Aripa 2 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ARİPA® 2 mg Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin Madde:

Aripiprazol 2 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 70,80 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Yeşil renkli oblong tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ARİPA®, 2 mg 2 tablet içeren başlangıç paketi 13-17 yaş arası ergenlerde şizofreni tedavisinde başlangıç dozu olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni

Önerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mg/gün'dür. Tedavi ilk 2 gün, 2 mg doz ile başlatılmalı ve sonraki 2 gün 5 mg'a titre edilerek önerilengüzlük doz 10 mg'a ulaşılmalıdır. Uygun olduğunda, birbirini takip eden doz artışları, günlükmaksimum doz 30 mg'ı geçmeyecek şekilde, 5 mg'lık dozlarla uygulanmalıdır.

ARİPA® 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mg'ı aşan dozlardaki etkinliği, ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan fayda görebilirler.

Uygulama şekli

Ağız yoluyla alınır.

ARİPA® Tablet aç veya tok karnına yeterli miktarda (örneğin bir bardak) su ile alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

1

Karaciğer yetmezliği:(bkz; bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

ARİPA®'nın 13 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:(bkz; bölüm

4.4).

Cinsiyet:(bkz; bölüm 5.2).CYP2D6 veya CYP3A4'ü inhibe eden veya CYP3A4'ü indükleyen ilaçları kullanan hastalarda(bkz; bölüm 4.5):

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması:(bkz. bölüm 4.5)

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması:(bkz. bölüm 4.5)

CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi gören hastalarda günlük dozun, normal dozun

%

25'ine kadar azaltılması göz önündebulundurulmalıdır.

CYP2D6'yı iyi metabolize edemediği bilinen hastalarda aripiprazol dozu başlangıçta normal dozun yarısına (% 50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik yanıt alınabilecek şekildeayarlanmalıdır. Bir CYP3A4 inhibitörü uygulanan, iyi metabolize edemeyen hastalardaaripiprazol dozu, normal dozun çeyreği kadar (% 25) olmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aripiprazole veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç

2

haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir. Aripiprazol doğrudan antidepresan tedavi amaçlı kullanılmamalıdır.

Önemli advers ilaç reaksiyonları:

İntihar:(bkz. bölüm4.8).

Yüksek risk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşliketmelidir. Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacak şekilde, doz aşım riskiniazaltmak için, en düşük miktarda reçete edilmelidir.

Tardif diskinezi:(bkz;bölüm 4.8).

Diğer ekstrapiramidal semptomlar:

Pediyatrik klinik çalışmalarda aripiprazol ile tedavi sırasında akatizi ve parkinsonizm gözlemlenmiştir. Aripiprazol ile tedavi edilen hastada diğerekstrapiramidal belirti ve semptomları gözlenirse, doz azaltması ve yakın klinik gözlemdeğerlendirilmelidir.

Nöroleptik malign sendrom (NMS):(bkz; bölüm 4.8).

Nöbet:(bkz; bölüm 4.8).

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

Konvansiyonel ve atipik antipisikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Mortalitede artış:

Alzheimer hastalığı ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda gerçekleştirilen üç adet plasebo kontrollü aripiprozol çalışmasında (n= 938; ortalama yaş: 82,4; aralık: 56-99yaş), aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ölüm riski daha

3

yüksek bulunmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastaların ölüm oranı, oranın %1,7 olduğu plasebo grubu ile karşılaştırıldığında %3,5'tur. Ölüm nedenleri çeşitli olmakla birlikte,ölümlerin büyük bir kısmının kardiyovasküler (ör. kalp yetmezliği, ani ölüm) veya enfeksiyon(ör. pnömoni) gibi nedenlerle olduğu görülmüştür

(bkz; bölüm 4.8).

Serebrovasküler advers olaylar:(bkz; bölüm 4.8).

Hiperglisemi ve diabetes mellitus:(bkz; bölüm 4.8).

Kilo artışı:(bkz; bölüm 5.1).

Bipolar manisi olan adolesan hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda, 4 haftalık tedavi sonrasında aripiprazolün kilo alımıyla ilişkilendirildiği görülmüştür. Bipolar manisi olanadolesan hastalarda kilo artışı izlemi yapılmalıdır. Kilo artışı klinik olarak belirgin ise dozazaltma dikkate alınmalıdır

(bkz; bölüm 4.8).

