Belge DoKara,siğer₁zyçt^üÇz_y!ffli_I0Hafıti;artiR<şidds^^{e kar}ıs^ğe,t_İP^bo&uklu|»w»oIaa,_ytı„^sialır₈,iisia-4o^zzyçt^üÇz_y!ffli_I0Hafıti;artiR<şidds^^{e kar}ıs^ğe,t_İP^bo&uklu|»w»oIaa,_ytı„^sialır₈,iisia-4o^z

2

ayarlaması önerilmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda mevcut veriler, tavsiyede bulunmak için yetersizdir. Bu hastalarda, dozlama dikkatli bir şekildedüzenlenmelidir. Buna ek olarak, 30 mg'lık maksimum günlük doz, şiddetli karaciğerbozukluğu olan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır (bkz; Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Aripiprazolün 6 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzerindeki hastalarda aripiprazolün şizofreni, Bipolar I bozukluk veya majör depresif epizodların tedavisindeki güvenliliği ve etkililiğibelirlenmemiştir. Bu popülasyonun yüksek hassasiyetinden dolayı, klinik faktörler uygunolduğu zaman daha düşük başlangıç dozu düşünülmelidir (bkz; Bölüm 4.4).

Cinsiyet:CYP2D6 veya CYP3A4'ü inhibe eden veya CYP3A4'ü indükleyen ilaçları kullanan hastalarda (bkz; Bölüm 4.5):

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması:

Aripiprazolün güçlü bir CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile eş zamanlıolarak uygulanması durumunda, aripiprazol dozu alışılmış olan dozun yarısına indirilmelidir.CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile kombine tedaviye son verildiğinde, aripiprazol dozutekrar yükseltilmelidir. (bkz. Bölüm 4.5)

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması:

Aripiprazol tedavisine güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ilave edildiğinde, aripiprazol dozu iki katına çıkarılmalıdır.Aripiprazolün ilave doz artırımları klinik değerlendirme dotusunda yapılmalıdır. CYP3A4indükleyicisi kombinasyon tedavisinden çıkarıldığında aripiprazol dozu önerilen dozaazaltılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.5)

CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi gören hastalarda günlük dozun, normal dozun %25'ine kadar azaltılması göz önündebulundurulmalıdır.

CYP2D6'yı iyi metabolize edemediği bilinen hastalarda aripiprazol dozu başlangıçta normal dozun yarısına (%50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik yanıt alabilecek şekildeayarlanmalıdır. Bir CYP3A4 inhibitörü uygulanan, iyi metabolize edemeyen hastalardaaripiprazol dozu, normal dozun çeyreği kadar (%25) olmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aripiprazole veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.

Aripiprazol doğrudan antidepresan tedavi amaçlı kullanılmamalıdır.

Bit belge

Belge Doama Kodu: lZW56M0FyS3k0M0FyYnUyZmxXRG83RG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

3

Önemli advers ilaç reaksiyonları:

İntihar:

Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi görülmesi doğaldır ve bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviye başlanmasından ya datedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğü bildirilmiştir (bkz; Bölüm 4.8).Yüksek risk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşlik etmelidir.Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacak şekilde, doz aşım riskini azaltmak için, endüşük miktarda reçete edilmelidir.

Tardif diskinezi:

1 yıllık ya da daha az süreli olan klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında aniden ortaya çıkan diskinezi ile ilgili seyrek raporlar yer almıştır. Antipsikotik tedavisüresi uzadığında tardif diskinezi riski arttığı için, MADEPZOL alan hastalarda tardif diskinezibelirti ve bulguları görülürse dozun azaltılması ya da ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Bubulgular geçici olarak kötüleşebilir veya tedavi kesildikten sonra dahi ortaya çıkabilir (bkz;Bölüm 4.8).

Diğer ekstrapiramidal semptomlar:

Pediyatrik klinik çalışmalarda aripiprazol ile tedavi sırasında akatizi ve parkinsonizm gözlemlenmiştir. Aripiprazol ile tedavi edilen hastada diğerekstrapiramidal belirti ve semptomları gözlenirse, doz azaltması ve yakın klinik gözlemdeğerlendirilmelidir.

Nöroleptik malign sendrom (NMS):

NMS, antipsikotik tıbbi ürünlerle bağlantılı olan potansiyel olarak ölümcül bir bulgu kompleksidir. Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavisırasında nadir NMS vakaları bildirilmiştir. NMS'nin klinik belirtileri hiperpireksi, kasgerginliği, mental durumda değişiklikler ve otonom instabilite belirtileridir (düzensiz nabız yada kan basıncı, taşikardi, aşırı terleme ve kardiyak disritmi). Ayrıca kesin olarak NMS ile ilişkiliolmamakla birlikte, kreatin fosfokinazda artış, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrekyetmezliği de görülebilir. Eğer bir hasta NMS belirti ve bulguları geliştirirse ya da NMS'nindiğer klinik belirtileri olmadan açıklanamayan yüksek ateş gözlenirse, MADEPZOL dahilbütün antipsikotik ilaçlar kesilmelidir (bkz; Bölüm 4.8).

Nöbet:

Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir nöbet vakaları raporlanmıştır. Bu sebeple, nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöbetle ilişkilendirilen durumları olan hastalardadikkatli kullanılmalıdır (bkz; Bölüm 4.8).

