasebo kontrollü çalışmalara dahil edilen 2.403 hastanın %79'u önceden biyolojik ürün kullanmamış, %45'inde biyolojik olmayan yaklaşımlar ile başarısız olunmuş, %8'indebiyolojik yaklaşımlar ile başarısız olunmuştur (%6'sında anti-TNF ile ve %2'sinde anti-p40ile başarısız olunmuştur). Faz III çalışmalardaki hastaların yaklaşık %15 ila %25'indebaşlangıçta psoriatik artrit (PsA) olduğu tespit edilmiştir.

Psoriasis Çalışması 1'de (ERASURE) 738 hasta değerlendirilmiştir. Secukinumab tedavisine randomize edilen hastalar 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda 150 mg veya 300 mg dozları almış,ardından—aynı doz ayda bir uygulanmıştır. Psoriasis Çalışması 2'de (FIXTURE) 1306 hastadeğerlendirilmiştir. Secukinumab'a randomize edilen hastalar 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda 150mg veya 300 mg dozları almış, ardından, aynı dozlar ayda bir uygulanmıştır. Etanersepterandomize edilen hastalar, 12 hafta süreyle haftada iki kez 50 mg dozları, ardından haftada bir50 mg almışlardır. Gerek Çalışma 1 gerekse Çalışma 2'de 12. haftada yanıtsız olan ve plaseboalacakları gruplara randomize edilen hastalar daha sonra, 12, 13, 14 ve 15. haftalardasecukinumab alacakları (150 mg ya da 300 mg), ardından, 16. haftada başlanarak her ay aynıdozu alacakları VERXANT koluna aktarılmıştır. Tüm hastalar, çalışma ilacının ilkuygulamasını takiben 52 haftaya kadar takip edilmiştir.

Psoriasis Çalışması 3'te (FEATURE), kullanıma hazır enjektör ile secukinumab'ın hasta tarafından uygulanmasının güvenliliği, tolerabilitesi ve kullanılabilirliğini değerlendirmeküzere, 12 hafta sonrasında plasebo karşısında kullanıma hazır enjektörler kullanılarak 177hasta değerlendirilmiştir. Psoriasis Çalışması 4'te (JUNCTURE), kullanıma hazır enjektör ilesecukinumab'ın hasta tarafındanuygulanmasınıngüvenliliği, tolerabilitesive

kullanılabilirliğini değerlendirmek üzere, 12 hafta sonrasında plasebo karşısında kullanıma hazır enjektörler kullanılarak 182 hasta değerlendirilmiştir. Gerek Çalışma 3 gerekse Çalışma4'te secukinumab'a randomize edilen hastalar 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda 150 mg veya 300 mgdozları almış, ardından, aynı dozlar ayda bir uygulanmıştır. Hastalar ayrıca 0, 1, 2, 3 ve 4.haftalarda ve ardından, ayda bir aynı dozları alacakları plasebo koluna randomize edilmiştir.

Psoriasis Çalışması 5'te (SCULPTURE) 966 hasta değerlendirilmiştir. Tüm hastalar 0, 1, 2, 3, 4, 8 ve 12. haftalarda secukinumab 150 mg veya 300 mg almış, ardından, 12. haftadanbaşlayarak her ay aynı dozun uygulanacağı idame rejimi alacakları ya da aynı dozun'gerektikçe yeniden tedavi' rejimini alacakları gruplara randomize edilmiştir. 'Gerektikçeyeniden tedavi' rejimine randomize edilen hastalarda yeterli yanıtın devamlılığısağlanamamıştır ve dolayısıyla sabit aylık idame rejimi önerilmektedir.

Plasebo kontrollü ve aktif kontrollü çalışmalarda eş birincil sonlanma noktaları 12. haftada plasebo karşısında PASI 75 (Psoriasis Alanı ve Şiddeti İndeksi) yanıtına ve IGA (InvestigatorGlobal Assessment- Araştırıcı Global Değerlendirmesi) mod 2011 'temiz' ya da 'neredeysetemiz' yanıtlarına ulaşan hastaların oranı olmuştur (bkz. Tablo 2 ve 3). 300 mg dozu ile tümçalışmalarda PASI 75/90/100, ve IGA mod 2011 'temiz' ya da 'neredeyse temiz' yanıtları

9

olarak belirlenen etkililik sonlanma noktalarının tümünde daha iyi cilt düzelmesi elde edilmiş, pik etkiler 16. haftada görülmüştür: bu nedenle bu doz önerilmektedir.

Tablo 2 : Psoriasis Çalışmaları 1, 3 ve 4'te (ERASURE, FEATURE ve JUNCTURE)

PASI 50/75/90/100 & IGA* mod 2011 'temiz' 'neredeyse temiz' klinik yanıtözeti

*IGA mod 2011, beş kategorili bir ölçek olup “0 = temiz”, “1 = neredeyse temiz”, “2 = hafif', “3 = orta” ve “4 = şiddetli” kategorilerini içerir: bu kategoriler, hastanın, indurasyon, eritemve pullanmaya odaklı genel psoriasis şiddeti değerlendirmesini yansıtır. “Temiz” veya“neredeyse temiz” şeklindeki tedavi başarısı psoriasis belirtisi olmaması, normal veya pemberenkli lezyon rengi, plakta kalınlaşma olmaması ve fokal pullanmanın olmaması veya minimalolmasını içerir.