Kardiyovasküler advers olaylar:

Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri),serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona neden olabilecek durumları (dehidratasyon,hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmak üzere

4

hipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, ARİPA® ile tedavisırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucu önlemleralınmalıdır.

İletim anormallikleri:

Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme sıklığının plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi,ailesinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon:

a1-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik hipotansiyon oluşturabilir. Yetişkin hastalarda (n=2467) yapılan plasebo-kontrollükısa süreli çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansışöyledir: ortostatik hipotansiyon (plasebo %0,3; aripiprazol, %1); ortostatik sersemlik(plasebo, %0,3; aripiprazol, %0,5) ve senkop (plasebo, %0,4; aripiprazol, %0,5). 13-17yaşları arasındaki pediyatrik hastalarda (n=202) ise ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilenadvers etkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo %0; aripiprazol %1,5); ortostatiksersemlik (plasebo %0; aripiprazol %1) ve senkop (plasebo %0; aripiprazol %0,5) olarakgörülmüştür. Klinik çalışmalarda oral aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %0,8'inde(112/13, 543) ortostatik hipotansiyon görülmüştür.

Vücut sıcaklığı ayarı:

Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçların vücudun iç vücut sıcaklığını düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıcaklığında bir artışaneden olabilecek yoğun egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktivitesi olanilaçlarla birlikte alımı ya da dehidratasyona maruz kalma gibi durumların söz konusuolabileceği hastalarda gereken özen gösterilerek reçetelenmelidir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatlikullanılmalıdır.

İlacın kötüye kullanımı ve bağımlılık:

Kötüye kullanım:

Aripiprazol, ilacın kötüye kullanımı, tolerans gelişimi veya fiziksel bağımlılık potansiyeli bakımından insanlar üzerinde sistematik olarak çalışılmamıştır. Bunedenle, ilaç kötüye kullanım hikayesi olan hastalar dikkatli değerlendirilmelidir ve buhastalar ARİPA^® kullanırken herhangi bir yanlış kullanım veya kötüye kullanım belirtisiaçısından yakından izlenmelidir (tolerans gelişimi, doz artışı, ilaç arama davranışı gibi).

Bağımlılık:

Klinik çalışmalarda herhangi bir ilaç arama davranış eğilimi açığa çıkmamış olmasına rağmen, bu gözlemler sistematik değildir ve bu sınırlı deneyimler esas alınarakherhangi bir aktif santral sinir sistemi ilacının piyasaya verildikten sonra, ne ölçüde yanlışkullanılacağını, saptırılacağını ve/veya kötüye kullanılacağını tahmin etmek mümkündeğildir.

5

Hipersensitivite:(bkz; bölüm 4.8).

Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:(bkz. bölüm 4.8).

Pazarlama sonrası vaka raporlarında hastaların kumar oynama için yoğun arzu yaşantıladıkları ve aripiprazol kullanırken bu arzuyu kontrol edemedikleri öne sürülmüştür. Daha az bildirilendiğer kompulsif davranışlar; cinsel arzular, alışveriş, yemek yeme/ tıkınarak yeme ve diğerdürtüsel ya da kompulsif davranışlardır. Hastalar bu davranışları anormal olaraktanımlamadıklarından aripiprazol reçete eden hekimlerin hastalarına/hasta yakınlarına yenibaşlayan ya da yoğun olan, kumar oynama isteği, kompusif cinsel dürtüler, kompulsif alışveriş,tıkınarak ya da kompulsif yemek yeme vb. kompulsif arzularla ilgili sorular sormalarıönemlidir. Dürtü kontrol belirtilerinin altta yatan bozuklukla da ilişkili olabileceği göz önündebulundurulmalıdır. Hepsinde olmasa da bazı vakalarda, doz azaltımı ya da tedavi kesilmesisonrası dürtüsellikte azalma bildirilmiştir. Kompulsif davranışlar eğer fark edilmezlersehastanın kendisine ya da başkalarına zarar vermesi ile sonuçlanabilir. Hastada bu tarz dürtülerfark edildiğinde doz azaltılması ya da tedavinin kesilmesi düşünülebilir.

Uyku apnesi sendromu:

ARİPA® kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olanya da uyku apnesi riski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda ARİPA®kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Dikkat Eksikliği — Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) komorbiditesi olan hastalar:

Bipolar I bozukluk ve ADHD'nin yüksek sıklıklı komorbiditesine rağmen aripiprazol ile stimulanlarınbirlikte kullanılmasına ilişkin az güvenlilik verisi bulunmaktadır. Bu sebeple, bu ilaçlarınbirlikte uygulanması sırasında daha dikkatli olunmalıdır.