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Mortalitede artış:

Alzheimer hastalığı ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda gerçekleştirilen üç adet plasebo kontrollü aripiprazol çalışmasında (n= 938; ortalama yaş: 82,4; aralık: 56-99yaş), aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ölüm riski dahayüksek bulunmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastaların ölüm oranı, oranın %1,7 olduğuplasebo grubu ile karşılaştırıldığında %3,5'tur. Ölüm nedenleri çeşitli olmakla birlikte,ölümlerin büyük bir kısmının kardiyovasküler (ör. kalp yetmezliği, ani ölüm) veya enfeksiyon(ör. pnömoni) gibi nedenlerle olduğu görülmüştür (bkz; Bölüm 4.8).

Serebrovasküler advers olaylar:

Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil serebrovasküler advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; aralık: 78-88yaş). Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,6'lık kısmına

. . Bu b.elge, Güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge D(kafSilikodaripip!sazolsileMtedaviy^dil&ö8:hastalann %1»i'jypd&esseiebKovasküJefo^dverstiioiaylar

4

bildirilmiştir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte, bu çalışmalardan biri olan sabit doz çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülen serebrovasküleradvers olaylar için istatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır. MADEPZOLdemansla ilişkili psikozu olan hastaların tedavisinde onaylı değildir (bkz; Bölüm 4.8).

Hiperglisemi ve diabetes mellitus:

Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşırı derecedeolduğu ve ketoasidoz, hiperosmolar koma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Hastalarınşiddetli komplikasyonlara eğilimine sebep olabilen risk faktörleri obezite ve ailede diyabetöyküsü olmasıdır. Aripiprazol ile gerçekleştirilmiş klinik çalışmalarda, hiperglisemi bağlantılıadvers olayların (diabeti de içeren) insidans oranlarında ya da anormal glisemi laboratuvardeğerlerinde plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Aripiprazol ileya da diğer atipik antipsikotik ajanlarla tedavi edilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı adversolaylar için doğrudan karşılaştırmalara izin verecek kesin risk tahminleri mevcut değildir.

MADEPZOL'ü da içeren diğer atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirtive bulgularına karşı (polidipsi, poliüri, polifaj ve zayıflık) ve diabetes mellitus teşhisikonmuş ya da diabetes mellitus risk faktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmesiihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir (bkz; Bölüm 4.8).

Kilo artışı:

Kilo artışı genellikle şizofrenik ve bipolar manik hastalarda, eş morbiditelere, kilo artışına sebep olduğu bilinen antipsikotiklerin kullanımına, düzensiz yaşam şekline bağlı olarakgörülür ve şiddetli komplikasyonlara neden olabilir. Aripiprazol reçetelenmiş hastalarda,pazarlama sonrası kilo artışı bildirilmiştir. Tespit edildiği zaman genellikle diyabet hikayesi,tiroid bozukluğu ya da pituiter adenom bulunanlar gibi yüksek risk faktörü taşıyanhastalardadır. Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışına sebep olduğugösterilmemiştir (bkz; Bölüm 5.1).

Bipolar manisi olan adolesan hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda, 4 haftalık tedavi sonrasında aripiprazolün kilo alımıyla ilişkilendirildiği görülmüştür. Bipolar manisi olanadolesan hastalarda kilo artışı izlemi yapılmalıdır. Kilo artışı klinik olarak belirgin ise dozazaltma dikkate alınmalıdır (bkz; Bölüm 4.8).

Kardiyovasküler advers olaylar:

Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri),serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona neden olabilecek durumları (dehidratasyon,hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmak üzerehipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, MADEPZOL iletedavi sırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucuönlemler alınmalıdır.

İletim anormallikleri:

Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme sıklığının plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, ailesindeQT uzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon:

Potansiyel olarak a1-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi

_{t t t J} Bu belge elektronik imza ile^mz^lanmıştır.! _t. , .,,,

jgetaiyk larieiprazoke ^ortostafefe x^h^tft&siy°^{n il}%efeağlantılıe^bu^luna^biiır.kYeeii§^k^g^hasta-^lai4^a

5

(n=2467) yapılan plasebo-kontrollü kısa süreli çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı şöyledir: ortostatik hipotansiyon (plasebo %0,3;aripiprazol, %1); ortostatik sersemlik (plasebo, %0,3; aripiprazol, %0,5) ve senkop (plasebo,%0,4; aripiprazol, %0,5). 6-17 yaşları arasındaki pediyatrik hastalarda (n=611) ise ortostatikhipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo,%0; aripiprazol, %0,5); ortostatik sersemlik (plasebo, %0; aripiprazol, %0,3) ve senkop(plasebo, %0; aripiprazol, %0,2) olarak görülmüştür. Klinik çalışmalarda oral aripiprazol iletedavi edilen hastaların %0,8'inde (112/13.543) ortostatik hipotansiyon görülmüştür.

Vücut sıcaklığı ayarı:

Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçların vücudun iç vücut sıcaklığını düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıcaklığında bir artışaneden olabilecek yoğun egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktivitesi olanilaçlarla birlikte alımı ya da dehidratasyona maruz kalma gibi durumların söz konusuolabileceği hastalarda gereken özen gösterilerek reçetelenmelidir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatlikullanılmalıdır.

