Anaglyn 0.5 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ANAGLYN 0,5 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir sert kapsül 0,5 mg anagrelide eşdeğer 0,61 mg anagrelid hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 50 mg Laktoz anhidröz (inek sütü kaynaklı) 37,14 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül.

Beyaz beyaza yakın ince toz içeren beyaz renkli sert jelatin kapsül (kapsül no:2).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ANAGLYN, hidroksiüre ve aspirin tedavisine yanıt vermeyen, venöz trombozu olan veya hidroksiüre kullanımı sonrası tolere edilemeyecek derecede anemi ve/veya lökopeni gelişenyüksek vasküler riskli esansiyel trombositemi tedavisinde endikedir.

Ayrıca, ANAGLYN, miyeloproliferatif hastalıklar (miyelofibrosiz, polisitemia vera, kronik myeloid lösemi, trombositomozla giden atipik myeloproliferatif/ myelodisplastik sendromlu)seyrinde gelişen trombositoz tedavisinde, yukarıdaki koşullarda hidroksiüre ile yanıt eldeedilemezse kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ANAGLYN ile tedavi, esansiyel trombositemi hastalığının tedavisinde deneyimli bir tabip tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji

Anagrelid için önerilen başlangıç dozu 1 mg/gündür, bu doz oral olarak günde iki defa alınarak sağlanır (0,5 mg/doz).

Başlangıç dozu en az bir hafta sürdürülmelidir. Bir hafta sonrasında, trombosit sayısını 600x10⁹/l düzeyi altına düşürmek ya da bu düzeyde tutmak ve ideal olarak da 150 x 10⁹/l ve400 x 10⁹/l aralığında tutmak için gerekli en düşük etkin doza ulaşmak için doz bireysel temeldetitre edilebilir. Doz artışı, herhangi bir haftada 0,5 mg/gün'ü aşmamalıdır ve önerilenmaksimum tek doz 2,5 mg'ı aşmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.9). Klinik geliştirmede, 10 mg/gündoz kullanılmıştır.

1

Anagrelid ile tedavinin etkileri düzenli bir şekilde takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer başlangıç dozu >1 mg/gün ise, trombosit sayımı tedavinin ilk haftasında iki günde birgerçekleştirilmelidir ve sonrasında stabil bir tedaviye ulaşılmasını takiben haftada en az bir defasayım yapılmalıdır. Genellikle, trombosit sayısındaki düşüş tedavi başlangıcından itibaren 1421 gün içinde gözlenir ve hastaların çoğunda, yeterli terapötik cevap 1-3 mg/gün yitiliktegörülür (klinik etkilerle ilgili daha ayrıntılı bilgi için Bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

ANAGLYN oral kullanım içindir. Kapsüller bütün halde yutulmalıdır. Kapsül kırılmamalı içeriği bir sıvı içerisinde seyreltilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Bu hasta popülasyonu için sınırlı farmakokinetik veri bulunmaktadır. Böbrek yetersizliği olan bir hastada anagrelid tedavisinin potansiyel riskleri ve faydaları tedaviye başlanmadan öncedeğerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Bu hasta popülasyonu için sınırlı farmakokinetik veri bulunmaktadır. Ancak, hepatik metabolizma, anagrelid klerensi için temel yolu temsil etmektedir ve bu yüzden karaciğerfonksiyonunun bu prosesi etkilemesi beklenir. Bu yüzden orta ya da ciddi düzeyde karaciğerrahatsızlığı bulunan hastaların anagrelid tedavisi almaması önerilmektedir. Hafif karaciğeryetmezliği olan hastalarda anagrelid tedavisinin potansiyel riskleri ve faydaları, tedaviyebaşlanmadan önce değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Anagrelidin çocuklarda kullanımında etkinliği ve güvenilirliği değerlendirilmemiştir. Çocuklar ve adölesanlarda deneyim oldukça kısıtlıdır; anagrelid bu hasta grubunda dikkatlekullanılmalıdır. Spesifik pediyatrik kılavuzların yokluğunda, WHO yetişkinlerde ET için tanıkriterlerinin, pediyatrik popülasyon ile ilintili olduğu kabul edilir. Esansiyel trombositemi içintanı kılavuzları dikkatle takip edilmeli ve emin olmama durumunda periyodik olarak tanıyeniden değerlendirilmelidir (genetik analiz ve kemik iliği biyopsisi ile olabilir), herediter yada sekonder trombositozu ayırt edebilmek için bir çaba gösterilmelidir.