** p değerleri plaseboya karşıdır ve multiplisite(çeşitlilik) için düzeltilmiştir: p<0,0001

10

Yapılan ilave bir psoriasis çalışmasında (CLEAR) 676 hasta değerlendirilmiştir. Secukinumab 300 mg, 16. haftada PASI 90 yamtı(birincil sonlanım noktası) 4. haftada PASI 75 yanıtınınortaya çıkma hızı ve 52. haftada uzun süreli PASI 90 yanıtına dayalı olarak, ustekinumabagöre üstünlük sergileyerek birincil ve ikincil sonlanım noktalarını sağlamıştır. PASI 75/90/100ve IGA mod 2011 0 ya da 1 yanıtı (“temiz” veya “neredeyse temiz”) sonlanım noktalarınagöre, ustekinumabla karşılaştırıldığında secukinumab için daha yüksek bir etkililik gözlenmişve bu durum 52. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Tablo 4: CLEAR çalışmasında gözlenen klinik yanıtın özeti

11

ardından 52. haftaya kadar her 4 haftada bir aynı dozu almışlardır. Ustekinumabla tedavi edilen hastalar, 0. ve 4. haftalarda ve ardından 52. haftaya kadar 12 haftada bir 45 mg ya da 90mg ilaç almıştır (onaylanmış pozolojiye uygun olarak kiloya göre doz uygulamasıyapılmıştır).

** Ustekinumabla karşılaştırıldığında p değerleri; Hafta 16'da PASI 90 birincil sonlanım

noktası için ve Hafta 4'te PASI 75 ikincil sonlanım noktası için p < 0,0001

*** Ustekinumab karşısında p değerleri; Hafta 52'de PASI 90 ikincil sonlanım noktası için

p=0,0001

Secukinumab önceden biyolojik ajan kullanılmamış, biyolojik ajanlara/anti-TNF'e maruz kalmış ve biyolojik ajanlar/anti-TNF ile başarısız olunmuş hastalarda etkili olmuştur.Başlangıçta eşzamanlı psoriatik artriti olan hastalarda PASI 75 düzelmeleri, genel plakpsoriasis popülasyonundaki ile benzer olmuştur.

Secukinumab, 300 mg dozunda 3. hafta itibariyle ortalama PASI skorunda %50 düşüş görülmüş ve bu durum hızlı etkililik başlangıcı ile ilişkilendirilmiştir.

Şekil 1: Çalışma 1'de (ERASURE) ortalama PASI skoru başlangıç değerinden yüzde değişiklik için zaman içinde değerler
Başlangıca göre PASI % değişikliği
Tedavi haftası n = değerlendirilebilir hasta sayısı

Plakpsoriasisin spesifik bölgeleri/formları

Yapılan iki ilave plasebo kontrollü çalışmada, hem tırnak psoriasisinde (TRANSFIGURE, 198 hasta) hem de palmoplantar plak psoriasiste (GESTURE, 205 hasta) iyileşme gözlenmiştir.TRANSFIGURE çalışmasında, tırnak tutulumu ile birlikte orta ila şiddetli plak psoriasisi olanhastalar için Tırnak Psoriasis Şiddet İndeksi'nde (%NAPSI) başlangıca göre meydana gelenanlamlı iyileşme temel alınarak yapılan değerlendirmeye göre, secukinumabın 16. haftadaplasebodan üstün olduğu görülmüştür (300 mg için %46,1, 150 mg için %38,4 ve plasebo için%11,7). GESTURE çalışmasında, orta ila şiddetli palmoplantar plak psoriasisi olan hastalariçin pplGA 0 ya da 1 (“temiz” veya “neredeyse temiz”) yanıtı şeklindeki anlamlı iyileşmetemel alınarak yapılan değerlendirmeye göre, secukinumabın 16. haftada plasebodan üstünolduğu görülmüştür (300 mg için %33,3, 150 mg için %22,1 ve plasebo için %1,5).

Plasebo kontrollü bir çalışmada Psoriasis Saçlı Deri Şiddet İndeksinin (PSSI) >12, IGA mod 2011 sadece saçlı deri skorunun 3 veya üzeri ve etkilenen saçlı deri yüzey alanının en az%30'u olması şeklinde tanımlanan orta ila şiddetli saçlı deri psoriasisi olan 102 hastadeğerlendirilmiştir. Secukinumab 300 mg, 12. haftada gerek PSSI 90 yanıtında (%52,9karşısında %2) gerekse IGA mod 2011 0 veya 1 sadece saçlı deri yanıtında (%56,9 karşısında%5,9) başlangıca göre değerlendirildiğinde plasebodan anlamlı olarak üstün bulunmuştur. 24.haftaya kadar tedaviye devam eden secukinumab hastalarında her iki sonlanım noktasındakiiyileşme sürdürülmüştür.

Yaşam kalitesi/hasta tarafından bildirilen sonuçlar

DLQI'da (Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi), 12. haftada (Çalışma 1-4), plasebo ile karşılaştırıldığında, başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler gösterilmiştir. 12.haftada DLQI'da başlangıca göre ortalama düşüşler (düzelmeler) secukinumab 300 mg ile -10,4 ila -11,6 aralığında, secukinumab 150 mg ile -7,7 ila -10,1 aralığında iken, plasebo için -

1,1 ila -1,9 aralığında olmuştur. Bu düzelmeler 52. haftaya kadar sürdürülmüştür (Çalışma 1ve 2).

Çalışma 1 ve 2'deki katılımcıların %40'ı Psoriasis Semptom Günlüğünü© doldurmuştur. Bu çalışmaların her birinde günlüğü dolduran katılımcılar için 12. haftada, plasebo ilekarşılaştırıldığında (Çalışma 1 ve 2), hasta tarafından bildirilen kaşıntı, ağrı ve pullanmabelirti ve semptomlarında başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı düzelmelergösterilmiştir.

Dördüncü haftada ustekinumab (CLEAR) ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında secukinumab ile tedavi edilen hastalarda, DLQI'da başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlıiyileşmeler gösterilmiş ve bu iyileşmeler 52. haftaya kadar korunmuştur.

Secukinumab ile tedavi edilen hastalarda, ustekinumab ile tedavi edilen hastalara göre, 16. ve 52. haftalarda (CLEAR) Psoriasis Semptom Günlüğünde© yer alan hasta tarafından bildirilenkaşıntı, ağrı ve kabuklanmanın işaret ve belirtilerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşmelergösterilmiştir.