İlacın kötüye kullanımı ve bağımlılık:

Kötüye kullanım: Aripiprazol, ilacın kötüye kullanımı, tolerans gelişimi veya fiziksel bağımlılık potansiyeli bakımından insanlar üzerinde sistematik olarak çalışılmamıştır. Bunedenle, ilaç kötüye kullanım hikayesi olan hastalar dikkatli değerlendirilmelidir ve bu hastalarMADEPZOL kullanırken herhangi bir yanlış kullanım veya kötüye kullanım belirtisi açısındanyakından izlenmelidir (tolerans gelişimi, doz artışı, ilaç arama davranışı gibi).

Bağımlılık:

Klinik çalışmalarda herhangi bir ilaç arama davranış eğilimi açığa çıkmamış olmasına rağmen, bu gözlemler sistematik değildir ve bu sınırlı deneyimler esas alınarakherhangi bir aktif santral sinir sistemi ilacının piyasaya verildikten sonra, ne ölçüde yanlışkullanılacağını, saptırılacağını ve/veya kötüye kullanılacağını tahmin etmek mümkün değildir.

Hipersensitivite:

Alerjik bulgularla karakterize edilen hipersensitivite reaksiyonları diğer ilaçlarla olduğu gibi aripiprazol ile de ortaya çıkabilir (bkz; Bölüm 4.8).

Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:

Aripiprazol reçete edilen hastalar arasında, daha önceden kumar oynama öykülerine sahip olup olmadıklarınabakılmaksızın, pazarlama sonrası raporlarda patolojik kumar oynama bildirilmiştir. Dahaönceden patolojik kumar oynama öyküsüne sahip hastalar artmış risk altında olabilirler ve dahadikkatli izlenmelidirler (bkz. Bölüm 4.8).

hastanın kendisine ya da başkalarına zarar vermesi ile sonuçlanabilir. Hastada bu tarz dürtüler fark edildiğinde doz azaltılması ya da tedavinin kesilmesi düşünülebilir.

Uyku apnesi sendromu:

Aripiprazol kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir.Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesiöyküsü olanya da uyku apnesi riski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalardaMADEPZOL kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Dikkat Eksikliği — Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) komorbiditesi olan hastalar:4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan (bkz; Bölüm 4.8) birincil etkileri göz önüne alındığında, MADEPZOL santral etki gösterendiğer ilaçlarla veya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır. Aripiprazol, al-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif bileşiklerin etkisiniartırma potansiyeline sahiptir.

Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanırsa, dikkatli bir şekilde kullanmalıdır.

Başka ilaçların MADEPZOL üzerindeki etkisi:

Gastrik asit blokörü ve H2 antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilim hızını düşürmektedir fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.

Aripiprazol, CYP1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar için dozajayarlaması gerekmemektedir.

Kinidin ve diğer güçlü CYP2D6 inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü (kinidin), C

maksmaks

'ı sırasıyla %32 ve %47 oranında azalmıştır.Kinidinle birlikte uygulanması durumunda MADEPZOL dozu, normal dozun yaklaşık yarısınaindirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibitörlerininde benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.

Ketokonazol ve diğer CYP3A4 inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketokonazol) inhibitörü, aripiprazolün EAA'sını ve C

maksmaks

'ı sırasıyla %77 ve %43 oranında azalmıştır. ZayıfCYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulandığında, hızlıCYP2D6 metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazma konsantrasyonları ilesonuçlanır. MADEPZOL'ün ketakonazol ya da diğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri birlikteuygulandığı göz önüne alındığında, hastaya olan potansiyel yararı potansiyel risklerinden dahafazla olmalıdır. Ketokonazol ile birlikte uygulanması durumunda MADEPZOL dozu, normal

.

ili• Bıı. belge, güyenli elektronik imza ila imzalanmıştır.. ... . ... .

.._w

Bdge Dcdazun _Kyca^klgşı^k, vyarı^kna R^İtra^konazs^lgvekH¹Vre_Spffioteaz^n^hıibıtör^lerigS^-^k4i,ğe^r

7

kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır (bkz; Bölüm 4.2).

CYP2D6 ya da CYP3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, MADEPZOL dozueş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttırılmalıdır.

Zayıf CYP3A4 (ör., diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, MADEPZOL ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlarında bir miktar artış görülmesibeklenebilir.

Karbamazepin ve diğer CYP3A4 indükleyiciler:

Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün C

maksmaks

ve EAA'sının karbamazepin ile eş kullanımından sonra geometrik ortası sırasıyla tekbaşına aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha düşüktür.

MADEPZOL karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, MADEPZOL dozu iki katına çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, fenitoin,fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirafin ve St. John's Wort gibi) de benzer etkiler göstermesibeklenir vebu yüzden benzer doz artırılması uygulanmalıdır. Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileritedavidençekildiğinde, MADEPZOL dozu önerilen doza indirilmelidir.

Famotidin, valproat ve lityum:

Aripiprazol valproat veya lityum ile birlikte kullanıldığında, klinik bakımdan aripiprazol konsantrasyonunda anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Bu sebeple aripiprazol ile valproat veyalityumun birlikte kullanımında doz ayarlamasına gerek yoktur.

