Paclitaxel Kabi 100 Mg/16.7 Ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PACLITAXEL KABI 100 mg/16.7 mL İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Paklitaksel 6 mg/ml

Yardımcı maddeler:

Etanol, susuz 393 mg/ml (%49,7 h/h)

Makrogolgliserol risinoleat 530 mg/ml

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti için konsantre Berrak, sarımtırak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Over Kanserinde:

Over (yumurtalık) kanserinin birinci basamak kemoterapisinde, paklitaksel sisplatinle kombinasyon şeklinde, ilerlemiş over kanseri veya ilk laparotomidensonra rezidüel hastalık (> 1 cm) bulunan hastaların tedavisi için endikedir.

Over kanserinin ikinci basamak kemoterapisinde paklitaksel, standart platin içeren tedavinin başarısız olmasından sonrasında metastatik over kanseri tedavisi için endikedir.

Meme Kanserinde:

Adjuvan tedavi ortamında, paklitaksel antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben nod-pozitif meme kanseri bulunan hastaların tedavisi için endikedir.Paklitaksel ile adjuvan tedavisi genişletilmiş AC tedavisine bir alternatif olarak kabuledilmelidir.

Paklitaksel, ister antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombinasyon şeklinde ister immünohistokimyasal olarak belirlenen 3+ seviyesindeki HER-2(insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2)'yi fazla eksprese eden ve bir antrasiklininuygun olmadığı hastalarda trastuzumab ile kombinasyon şeklinde, yerel olarak ilerlemiş veyametastatik meme karsinomunun başlangıç tedavisi için endikedir (bölüm 4.4 ve 5.1'ebakınız).

Tek bir ajan olarak paklitaksel, standart antrasiklin içeren tedavide başarısız olmuş veya bunun için aday olmayan hastalarda, metastatik meme kanserinin tedavisi için endikedir.

Belge Do ¹Küçük Hücreli Olmayan İlerlemiş Akciğer Kanseri'nde:

PACLITAXEL KABI, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ilekombine olarak endikedir.

AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu:

Paklitaksel, önceden lipozomal antrasiklin tedavisinde başarısız olmuş, ilerlemiş AIDS ile bağlantılı Kaposi sarkomu (KS) bulunan hastalarıntedavisi için endikedir.

Sınırlı etkinlik verileri bu endikasyonu desteklemektedir. İlgili çalışmaların bir özeti bölüm 5.1'de gösterilmektedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi

Paklitaksel yalnızca sitotoksik ajanların uygulanmasında uzmanlaşmış birimlerde kalifiye bir onkolog denetimi altında uygulanmalıdır (bölüm 6.6'ya bakınız).

Paklitaksel tedavisinden önce tüm hastalara kortikosteroidlerle, antihistaminlerle ve H2 antagonistleri ile premedikasyon verilmelidir, örneğin;

Tıbbi ürün	Doz	Paklitaksel öncesi uygulama
Deksametazon	20 mg oral* veya IV	Oral uygulama için: yaklaşık olarak 12 ve 6 saat veya IV uygulama için: 30 ila 60 dak.
Difenhidramin**	50 mg IV	30 ila 60 dak.
Simetidin veya Ranitidin	300 mg IV 50 mg IV	30 ila 60 dak.
* KS hastaları için 8-20 mg ** veya bir eşdeğer antihistamin, örneğin klorfeniramin

Paklitaksel infüzyonluk çözelti için konsantre kullanmadan önce seyreltilmelidir (bölüm 6.6'ya bakınız) ve yalnızca intravenöz olarak uygulanmalıdır.

Paklitaksel < 0.22 pm mikro-gözenekli membrana sahip hat içi filtre üzerinden uygulanmalıdır (bölüm 6.6'ya bakınız).

Over kanseri birinci basamak kemoterapisi:

Diğer doz rejimleri araştırma altında olmakla birlikte, paklitaksel ve sisplatin kombinasyon rejimi önerilmektedir. İnfüzyon süresine göre,iki doz paklitaksel önerilmektedir: 3 saat boyunca intravenöz olarak uygulanan 175 mg/m²paklitaksel ardından her üç haftada bir 75 mg/m² dozda sisplatin veya 24 saatlik infüzyoniçerisinde 135 mg/m² paklitaksel ardından seanslar arasında 3 haftalık aralıklarla 75 mg/m²sisplatin (bölüm 5.1'e bakınız).

Over kanseri ikinci basamak kemoterapisi

Önerilen paklitaksel dozu seanslar arasında 3 haftalık aralıkla, 3 saatlik dönem boyunca uygulanan 175 mg/m2'dir.

Meme kanserinde adjuvan kemoterapisi:

Önerilen paklitaksel dozu AC terapisini takiben dört seans halinde 3 haftada bir 3 saatlik dönem boyunca uygulanan 175 mg/m²'dir.