Laktoz:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan

(bkz; bölüm 4.8)

birincil etkileri göz önüne alındığında, ARİPA® santral etki gösteren diğerilaçlarla veya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır. Aripiprazol, a₁-adrenerjikreseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif bileşiklerin etkisini artırmapotansiyeline sahiptir.

Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanırsa, dikkatli bir şekilde kullanmalıdır.

6

Başka ilaçların ARİPA® üzerindeki etkisi:

Bir H2 reseptör antagonisti olan famotidin, gastrik asit salınımını azaltarak, aripiprazolün emilim hızını düşürmektedir fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.

Aripiprazol, CYP1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar için dozajayarlaması gerekmemektedir.

Kinidin ve diğer güçlü CYP2D6 inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü (kinidin), Cmaks değişmeden kalırken aripiprazol EAA'sını %107 oranında arttırmıştır. Aktif metabolitolan dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %32 ve %47 oranında azalmıştır.Kinidinle birlikte uygulanması durumunda ARİPA® dozu, normal dozun yaklaşık yarısınaindirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibitörlerininde benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.

Ketokonazol ve diğer CYP3A4 inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketokonazol) inhibitörü, aripiprazolün EAA'sını ve Cmaks'ını sırasıyla %63 ve %37 oranında arttırmıştır.Dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %77 ve %43 oranında azalmıştır. ZayıfCYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inbitörü ile birlikte uygulandığında, hızlıCYP2D6 metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazma konsantrasyonları ilesonuçlanır. ARİPA®'nın ketakonazol ya da diğer kuvvetli CYP3A4 inbitörleri birlikteuygulandığı göz önüne alındığında, hastaya olan potansiyel yararı potansiyel risklerindendaha fazla olmalıdır. Ketokonazol ile birlikte uygulanması durumunda ARİPA® dozu, normaldozun yaklaşık yarısına indirilmelidir. İtrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri gibi diğerkuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzerdoz azaltması uygulanmalıdır

(bkz; bölüm 4.2).

CYP2D6 ya da CYP3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, ARİPA® dozu eş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttırılmalıdır.

Zayıf CYP3A4 (ör., diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, ARİPA® ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlarında bir miktar artış görülmesibeklenebilir.

Karbamazepin ve diğer CYP3A4 indükleyiciler:

Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün Cmaks ve EAA'sınıngeometrik ortası sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekilde dehidro-aripiprazolünCmaks ve EAA'sının karbamazepin ile eş kullanımından sonra geometrik ortası sırasıyla tekbaşına aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha düşüktür.

7

ARİPA® karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, ARİPA® dozu iki katına çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital,primidon, efavirenz, nevirafin ve St. John's Wort gibi) de benzer etkiler göstermesi beklenir vebu yüzden benzer doz artırılması uygulanmalıdır. Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri tedavidençekildiğinde, ARİPA® dozu önerilen doza indirilmelidir.

Valproat ve lityum:

Aripiprazol; valproat veya lityum ile birlikte kullanıldığında, klinik bakımdan aripiprazol konsantrasyonunda anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Bu sebeple aripiprazol ile valproat veyalityumun birlikte kullanımında doz ayarlamasına gerek yoktur.

ARİPA®'nın başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Klinik çalışmalarda, 10-30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6 (dekstrometorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrometorfan)substratlarının metabolizması üzerinde hiç bir önemli etki göstermemiştir. Ayrıca, aripiprazolve dehidro-aripiprazol, CYP1A2'nin aracılığındaki metabolizmayı

in vitro

olarakdeğiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinik olarak önemlibir tıbbi ürünle bu enzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşük bir ihtimaldir.

Aripiprazol valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veya lamotirijin konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir.

Serotonin sendromu:

Aripiprazol kullanan hastalarda serotonin sendromu vakaları rapor edilmiştir ve bu duruma dair belirti ve bulgular özellikle SSRI/SNRI gibi diğer serotonerjik ilaçlar veya aripiprazolkonsantrasyonunu yükselttiği bilinen ilaçlar ile birlikte kullanılan vakalarda gözlenmektedir

(bkz; bölüm 4.8).