Genellikle yüksek riskli pediyatrik hastalarda, sitoredüktif tedavi düşünülmektedir.

Anagrelid tedavisi yalnızca, tromboz hastalığını çeken ya da hastalık belirtilerinin ilerlediği görülen hastalarda başlatılmalıdır. Eğer tedavi başlatılırsa, anagrelid ile tedavinin faydaları veriskleri düzenli bir şekilde takip edilmeli ve devam eden tedaviye olan ihtiyaç periyodik olarakdeğerlendirilmelidir.

Hedeflenen trombosit, tedavi eden tabip tarafından bireysel olarak hastaya göre belirlenir. Yaklaşık 3 ay sonrasında tedaviye tatmin edici bir şekilde cevap vermeyen pediyatrik hastalarda

2

tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

Mevcut veri bölümler 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2'de bulunmaktadır ancak pozoloji üzerine bir öneri yapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

ET hastası yaşlı ve genç nüfus arasında gözlenen farmakokinetik farklılıklar (Bkz. Bölüm 5.2), bireysel hastaya göre düzenlenmiş anagrelid rejimine ulaşmak için gerekli farklı doz titrasyonuya da farklı başlangıç rejimini garantilemez.

Klinik geliştirme esnasında, anagrelid verilen hastaların yaklaşık %50'si 60 yaşın üzerindeydi ve bu hastalarda yaş spesifik bir değişikliğe ihtiyaç duyulmamıştır. Ancak, beklendiği üzere buyaş grubundaki hastalarda, ciddi yan etkilerin görülme sıklığı iki katı gözlenmiştir (temel olarakkardiyak).

4.3. Kontrendikasyonlar

Anagrelide ya da bölüm 6.1'de sıralanan ürün içerisindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı hassasiyeti olan hastalarda,

Orta ya da ciddi düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda,

Orta ya da ciddi düzeyde böbrek yetmezliği olan (kreatin klerensi <50ml/dk) hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğer yetmezliği

Anagrelid tedavisine başlamadan önce hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda potansiyel riskler ve faydalar değerlendirilmelidir. Transaminaz düzeylerinde artış olan hastalardaönerilmemektedir (normal üst sınırın 5 katından fazla) (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Böbrek yetmezliği

Tedaviye başlanmadan önce böbrek rahatsızlığı olan hastalarda potansiyel riskler ve faydalar değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Takip

Tedavi; tam kan sayımı (hemoglobin, akyuvar ve trombosit sayısı), karaciğer fonksiyonu değerlendirmesi (ALT ve AST), böbrek fonksiyonları (serum kreatin ve üre) ve elektrolitlerin(potasyum, magnezyum ve kalsiyum) değerlendirilmesini de içerecek şekilde hastanın yakınşekilde klinik takibini gerektirmektedir.

Trombosit

Anagrelid tedavisinin durdurulmasını takip eden 4 gün içerisinde trombosit sayısı artacaktır ve 10-14 gün içerisinde tedavi öncesi düzeyine, muhtemelen temel değerlerinin üzerinde geridönecektir. Bu yüzden trombositler sıkça takip edilmelidir.

3

Kardiyovasküler

Torsade de pointes, ventriküler taşikardi, kardiyomiyopati, kardiomegali ve konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler advers etkiler raporlanmıştır (Bkz.Bölüm 4.8).

Doğuştan uzun QT sendromu olan, zamanla kazanılan QTc uzaması hikayesi, QTc aralığını uzatabilecek beşeri tıbbi ürünlerin alımı ve hipokalemi gibi bilinen QT aralığının uzaması içinrisk faktörlerine sahip olan hastalarda anagrelid kullanımında dikkat edilmelidir.

Anagrelid ya da onun aktif metaboliti 3-hidroksi-anagrelid maksimum plazma konsantrasyonu daha yüksek (Cmaks) olabilecek popülasyonlarda da (örneğin karaciğer yetmezliği ya daCYP1A2 inhibitörleri ile birlikte kullanım) anagrelid alımında dikkat edilmelidir(Bkz. Bölüm4.5).