Meme kanserinde birinci basamak kemoterapi:

Doksorubisin ile kombinasyon halinde kullanıldığı zaman (50 mg/m²), paklitaksel doksorubisinden 24 saat sonra uygulanmalıdır.Önerilen paklitaksel dozu seanslar arasında 3 haftalık arayla 3 saatlik dönem boyuncaintravenöz olarak uygulanan 220 mg/m2'dir (bölüm 4.5 ve 5.1'e bakınız). Trastuzumab ilekombinasyon halinde kullanıldığı zaman, önerilen paklitaksel dozu seanslar arasında 3haftalık arayla 3 saatlik dönem boyunca intravenöz olarak uygulanan 175 mg/m2'dir (bölüm5.1'e bakınız). Paklitaksel infüzyonu trastuzumab ilk dozunu izleyen gün veya eğer öncekitrastuzumab dozu iyi tolere edilmişse trastuzumabın sonraki dozlarından hemen sonrabaşlanabilir (ayrıntılı trastuzumab pozolojisi için Herceptin®'in Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız).

Meme kanserinde ikinci basamak kemoterapi:

Önerilen paklitaksel dozu seanslar arasında 3 haftalık arayla 3 saatlik dönem boyunca intravenöz olarak uygulanan 175 mg/m2'dir.

Küçük hücreli olmayan ilerlemiş akciğer kanseri (NSCLC) tedavisi:

Önerilen paklitaksel dozu seanslar arasında 3 haftalık arayla 80 mg/m2 sisplatinin izlediği 3 saatlik dönem boyuncaintravenöz olarak uygulanan 175 mg/m2'dir.

AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu tedavisi:

Önerilen paklitaksel dozu iki haftada bir 3 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 100 mg/m2'dir. Sonraki paklitaksel dozları bireyselhasta toleransına göre uygulanmalıdır.

Paklitaksel, nötrofil sayımı > 1,500/mm³ (KS hastaları için > 1,000/mm³) ve trombosit sayımı > 100,000/mm³ (KS hastaları için > 75,000/mm³) oluncaya kadar tekrar uygulanmamalıdır.Ağır nötropeni (nötrofil sayımı bir hafta veya daha fazla süre boyunca < 500/mm³) veya ağırperiferik nöropati yaşayan hastalar sonraki seanslar için %20 doz azaltması almalıdır (KShastaları için %25) (bölüm 4.4'e bakınız).

Uygulama şekli:

PACLITAXEL KABI I.V. infüzyon yolu ile uygulanır.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün seyreltilmesi konusundaki talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezlikleri bulunan hastalardaki doz değişikliği önermek için yeterli veri bulunmamaktadır (bölüm 4.4 ve 5.2'ye bakınız). Ağırkaraciğer yetmezliği bulunan hastalar paklitaksel ile tedavi edilmemelidir.

Pediyatrik popülasyon:4.3 Kontrendikasyonlar

Etken maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birisine, özellikle makrogolgliserol risinoleata (polioksietillenmiş hintyağı) karşı aşırı duyarlılık

§ bölüm 4 4'e bakınız) Bu ^^e^^e' gü^venH elektronik imza ile imzalanmıştır,

rulama Kodu: lZW56M0FyS3k0ZlAxRG83YnUyM0FyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Paklitaksel başlangıç nötrofilleri < 1500/mm³ (Kaposi sarkomu hastaları için < 1000/mm³) olan hastalar için kullanılmamalıdır.

Kaposi sarkomunda, paklitaksel birlikte bulunan, ağır, kontrolsüz enfeksiyonları bulunan hastalarda da kontrendikedir.

Paklitaksel emzirme sırasında kontrendikedir (bölüm 4.6'ya bakınız).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

PACLITAXEL KABI kanser kemoterapisi ilaçlarının kullanımında deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır. Önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelebileceğiiçin uygun destekleyici ekipmanların bulundurulması gerekir.

Olası ekstravazasyon nedeniyle, ilaç uygulaması sırasında olası infiltrasyon açısından infüzyon yerinin yakın izlemi önerilmektedir. Hastalarda kortikosteroidler, antihistaminler veH2 antagonistleri ile ön tedavi yapılabilir (bölüm 4.2'ye bakınız). Paklitaksel kombinasyonşeklinde kullanıldığı zaman sisplatinden önce verilmelidir (bölüm 4.5'e bakınız).

Önemli Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları:

Tedavi gerektiren dispne ve hipotansiyonla, anjiyoödem ve yaygın ürtikerle karakterize olup, yeterli premedikasyon sonrasında paklitaksel alan hastaların < %1'inde meydana gelmiştir. Bureaksiyonlar muhtemelen histamine bağlıdır. Ağır aşırı duyarlılık reaksiyonları durumunda,paklitaksel infüzyonu hemen kesilmeli, semptomatik tedavi başlanmalı ve hasta tıbbi ürünletekrar yüklenmemelidir.

Kemik İliği Baskılanması (birincil olarak nötropeni):

Doz sınırlayıcı toksisitedir. Sık kan sayımları izlemi uygulanmalıdır. Hastalar nötrofilleri > 1500/mm3 (KS hastaları için > 1000/mm3) ve trombositler > 100000/mm3 (KS hastaları için >75000/mm3) oluncaya kadar tekrar tedavi edilmemelidir. KS klinik çalışmasında, hastalarınçoğunluğu granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF) almıştır.