Alkol: Birçok psikoaktif tedavilerde olduğu gibi hastalara ARİPA® kullanımı sırasında alkol alımından kaçınmaları bildirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk dourma potansiyeli bulunan kadınlar/Doum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler.

8

Gebelik dönemi:

Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgili nedensel ilişkisisaptanamamıştır. Hayvan çalışmaları, potansiyel gelişimsel toksisiteyi hariç bırakamadı

(bkz;bölüm 5.3).

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayıplanlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için,ARİPA® hamilelikte yalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan dahafazlaysa kullanılmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ ekstrapiramidalsemptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar,ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenmebozukluklarını içermektedir. Sonuç olarak yenidoğan bebekler dikkatle izlenmelidir.

ARİPA® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Aripiprazol insan sütüne geçmektedir. İlacın anne için önemi veya emzirmenin bebek için önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilmesi yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yetenei / Fertilite:

Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır

(bkz; bölüm 5.3).4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Aripiprazol santral sinir sistemi ve görme yetisi üzerine etkileri nedeniyle araç kullanma yetisi üzerinde minör ya da orta düzeyde bozulmalara neden olabilir. Bu etkiler sedasyon,sersemlik, senkop, görme bulanıklığı ve çift görmeyi içerir

(bkz; bölüm 4.8).4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profili özeti

Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve bulantıdır: herbiri oral aripiprazol ile tedavi gören hastaların %3'ünden daha fazlasında ortayaçıkmıştır.

Advers Reaksiyon Tablosu

Aripiprazol tedavisi ile ilişkili advers ilaç reaksiyonları sıklıkları aşağıdaki tabloda verilmektedir. Tabloda verilen advers reaksiyonları klinik çalışmalar ve/veya pazarlamasonrası raporlanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler daha ciddi istenmeyen etkilerlebaşlanıp istenmeyen olayın ciddiyeti azalacak şekilde devam edilmiştir.

9

Pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı spontan raporlama ile gerçekleştiği için mümkün olamamaktadır. Bu nedenle pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerinsıklığı “bilinmiyor” olarak sınıflanmaktadır.

Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni Nötropeni Trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Alerjik reaksiyon (anafilaktikreaksiyon, dildeşişme, dilde ve yüzdeödem, kaşıntı veyaürtikere eşlik edenanjiyoödem) Endokrin hastalıkları Hiperprolaktinemi Diyabetik hiperosmolar komaDiyabetik ketoasidoz Metabolizma ve beslenme hastalıkları Diyabetus mellitus Hiperglisemi Hiponatremi Anoreksi Vücut ağırlığında azalma Kilo artışı Psikiyatrik hastalıkları Uykusuzluk (İnsomni) Anksiyete Huzursuzluk Depresyon Hiperseksüalite İntihar girişimi İntihar düşüncesiTamamlanmış intiharPatolojik kumaroynamaAgresyonAjitasyonSinirlilik Aşırı alışveriş yapma Aşırı yeme Sinir sistemi hastalıkları Akatizi Ekstrapiramidal bozukluklar Tremor Baş ağrısı Sedasyon Somnolans Sersemlik Tardiv diskinezi Distoni Nöroleptik malign sendromGrand malkonvülsiyonSerotonin sendromuKonuşma bozukluğu Göz hastalıkları Bulanık görme Diplopi Kardiyak hastalıklar Taşikardi Ani açıklanamayan ölüm Torsades de pointes QT uzamasıVentriküler aritmiKardiyak arrestBradikardi

10

Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Bilinmiyor Vasküler hastalıkları Ortostatik hipotansiyon Venöz tromboemboli (pulmoner emboli vederin ven trombozudahil) Hipertansiyon Senkop Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları Hıçkırık Uyku apnesi sendromu Aspirasyon pnömonisiLaringospazmOrofarengeal spazm Gastrointestinal hastalıkları Konstipasyon Dispepsi Bulantı Artmış tükrük sekresyonu Kusma Pankreatit Disfaji Diyare Karında rahatsızlık hissi Midede rahatsızlık hissi Hepato-biliyer hastalıkları Karaciğer yetmezliği Hepatit Sarılık Alanin aminotransferaz düzeyinde artma(ALT) Aspartat aminotransferazdüzeyinde artma(AST) Gamma-glutamil transferaz düzeyindeartma (GGT) Alkalin fosfataz yüksekliği Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü Işığa duyarlılıkreaksiyonlarıAlopesiHiperhidroz Kas-iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları Rabdomiyoliz Kas ağrısıKas katılığı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları İdrar tutamama İdrar retansiyonu Gebelik, puerperiyumdurumları veperinatalhastalıkları Neonatal yoksunluk sendromu