QTc aralığına etkisinin yakından izlenmesi önerilmektedir. .

Anagrelid tedavisine başlamadan önce, tedavi öncesi temel EKG ve ekokardiyografiyi de içeren kardiyovasküler değerlendirme önerilmektedir. Tedavi boyunca, daha ayrıntılı kardiyovasküleraraştırma ve değerlendirme gerektirebilecek kardiyovasküler etkileri gözlemlemek için tümhastalar düzenli olarak (örneğin EKG ya da ekokardiyografi ile) takip edilmelidir. Anagrelidalımı öncesinde hipokalemi ya da hipomagnezemi varsa düzeltilmelidir ve tedavi boyuncadüzenli olarak takip edilmelidir.

Anagrelid, siklik AMP fosfodiesteraz III'ün bir inhibitörüdür ve pozitif inotropik ve kronotropik etkileri sebebiyle, anagrelid, kalp rahatsızlığı olan ya da olma şüphesi olan tüm yaşgruplarında dikkatle kullanılmalıdır. Dahası, ciddi kardiyovasküler advers olaylar, bilinen birkalp rahatsızlığı olmayan ve normal tedavi öncesi kardiyovasküler sonuçları olan hastalardadahi gözlenmiştir.

Anagrelid ancak, potansiyel tedavi faydaları, potansiyel risklerden daha ağır bastığında kullanılmalıdır.

Pulmoner hipertansiyon

Anagrelid ile tedavi edilen hastalarda, pulmoner hipertansiyon vakaları raporlanmıştır. Anagrelid tedavisine başlamadan önce ve tedavi süresince, hastalar altta yatan kardiyopulmonerhastalık belirtileri ve semptomları için değerlendirilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Anagrelidin pediyatrik popülasyonda kullanımı üzerine oldukça sınırlı veri bulunmaktadır ve bu hasta grubunda anagrelid dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.8, 5.1 ve 5.2).

Yetişkin popülasyonda olduğu gibi, tedavi öncesi ve tedavi süresince düzenli olarak tam kan sayımı ve kardiyak, hepatik ve renal fonksiyon değerlendirmesi yapılmalıdır. Hastalıkmiyelofibroz ya da AML'ye ilerleyebilir. Bu şekilde bir ilerlemenin oranı bilinmese de,çocuklar daha uzun hastalık seyrine sahiptir ve bu yüzden yetişkinlere kıyasla kötü huyluluğa

4

geçiş evresi için daha yüksek riskte olabilir. Hastalığın seyrini gözlemlemek için çocuklar düzenli olarak, fiziksel muayene, ilgili hastalık belirtilerinin değerlendirilmesi ve kemik iliğibiyopsisi gibi standart klinik uygulamalara göre izlenmelidir.

Herhangi bir anormallik hızla değerlendirilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır, bu önlemler dozun düşürülmesi, ilaca ara verilmesi ya da ilacın kesilmesi şeklinde olabilir.

Klinik olarak ilişkili etkileşimler

Anagrelid, siklik AMP fosfodiesteraz III'ün (PDE III) bir inhibitörüdür. Anagrelidin, milrinon, amrinon, enoksimon, olprinon ve silostazol gibi diğer PDE III inhibitörleri ile birlikte alımıönerilmemektedir.

Anagrelidin, asetilsalisilik asit ile birlikte alımı majör hemorajik olaylar ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5).

Laktoz uyarısı:

ANAGLYN laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anagrelid ve diğer beşeri tıbbi ürünler arasında olası etkileşimleri inceleyen farmakokinetik ve/veya farmakodinamik çalışmalar oldukça kısıtlıdır.

Diğer etkin maddelerin anagrelid üzerindeki etkileri

• İnsanlarda yürütülen

in-vivo

çalışmalar, digoksin ve varfarin'in, anagrelidinfarmakokinetik özelliklerini etkilemediğini göstermiştir.

CYP1A2 inhibitörleri

• Anagrelid öncelikle CYP1A2 tarafından metabolize edilir. CYP1A2'nin fluvoksaminve enoksasinin de aralarında bulunduğu birtakım beşeri tıbbi ürünler tarafından inhibeedildiği bilinmektedir ve bu beşeri tıbbi ürünler teorik olarak anagrelid klerensiniolumsuz yönde etkiler.