Ağır Kalp İletim Anormallikleri:

Tekli ajan paklitaksel ile nadiren rapor edilmiştir. Eğer hastalar paklitaksel uygulaması sırasında önemli iletim anormallikleri geliştirirse, uygun tedavi uygulanmalı ve paklitaksel ilesonraki tedavi sırasında devamlı kardiyak izlem gerçekleştirilmelidir. Paklitaksel uygulamasısırasında hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikardi görülmüştür; hastalar genelliklesemptomsuzdur ve genel olarak tedaviye gerek duymazlar. Özellikle paklitakselinfüzyonunun birinci saati boyunca, sık vital bulgu izlemi önerilmektedir. Meme veya overkarsinomuna kıyasla NSCLC'li hastalarda ağır kardiyovasküler olaylar daha sık olarakgörüldü. AIDS-KS klinik çalışmasında paklitakselle bağlantılı tek bir kalp yetmezliği olgusugörülmüştür.

Metastatik meme kanserinin başlangıç tedavisi için doksorubisin veya trastuzumab ile kombinasyon halinde paklitaksel kullanıldığı zaman, kardiyak fonksiyon izlemine dikkatedilmelidir. Hastalar bu kombinasyonlarda paklitaksel ile tedavi için aday oldukları zaman,bunlar öykü, fizik muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya Çoklu Geçişli Kazanım (MUGA)taramasını içeren başlangıç kardiyak tespite girmelidir. Tedavi sırasında kalp fonksiyonu dahafazla izlenmelidir (örneğin her üç ayda bir). İzlem, kardiyak disfonksiyon geliştiren hastalarıntespit edilmesine yardımcı olabilir ve tedavi eden hekimler ventriküler fonksiyon tespitinin ⁴sıklığıyla ilgili karar verdiklerinde uygulanan antrasiklinin kümülatif dozunu (mg/m²) dikkatlebelirlemelidir. Test, kardiyak fonksiyonda bozulmayı belirttiği zaman, semptomsuz olsa bile,tedavi eden hekim potansiyel olarak geri dönüşsüz hasarı içeren, ilave tedavinin kardiyakhasar oluşturma açısından potansiyele karşı klinik faydalarını dikkatle tespit etmelidir. Eğerilave tedavi uygulanırsa, kardiyak fonksiyon izlemi daha sık olmalıdır (örneğin her 1-2döngüde bir).

Periferik nöropati:

Meydana gelişi sık olmasına rağmen, ağır semptomların gelişmesi nadirdir. Ağır olgularda, sonraki tüm paklitaksel seansları için %20 doz azaltılması (KS hastaları için %25)önerilmektedir. Birinci-basamak ortamında tedavi edilen NSCLC hastalarında ve over kanserihastalarında, sisplatinle kombinasyon halinde üç saatlik infüzyon şeklinde paklitakseluygulaması, hem tekli ajan paklitakselden hem de siklofosfamid ardından sisplatinden dahabüyük ağır nörotoksisite riskiyle sonuçlanmıştır.

Lokal intolerans açısından test yapılan hayvan çalışmalarında intra-arteryel uygulama sonrasında ağır doku reaksiyonları gözlendiği için, paklitakselinintra-arteryel

uygulamasından kaçınmak için özel dikkat gösterilmelidir. Kronolojik sıralarıyla ilgisiz olarak, akciğerin radyasyonuyla kombinasyon halinde paklitaksel interstisyel pnömonigelişmesine katkı yapabilir.

Karaciğer Yetmezliği Bulunan Hastalar:

Özellikle Grade 3-4 miyelosupresyon olmak üzere artmış toksisite riski taşıyabilirler. Hafif derecede anormal karaciğer fonksiyonları bulunan hastalara 3 saatlik infüzyon şeklindeverildiği zaman paklitakselin toksisitesinin arttığı yönünde hiçbir kanıt yoktur. Paklitakseldaha uzun infüzyon şeklinde verildiği zaman, orta ila ağır karaciğer yetmezliği bulunanhastalarda artmış miyelosupresyon görülebilir. Hastalar belirgin miyelosupresyon gelişmesiaçısından yakından izlenmelidir (bölüm 4.2'ye bakınız). Hafif ila orta derecede karaciğeryetmezliği bulunan hastalarda doz değişikliklerini önermek için yetersiz veri bulunmaktadır(bölüm 5.2'ye bakınız).

Ağır derecede başlangıç kolestazis hastaları için hiçbir veri bulunmamaktadır. Ağır karaciğer yetmezliği bulunan hastalar paklitaksel ile tedavi edilmemelidir.

Psödomembranöz kolit

antibiyotiklerle birlikte tedavi edilmiş olan hastalardaki olgular dahil olmak üzere nadiren rapor edilmiştir. Paklitaksel ile tedavi sırasında veya kısa süre sonrasındameydana gelen ağır veya persistan ishal olgularının ayırıcı tanısında bu reaksiyondeğerlendirilmelidir.

Birçok deney amaçlı sistemde paklitakselin teratojenik, embriyotoksik ve mutajenik olduğu gösterilmiştir.

Bu nedenle, doğurgan çağdaki cinsel olarak aktif kadın ve erkek hastalar ve/veya partnerleri tedavi sırasında ve paklitaksel ile tedaviden sonra 6 aya kadar kontraseptifleri kullanmalıdır(bölüm 4.6'ya bakınız). Hormonal doğum kontrolü hormon reseptörü pozitif tümörlerdekontrendikedir.