Saçlı deri psoriasis çalışmasında hasta tarafından bildirilen saçlı derinin kaşıntı, ağrı ve kabuklanma işareti ve belirtilerinde başlangıca göre 12. haftada plaseboya kıyasla istatistikselolarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir.

Psoriatik artrit

13

Secukinumab'ın güvenliliği ve etkililiği, steroid yapıda olmayan anti-enflamatuvar ilaç (NSAID), kortikosteroid ya da hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç (DMARD)tedavisine rağmen aktif psoriatik artriti (>3 şiş ve >3 hassas eklem) olan hastalar ile yürütülenüç randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz III çalışmada 1.999 hastada değerlendirilmiştir.Bu çalışmalara romatoid nodül kanıtı olmaksızın poliartiküler artrit, periferik artritin eşlikettiği spondilit, asimetrik periferik artrit, distal interfalanksiyal tutulum ve artrit mutilans dahilher bir PsA alt tipi olan hastalar kaydedilmiştir. Bu çalışmalardaki hastalar en az 5 yıldır PsAtanısına sahiptir. Hastaların büyük çoğunluğunda aktif psoriasis deri lezyonları ya da belgelipsoriasis öyküsü mevcuttur. PsA hastalarının sırasıyla %61 ve %42'sinde çalışmabaşlangıcında entezit ve daktilit olduğu belirlenmiştir. Tüm çalışmalarda birincil sonlanmanoktası, Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) 20 yanıtı olmuştur. Psoriatik Artrit çalışması 1(PsA Çalışması 1) ve Psoriatik Artrit çalışması 2'de (PsA Çalışması 2) birincil sonlanımnoktası 24. haftadadır. Psoriatik Artrit çalışması 3'te (PsA Çalışması 3) birincil sonlanımnoktası 16. haftada, Modifiye Toplam Sharp Skorunda (mTSS) başlangıca göre değişiklik olanikincil sonlanım noktası ise 24. haftadadır.

PsA Çalışması 1, PsA Çalışması 2 ve PsA Çalışması 3'te hastaların sırasıyla %29, %35 ve %30'u önceden bir anti-TNFa ajanı ile tedavi edilmiş ve etkisizlik ya da toleranssızlıknedeniyle anti-TNFa ajan ile tedaviyi bırakmıştır (anti-TNFa-IR hastalar).

PsA Çalışma 1'de (FUTURE 1), %60,7'si eşzamanlı MTX alan 606 hasta değerlendirilmiştir. Secukinumab'a randomize edilen hastalar 0, 2 ve 4. haftalarda intravenöz 10 mg/kg almış,ardından 8. haftadan başlayarak ayda bir subkutan 75 mg ya da 150 mg ile tedaviedilmişlerdir. Plaseboya randomize edilen, Hafta 16'da (erken kurtarma) yanıt vermemiş olanhastalar veya 24. haftadaki diğer plasebo hastaları secukinumab (75 mg ya da 150 mgsubkutan), ardından her ay aynı dozu almak üzere tedavi geçişi yapmıştır.

PsA Çalışma 2'de (FUTURE 2), %46,6'sı eşzamanlı MTX alan 397 hasta değerlendirilmiştir. Secukinumab'a randomize edilen hastalar 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda subkutan 75 mg, 150 mg300 mg almış, ardından her ay aynı doz ile tedavi edilmişlerdir. Plasebo almak üzererandomize edilen, Hafta 16'da (erken kurtarma) yanıt vermemiş olan hastalar 16. haftadasecukinumab (150 mg ya da 300 mg subkutan), ardından her ay aynı dozu almak üzere geçişyapmıştır. Plasebo almak üzere randomize edilen, 16. haftada (erken kurtarma) yanıt vermişolan hastalar 24. haftada secukinumab (150 mg ya da 300 mg subkutan), ardından her ay aynıdozu almak üzere geçiş yapmıştır.

PsA Çalışma 3'te (FUTURE 5), %50,1'i eşzamanlı MTX alan 996 hasta değerlendirilmiştir. Hastalar 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda subkutan yolla secukinumab 150 mg, 300 mg veya plasebo,ardından her ay aynı dozu, ya da ayda bir secukinumab 150 mg enjeksiyonunu (yüklemesiz)almak üzere randomize edilmiştir. Plasebo almak üzere randomize edilen, Hafta 16'da yanıtvermeyen hastalar (erken kurtarma) 16. haftada secukinumab (150 mg ya da 300 mgsubkutan), ardından her ay aynı dozu almak üzere geçiş yapmıştır. Plasebo almak üzererandomize edilen, 16. haftada (erken kurtarma) yanıt vermiş olan hastalar 24. haftadasecukinumab (150 mg ya da 300 mg subkutan), ardından her ay aynı dozu almak üzere geçişyapmıştır.

Belirtiler ve semptomlar

Secukinumab tedavisi, 16. ve 24. haftada plasebo ile karşılaştırıldığında hastalık aktivitesi ölçümlerinde anlamlı düzelme ile sonuçlanmıştır (bkz. Tablo 5).

14

15

Secukinumab etki başlangıcı daha 2. haftada görülmüştür. 3. haftada ACR 20'de plasebo karşısında istatistiksel olarak anlamlı farka ulaşılmıştır.

Vizite göre ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların yüzdesi Şekil 2'de gösterilmektedir.

Şekil 2: PsA Çalışma 2'de 52. Haftaya kadar zaman içerisinde ACR20 yanıtı

16

Yanıt verenlerin yüzdesi

Süre (hafta)

Eşzamanlı MTX tedavisinde olup olmamaları fark etmeksizin PsA hastalarında birincil ve ikincil sonlanma noktalarında benzer yanıtlar görülmüştür. PsA Çalışma 2'de 24. haftadasecukinumab ile tedavi edilen ve eşzamanlı MTX kullanımı olan hastalarda daha yüksek ACR20 yanıtı (plasebo için %20,0 karşısında 150 mg ve 300 mg için sırasıyla %47,7 ve %54,4) veACR 50 yanıtı (plasebo için %8,0 karşısında 150 mg ve 300 mg için sırasıyla %31,8 ve%38,6) daha yüksek olmuştur. Eşzamanlı MTX kullanımı olmayan secukinumab ile tedaviedilen hastalarda ACR 20 yanıtı (plasebo için %10,4 karşısında 150 mg ve 300 mg içinsırasıyla %53,6 ve %53,6) ve ACR 50 yanıtı (plasebo için %6,3 karşısında 150 mg ve 300 mgiçin sırasıyla %37,5 ve %32,1) daha yüksek bulunmuştur.