CYP1A2 indükleyiciler

• Omeprazol gibi CYP1A2 indükleyicileri, anagrelid maruziyetini düşürebilir (bakınızbölüm 5.2). Anagrelid etkililik ve güvenliliği üzerindeki sonuçlarıdeğerlendirilmemiştir. Bu yüzden, anagrelid ile birlikte CYP1A2 indükleyicilerininalımında klinik ve biyolojik takip yapılmalıdır. Gerekirse, anagrelid doz ayarlamasıyapılmalıdır.

Anagrelidin diğer etkin maddeler üzerindeki etkileri

• Anagrelid sınırlı düzeyde CYP1A2'ye karşı inhibitör etki gösterir, bu da teorik olarak,bu klerens mekanizmasını paylaşan beşeri tıbbi ürünler ile birlikte alımında olası biretkileşim gösterebilir, örn. teofilin.

5

• Anagrelid bir PDE III inhibitörüdür. İntroplar milrinon, enoksimon, amrinon, olprinonve silostazol gibi benzer özelliğe sahip beşeri tıbbi ürünleri etkileri anagrelid tarafındanartırılabilir.

• İnsanlarda,

in vivo

etkileşim çalışmaları, anagrelidin digoksin ya da varfarininfarmakokinetik özelliklerini etkilemediğini göstermiştir.

• Esansiyel trombositemi tedavisinde kullanım için önerilen dozlarda, anagrelid trombositfonksiyonlarını inhibe eden veya değiştiren diğer beşeri tıbbi ürünlerin etkileriningücünü artırabilir, örn. asetilsalisilik asit.

• Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik etkileşim çalışmasında, günde bir defa 1 mganagrelidin tekrarlanan dozunun günde bir defa 75 mg asetilsalisilik asit ile birliktealımında, her bir etkin maddenin anti-trombosit agregasyon etkilerini, tek başınaasetilsalisilik asit alımına göre daha güçlendirdiğini göstermiştir. Asetilsalisilik asit veanagrelidi birlikte alan bazı ET hastalarında majör hemoraji gözlenmiştir. Bu yüzden,anagrelidin asetilsalisilik asit ile birlikte alımında özellikle de tedavi başlamadan öncehemoraji için yüksek risk profili olan hastalarda potansiyel riskler değerlendirilmelidir.

• Anagrelid bazı hastalarda intestinal rahatsızlığa sebep olabilir ve hormonal oralkontraseptiflerin absorpsiyonunu zayıflatabilir.

Gıda etkileşimleri

• Gıda alımı, anagrelid absorpsiyonunu geciktirir, fakat sistemik maruziyeti belirgin birşekilde değiştirmemektedir.

• Yiyecek alımının biyoyararlanım üzerindeki etkisi, anagrelid kullanımında klinik olarakilintili kabul edilmemektedir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ANAGLYN oral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşime geçmektedir. Anagrelid, hormonal oral kontraseptiflerin absorpsiyonunu zayıflatabilir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, anagrelid tedavisi sırasında uygun doğum kontrol yöntemlerini kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda anagrelid kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yürütülen çalışmalar, üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyelrisk bilinmemektedir. Bu yüzden ANAGLYN hamilelik esnasında önerilmemektedir.

Eğer hamilelik esnasında anagrelid kullanılırsa ya da anagrelid kullanan hasta hamile kalırsa,

6

ilacın fetüse vereceği potansiyel zararlar ile ilgili hasta bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Anagrelidin/metabolitlerinin, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen mevcut veri, anagrelid/metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Yenidoğan/infantlar için risk göz ardı edilemez. Anagrelid ile tedavi esnasında emzirmekesilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Anagrelidin insan fertilitesi üzerindeki etkileri ile ilgili veri bulunmamaktadır. Erkek sıçanlarda, fertilite ya da üreme performansında anagrelidin bir etkisi görülmemiştir. Dişisıçanlarda, terapötik aralığın eksez dozu verildiğinde, anagrelid uygulaması döllenmişyumurtanın implantasyonunu engellemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klinik geliştirme esnasında, yaygın olarak baş dönmesi raporlanmıştır. Anagrelid aldığında baş dönmesi yaşayan hastalara araç sürmemeleri ve makine kullanmamaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Anagrelidin güvenliliği, 4 açık etiketli klinik çalışma ile çalışılmıştır. Bu çalışmalardan 3'ünde yaklaşık 2 mg/gün ortalama anagrelid dozu alan 942 hasta güvenlilik için değerlendirilmiştir.Bu çalışmalardan 22 hasta, 4 yıla kadar anagrelid almıştır.