KS hastalarında,

ağır mukozit

nadirdir. Eğer ağır reaksiyonlar meydana gelirse, paklitaksel dozu %25 azaltılmalıdır.

5

Bu tıbbi ürün hacimsel olarak %49,7 etanol (alkol) içermektedir. Alkolizmden muzdarip olanlar için zararlıdır. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı veyaepilepsi bulunan hastalar gibi yüksek risk grupları dikkate alınmalıdır.

Paklitaksel etanol (393 mg/ml) içerdiği için, olası CNS (merkezi sinir sistemi) ve diğer etkilere dikkat edilmelidir.

Bu tıbbi ürün ağır alerjik reaksiyonlara sebep olabilen makrogolgliserol risinoleat içermektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Over kanserinin birinci basamak kemoterapisi için önerilen paklitaksel uygulama rejimi, sisplatin öncesi verilecek paklitaksel içindir. Paklitaksel sisplatinden önce verildiği zaman,paklitakselin güvenlik profili tek ajan kullanımı için bildirilenle tutarlıdır. Paklitakselsisplatinden sonra verildiği zaman, hastalar daha belirgin miyelosupresyon ve paklitakselklerensinde yaklaşık olarak %20 azalma göstermiştir. Jinekolojik kanserlerde paklitaksel vesisplatin ile tedavi edilen hastalarda tek başına sisplatine kıyasla artmış böbrek yetmezliğiriski bulunabilir.

Paklitaksel ve doksorubisin yakın zamanlı olarak verildiği zaman doksorubisin ve aktif metabolitlerinin eliminasyonu azaltılabileceğinden, metastatik meme kanserinin başlangıçtedavisi için paklitaksel doksorubisinden 24 saat sonra uygulanmalıdır (bölüm 5.2'yebakınız).

Paklitaksel metabolizması kısmen sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 tarafından katalizlenir. Bu nedenle, PK ilaç-ilaç etkileşim çalışmasının yokluğunda dahayüksek paklitaksel maruziyeti nedeniyle paklitaksel toksisitesi artabileceği için, CYP2C8veya CYP3A4'ü baskıladığı bilinen ilaçlar (örneğin ketokonazol ve diğer imidazolantifungaller, eritromisin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, simetidin, ritonavir,sakuinavir, indinavir ve nelfinavir) ile birlikte paklitaksel uygulandığı zaman, tedbirliolunmalıdır. Daha düşük paklitaksel maruziyetleri nedeniyle etkililik tehlikeye girebileceğiiçin, CYP2C8 veya CYP3A4'ü uyardığı bilinen ilaçlarla (örneğin rifampisin, karbamazepin,fenitoin, efavirenz, nevirapin) birlikte paklitaksel uygulanması önerilmez.

Paklitakselin klerensi ön tedavi olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.

Birlikte çok sayıda ilaç almakta olan KS hastalarındaki çalışmalar, nelfinavir ve ritonavir varlığında paklitakselin sistemik klerensinin önemli ölçüde daha düşük olduğunu fakatindinavir ile böyle olmadığını ortaya koymaktadır. Diğer proteaz inhibitörleriyle etkileşimlerkonusunda yeterli bilgi bulunmamaktadır. Sonuç olarak, paklitaksel birlikte tedavi olarakproteaz inhibitörleri almakta olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Paklitaksel ile tedavi edilen erkek hastaların tedavi sırasında ve sonrasında kendilerinin ya da partnerlerinin 6 aya kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları tavsiye edilmektedir.

Gebelik dönemi

Paklitakselin hamile kadınlarda kullanımından gelen yeterli veri bulunmamaktadır. Paklitakselin hamilelik sırasında uygulandığı zaman ağır doğum defektlerine (kusurlarına)sebep olacağından şüphe edilmektedir. Paklitakselin tavşanlarda hem embriyotoksik hem defetotoksik olduğu ve ratlarda üreme yeteneğini azalttığı gösterilmiştir. Diğer sitotoksik tıbbiürünlerle olduğu gibi, paklitaksel hamile kadınlara uygulandığı zaman fetal zarara sebepolabilir. Bu nedenle, paklitaksel kesinlikle gerekmedikçe hamilelik sırasındakullanılmamalıdır. Ayrıca, annenin klinik durumu paklitaksel ile tedaviyi gerektirmedikçe,etkili doğum kontrolü kullanmayan doğurganlık potansiyeline sahip kadınlarda paklitakselkullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Paklitaksel emzirme sırasında kontrendikedir (bölüm 4.3'e bakınız). Paklitakselin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardaki çalışmalar paklitakselin sütegeçtiğini göstermiştir (bölüm 5.3'e bakınız). Tedavi süresince emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Paklitaksel erkek ratlarda üreme yeteneğini uyarmıştır (bölüm 5.3'e bakınız). İnsan açısından ilgisi bilinmemektedir. Erkek hastaların geri dönüşsüz kısırlık olasılığı nedeniyle paklitakselile tedavi öncesinde spermlerin dondurarak korunması ile ilgili tavsiyeye ihtiyacı olabilir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Paklitakselin bu yetenek ile olumsuz etkileşimi ispatlanmamıştır. Bununla birlikte, formülasyonun alkol içerdiği belirtilmelidir (bölüm 4.4 ve 6.1'e bakınız).