MADEPZOL'ün başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Klinik çalışmalarda, 10-30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6 (dekstrometorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrometorfan)substratlarının metabolizması üzerinde hiçbir önemli etki göstermemiştir. Ayrıca, aripiprazolve dehidro-aripiprazol, CYP1A2'nin aracılığındaki metabolizmayı

in vitro

olarakdeğiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinik olarak önemlibir tıbbi ürünle bu enzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşük bir ihtimaldir.

Aripiprazol valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veya lamotirijin konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir.

Serotonin sendromu:

Aripiprazol kullanan hastalarda serotonin sendromu vakaları rapor edilmiştir ve bu duruma dair belirti ve bulgular özellikle SSRI/SNRI gibi diğer serotonerjik ilaçlar veya aripiprazolkonsantrasyonunu yükselttiği bilinen ilaçlar ile birlikte kullanılan vakalarda gözlenmektedir(bkz; Bölüm 4.8).

Alkol: Birçok psikoaktif tedavilerde olduğu gibi hastalara MADEPZOL kullanımı sırasında alkol alımından kaçınmaları bildirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

. Bu belge

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

8

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler.

Gebelik dönemi:

Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgili nedensel ilişkisisaptanamamıştır. Hayvan çalışmaları, potansiyel gelişimsel toksisiteyi hariç bırakamadı (bkz;Bölüm 5.3). Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayıplanlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için,MADEPZOL hamilelikte yalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan dahafazlaysa kullanılmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ ekstrapiramidalsemptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar,ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenmebozukluklarını içermektedir. Sonuç olarak yenidoğan bebekler dikkatle izlenmelidir.

MADEPZOL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Aripiprazol insan sütüne geçmektedir. İlacın anne için önemi veya emzirmenin bebek için önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilmesi yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır (bkz; Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Aripiprazol santral sinir sistemi ve görme yetisi üzerine etkileri nedeniyle araç kullanma yetisi üzerinde minör ya da orta düzeyde bozulmalara neden olabilir. Bu etkiler sedasyon, sersemlik,senkop, görme bulanıklığı ve çift görmeyi içerir (bkz; Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profili özeti

Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve bulantıdır: her biri oral aripiprazol ile tedavi gören hastaların %3'ünden daha fazlasında ortayaçıkmıştır.

Belge Doama Kodu: lZW56M0FyS3k0M0FyYnUyZmxXRG83RG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

9

Advers Reaksiyon Tablosu

Aripiprazol tedavisi ile ilişkili advers ilaç reaksiyonları sıklıkları aşağıdaki tabloda verilmektedir. Tabloda verilen advers reaksiyonları klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrasıraporlanmıştır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler daha ciddi istenmeyen etkilerlebaşlanıp istenmeyen olayın ciddiyeti azalacak şekilde devam edilmiştir.

Pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı spontan raporlama ile gerçekleştiği için mümkün olamamaktadır. Bu nedenle pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerinsıklığı “bilinmiyor” olarak sınıflanmaktadır.

Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni Nötropeni Trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Alerjik reaksiyon (anafilaktikreaksiyon, dildeşişme, dilde ve yüzdeödem, kaşıntı veyaürtikere eşlik edenanjiyoödem) Endokrin hastalıkları Hiperprolaktinemi Diyabetik hiperosmolar komaDiyabetik ketoasidoz Metabolizma ve beslenme hastalıkları Diyabetes mellitus Hiperglisemi Hiponatremi AnoreksiVücut ağırlığındaazalmaKilo artışı Psikiyatrik hastalıkları Uykusuzluk (İnsomni) Anksiyete Huzursuzluk Depresyon Hiperseksüalite İntihar girişimi İntihar düşüncesiTamamlanmışintihar Patolojik kumar oynama Agresyon Ajitasyon Sinirlilik Aşırı alışveriş yapma Aşırı yeme

Belge Doama Kodu: !ZW56M0FyS3k0M0FyYnUyZmxXRG83RG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

10

	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları	Akatizi Ekstrapiramidal bozukluklar Tremor Baş ağrısı Sedasyon Somnolans Sersemlik	Tardiv diskinezi Distoni		Nöroleptik malign sendrom Grand mal konvülsiyon Serotonin sendromu Konuşma bozukluğu
Göz hastalıkları	Bulanık görme	Diplopi
Kardiyak hastalıklar		Taşikardi		Ani açıklanamayan ölüm Torsades de pointes QT uzamasıVentriküler aritmiKardiyak arrestBradikardi
Vasküler hastalıkları		Ortostatik hipotansiyon		Venöz tromboemboli (pulmoner emboli vederin ven trombozudahil) Hipertansiyon Senkop
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları		Hıçkırık	Uyku apnesi sendromu	Aspirasyon pnömonisiLaringospazmOrofarengeal spazm
Gastrointestinal hastalıkları	Konstipasyon Dispepsi Bulantı Artmış tükrük sekresyonu Kusma			Pankreatit Disfaji Diyare Karında rahatsızlık hissi Midede rahatsızlık hissi
Hepato-biliyer hastalıkları Igrulama Kodu: lZW56M0FyS	t3kOMOFyYııUyZmxXRO 83	lektronik imza ile imzalanmıştR.083-Belge Takıp Acı	r. İresi dıttps ://www,tul	Karaciğer yetmezliği Hepatit Sarılık Alanin aminotransferaz düzeyinde artma (ALT)Aspartataminotransferazdüzeyinde artma(AST) Gamma-glutamil transferaz düzeyindeartma (GGT) Alkalin fosfataz ¦kyüksekM.