PsA Çalışma 2'de gerek önceden hiç anti-TNFa kullanmamış hastalar, gerekse anti-TNFa-IR hastalarda secukinumab ile 24. haftada ACR 20 yanıtı, plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlışekilde daha yüksek olmuş, önceden hiç anti-TNFa kullanmamış hastalarda ise yanıt birazdaha yüksek bulunmuştur (önceden hiç anti-TNFa kullanmamış hastalar: plasebo için %15,9karşısında 150 mg ve 300 mg için sırasıyla %64 ve %58; anti-TNFa-IR hastaları: plasebo için%14,3 karşısında 150 mg ve 300 mg için sırasıyla %30 ve %46). Anti-TNFa-IR hastalarındanoluşan alt grupta sadece 300 mg dozu, plasebo karşısında ACR 20 için daha yüksek yanıtoranı göstermiştir (p<0,05) ve çoklu ikincil sonlanma noktalarında 150 mg'a kıyasla klinikanlamlı fayda ortaya koymuştur. İki alt grupta da PASI 75 yanıtında düzelmeler görülmüştürve 300 mg dozu, anti-TNFa-IR hastalarında istatistiksel olarak anlamlı fayda göstermiştir.

Aksiyal düzelmesi olan PsA hastalarını sayısı, anlamlı bir değerlendirmeye olanak tanımayacak kadar az olmuştur.

17

Hastanın ağrı değerlendirmesi dahil ACR skorlarının tüm bileşenlerinde düzelmeler gösterilmiştir. PsA Çalışma 2'de 24. haftada Modifiye PsA Yanıt Kriteri (PsARC) yanıtı olanhastaların oranı, plasebo (%26,5) ile karşılaştırıldığında secukinumab ile tedavi edilenhastalarda daha yüksek olmuştur (150 mg ve 300 mg için sırasıyla %59,0 ve %61).

PsA Çalışma 1 ve PsA Çalışma 2'de, etkililik 104. haftaya kadar sürdürülmüştür. PsA Çalışma 2'de, ilk olarak secukinumab 150 mg ve 300 mg'a randomize edilen 200 hastaarasında, 178 (%89) hasta 52. haftada tedaviyi sürdürmekteydi. secukinumab 150 mg'arandomize edilen 100 hastanın sırasıyla 64, 39 ve 20'si ACR 20/50/70 yanıtı elde etmiştir.Secukinumab 300 mg'a randomize edilen 100 hastanın sırasıyla 64, 44 ve 24'ü ACR 20/50/70yanıtı vermiştir.

Radyografik yanıt

PsA Çalışma 3'te yapısal hasar progresyonunun inhibisyonu radyografiyle değerlendirilmiş ve modifiye Toplam Sharp Skoru (mTSS) ve bileşenleri, Erozyon Skoru (ES) ve Eklem BoşluğuDaralma Skoru (JSN) ile ifade edilmiştir. Başlangıçta, 16. ve/veya 24. haftada ellerin, elbileklerinin ve ayakların röntgenleri çekilmiş ve tedavi grubu ve vizit numarası körlenen en aziki okuyucu tarafından bağımsız olarak puanlanmıştır. Secukinumab 150 mg ve 300 mgtedavisi, plasebo tedavisi ile karşılaştırıldığında, 24. haftada mTSS'de başlangıca göredeğişiklik şeklinde ölçülen periferik eklem hasarının progresyon oranını anlamlı ölçüde inhibeetmiştir (Tablo 6).

Yapısal hasar progresyonunun inhibisyonu PsA Çalışma 1'de de 24. ve 52. haftalarda başlangıçla karşılaştırmalı değerlendirilmiştir. 24. hafta verileri Tablo 6'da sunulmaktadır.

Tablo: Psoriatik artritte modifiye Total Sharp Skorunda değişiklik

PsA Çalışma 1'de yapısal hasar inhibisyonu secukinumab tedavisi ile 52. haftaya kadar korunmuştur.

PsA Çalışma 3'te randomizasyon zamanından 24. haftaya kadar hastalık progresyonu olmayan hastaların yüzdesi (mTSS'de başlangıca göre < 0,5 değişiklik olarak tanımlanır) secukinumab150 mg, 300 mg ve plasebo için sırasıyla %80,3, %88,5 ve %73,6 olmuştur. Daha önce anti-

18

TNFa kullanmamış ve anti-TNFa-IR hastalarda ve eşzamanlı MTX ile tedavi edilen ve edilmeyen hastalarda yapısal hasarın inhibisyonu etkisi gözlenmiştir.

PsA Çalışma 1'de randomizasyon zamanından 24. haftaya kadar hastalık progresyonu olmayan hastaların yüzdesi (mTSS'de başlangıca göre < 0,5 değişiklik olarak tanımlanır),secukinumab 10 mg/kg intravenöz yükleme- 150 mg subkutan idame rejiminde %82,3 veplasebo ile %75,7 olmuştur. 24. haftadan 52. haftaya hastalık progresyonu olmayan hastalarınyüzdesi, secukinumab 10 mg/kg intravenöz yükleme-ardından 150 mg subkutan idame için ve16. hafta veya 24. haftada 4 haftada bir 75 mg veya 150 mg subkutan rejimine geçen plasebohastalarında sırasıyla %85,7 ve %86,8 olmuştur.