Bu tıbbi ürünün alkol içeriği nedeniyle, araç kullanma veya makineleri kullanma becerisi azalabilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Aksi belirtilmedikçe, aşağıdaki tartışma genel olarak klinik çalışmalarda tekli ajan paklitaksel ile tedavi edilen solid tümörleri bulunan 812 hastanın güvenlik veri tabanını kastetmektedir.KS popülasyonu çok spesifik olduğu için, bu bölümün sonunda 107 hastayla bir klinikçalışmaya dayanan özel bir bölüm sunulmaktadır.

Aksi bahsedilmedikçe, over karsinomu, meme karsinomu veya NSCLC tedavisi için paklitaksel almakta olan hastalar arasında advers reaksiyonların sıklığı ve şiddeti genel olarakbenzerdir. Gözlenen toksisitelerden hiçbirisi yaştan bariz bir şekilde etkilenmemiştir.

Olası ölümcül sonuçlu önemli aşırı duyarlılık reaksiyonu (tedavi gerektiren hipotansiyon, anjiyoödem, bronkodilatör tedavisi gerektiren solunum sıkıntısı veya yaygın ürtiker olaraktarif edilmiştir) hastaların ikisinde (< %1) meydana gelmiştir. Hastaların %34'ü (tümseansların %17'si) minör aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşamıştır. Temel olarak cilt kızarmasıve döküntü olan bu minör reaksiyonlar terapötik girişim gerektirmemiş veya paklitakseltedavisinin devamını engellememiştir.

7

En sık görülen önemli advers yan etki kemik iliği supresyonuydu. Ağır nötropeni (< 500 hücre/mm³) hastaların %28'inde meydana gelmiştir, fakat ateşli nöbetlerle ilişkili değildir.Hastaların yalnızca %1'i > 7 gün boyunca ağır nötropeni deneyimlemiştir.

Trombositopeni hastaların %11'inde bildirilmiştir. Hastaların %3'ünde çalışma esnasında trombosit sayısı en az bir kez en alt noktada (< 50000/mm³) olmuştur. Anemi, hastaların%64'ünde görülmüştür, fakat hastaların yalnızca %6'sında ağır olmuştur (Hb < 5 mmol/l).Anemi insidansı ve şiddeti başlangıç hemoglobin durumuyla ilgilidir.

Nörotoksisite, temel olarak periferik nöropati, paklitaksel sisplatinle kombine edildiği zaman 175 mg/m² 3-saatlik infüzyonla (%85 nörotoksisite, %15 ağır) 135 mg/m² 24-saatlikinfüzyondan (%25 periferik nöropati, %3 ağır) daha sık ve ağır olarak görülmüştür. 3 saatboyunca paklitaksel ile ardından sisplatinle tedavi edilen NSCLC hastalarında ve over kanserihastalarında, ağır toksisite insidansında bariz bir artış görülmüştür. Periferik nöropati birinciseansı takiben meydana gelebilir ve paklitaksele artan maruziyetle birlikte kötüleşebilir.Periferik nöropati az sayıda olguda paklitakselin kesilmesine sebep olmuştur. Duyusalsemptomlar paklitakselin kesilmesiyle birlikte genellikle birkaç ay içerisinde düzelmiştir veyaçözülmüştür. Önceki mevcut tedavilerden kaynaklanan önceden var olan nöropatilerpaklitaksel tedavisi için bir kontrendikasyon değildir.

Disemine intravasküler koagülasyon (DIC), sıklıkla sepsis veya çoklu organ yetmezliğiyle ilişkili olarak bildirilmiştir.

Artralji veya miyalji hastaların %60'ını etkilemiş ve hastaların %13'ünde ağır olmuştur.

İntravenöz uygulama sırasında enjeksiyon yeri reaksiyonları lokalize ödeme, ağrıya, eriteme ve endurasyona yol açabilir; bazen ekstravazasyon selülitle sonuçlanabilir. Bazenekstravazasyonla ilgili olarak, deri kabarması ve/veya kavlaması bildirilmiştir. Deride renkdeğişimi de meydana gelebilir. Farklı bir yerde paklitaksel uygulamasını takiben öncekiekstravazasyon yerinde deri reaksiyonlarının nüks etmesi, yani “hatırlama” nadir olarakbildirilmiştir. Ekstravazasyon reaksiyonları için spesifik tedavi şu anda bilinmemektedir.

Bazı olgularda, enjeksiyon yeri reaksiyonunun başlangıcı ya uzamış bir infüzyon sırasında meydana gelmiş ya da bir hafta ila 10 güne kadar gecikmiştir.

Alopesi hastaların %87'sinde gözlenmiş ve ani başlangıçlı olmuştur. Alopesi yaşayan hastaların çoğunluğunda > %50 belirgin saç kaybı beklenmektedir.

Aşağıdaki tablo metastatik durumda üç saatlik infüzyon olarak uygulanan tekli ajan paklitakselin uygulamasıyla (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) ilişkili olan veyapaklitakselin satış sonrası takipte* bildirilen advers reaksiyonları listelemektedir.