Diğer çalışmada yaklaşık 2 mg/gün ortalama dozunda anagrelid 3660 hastaya verilmiş ve güvenlilik değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 34 hasta, anagrelidi 5 yıla kadar kullanmıştır.

Anagrelid alımında raporlanan en temel advers etkiler: Yaklaşık %14 kişide baş ağrısı, yaklaşık %9'da çarpıntı, yaklaşık %6'da hem mide bulantısı hem de sıvı tutulumu birlikte, %5'te ishalolmuştur. Bu advers ilaç reaksiyonları, anagrelid farmakolojisine bağlı olarak beklenir (PDEIII'ün engellenmesi). Kademeli doz titrasyonu, bu etkilerin hafifletilmesine yardımcı olabilir(Bkz. Bölüm 4.2).

Advers etkiler tablosu

Klinik çalışmalardan, güvenlik çalışmalarından ve raporlardan ortaya çıkan advers etkiler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor: eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor.

7

MedDRA Sistem OrganSınıfı	Advers etki görülme sıklığı
	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Anemi	Pansitopeni Trombositopeni Ekimoz Kanama
Metabolizma ve beslenmehastalıkları		Sıvı tutulumu	Kilo kaybı Ödem	Kilo artışı
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Baş dönmesi	Depresyon Amnezi Konfüzyon Insomnia Parestezi Hipoestezi Sinirlilik Ağız kuruluğu	Migren Dizartri Uyuklama Koordinasyon bozukluğu
Göz hastalıkları				Diplopi Görme bozukluğu
Kulak ve iç kulak hastalıkları				Kulak çınlaması
Kardiyak hastalıklar		Taşikardi Çarpıntı	Ventriküler taşikardiKonjestif kalpyetmezliğiAtrial fibrilasyonSupraventrikülertaşikardiAritmi Hipertansiyon Senkop	Miyokard enfarktüsü Kardiyomiyopati Kardiomegali Perikard efüzyonu Anjina pektoris Postural hipotansiyon Vazodilatasyon Prinzmetal anjina	Torsade de pointes
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar			Pnömoni Plevral efüzyonNefes darlığıBurun kanamasıPulmonerhipertansiyon	Pulmoner infiltratlar	Pnömonit ve alerjik alveolitdahil interstisyelakciğer hastalığı
Gastrointestina l hastalıklar		İshal KusmaKarın ağrısıBulantıMidede gaz	Gastrointestinal kanama Pankreatit Anoreksi Dispepsi Kabızlık Gastrointestinal rahatsızlık	Kolit Gastrit Dişeti kanaması
Hepato-biliyer hastalıklar			Hepatik enzimlerde artış		Hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Döküntü	Saç dökülmesi KaşıntıDeride renkdeğişikliği	Deride kuruluk

8

Kas iskelet bozukluklan,bağ doku ve kemik hastalıkları			Artralji MiyaljiSırt ağrısı
Böbrek ve idrar yoluhastalıkları			Cinsel güçsüzlük	Böbrek yetmezliği Noktüri	Tubulointerstisyel nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		Yorgunluk	Göğüs ağrısı AteşÜşümeHalsizlikFiziksel zayıflık	Grip benzeri semptomlarAğrıAsteni
Araştırmalar				Kan kreatininde artış

Pediyatrik popülasyon

6-17 yaş aralığında 48 hasta (19 çocuk ve 29 adölesan), klinik çalışmalar ya da hastalık kaydının bir parçası olarak 6,5 yıl anagrelid almışlardır (Bkz. Bölüm 5.1).

Gözlenen advers etkilerin büyük kısmı KÜB'de listelenenler arasındadır. Ancak, güvenlilik verisi sınırlıdır ve yetişkinler ile pediyatrik hastalar arasında anlamlı bir karşılaştırma yapmayaizin vermemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pazarlama sonrası kasıtlı anagrelid doz aşımı vakaları raporlanmıştır. Raporlanan belirtiler, sinüs taşikardi ve kusmayı içermektedir. Semptomlar, belirtilere yönelik destek tedavi ileçözülmüşlerdir.

Tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda anagrelidin, kan basıncında düşüşe ve nadiren de görülse hipotansiyon durumuna sebep olduğu gösterilmiştir. Tek doz 5 mg anagrelid, genelliklebaş dönmesi ile birlikte kan basıncında düşüşe sebep olabilir.

Anagrelid için spesifik bir antidot belirlenmemiştir. Doz aşımı durumunda, hasta için yakın klinik gözetim gerekmektedir; bu da trombositopeni için trombosit sayımının takibini içerir.Trombosit sayısı normal aralığa ulaşana dek uygun olduğu şekilde doz azaltılmalı ya dadurdurulmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX35 ¹

Etki mekanizması

Anagrelidin, kan trombosit sayısını düşürme mekanizması bilinmemektedir. Hücre kültür çalışmalarında, anagrelid, nihai olarak trombosit üretimini düşürmeyle sonuçlanacak,megakaryositopoiez için gerekli GATA-1 ve FOG-1'i de içeren transkripsiyon faktörlerininekspresyonunu baskılamıştır.

İn vitro,in vivo

etkinlikler, tedavi edilen hastalardan, kemikiliği biyopsi örneklerinde de gözlenmiştir.

Anagrelid, siklik AMP fosfodiesteraz III'ün bir inhibitörüdür.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Bir trombosit sayısını azaltıcı ajan olarak anagrelidin etkililik ve güvenliliği 4.000'den fazla miyeloproliferatif rahatsızlığı (MPD) olan hastada, dört açık etiketli, kontrolsüz çalışmadadeğerlendirilmiştir (çalışma numaraları 700-012, 700-014, 700-999 ve 13970-301). Esansiyeltrombositemi hastalarında tam cevap, trombosit sayısında < 600 x 10¹/l değerine düşüş ya datemel seviyeden >%50 azalma ve en az 4 hafta boyunca bu azalmanın muhafaza edilmesi olaraktanımlanmıştır. 700-012, 700-014, 700-999 ve 13970-301 çalışmalarında, tam cevap süresi 412 hafta aralığında değişmektedir. Trombohemorajik olaylar anlamında klinik fayda tatminedici bir şekilde gösterilmemiştir.

Kalp atım hızı ve QTc aralığına etkisi

Sağlıklı yetişkin kadın ve erkeklerde yapılan, çift kör, randomize, plasebo ve aktif kontrollü çapraz bir çalışmada anagrelidin 0,5 mg ve 2,5 mg (tek doz) doz düzeylerinin kalp atım hızı veQTc intervaline etkileri değerlendirilmiştir.

Doza bağlı kalp atım hızında artış, anagrelidin maksimum konsantrasyona ulaştığı zaman en yüksek olmak üzere, ilk 12 saatte gözlenmiştir. Ortalama kalp atım hızında maksimum değişimuygulamadan 2 saat sonra meydana gelmiş ve 0,5 mg için +7,8 bpm (dakikadaki atış sayısı),2,5 mg için +29,1 bpm olmuştur.

QTc'de geçici artış her iki doz için de kalp atım hızının arttığı periyot süresince gözlemlenmiş olup, ortalama QTcF'de (Friderya düzeltmesi) maksimum değişim 0,5 mg için 2 saatte +5,0msn, 2,5 mg için 1 saatte +10,0 msn'dir.

Pediyatrik popülasyon

8 çocuk ve 10 adölesanda (hastalar arasında anagrelid tedavisi görmemiş ve çalışmadan önce 5 yıl boyunca anagrelid almış hastalar bulunmaktadır) gerçekleştirilen açık etiketli bir klinikçalışmada, 12 haftalık tedavi sonrasında ortalama trombosit sayısı kontrol düzeyine inmiştir.Ortalama günlük doz, adölesanlarda daha yüksek olma eğilimi göstermiştir.

Bir pediyatrik kayıt çalışmasında, anagrelid tedavisi ile ortalama trombosit sayısı tanıdakine göre azaltılmış ve 18 aya kadar 14 pediyatrik ET hastasında (4 çocuk ve 10 adölesan) sağlanandüzeyde tutulabilmiştir. Daha öncesinde, açık etiketli çalışmalarda, 3 ay ve 6,5 yıllık tedavide

10

7 çocuk ve 9 adölesanda ortalama trombosit sayısında düşüş gözlenmiştir.