11

	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Deri ve deri altı doku hastalıkları				Döküntü Işığa duyarlılıkreaksiyonlarıAlopesiHiperhidroz
Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları				Rabdomiyoliz Kas ağrısıKas katılığı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları				İdrar tutamama İdrar retansiyonu
Gebelik, puerperiyumdurumları veperinatalhastalıkları				Neonatal yoksunluk sendromu
Üreme sistemi ve meme hastalıkları				Priapizm
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıkları	Bitkinlik			Vücut ısısının ayarlanmasındabozukluk(hipotermi ya dayüksek ateş)Göğüs ağrısıPeriferik ödem
Araştırmalar				Artmış kan şekeri düzeyi Artmış glikozile hemoglobin düzeyiKan glukozdüzeyindedalgalanmaArtmış kankreatinin fosfokinazdüzeyi

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımları

Yetişkinler:

Ekstrapiramidal bulgular (EPS):

Şizofreni:

Uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmak üzere, haloperidol ile tedaviedilenlere (%57,3) oranla daha düşük ortalama (%25,8) EPS görülme sıklığı tespit edilmiştir.26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'ningörülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için ise %13,1 olarak bulunmuştur.Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar içinEPS'nin görülme sıklığı %14,8 ve olanzapin ile tedavi gören hastalar için ise %15,1 olarak

*1

bulunmuştur.

12

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar -

12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %23,5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar için%53,3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi .görenhastalar için EPS'nin görülme sıklığı %26,6 ve lityum ile tedavi gören hastalar için ise %17,6olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idame fazının plasebo kontrollü çalışmasında,aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı % 18,2 ve plasebo ile tedavigören hastalar için %15,7 olarak bulunmuştur.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite-

Plasebo kontrollü kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında pediyatrik hastalarda (6 ilâ 17 yaş) akatizi ile bağlantılı olmayan olaylar dahil,rapor edilen EPS-bağlantılı olay insidansı aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda %18, plaseboile tedavi edilen hastalarda %2, akatizi ile bağlantılı olay insidansı ise aripiprazol tedavisi alanhastalarda %3, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %9 olmuştur. Pediyatrik (6 ilâ 17 yaş) kısadönem otistik bozukluk çalışmalarında Simpson Angus Derecelendirme Skalası aripiprazol ileplasebo arasında anlamlı fark göstermiştir (aripiprazol 0,1; plasebo -0,4). Barnes AkatiziSkalası'ndaki değişiklikler ve İstem Dışı Hareketler Skalası Değerlendirmeleri aripiprazol veplasebo grupları arasında birbirine benzer bulunmuştur.

Akatizi:

Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda akatizinin görülme sıklığı %12,1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalariçin %3,2 olarak bulunmuştur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin görülme sıklığı aripiprazol iletedavi görenler için %6,2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3,0'tür.

Distoni:

Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomları, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: boyun kaslarında spazm,bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük, ve/veya dilde şişkinlik Busemptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antipsikotik ilaçların dahayüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla oluşabilir. Akut distoniriskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında artığı gözlemlenmiştir.

Prolaktin:

Onaylı endikasyon(lar)da yürütülen klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında tedavi başlangıcı ile kıyaslandığında aripiprazol kullananlarda serum prolaktin düzeylerinde artış veazalmalar gözlenmiştir (bkz; Bölüm 5.1).

Laboratuvar parametreleri:

Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde (bkz; Bölüm 5.1) potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranlanmasıyla gerçekleştirilenaripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklar olmadığınıgöstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Fosfokinaz) seviyesindekiartışlar, aripiprazol ile tedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştırıldığında %3,5 ve plaseboalanlarda %2,0'dir.

Diğer bulgular:

Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet vakalarını,serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındaki artışı,hiperglisemive diyabeti içermektedir (bkz; Bölüm 4.4).

Belge Doama Kodu: lZW56M0FyS3K0MÖFyYnUyZmxXRG83RG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

13

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerde (13-17 yaş) Şizofreni:

Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece aşağıdaki durumlararipiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plaseboya göre) daha sıklıklarapor edilmiştir:

Somnolans/sedasyon ve ekstrapiramidal bozukluklar çok sıklıkla (>1/10), ve ağız kuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (> 1/100, < 1/10) rapor edilmiştir.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş):

Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitesi olan 313 pediyatrik hastanın (6-17 yaş) katıldığı kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin sıklıkları ve türleriyetişkinlerdekilere benzer seyretmiş, ancak aşağıdaki olaylar aripiprazol alan pediyatrikhastalarda yetişkinlerden daha sık (ve plasebodan daha sık) rapor edilmiştir: sedasyon ve

yorgunluk çok sık (>1/10); salya akması, iştah artışı, iştah azalması, kas ve iskelet katılığı, ağzın kuruması ve ateş sık (>1/100, <1/10) bildirilmiştir.

Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar oynama, hiperseksüalite, kompülsif alışveriş ve yemek yeme gözlenebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.trposta:[email protected]:04.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve bulgular:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg'a kadarki akut doz aşımında ölümcül birdurumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti ve bulgulararasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi, ishal, bulantı ve kusma bulunmaktadır.Ayrıca, çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg'a kadarki kazara doz aşımında ölümcülbir durumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somnolans,ekstrapiramidal bulgular ve geçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamında değerlendirilenhastalarda vital bulgular, laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısından klinik olarak ciddiadvers değişiklikler gözlenmemiştir.

Doz aşımı tedavisi:

Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, oksij enasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımı ihtimaligöz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemen başlatılmalı vemuhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardiyografik monitörizasyon yapılmalıdır.Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazol doz aşımı sonrası, yakın medikalgözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidir.

_A • •111•, Bu belge, giiy enli elektrpııikjnıza ile. imzalanmıştır......„ . , ,n/c-ı

ve

Belge

14

C

maks

'ını %41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinde etkin olabileceğini gösterir.

Hemodiyaliz:

Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiçbir bilgi yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerine yüksekoranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D₂ ve serotonin 5HT_1A reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT_2A reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi ilebaşlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerindeantagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özelliklergöstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İn vitro,_2c

ve 5HT₇, alfa₁-adrenerjik ve histamin H₁ reseptörlerine iseorta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesinde ortaderecede bağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afinitesiyoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolündiğer klinik etkilerini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0,5 ila 30 mg arasında değişen aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D₂/D₃ reseptör ligandı olan ¹¹C-raklopridin pozitron emisyon tomografisiile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarak yavaşlamameydana gelmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkinler

Şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1.228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgulardaistatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.

MADEPZOL, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıt verenhastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Aripiprazolgrubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30) önemli ölçüdedaha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini de içeren ikincil sonlanımolarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden daha fazlaiyileşme sağladığını göstermiştir.

Belge Doama Kodu: !ZW56M0FyS3k0M0FyYnUyZmxXRG83RG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

15

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57 olarakbulunmuştur.

Kilo artışı:

Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında (N= 45,ya da hesaplanabilir hastaların %33'üdür) aripiprazol grubunda (N= 18, ya da hesaplanabilirhastaların %13'üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göre en az %7oranında kilo artışı olmuştur (ör. başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80,5 kg için en az 5,6 kgartış).

Lipid parametreleri:

Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolesterol, trigliserit, HDL ve LDL düzeylerinde klinik olarakilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.

Prolaktin

Prolaktin seviyeleri, tüm klinik çalışmalarda, aripiprazolün bütün dozları için değerlendirilmiştir (n= 28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hiperprolaktinemi veyaartmış serum prolaktinin görülme sıklığı (%0,3), plasebo (%0,2) ile benzerdir. Aripiprazol alanhastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 42 gün ve ortalama süre ise 34 gündür.

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktinin görülme sıklığı %0,4 iken plasebo ile edilmiş verilmiş hastalarda bu değer %0,02'dir.Aripiprazol alan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 30 gün ve ortalama süre 194gündür.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolünmanik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunugöstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayan hastalarıkapsamaktadır.

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstünetkinlik göstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapiçalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkininsürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazolgrubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftada lityum vehaloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.

2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolünilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproatmonoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.

Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol,bipolar epizodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle de mani epizodlarınıntekrarınınönlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak depresyon epizodlarının tekrarınınönlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.

12 haftalık lityum veya valproat tedavisine ek aripiprazolle (10 mg/gün - 30 mg/gün) süregelen remisyona giren son atağı manik ya da karma epizod olan Bipolar I hastalarla (Y-MRS veMADRS total skorları <12) yürütülen 52 haftalık bir plasebo kontrollü çalışmada eklemetedavisinde aripiprazol riskte %46'lık azalmayla (risk oranı: 0,54) bipolar atağın tekrarlamasınıönlemede plaseboya göre üstünlük ortaya koymuş yine maninin tekrarını önlemede deplaseboya göre riski %65 azaltmıştır (risk oranı:0,35). Bununla birlikte ekleme tedavisindearipiprazol depresyonun tekrarlamasında plasebo eklemesine göre üstün etkinlik ortayakoyamamıştır. Aripiprazol ekleme tedavisinde KGİ-BP Hastalık Şiddeti Skorları (mani) gibiikincil etkinlik ölçütlerinde de plaseboya üstündür. Bu çalışmada hastalara kısmi yanıtsızlığıbelirleyebilmek için açık etiketli fazda lityum ya da valproat monoterapisi verilmiştir. Hastalaren az 12 ardışık haftalık süreçte aripiprazol ve duygu durum düzenleyicisi kombinasyonuylastabilize edilmiştir. Stabil hastalar bu fazdan sonra kullanmakta oldukları duygu durumdüzenleyicisine devam ederken aripiprazol eklenecek ya da plasebo eklenecek şekilde çift körrandomize edilmişlerdir. Randomize fazda dört duygu durum düzenleyici alt- grubu mevcuttu:aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo + lityum; plasebo + valproat. Herhangi birduygu durum atağının yinelemesi için Kaplan-Meier oranları aripiprazol + lityum kolunda %16ve aripiprazol + valproat kolunda %18'ken, placebo + lityum kolunda bu oran %45 veplasebo+valproat kolunda %19 bulunmuştur.