Aşağıda listelenen advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki dönüşüm kullanılarak tarif edilmektedir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Bd,D„Ljfflâ

da>in^stec®fy,e^i ^eıkiler _Iaz_ea^l-ftn_işⁱ,âdet₁,sı£as;.xla,_uşKnul.m,afetad:

8

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları:	Çok yaygın: alopesi Yaygın: geçici ve hafif tırnak ve deri değişiklikleri Seyrek*: kaşıntı, deri döküntüsü, eritem Çok seyrek*: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, eritema multiforme, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavidekihastalar ellerde ve ayaklarda güneş koruyucu kullanmalıdır) Bilinmeyen*: skleroderma
Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları:	Çok yaygın: artralji, miyalji Bilinmeyen*: sistemik lupus eritematozus
Genel bozukluklar ve uygulama yeridurumları:	Yaygın: enjeksiyon yeri reaksiyonları (lokalize ödem, ağrı, eritem, endurasyon dahil, bazen ekstravazasyon selülitle, deri fibrozisiyle vederi nekrozuyla sonuçlanabilir) Seyrek*: pireksi, dehidrasyon, asteni, ödem, halsizlik (malez)
İncelemeler:	Yaygın: ciddi AST (SGOT) yükselmesi, ciddi alkalen fosfataz yükselmesi Yaygın olmayan: bilirubinde ciddi yükselme Seyrek*: kan kreatininde artış

AC'yi takiben adjuvan şeklinde paklitaksel alan meme kanseri hastaları tek başına AC alan hastalardan daha fazla nöro-duyusal toksisite, aşırı duyarlılık reaksiyonları, artralji/miyalji,anemi, ateş, bulantı/kusma ve ishal görülmüştür. Bununla birlikte, bu olayların sıklığıyukarıda belirtildiği gibi tekli ajan paklitaksel kullanımıyla tutarlıdır.

Kombinasyon tedavisi

Aşağıdaki tartışmalar over kanserinin birinci sıra kemoterapisi için iki majör çalışmayı (paklitaksel + sisplatin: 1050 hastada); metastatik meme kanserinin birinci sıra tedavisinde ikiadet faz III çalışmasını: birisi doksorubisinle kombinasyonu araştırmaktadır (paklitaksel +doksorubisin: 267 hasta), bir başkası trastuzumab ile kombinasyonu (planlanmış alt grupanalizi paklitaksel + trastuzumab: 188 hasta) ve ilerlemiş NSCLC tedavisi için iki adet faz IIIçalışmasını (paklitaksel + sisplatin: 360 hastada) kastetmektedir (bölüm 5.1'e bakınız).

Over kanserinin birinci sıra kemoterapisi için üç saatlik infüzyon şeklinde uygulandığı zaman,

• i* _n . .i .i. Bu belse _tt

^^iklo^fo§^famiW56iiakJ^b«fei/siaB^laiiflleıofedavⁱ ^^eng^talara _:hkıyasla . _tuaa^klita^k§elik-tita^k^ıbeⁿ

11

sisplatinle tedavi edilen hastalar tarafından nörotoksisite, artralji/miyalji ve aşırı duyarlılık daha sık ve ağır olarak rapor edilmiştir. Siklofosfamidi takiben sisplatine kıyasla üç saatlikinfüzyon şeklindeki paklitakseli takiben sisplatinle miyelosupresyonunun daha az sıklıkta vedaha az şiddetli olduğu görülmüştür.

Metastatik meme kanserinin birinci sıra kemoterapisi için, paklitaksel (220 mg/m²) doksorubi sinden (50 mg/m²) 24 saat sonra 3 saatlik infüzyon şeklinde uygulandığı zaman,standart FAC terapisiyle (5-FU 500 mg/m2, doksorubisin 50 mg/m2, siklofosfamid 500mg/m2) kıyaslandığında, nötropeni, anemi, periferik nöropati, artralji/miyalji, asteni, ateş veishal daha sık olarak ve daha büyük şiddette rapor ediliştir. Standart FAC rejimine kıyaslapaklitaksel (220 mg/m2) / doksorubisin (50 mg/m2) rejimiyle bulantı ve kusmanın daha azsıklıkta ve şiddette olduğu görülmüştür. Kortikosteroidlerin kullanılmasıpaklitaksel/doksorubisin kolunda bulantı ve kusmanın daha düşük sıklık ve şiddette olmasınakatkı yapmıştır.

Metastatik meme kanserinin birinci sıra tedavisi için paklitaksel trastuzumab ile kombinasyon halinde 3 saatlik infüzyon olarak uygulandığı zaman, aşağıdaki olaylar (paklitaksel veyatrastuzumabla ilişkisiyle ilgisiz şekilde) tek ajan paklitakselden daha az sıklıkta raporedilmiştir: kalp yetmezliği(%8'e karşı %1), enfeksiyon (%46'ya karşı %27), titremeler(%42'ye karşı %4), ateş (%47'ye karşı %23), öksürük (%42'ye karşı %22), deri döküntüsü(%39'a karşı %18), artralji (%37'ye karşı %21), taşikardi (%12'ye karşı %4), ishal (%45'ekarşı %30), hipertoni (%11'e karşı %3), epistaksis (%18'e karşı %4), akne (%11'e karşı %3),herpes simpleks (%12'ye karşı %3), kazara yaralanma (%13'e karşı %3), uykusuzluk (%25'ekarşı %13), rinit (%22'ye karşı %5), sinüzit (%21'e karşı %7) ve enjeksiyon yeri reaksiyonu(%7'ye karşı %1).