Pediyatrik ET hastalarında tüm çalışmalarda ortalama toplam günlük anagrelid dozu son derece değişkendi, fakat genelde veriler, adölesanların, yetişkinler ile benzer başlangıç ve idame dozutakip edebileceğini ve 6 yaş üzeri çocuklar için 0,5 mg/gün'lük daha düşük başlangıç dozunundaha uygun olacağını göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). Tüm pediyatrik hastalarda,hasta-spesifik bir günlük doza dikkatle titrasyon yapılması gerekmektedir.

5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Anagrelidin oral alımını takiben, en az %70'i, gastrointestinal yoldan absorbe olur. Açlık koşullarında, pik plazma düzeyine ilacın alımından yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Sağlıklıgönüllülerden elde edilen farmakokinetik veriye göre, gıda alımı anagrelid C maks değerini %14düşürürken, EAA değerini %20 artırmaktadır. Gıda aynı zamanda aktif metabolit 3-hidroksianagrelide ait Cmaks değerini %29 düşürürken, EAA değeri üzerinde herhangi bir etkigöstermemiştir.

Dağılım:

Anagrelid yüksek dağılım hacmine sahiptir (12 l/kg). Plazma proteinine bağlanması gibi, farklı komponentlerdeki dağılımı konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Anagrelid başlıca CYP1A2 tarafından metabolize edilir ve 3-hidroksi anagrelidi oluşturur, bu metabolit de CYP1A2 tarafından metabolize edilir ve inaktif metabolit olan 2-amino-5,6-dikloro-3,4-dihidrokuinazoline dönüştürülür.

Bir CYP1A2 indükleyicisi olan omeprazolün anagrelidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 20 sağlıklı gönüllüde çoklu dozu takiben günde 40 mg doz ile araştırılmıştır. Sonuçlar omeprazolvarlığının, anagrelidin EAA(o-®), EAA(0-t) ve Cmaks değerlerini sırasıyla %27, %26 ve %36azalttığını ve anagrelidin metaboliti olan 3-hidroksi anagrelide karşılık olan değerleri sırasıyla%13, %14 ve %18 düşürdüğünü göstermektedir.

Eliminasyon:

Anagrelidin yarılanma ömrü kısadır, yaklaşık 1,3 saattir ve yarılanma ömründen beklendiği üzere, anagrelidin plazmada biriktiğine dair bir kanıt bulunmamaktadır. %1'den az bir miktarıidrarda anagrelid olarak geri kazanılır. İdrarda 2-amino-5,6-dikloro-3,4-dihidrokuinazolin'inortalama geri kazanımı alınan dozun yaklaşık %18-35'idir.

Ek olarak, bu sonuçlar anagrelid klerensinin otoindüksiyonu olmadığını göstermiştir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

0,5 mg - 2 mg doz aralığında doz orantısallık gözlenmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon

Esansiyel trombositopenisi olan çocuk ve adolesanlarla (yaş aralığı: 7-16) açlık koşullarında elde edilen farmakokinetik veriler, anagrelidin Cmaks ve EAA için alınan doza göre normalize

11

edilmiş maruziyetinin, çocuk ve adolesanlarda, yetişkinlere kıyasla daha yüksek olma eğiliminde olduğunu göstermektedir. Benzer şekilde, aktif metabolit için de doza görenormalize edilmiş maruziyetin daha yüksek olma eğilimi gözlenmiştir.

Geriyatrik popülasyon

Esansiyel trombositopenili yaşlı hastalarda (yaş aralığı: 65-75) aç karnına elde edilen farmakokinetik veriler, açlık koşullarındaki yetişkin hastalar (yaş aralığı 22-50) ilekarşılaştırılmış ve yaşlı hastalarda anagrelid C maks ve EAA değeri sırasıyla %36 ve %61 dahayüksek çıkarken, aktif metabolit 3-hidroksi anagrelid için %42 ve %37 daha düşükbulunmuştur. Bu farklılıkların sebebi, yaşlı hastalarda anagrelidin, 3-hidroksi anagrelide dahadüşük presistemik metabolizasyonu olabilir.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesi

Anagrelidin 1 mg/kg/gün ya da daha yüksek dozlarda tekrarlanan uygulamasının ardından, erkek ve dişi köpeklerde (erkeklerde daha hassas şekilde) subendokardiyal hemoraji ve fokalmiyokardiyal nekroz oluşmuştur. Erkek köpekler için gözlemlenmeyen etki seviyesi (NOEL)(0,3 mg/kg/gün), insanlarda 2 mg/gün dozda görülen anagrelid, BCH24426 ve RL603 EAAdeğerleri için sırasıyla 0,1, 0,1 ve 1,6 katına karşılık gelmektedir.