11

	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Üreme sistemi ve memehastalıkları				Priapizm
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıkları	Bitkinlik			Vücut ısısının ayarlanmasındabozukluk (hipotermiya da yüksek ateş)Göğüs ağrısıPeriferik ödem
Araştırmalar				Artmış kan şekeri düzeyi Artmış glikozile hemoglobin düzeyiKan glukozdüzeyindedalgalanmaArtmış kan kreatininfosfokinaz düzeyi

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımları

Yetişkinler:

Ekstrapiramidal bulgular (EPS):

Şizofreni:

Uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmak üzere, haloperidol ile tedavi edilenlere(57,3%) oranla daha düşük ortalama (25,8%) EPS görülme sıklığı tespit edilmiştir. 26 haftalıkuzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülmesıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için ise %13,1 olarak bulunmuştur. Diğer bir26 haftalık uzun süreli kontrollü çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'ningörülme sıklığı %14,8 ve olanzapin ile tedavi gören hastalar için ise %15,1 olarakbulunmuştur.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %23,5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar için %53,3 olarak bulunmuştur. Diğerbir 12 haftalık kontrollü çalışmada arirpiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülmesıklığı %26,6 ve lityum ile tedavi gören hastalar için ise %17,6 olarak bulunmuştur. Uzunsüreli 26 haftalık idame fazının plasebo kontrollü çalışmasında, aripiprazol ile tedavi görenhastalar için EPS'nin görülme sıklığı %18,2 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için %15,7olarak bulunmuştur.

Akatizi:

Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda akatizinin görülme sıklığı %12,1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalar

12

için %3,2 olarak bulunmuştur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin görülme sıklığı aripiprazol ile tedavi görenler için %6,2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3,0'tür.

Distoni:

Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomları, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: boyun kaslarında spazm,bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük, ve/veya dilde şişkinlik. Busemptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antipsikotik ilaçların dahayüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla oluşabilir. Akut distoniriskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında artığı gözlemlenmiştir.

Prolaktin:

Onaylı endikasyon(lar)da yürütülen klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında tedavi başlangıcı ile kıyaslandığında aripiprazol kullananlarda serum prolaktin düzeylerinde artış veazalmalar gözlenmiştir

(bkz; bölüm 5.1).

Laboratuvar parametreleri:

Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde

(bkz; bölüm 5.1)

potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranlanmasıyla gerçekleştirilenaripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklar olmadığınıgöstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Fosfokinaz) seviyesindekiartışlar, aripiprazol ile tedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştırıldığında %3,5 ve plaseboalanlarda % 2,0'dir.

Diğer bulgular:

Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet vakalarını,serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındaki artışı,hiperglisemi ve diyabeti içermektedir

(bkz; bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerde (13-17 yaş) Şizofreni:

Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece aşağıdaki durumlararipiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plaseboya göre) daha sıklıklarapor edilmiştir:

Somnolans/sedasyon ve ekstrapiramidal bozukluklar çok sıklıkla (>1/10), ve ağız kuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (>1/100, < 1/10) rapor edilmiştir.

Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar oynama, hiperseksüalite, kompülsif alışveriş ve yemek yeme gözlenebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem

13

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve bulgular:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen 1260 mg'a kadarki akut doz aşımında ölümcül bir durumlakarşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti ve bulgular arasındaletarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi, ishal, bulantı ve kusma bulunmaktadır. Ayrıca,çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg'a kadarki kazara doz aşımında ölümcül birdurumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somnolansekstrapiramidal bulgular ve geçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamındadeğerlendirilen hastalarda vital bulgular, laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısındanklinik olarak ciddi advers değişiklikler gözlenmemiştir.

Doz aşımı tedavisi:

Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımı ihtimaligöz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemen başlatılmalı vemuhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardiyografik monitörizasyon yapılmalıdır.Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazol doz aşımı sonrası, yakın medikalgözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidir.

Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'sını %51 ve Cmaks'ını %41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinde etkinolabileceğini gösterir.