Bu sıklık farklarından bazıları paklitaksel/trastuzumab kombinasyonuna karşı tek ajan paklitaksel ile tedavilerin artmış sayısına ve süresine bağlı olabilir. Paklitaksel/trastuzumab vetek ajan paklitaksel için ciddi olaylar benzer oranlarla rapor edilmiştir.

Metastatik meme kanserinde doksorubisin paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulandığı zaman,

kardiyak kontraksiyon anormallikleriKonjestifkalp yetmezliğikardiyak disfonksiyonun

artmış sıklık ve şiddetiyle sonuçlanmıştır (NYHA Class I/II %10'akarşı %0; NYHA Class III/IV %2'ye karşı %1) ve nadiren ölümle ilişkili olmuştur (Kısa ÜrünBilgileri'ne bakınız). Bu nadir olgular dışında tümünde hastalar uygun tıbbi tedaviye yanıtvermiştir.

Radyasyon pnömonisiAIDS'e bağlı Kaposi sarkomu

Nörolojik ve hepatik istenmeyen etkilerin haricinde (aşağıya bakınız), 107 hastayı içeren bir klinik çalışmaya dayanarak KS hastaları ile diğer solid tümörler için paklitakselmonoterapisiyle tedavi edilen hastalar arasında istenmeyen etkilerin sıklığı ve şiddeti genelolarak benzerdir.

12

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları:

kemik iliği supresyonu majör doz sınırlayıcı toksisiteydi. Nötropeni en önemli hematolojik toksitedir. Birinci tedavi seansı sırasında,hastaların %20'sinde ağır nötropeni (< 500 hücre/mm³) meydana gelmiştir. Tüm tedavidönemi süresince, hastaların %39'unda ağır nötropeni görülmüştür. Hastaların %41'inde >7gün boyunca ve %8'inde 30-35 gün boyunca nötropeni vardır. Takip edilen tüm hastalarda 35gün içerisinde çözülmüştür. >7 gün süren Grade 4 nötropeni insidansı %22 dir.

Hastaların %14'ünde ve tedavi döngülerinin %1.3'ünde paklitaksel ile bağlantılı nötropenik ateş bildirilmiştir. Ölümcül olduğu kanıtlanan tıbbi ürünle bağlantılı paklitaksel uygulamasısırasında 3 septik nöbet vardır (%2,8).

Hastaların %50'sinde trombositopeni görülmüştür ve %9'unda ağırdır (< 50000 hücre/mm³). Tedavideyken en az bir kez olmak üzere, yalnızca %14'ü trombosit sayımlarında < 75000hücre/mm³ düşme deneyimlenmiştir. Hastaların <%3'ünde paklitaksel ile bağlantılı kanamanöbetleri bildirilmiştir, fakat bu hemorajik nöbetler lokalizedir.

Hastaların %61'inde anemi (Hb < 11 g/dL) görülmüştür ve %10'unda ağırdı (Hb < 8 g/dL). Hastaların %21'inde alyuvar transfüzyonları gerekmiştir.

Hepato-biliyer bozukluklar:

Normal başlangıç karaciğer fonksiyonları bulunan hastalar arasında (proteaz inhibitörleri kullananlar > %50), sırasıyla %28, %43 ve %44'ünde bilirubin,alkalen fosfataz ve AST (SGOT) yükselmeleri vardır. Bu parametrelerden her birisi için,olguların %1'inde artışlar ciddidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlanlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Paklitaksel doz aşımı için bilinen hiçbir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hasta yakından takip edilmelidir. Tedavi, kemik iliği supresyonundan, periferik nörotoksisiteden vemukozitten meydana gelen birincil kabul edilmiş toksisitelere yöneltilmelidir.

Pediatrik popülasyon

Pediatrik hastalarda doz aşımları akut etanol toksisitesiyle ilişkili olabiliir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grubu

: Antineoplastik ajanlar (Bitki alkaloidleri ve diğer doğal ürünler, taksanlar)

ATC Kodu: L01CD01

mitotik hücre fonksiyonları açısından önemli olan mikrotübül ağının normal dinamik tekrar organizasyonunun baskılanmasıyla sonuçlanır. Ek olarak, paklitaksel hücre döngüsü boyuncamikrotübüllerin anormal ışınlarını veya demetlerini ve mitoz sırasında mikrotübüllerin çokluyıldızlarını uyarır.