Psoriatik artritte aksiyal bulgular

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (MAXIMISE), daha önce biyolojik tedavi görmemiş ve NSAİİ'lere yeterli yanıt vermemiş, aksiyal bulguların eşlik ettiği 485 PsAhastasında secukinumabın etkililiği değerlendirilmiştir. 12. haftada Uluslararası SpondiloArtritDeğerlendirmesi Birliği (ASAS 20) kriterlerinde en az %20 iyileşme olarak belirlenmişbirincil değişken sağlanmıştır. Plasebo karşısında secukinumab 300 mg ve 150 mg ile yapılantedavi, işaret ve semptomlarda daha yüksek bir iyileşme (omurga ağrısında başlangıca göreazalmalar dahil) ve fiziksel fonksiyonda iyileşme de sağlamıştır (bkz. Tablo 7).

Her iki secukinumab dozu için ASAS 20 ve ASAS 40'taki iyileşmeler 4. haftada gözlenmiş ve 52. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Fiziksel işlev ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi

PsA Çalışma 2'de ve PsA Çalışma 3'te secukinumab 150 mg (p=0,0555 ve p<0,0001) ve 300 mg (p=0,004 ve p<0,0001) ile tedavi edilen hastalar, sırasıyla 24. ve 16. haftada SağlıkDeğerlendirme Anketi-Disabilite İndeksi (HAQ-DI) ile değerlendirildiğinde, plasebouygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında fiziksel işlevde düzelme göstermiştir. HAQ-DI

19

skorlarında iyileşmeler önceki anti-TNFa maruziyeti fark etmeksizin gözlenmiştir. PsA Çalışma 1'de benzer yanıtlar görülmüştür.

Secukinumab ile tedavi edilen hastalar sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde Kısa Form-36 Sağlık Anketi Fiziksel Bileşen Özeti (SF-36 PCS) skoru ile değerlendirildiğinde anlamlı iyileşmelerbildirmiştir (p<0,001). Ayrıca, Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi -Yorgunluk (FACIT-F) skorları ile değerlendirilen açıklayıcı sonlanma noktalarında da 150 mgve 300 mg için plasebo karşısında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler de olmuştur (7,97,5,97 karşısında 1,63) ve bu iyileşmeler PsA Çalışma 2'de 104. haftaya kadar sürdürülmüştür.PsA Çalışma 1'de de benzer yanıtlar görülmüştür ve etkililik 52. haftaya kadarsürdürülmüştür.

Aksiyal syondiloartrit (axSpA)

oAnkilozan spondilit (AS, radyografik kanıtı olan aksiyal syondiloartrit)

Secukinumab'ın güvenliliği ve etkililiği, steroid yapıda olmayan anti-enflamatuvar ilaç (NSAID), kortikosteroid ya da hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç (DMARD)tedavisine rağmen Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksinden (BASDAI) >4skoru olan aktif ankilozan spondilit (AS) hastaları ile yürütülen üç randomize, çift kör,plasebo kontrollü faz III çalışmada 816 hastada değerlendirilmiştir. Ankilozan SpondilitÇalışması 1 (AS Çalışma 1) ve Ankilozan Spondilit Çalışması 2'de (AS Çalışma 2) hastalarınAS tanısı medyan 2.7 ila 5.8 yıl önce konmuştur. İki çalışmada da birincil sonlanma noktası16. haftada Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Derneği (ASAS 20) kriterlerinde en az%20 düzelme olmuştur.

Ankilozan Spondilit Çalışması 1 (AS Çalışma 1), Ankilozan Spondilit Çalışması 2(AS Çalışma 2) ve Ankilozan Spondilit Çalışması 3'te (AS Çalışma 3) hastaların sırasıyla %27 ,%38,8 ve %23,5'i önceden bir anti-TNFa ajanı ile tedavi edilmiştir ve anti-TNFa ajan iletedaviyi ya etkisizlik ya da toleranssızlık nedeniyle bırakmıştır (anti-TNFa-IR hastalar).

AS Çalışma 1'de (MEASURE 1) sırasıyla %14,8 ve %33,4'ü eşzamanlı MTX veya sulfasalazin kullanan 371 hasta değerlendirilmiştir. VERXANT'a randomize edilen hastalar 0,2 ve 4. haftalarda intravenöz 10 mg/kg almış, ardından 8. haftadan başlayarak ayda birsubkutan 75 mg ya da 150 mg ile tedavi edilmişlerdir. Plaseboya randomize edilen, 16.haftada (erken kurtarma) yanıt vermemiş olan hastalar veya 24. haftadaki diğer tüm plasebohastaları VERXANT (75 mg ya da 150 mg subkutan), ardından her ay aynı dozu almak üzeregeçiş yapmıştır.

AS Çalışma 2'de (MEASURE 2) sırasıyla %11,9 ve %14,2'si eşzamanlı MTX veya sulfasalazin kullanan 219 hasta değerlendirilmiştir. VERXANT'a randomize edilen hastalar 0,1, 2, 3 ve 4. haftalarda subkutan 75 mg veya 150 mg almış, ardından her ay aynı doz ile tedaviedilmişlerdir. 16. haftada, başlangıçta plaseboya randomize edilen hastalar her aysecukinumab almak üzere yeniden randomize edilmiştir (75 mg ya da 150 mg subkutan).

AS çalışma 3 (MEASURE 3), 226 hastayı değerlendirmiştir; bunların %13,3 ve %23,5'i sırasıyla eşzamanlı MTX ya da sülfasalazin kullanmıştır. Secukinumaba randomize edilmişhastalara 0., 2. ve 4. haftalarda intravenöz yoldan 10 mg/kg dozu uygulanmış, bunu takibenayda bir subkutan yoldan 150 mg ya da 300 mg dozu verilmiştir. 16. haftada, başlangıçtaplaseboya randomize edilmiş hastalar her ay secukinumab (subkutan yoldan 150 mg ya da 300mg) almak üzere yeniden randomize edilmiştir. Birincil sonlanım noktası, 16. haftada ASAS

20

20'dir. Hastalar 52. haftaya kadar tedavi rejimine karşı körlenmiştir ve çalışma 156. haftaya kadar sürmüştür.