Hemodiyaliz:

Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç bir bilgi yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerine yüksekoranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D₂ ve serotonin 5HT_1A reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT_2A reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi ilebaşlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerindeantagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özelliklergöstermiştir.

14

Farmakodinamik etkiler:

In vitro,

aripiprazol, dopamin D₂ ve D₃, serotonin 5HT_1A ve 5HT_2A reseptörlerine yüksek afinite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT_2c ve 5HT₇, alfa1-adrenerjik ve histamin H₁reseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alımbölgesinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kaydadeğer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olanetkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0,5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan ¹¹C -raklopridin pozitron emisyontomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarakyavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkinler

Şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1.228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgulardaistatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.

ARİPA®, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıtveren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73).Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30)önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini de içerenikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidoldendaha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir.

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57 olarakbulunmuştur.

Kilo artışı:

Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında (N=45, ya da hesaplanabilir hastaların %33'üdür) aripiprazol grubunda (N= 18, ya dahesaplanabilir hastaların %13'üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göreen az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80,5 kg için enaz 5,6 kg artış).

Lipid parametreleri:

Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz

15

analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDL ve LDL düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.

Prolaktin

Prolaktin seviyeleri, tüm klinik çalışmalarda, aripiprazolün bütün dozları için değerlendirilmiştir (n= 28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hiperprolaktinemiveya artmış serum prolaktinin görülme sıklığı (%0,3), plasebo (%0,2) ile benzerdir. Aripiprazolalan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 42 gün ve ortalama süre ise 34 gündür.

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktinin görülme sıklığı %0,4 iken plasebo verilmiş hastalarda bu değer %0,02'dir. Aripiprazol alanhastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 30 gün ve ortalama süre 194 gündür.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolünmanik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunugöstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayan hastalarıkapsamaktadır.

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarda gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstünetkinlik göstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapiçalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkininsürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazolgrubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftada lityum vehaloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmenyanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolünilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproatmonoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.

Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce arirpiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol,bipolar epizodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle de mani epizodlarınıntekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak depresyon epizodlarınıntekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.

12 haftalık lityum veya valproat tedavisine ek aripiprazolle (10 mg/gün - 30 mg/gün) süregelen remisyona giren son atağı manik ya da karma epizod olan Bipolar I hastalarla (Y-

16

MRS ve MADRS total skorları <12) yürütülen 52 haftalık bir plasebo kontrollü çalışmada ekleme tedavisinde aripiprazol riskte %46'lık azalmayla (risk oranı: 0,54) bipolar atağıntekrarlamasını önlemede plaseboya göre üstünlük ortaya koymuş yine maninin tekrarınıönlemede de plaseboya göre riski %65 azaltmıştır (risk oranı:0,35). Bununla birlikte eklemetedavisinde aripiprazol depresyonun tekrarlamasında plasebo eklemesine göre üstün etkinlikortaya koyamamıştır. Aripiprazol ekleme tedavisinde KGİ-BP Hastalık Şiddeti Skorları(mani) gibi ikincil etkinlik ölçütlerinde de plaseboya üstündür. Bu çalışmada hastalara kısmiyanıtsızlığı belirleyebilmek için açık etiketli fazda lityum ya da valproat monoterapisiverilmiştir. Hastalar en az 12 ardışık haftalık süreçte aripiprazol ve duygu durumdüzenleyicisi kombinasyonuyla stabilize edilmiştir. Stabil hastalar bu fazdan sonrakullanmakta oldukları duygu durum düzenleyicisine devam ederken aripiprazol eklenecek yada plasebo eklenecek şekilde çift kör randomize edilmişlerdir. Randomize fazda dört duygudurum düzenleyici alt-grubu mevcuttu: aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo +lityum; plasebo + valproat. Herhangi bir duygu durum atağının yinelemesi için Kaplan-Meieroranları aripiprazol + lityum kolunda %16 ve aripiprazol + valproat kolunda %18'ken,plasebo + lityum kolunda bu oran %45 ve plasebo+valproat kolunda %19 bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarakanlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Kaydolan toplampopülasyonun %74'ünü temsil eden 15 ila 17 yaş arasındaki ergen hastaların alt analizinde 26haftalık açık etiketli uzatma çalışmasından sonra da etkinin kaybolmadığı gözlenmiştir.