Major depresif epizodlar:

Aripiprazolün majör depresif epizodların tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak etkinliği majör depresif epizodlar için DSM-IV kriterlerine uyan erişkin hastalarda yapılan üççift kör, kısa süreli (6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada gösterildi. Çalışmaya alınanpopülasyonda mevcut epizodda daha önceki antidepresan tedaviye (1 ila 3 kür) yetersiz yanıtöyküsü vardı, ayrıca terapötik dozda 8 haftalık prospektif antidepresan tedaviye (paroksetinkontrollü salım, venlafaksin uzatılmış salım, fluoksetin, essitalopram ya da sertralin) yetersizyanıt alındığı da gösterilmişti. Prospektif tedavi için yetersiz yanıt Hamilton DepresyonSkalası'nın 17 maddeli versiyonunda (HAM-D17) düzelmenin %50'den az olması ve HAM-D17 skorunun > 14 olması ve Klinik Global İzlenim İyileşme puanının minimal düzelmedendaha iyi olmamasıyla tanımlandı.

Üç çalışmada da (n= 381, n= 362, n= 349) antidepresanlara ilave aripiprazol kullanımıyla Montgomery-Asberg Depresyon Skalası'nda (MADRS) başlangıca göre antidepresanmonoterapisiyle karşılaştırıldığında istatistik açısından anlamlı bir ortalama düzelme görüldü;ayrıca, yanıt oranı (MADRS Toplam Skoru'nda başlangıca göre >%50 azalma olaraktanımlandı) ve remisyon oranında (MADRS Toplam Skoru'nun <10 olması ve MADRSToplamSkoru'nda başlangıca göre >%50 azalma olmasıyla tanımlandı) da anlamlı bir artış vardı.

Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç dozuyla verildi.

Belge Do

17

Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg'lık basamaklarla ayarlanabiliyordu. İzin verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 15 mg/gün ve potent CYP2D6inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalar için, 20 mg/gün. Üç çalışmada sonnoktada ortalama son doz 10,7 mg/gün, 11,4 mg/gün'dü.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarakanlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Kaydolan toplampopülasyonun %74'ünü temsil eden 15 ila 17 yaş arasındaki ergen hastaların alt analizinde 26haftalık açık etiketli uzatma çalışmasından sonra da etkinin kaybolmadığı gözlenmiştir.

Şizofreni tanısı konmuş adolesanlarla yürütülen (n=146; 13-17 yaş) 60 ila 89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada psikotik belirtilende relaps açısındanaripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında anlamlı fark saptanmıştır. Riskoranının nokta tahmini (HR) tüm popülasyonda 0,461 (%95 güven aralığı, 0,242-0,879) olarakhesaplanmıştır. Alt grup analizinde 13-14 yaş örneklem grubunda risk oranının (HR) noktatahmini 0,495, 15-17 yaş örneklem grubunda ise 0,454'tü. Bununla birlikte, daha gençpopülasyonda (13-14 yaş) HR tahmini grup sayısının düşük olması (aripiprazole, n=29;plasebo, n=12) nedeniyle tam da kesin değildir ve bu tahmin için belirlenen güven aralığı

(0,151'den 1,628'e) tedavi etkinliğine dair bir tablo çizmemiştir. Bunun aksine daha büyük yaştaki adolesanların dahil olduğu grupta (14-17 yaş; aripiprazol, n=69; plasebo, n=36) HR için%95'lik güven aralığı 0,242 ila 0,879'dur ve böylelikle daha büyük hastalarda tedavi etkinliğibelirlenebilmiştir.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Başlangıçta Y-MRS skoru >20 olan, psikotik özelliği olan veya olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I bozukluğu için DSM-IV kriterini karşılayan 296 çocuk ve ergenlerde (10-17yaş) 30 haftalık plasebo-kontrollü çalışmada aripiprazol çalışılmıştır. Tüm hastaların dahiledildiği ilk etkililik analizinde, 139 hastada ADHD komorbidite gözlenmiştir.

Toplam Y-MRS skorunun 4. hafta ve 12. hafta başlangıç noktasındaki değişimlerinde aripiprazol plaseboya göre üstündür. Post hoc testlerde, plasebo çalışmalarında ADHDkomorbidite ile ilişkili hastalarda ADHD'si olmayan hastalara kıyasla iyileşme daha fazlavurgulanmıştır. Nüksetmenin önlenmesi belirlenmemiştir.

30 mg ile tedavi edilen hastalar arasında en çok tedaviyle ortaya çıkan yan etkiler ekstrapiramidal bozukluklar (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı(%14,1)'dır. 30 haftalık tedavi aralığında ortalama kilo artışı 2,9 kg iken plasebo ile tedaviedilen hastalarda 0,98 kg'dır.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite (6-17 yaş):

Aripiprazolle 8 haftalık, plasebo kontrollü iki çalışmada [biri esnek doz (2-15 mg/gün), diğeri sabit doz (5, 10 veya 15 mg/gün)] ve 52 haftalık açık etiketli bir çalışmada 6 ila 17 yaşındakihastalarda araştırılmıştır. Bu çalışmalarda dozaja 2 mg/gün ile başlanmış, bir hafta sonra 5mg/gün'e çıkılmış, bunu takiben hedeflenen doza ulaşılana kadar haftalık aralıklarla 5mg/gün'lük artışlar yapılmıştır. Hastaların %75'inden fazlası 13 yaşından küçüktür. AberantDavranış Kontrolüısebo ile karşılaştırıldığı zaman