Bulgular ve semptomlar

AS Çalışma 2'de secukinumab 150 mg ile tedavi, 16. haftada plasebo ile karşılaştırıldığında hastalık aktivitesi ölçümlerinde anlamlı düzelme ile sonuçlanmıştır (bkz. Tablo 8).

AS Çalışma 2'de secukinumab 150 mg etki başlangıcı ASAS 20 için daha 1. haftada ve ASAS 40 için 2. haftada görülmüştür (plasebodan üstün).

Secukinumab 150 mg için ASAS 20 yanıtları 16. haftada hem önceden anti-TNFa kullanmamış hastalarda (%68,2 karşısında %31,1; p<0,05) hem de anti-TNFa-IR hastalarında(%50,0 karşısında %24,1; p<0,05) plasebo ile karşılaştırıldığında gelişme kaydetmiştir.

AS Çalışma 1 ve AS Çalışma 2'de, secukinumab ile tedavi edilen hastalar (AS Çalışma 2'de 150 mg ve AS Çalışma 1'de her iki rejim) 16. haftada anlamlı düzeyde düzelmiş belirti vesemptomlar göstermiş, benzer boyuttaki yanıt ve etkililik hem önceden anti-TNFakullanmamış hastalarda hem de anti-TNFa-IR hastalarında 52. haftaya kadar sürdürülmüştür.AS Çalışma 2'de ilk olarak secukinumab 150 mg'a randomize edilen 72 hastanın 61'i (%84,7)52. haftada tedaviye devam etmekteydi. secukinumab 150 mg'a randomize edilen 72 hastanınsırasıyla 45 ve 35'inde bir ASAS 20/40 yanıtı vardı.

AS çalışma 3'te, secukinumab ile tedavi edilmiş hastalar (150 mg ve 300 mg) işaret ve semptomlarda iyileşme göstermiştir ve birincil sonlanım noktası (ASAS20) için 16. haftadaplaseboya göre üstün olan dozdan bağımsız olarak benzer etkililik yanıtları elde edilmiştir.Genel olarak, ikincil sonlanım noktaları için, 300 mg grubunda etkililik yanıt oranları tutarlıbir şekilde 150 mg grubundan yüksek olmuştur. Körlenmiş dönem sırasında, 52. haftadaASAS 20 ve ASAS 40 yanıtları, 150 mg için %69,7 ve %47,6 , 300 mg içinse %74,3 ve%57,4 olmuştur. ASAS 20 ve ASAS 40 yanıtları 156. haftaya kadar sürdürülmüştür (150 mgiçin %69,5 ve %47,6 karşısında 300 mg için %74,8 ve %55,6). 16. haftada ASAS kısmiremisyon (ASAS PR) yanıtı için 300 mg lehine daha yüksek yanıt oranları gözlenmiştir ve

21

bunlar 156. haftaya kadar sürdürülmüştür. Anti-TNFa-naiv hastaları (n=114) ile karşılaştırıldığında anti-TNFa-IR hastalarında (n=36) 150 mg karşısında 300 mg lehine olmaküzere, yanıt oranlarında daha büyük farklılıklar gözlenmiştir.

Spinal mobilite

Secukinumab 150 mg ile tedavi edilen hastalar gerek AS Çalışma 1'de (plasebo için -0,4 karşısında -0,12; p=0,0114) gerekse AS Çalışma 2'de (plasebo için -0,51 karşısında -0,22;p=0,0533) 16. haftada BASMI'da başlangıca göre değişiklik ile ölçüldüğünde spinalmobilitede düzelmeler göstermiştir. Bu düzelmeler 52. haftaya kadar korunmuştur.

Fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi

AS Çalışma 1 ve Çalışma 2'de secukinumab 150 mg ile tedavi edilen hastalar AS Yaşam Kalitesi Anketi (ASQoL) (p=0,001) ve SF-36 Fiziksel Bileşen Özeti (SF-36PCS) ileölçüldüğünde sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde düzelmeler göstermiştir. Secukinumab 150mg ile tedavi edilen hastalar ayrıca Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndekste (BASFI)plasebo ile karşılaştırıldığında (-2,15 karşısında -0,68) ve Kronik Hastalık TedavisininFonksiyonel Değerlendirmesi - Yorgunluk (FACIT-F) ölçeği ile değerlendirilen yorgunluktaplasebo ile karşılaştırıldığında (8,1 karşısında 3,3) açıklayıcı sonlanma noktalarındaistatistiksel olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Bu azalmalar 52. haftaya dek korunmuştur.

o

Radyografik kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA)

Secukinumabın güvenliliği ve etkililiği, aksiyal spondiloartrit (axSpA) için Uluslararası Spondiloartrit Derneği Değerlendirmesi (ASAS) sınıflandırma kriterlerini karşılayan aktif,radyografik kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA) hastalarında 2 yıllık çekirdek fazve 2 yıllık uzatma fazından oluşan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışmada(PREVENT), ankilozan spondilit (AS) için değiştirilmiş New York kriterlerini karşılayacaksakroiliak eklemlerdeki değişikliklerine ilişkin radyografik kanıtı olmayan 555 hastadadeğerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan hastalarda, devam eden veya önceden alınmış olansteroid yapıda olmayan anti-enflamatuvar ilaç tedavisine (NSAID) rağmen Bath AnkilozanSpondilit Hastalığı Aktivite Endeksi (BASDAI) >4, toplam sırt ağrısı için Görsel AnalogSkala (VAS) skoru >40 (0-100 mm'lik bir ölçekte), C reaktif protein (CRP) artışı ve / veyaManyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) ile sakroiliit kanıt olarak tanımlanan aktif hastalıkmevcuttur. Bu çalışmadaki hastaların ortalama 2,1 ila 3 yıl boyunca axSpA tanısı vardır veçalışma katılımcılarının% 54'ü kadındır.