Şizofreni tanısı konmuş adolesanlarla yürütülen (n=146; 13-17 yaş) 60 ila 89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada psikotik belirtilende relaps açısındanaripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında anlamlı fark saptanmıştır. Riskoranının nokta tahmini (HR) tüm popülasyonda 0,461 (%95 güven aralığı, 0,242-0,879) olarakhesaplanmıştır. Alt grup analizinde 13-14 yaş örneklem grubunda risk oranının (HR) noktatahmini 0,495, 15-17 yaş örneklem grubunda ise 0,454'tü. Bununla birlikte, daha gençpopülasyonda (13-14 yaş) HR tahmini grup sayısının düşük olması (aripiprazole, n=29;plasebo, n=12) nedeniyle tam da kesin değildir ve bu tahmin için belirlenen güven aralığı(0,151'den 1,628'e) tedavi etkinliğine dair bir tablo çizmemiştir. Bunun aksine daha büyükyaştaki adolesanların dahil olduğu grupta (14-17 yaş; aripiprazol, n=69; plasebo, n=36) HR için%95'lik güven aralığı 0,242 ila 0,879'dur ve böylelikle daha büyük hastalarda tedavi etkinliğibelirlenebilmiştir.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Başlangıçta Y-MRS skoru >20 olan, psikotik özelliği olan veya olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I bozukluğu için DSM-IV kriterini karşılayan 296 çocuk ve ergenlerde (10-17yaş) 30 haftalık plasebo-kontrollü çalışmada aripiprazol çalışılmıştır. Tüm hastaların dahiledildiği ilk etkililik analizinde, 139 hastada ADHD komorbidite gözlenmiştir.

17

Toplam Y-MRS skorunun 4. hafta ve 12. hafta başlangıç noktasındaki değişimlerinde aripiprazol plaseboya göre üstündür. Post hoc testlerde, plasebo çalışmalarında ADHDkomorbidite ile ilişkili hastalarda ADHD'si olmayan hastalara kıyasla iyileşme daha fazlavurgulanmıştır. Nüksetmenin önlenmesi belirlenmemiştir.

30 mg ile tedavi edilen hastalar arasında en çok tedaviyle ortaya çıkan yan etkiler ekstrapiramidal bozukluklar (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı(%14,1)'dır. 30 haftalık tedavi aralığında ortalama kilo artışı 2,9 kg iken plasebo ile tedaviedilen hastalarda 0,98 kg'dır.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük dozuygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesibeklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içindeherhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazole benzerbulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizmasıminimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87'dir. Aripiprazolünbiyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine%99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlananvarfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolünvarfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Biyotransformasyon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır:dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.

In vitro

çalışmalara göre, CYP3A4 veCYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludurve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskınolan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol,plazmadaki aripiprazol EAA'sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %40'ını temsil etmektedir.

Eliminasyon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.

18

Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.

[¹⁴C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27'si idrarda ve % 60'ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1'inden daha azı değişmeden idrarlaatılır ve oral dozun yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 yaş):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonunyaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir biretkisi yoktur.

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığınıgöstermiştir.

Böbrek Yetmezliği:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer Yetmezliği:

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolünfarmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece Kategori Ckaraciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ile ilgilideğerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalıolan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

19

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlar şunlardır:sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün'den sonra (maksimum önerilen insan dozundakiortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m² bazında önerilen maksimum insandozunun 6,5 ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsin pigment akümülasyonuve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün'de (maksimum önerilen insandozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya da mg/m² bazında önerilenmaksimum insan dozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombineadrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 ilâ 125 mg/kg/gün oraldozlarından sonra (mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ilâ 81 katı),aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarının çökmesinin bir sonucu olarakmaymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemikmetabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinik dozda hidroksiaripiprazolün sülfat konjügatlarının insan safrasındaki konsantrasyonları, maymunlardabulunan safra konsantrasyonlarının

%in vitro

solubilitelimitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüksek doz insanlardaönerilen dozun 7 katıdır.

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar içingenotoksik risk değildir.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişimüzerine yan etkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyiazaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA'ya bağlı olarak) ve önerilenen yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sının 3-11 katı maruziyete neden olandozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesineneden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mısır nişastası Mikrokristalin selülozHidroksipropil selülozIndigo karmin lake (E132)

Sarı demir oksit (E172)

Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

20

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu/Alu folyo blisterde 2 Tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Yeşilce Mahallesi Doğa Sokak No:434418 Kağıthane/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2021/427

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.11.2021 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21