18

anlaşılmamıştır. Ağırlık artışı ve prolaktin düzeylerindeki artışlar güvenilirlik profiline dahildir. Uzun dönem güvenilirlik çalışmasının süresi 52 hafta ile sınırlandırılmıştır. Ortak çalışmalardaaripiprazol ile tedavi edilen hastalarda düşük serum prolaktin düzeyi insidansı kadınlarda (<3ng/ml) ve erkeklerde (<2 ng/ml) sırasıyla 27/46 (%58,7) ve 258/298 (%86,6) olmuştur. Plasebokontrollü çalışmalarda, ortalama ağırlık artışı plaseboda 0,4 kg ve aripiprazolde 1,6 kgolmuştur.

Aripiprazol uzun süreli bir plasebo kontrollü idame dönem çalışmasında da araştırılmıştır. Aripiprazolle 13-26 haftalık aripiprazol (2-15 mg/day) stabilizasyon fazından sonra, stabil yanıtveren hastalar 16 hafta boyunca ya aripiprazol tedavisinde kalmaya devam etmiş ya da plasebotedavisine geçilmiştir. Kaplan-Meier relaps oranı 16. haftada aripiprazol için %35 ve plaseboiçin de %o52 bulunmuştur; 16 haftalık süreçte relaps için risk oranı (aripiprazol/plasebo) 0,57'dir(istatistikesl anlamlılığı olmayan fark). Stabilizasyon fazında (26haftaya kadar) ortalama kiloalımı aripiprazolle 3,2 kg iken, çalışmanın 16 haftalık 2. fazında aripiprazolle 2,2 kg'lık dahaartış görülmüş, plasebo grubunda ise bu artış 0,6 kg olmuştur. Ekstrapiramidal semptomlarhastaların %17'sinde temel olarak stabilizasyon fazında bildirilmiş ve %6,5'lik oranla tremoren sık görülen ekstrapiramidal belirti olarak tespitedilmiştir.

Kilo artışı:

Otistik bozukluğu olan hastalarda (6 ilâ 17 yaş) yapılan plasebo kontrollü iki kısa dönem çalışmasında vücut ağırlığındaki ortalama artış aripiprazol grubunda 1,6 kg, plasebo grubunda0,4 kg olmuştur. Ağırlık artışı kriteri olan vücut ağırlığındaki >%7 artış aripiprazol grubunda%26, buna karşılık plasebo grubunda %7 oranında görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük dozuygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesibeklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içindeherhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazole benzerbulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizmasıminimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87'dir. Aripiprazolünbiyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine%99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlananvarfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolünvarfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Biyotransformasyon/ Bu §ü^venB elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doama Komi: IZW^M0FyS'3k0M0FyYnUyZmxXRG83RG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

19

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır:dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.

In vitro

çalışmalara göre, CYP3A4 veCYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludurve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskınolan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol,plazmadaki aripiprazol EAA'sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %40'ını temsil etmektedir.

Eliminasyon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.

Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.

[¹⁴C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27'si idrarda ve %60'ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1'inden daha azı değişmeden idrarlaatılır ve oral dozun yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 yaş):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonunyaşınınölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir biretkisi yoktur.

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığınıgöstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B, ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolünfarmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece Kategori C

. Bu gelge ele ctronık imza ıl^mzalanmıştır...

Bdge Dekaster sifozuolan 3 thaştantleyspıknubu çalışma^astalarm i »ptabolı.fcrkaRas^lıerk-ile-blgıli

20

değerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalıolan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlar şunlardır:sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün'den sonra (maksimum önerilen insan dozundakiortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m² bazında önerilen maksimum insandozunun 6,5 ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsin pigment akümülasyonuve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün'de (maksimum önerilen insandozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya da mg/m² bazında önerilenmaksimum insan dozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombineadrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 ilâ 125 mg/kg/gün oraldozlarından sonra (mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ilâ 81 katı),aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarının çökmesinin bir sonucu olarakmaymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemikmetabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinik dozda hidroksiaripiprazolün sülfat konjügatlarının insan safrasındaki konsantrasyonları, maymunlardabulunan safra konsantrasyonlarının %6'sından daha yüksek değildir ve

in vitro

solubilitelimitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüksek doz insanlardaönerilen dozun 7 katıdır.

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar içingenotoksik risk değildir.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisiteprofili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişim üzerine yanetkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyiazaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA'ya bağlı olarak) ve önerilenen yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sının 3-11 katı maruziyete neden olandozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesineneden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Kollidon CL-F Poliplasdon XL 10PVP K 30

Magnezyum stearate

Belge Doama Kodu: !ZW56M0FyS3k0M0FyYnUyZmxXRG83RG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

21

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Al-Al blister 28 tabletlik ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL SAĞLIK ÜRÜNLERİ LTD. ŞTİ.

Saray Mah. Akçakoca Sokak No:10 34768 Ümraniye / İSTANBULTel: (216) 633 60 00Faks: (216) 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

2014/83

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.02.2014 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Belge Doama Kodu: lZW56M0FyS3k0M0FyYnUyZmxXRG83RG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

22