PREVENT çalışmasında, hastaların %9,7'si daha önce bir anti-TNFa ajanı ile tedavi edilmiş ve etkisizlik veya toleranssızlık (anti-TNFa-IR hastaları) nedeniyle anti-TNFa ajanıkesilmiştir.

PREVENT çalışmasında, hastaların sırasıyla %9,9 ve %14,8'i eşzamanlı MTX veya sulfasalazin kullanmıştır. Çift kör dönemde, hastalar 52 hafta boyunca plasebo veyasecukinumab almıştır. Secukinumaba randomize edilen hastalara 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda 150mg s.c., ardından her ay aynı doz veya ayda bir kez secukinumab 150 mg enjeksiyonuverilmiştir. Birincil sonlanım noktası, önceden TNF kullanmamış hastalarda 16. haftadaUluslararası Spondiloartrit Derneği Değerlendirmesinde (ASAS 40) en az %40 iyileşmeolmuştur.

22

Bulgular ve semptomlar:

PREVENT çalışmasında, secukinumab 150 mg ile tedavi, 16. haftada plaseboya kıyasla hastalık aktivitesi ölçümlerinde önemli iyileşmeler sağlamıştır. Bu ölçümler arasındaplaseboya kıyasla ASAS 40, ASAS 5/6, BASDAI skoru, BASDAI 50, yüksek hassasiyetliCRP (hsCRP), ASAS 20 ve ASAS kısmi remisyon yanıtı yer almıştır (Tablo 9). Yanıtlar 52.haftaya kadar sürdürülmüştür.

PREVENT çalışmasında secukinumab 150 mg'ın etki başlangıcı, önceden anti-TNF-alfa kullanmamış hastalarda ASAS 40 için 3. hafta kadar erken bir dönemde ortaya çıkmıştır(plaseboya üstün). Önceden anti-TNFa kullanmamış hastalarda vizite göre ASAS 40 yanıtıelde eden hastaların yüzdesi Şekil 3'te gösterilmektedir.

23Şekil 3 PREVENT çalışmasında daha önce anti-TNFa-alfa kullanmamış hastalarda Hafta 16'ya kadar ASAS 40 yanıtları

Zaman (Hafta) • Secukinumab 150 mg - yükleme D Plasebo

Yanıt

verenlerin

oranı

Ayrıca ASAS 40 yanıtları anti-TNFa-IR hastalarında secukinumab 150 mg için plasebo karşısında daha iyi olmuştur.

Fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi:

16. hafta itibariyle secukinumab 150 mg ile tedavi edilen hastalar, BASFI ile değerlendirilen fiziksel fonksiyonda, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarakönemli iyileşmeler göstermiştir (16. hafta: -1,75'e karşı -1,01, p <0,01). Secukinumab iletedavi edilen hastalar, ASQoL ile ölçülen sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde (LS ortalamadeğişim: Hafta 16: -3,45'e karşı -1,84, p <0,001) ve SF-36 Fiziksel Bileşen Özetinde (SF-36PCS) (LS ortalama değişim: Hafta 16: 5,71 ve 2,93, p <0,001) 16. hafta itibariyle plasebouygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında anlamlı iyileşmeler bildirmişlerdir. Bu gelişmeler52. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Spinal mobilite:

Spinal mobilite BASMI ile 16. haftaya kadar değerlendirilmiştir. 4, 8, 12 ve 16. haftalarda secukinumab ile tedavi edilen hastalarda, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığındasayısal olarak daha fazla iyileşme gösterilmiştir.

Manyetik rezonans görüntülemede (MRG) enflamasyonun inhibisyonu:

Enflamasyon belirtileri başlangıçta ve 16. haftada MRG ile değerlendirilmiş ve sakroiliak eklemler için Berlin SI eklem ödemi skoru ve ASspiMRG-a skoru ve omurga için Berlinomurga skorunda başlangıç değerinden gerçekleşen değişiklik olarak ifade edilmiştir.Secukinumab ile tedavi edilen hastalarda hem sakroiliak eklemler hem de omurgadaenflamatuvar bulguların inhibisyonu gözlenmiştir. Berlin SI-eklem ödemi skorundabaşlangıçtan ortalama değişim, secukinumab 150 mg (n = 180) ile tedavi edilen hastalarda -1,68 iken, plasebo uygulanan hastalarda (n = 174) -0,39 olmuştur (p<0,05).

Pediyatrik popülasyon:

24

Avrupa İlaç Ajansı, doğumdan itibaren 6 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda ve doğumdan itibaren 2 yaşın altındaki kronik idiyopatik artritli pediyatrik hastalarda plak psoriasisteVERXANT ile çalışmaların sonuçlarını sunma mecburiyetini iptal etmiştir (pediyatrikkullanıma ilişkin bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Ajansı, 6 yaştan itibaren 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda ve 2 yaştan itibaren 18 yaşın altındaki kronik idiyopatik artritli pediyatrik hastalarda plak psoriasisteVERXANT ile çalışmaların sonuçlarını sunma mecburiyetini ertelemiştir (pediyatrikkullanıma ilişkin bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Plak psoriasis, psoriatik artrit ve ankilozan spondilit hastalarında gözlemlenen çoğu farmakokinetik özellik benzerdir.

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde 300 mg'lık tek subkutan dozunun sıvı formülasyon halinde uygulanmasının ardından secukinumab, dozdan 2 ila 14 gün sonra 43,2 ± 10,4 gg/ml pikserum konsantrasyonlarına ulaşmıştır.

Popülasyon farmakokinetiği analizine dayanılarak, plak psoriasis hastalarında 150 mg ya da 300 mg'lık tek subkutan dozunun ardından secukinumab, dozdan 5 ila 6 sün sonra sırasıyla13,7 ± 4,8 gg/ml ya da 27,3 ± 9,5 gg/ml pik serum konsantrasyonlarına ulaşmıştır.