Üreme toksisitesiFertilite

Erkek sıçanlarda, 240 mg/kg/gün (vücut yüzey alanına göre, 2 mg/gün'ün >1000 katı) oral anagrelid dozunun, fertilite ve üreme performansı üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Dişisıçanlarda 30 mg/kg/gün dozda implantasyon öncesi ve sonrası kayıplarda artış ve ortalamacanlı embriyo sayısında düşüş gözlenmiştir. Bu etki için NOEL (10 mg/kg/gün), insanda 2mg/gün oral anagrelid alımındaki EAA değerinin, anagrelid ve metabolitler BCH24426 veRL603 dozlarında sırasıyla 143, 12 ve 11 kat yükseğiydi.

Embriyofetal geliştirme çalışmaları

Anagrelidin sıçanlar ve tavşanlarda maternal olarak toksik düzeyleri, artan embriyo rezorpsiyonu ve fetal mortalite ile ilişkilidir.

Dişi sıçanlarda yürütülen doğum öncesi ve sonrası geliştirme çalışmalarında, anagrelidin oral >10 mg/kg dozlarında, gebelik süresinde non-advers artış görülmüştür. NOEL dozunda (3mg/kg/gün), anagrelid, metabolitleri BCH24426 ve RL603 için EAA değerleri 2 mg/günanagrelid oral dozu alımında insandaki EAA'nin, 14, 2 ve 2 kat fazlası görülmüştür.

>60 mg/kg dozda anagrelid, anne hayvan ve fetüste sırasıyla doğum süresini ve mortaliteyi artırmıştır. NOEL dozda (30 mg/kg/gün), anagrelid ve metabolitleri BCH24426 ve RL603 içinEAA değerleri, 2 mg/gün anagrelid oral dozu alan insanda EAA değerinin sırasıyla 425-, 31-ve 13- kat daha fazlasıdır.

12

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Anagrelidin genotoksik potansiyeli üzerinde yapılan çalışmalar, mutajenik veya klastojenik etkiler göstermemiştir.

İki yıllık sıçan karsinojenite çalışmasında neoplastik ve neoplastik olmayan bulgular gözlenmiş olup, abartılı bir farmakolojik etkiye bağlanmış ya da atfedilmiştir. Bunlar arasında, adrenalfeokromositoma insidansı tüm doz düzeylerinde (>3 mg/kg/gün) erkeklerde ve 10 mg/kg/günve üzerinde doz alan kadınlarda, kontrole göre göreceli olarak artmıştır. Erkeklerdeki en düşükdoz (3 mg/kg/gün), günde iki kez 1 mg'lık dozdan sonra oluşan insan EAA'sının 37 katınakarşılık gelmektedir. Uterus adenokarsinomlarının epigenetik kaynağı, CYP1 ailesinin birenzim indüksiyonuyla ilişkili olabilir. Bunlar günde iki kez 1 mg dozdan sonra oluşan insanEAA'sının 572 katına karşılık gelen 30 mg/kg/gün doz alan kadınlarda gözlendi.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddeleri listesi

Povidon K-30 Laktoz anhidrözLaktoz monohidratMikrokristalin selülozKrospovidon Tip ASert jelatin kapsül*

*

Sert jelatin kapsül içeriği:

Titanyum dioksit Jelatin (sığır kaynaklı)

6.2. Geçimsizlikler

Bu ürün için geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

100 kapsül içeren PP çocuk korumalı kapaklı, HDPE şişelerde kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

13

7. RUHSAT SAHİBİ

Ardi Farma İlaç Pazarlama Tic. Ltd. Şti. Teknopark İstanbul Sanayi Mah.Teknopark Bulvarı No: 1/4A 101Pendik 34906 İstanbulTel: 0216 518 83 90Faks: 0216 518 83 92

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2019/136

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.03.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

14
¹