Popülasyon farmakokinetiği analizine dayanılarak, ilk ay boyunca başlangıç haftalık dozlarından sonra maksimum konsantrasyona ulaşma için geçen süre 31 ile 34 gün arasındaolmuştur.

Simüle verilere dayalı olarak, 150 mg ya da 300 mg dozlarının subkutan uygulanmasının ardından kararlı durumdaki pik konsantrasyonları (Cmaks,ss) sırasıyla 27,6 gg/ml ve 55,2 gg/mlolmuştur. Popülasyon farmakokinetiği, aylık doz rejimleri ile kararlı duruma 20 hafta sonraulaşıldığını göstermektedir.

Popülasyon farmakokinetiğinin gösterdiği üzere, tek doz sonrasındaki maruziyet ile karşılaştırıldığında, idame süresince tekrarlı aylık dozlardan sonra hastalar pik serumkonsantrasyonlarında ve eğri altındaki alan (EAA) değerinde 2 kat artış sergilemiştir.

Popülasyon farmakokinetiği analizi, secukinumabın plak psoriasis hastalarında ortalama %73 mutlak biyoyararlanım ile emildiğini göstermiştir. Çalışmalar arasında %60 ile %77 aralığındamutlak biyoyararlanım değerleri hesaplanmıştır.

Dağılım

Plak psoriasis hastalarında tek intravenöz uygulamanın ardından terminal faz (Vz) süresinde ortalama dağılım hacmi 7,1 - 8,6 litre aralığında bulunmuş olup bu, secukinumabın periferikkompartmanlara dağılımının sınırlı olduğuna işaret etmektedir.

Biyotransformasyon:

lgG eliminasyonunun büyük kısmı hücre içi katabolizma yoluyla, sıvı faz veya reseptör aracılı endositoz şeklinde gerçekleşmektedir.

25

Eliminasyon:

Plak psoriasis hastalarına tek intravenöz uygulama sonrasında ortalama sistemik klirens (CL) 0,13 ila 0,36 l/gün aralığında bulunmuştur. Bir popülasyon farmakokinetiği analizinde plakpsoriasis hastalarında ortalama sistemik klirens (CL) 0,19 l/gün olmuştur. CL değericinsiyetten etkilenmemiştir. Klirens doza ve zamana bağlı olmuştur.

Bir popülasyon farmakokinetiği analizinde hesaplandığı üzere, intravenöz uygulamanın kullanıldığı psoriasis çalışmalarında plak psoriasis hastalarında ortalama eliminasyon yarıömrü 27 gün olup 18 ile 46 gün arasında değişmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Plak psoriasis hastalarında secukinumabın tek doz ve çoklu doz farmakokinetiği, 1 x 0,3 mg/kg ila 3 x 10 mg/kg aralığındaki intravenöz dozların ve 1 x 25 mg ila 300 mg'lık çokludoz aralığındaki doz aralığının kullanıldığı çeşitli çalışmalarda belirlenmiştir. Tüm dozrejimlerinde maruziyetin doz ile orantılı olduğu görülmüştür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar:

Sınırlı sayıda yaşlı hastanın (> 65 yaş için n=71 ve > 75 yaş için n=7) dahil olduğu popülasyon farmakokinetiği analizine dayanılarak, yaşlı hastalar ve 65 yaş altı hastalardaki klirensinbenzer olduğu belirlenmiştir.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar ile ilgili farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Bir IgG monoklonal antikoru olan değişmemiş VERXANT'ın renaleliminasyonunun düşük olması ve minör öneme sahip olması beklenir. IgG'ler temeldekatabolizma yoluyla elimine olur ve karaciğer bozukluğunun VERXANT klirensini etkilemesibeklenmez.

Farmakokinetik üzerinde kilonun etkisi

Secukinumabın klirensi ve dağılım hacmi artan vücut ağırlığı ile artar.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, doku çapraz reaktivitesi, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz ve üreme toksisitesi konvansiyonel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlikegöstermemiştir.

Secukinumabın karsinojenpotansiyelini değerlendiren hayvan çalışmaları

gerçekleştirilmemiştir.

26. FARMASÖTİK BİLGİLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

L-histidin

L-histidin hidroklorür monohidrat Polisorbat 80Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da bahsedilen tıbbi ürünler haricinde başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

Sulandırılarak kullanıma hazırlandıktan sonra:

Çözelti hazırlandıktan sonra kimyasal ve fiziksel stabilitesinin 2°C-8°C'de 24 saat devam ettiği gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, sulandırılarak kullanıma hazırlama metodu mikrobiyal kontaminasyona engel olmadığı taktirde, infüzyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında 2-8 °C'de saklayınız.

Sulandırılarak kullanıma hazırlanmış tıbbi ürünün saklama koşulları için bkz. bölüm 3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

VERXANT, gri kaplama kauçuk tıpalı ve beyaz flip-off bileşenli alüminyum kapaklı, 150 mg secukinumab içeren renksiz cam flakonda sunulmaktadır.

Ambalaj büyüklüğü: 1 flakon içeren kutu.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Tek kullanımlık flakonlar, steril enjeksiyonluk su ile sulandırılarak kullanıma hazırlanmak için 150 mg secukinumab içermektedir. Final çözelti, berrak ve renksiz ila hafif sarı olmalıdır.Liyofilize toz tamamen çözülmez ya da sıvı, gözle kolayca görülebilen partiküller içerirse,bulutlu bir görünümü olursa ya da belirgin biçimde kahverengi ise kullanmayınız.Uygulamaya yönelik ayrıntılı açıklamalar kullanma talimatında yer almaktadır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farmanova Sağlık Hizmetleri Limited Şirketi Suryapı & Akel İş MerkeziRüzgarlıbahçe Mah.

Şehit Sinan Eroğlu Cad. No:6 34805 Kavacık - Beykoz / İstanbul

27

8

. RUHSAT NUMARASI:

2017/293

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

25.04.2017

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

28