Over kanseri

Over kanserinin birinci sıra kemoterapisinde, paklitakselin güvenlik ve etkinliği iki majör, randomize, kontrollü (siklofosfamid 750 mg/m²/sisplatin 75 mg/m²'ye karşı) çalışmadadeğerlendirilmiştir. Evre IIb-c, III veya IV primer over kanserli 650'den fazla hasta içerenGruplar arası çalışmada (BMS CA139-209), primer over kanseri maksimum 9 tedavi seansıpaklitaksel (3 saat boyunca 175 mg/m²) ardından sisplatin (75 mg/m²) veya kontrol almıştır.İkinci majör çalışma (GOG-111/BMS CA139-022), evreleme laparotomisi sonrasında >1 cmrezidüel hastalık bulunan veya uzak metastazları bulunan evre III/IV primer over kanserli400'den fazla hasta maksimum 6 seans paklitaksel (24 saat boyunca 135 mg/m²) ardındansisplatin (75 mg/m²) veya kontrolü değerlendirilmiştir. İki farklı paklitaksel pozolojisibirbiriyle doğrudan karşılaştırılmamasına rağmen, her iki çalışmada standart tedaviye kıyaslasisplatinle kombinasyon halinde paklitaksel ile tedavi edilen hastalarda anlamlı şekilde dahayüksek yanıt oranı, ilerlemeye kadar daha uzun süre ve daha uzun sağkalım süresi vardır.Siklofosfamid/sisplatin alan hastalara kıyasla 3 saatlik infüzyon şeklinde paklitaksel/sisplatinuygulanan ilerlemiş over kanserli hastalarda artmış nörotoksisite, artralji/miyalji fakat azalmışmiyelosupresyon gözlenmiştir.

Meme kanseri

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde, nod-pozitif meme karsinomlu 3121 hasta dört seans doksorubisin ve siklofosfamid (CALGB 9344, BMS CA 139-223) ardından adjuvanpaklitaksel tedavisiyle veya hiç kemoterapi olmadan tedavi edilmiştir. Medyan takip 69 aydır.Genel olarak, paklitaksel hastalarında tek başına AC alan hastalara göre hastalık nüks riskinde%18'lik anlamlı bir azalma (p = 0.0014) ve tek başına AC alan hastalara göre ölüm riskinde%19'luk anlamlı bir azalma (p = 0.0044) vardır. Retrospektif analizler tüm hasta alt setlerindefayda göstermiştir. Hormon reseptörü negatif/bilinmeyen tümörler bulunan hastalarda,hastalık nüksü riskindeki azalma %28 dir (%95 CI: 0.59-0.86). Hormon reseptörü pozitiftümörleri bulunan hasta alt grubunda, hastalık nüksü risk azalması %9 dur (%95 CI: 0.781.07).

Bununla birlikte, çalışma düzeneği genişletilmiştir AC tedavisinin etkisini 4 döngünün ötesinde araştırılmamıştır. Bu tek başına çalışma temelinde, gözlenen etkilerin kısmen iki kolarasındaki (AC 4 döngü; AC+paklitaksel 8 döngü) kemoterapi süresindeki farklılığa bağlıolabileceği göz ardı edilemez. Bu nedenle, paklitaksel ile adjuvan tedavi genişletilmiş ACtedavisine bir alternatif olarak kabul edilmelidir.

Benzer düzeneğe sahip adjuvan nod-pozitif meme kanserindeki ikinci bir büyük klinik çalışmada, 3060 hasta dört seans AC (NSABP B-28, BMS CA139-270) ardından 225 mg/m2daha yüksek dozda dört seans paklitaksel almak veya almamak üzere randomize edilmiştir. 64aylık medyan takipte, paklitaksel hastalarında tek başına AC alan hastalara göre hastalıknüksü riskinde %17'lik anlamlı bir azalma vardır (p = 0.006); paklitaksel tedavisi %7'lik ölümriski azalmasıyla ilişkilidir (%95 CI: 0.78-1.12). Tüm alt set analizleri paklitaksel kolulehinedir. Bu çalışmada hormon reseptörü pozitif tümörü bulunan hastalarda hastalık nüksriskinde %23'lük bir azalma vardır (%95CI: 0.6-0.92); hormon reseptörü negatif tümörübulunan hasta alt grubunda hastalık nüksü risk azalması %10'dur (%95CI: 0.7-1.11).

14

Metastatik meme kanserinin birinci sıra tedavisinde, paklitakselin etkinlik ve güvenliği iki pivot, faz III, randomize, kontrollü açık etiketli çalışmada değerlendirilmiştir. Birinciçalışmada (BMS CA139-278), bolus doksorubisin kombinasyonunu (50 mg/m²) takiben 24saat sonra paklitaksel (3 saatlik infüzyonla 220 mg/m2) (AT) kombinasyonu, her ikisi de sekizseans boyunca üç haftada bir uygulanan standart FAC rejimine (5-FU 500 mg/m2,doksorubisin 50 mg/m2, siklofosfamid 500 mg/m²) karşı kıyaslanmıştır. Bu randomizeçalışmada, önceden hiç kemoterapi almamış veya yalnızca adjuvan şeklinde antrasiklin dışıkemoterapi almış olan metastatik meme kanserli 267 hasta yer almıştır. Sonuçlar, FACalanlara kıyasla AT alan hastalar için ilerlemeye kadar geçen süre açısından anlamlı birfarklılıkgöstermiştir (8.2'ye karşı 6.2 ay; p= 0.029). Medyansağkalım

paklitaksel/doksorubisin lehinedir (23.0'a karşı FAC için 18.3 ay; p= 0.004). AT ve FAC tedavi kolunda sırasıyla %44'ü ve %48'i sırasıyla %7'sinde ve %50'sinde taksanların dahiledildiği takip kemoterapisi almıştır. Genel yanıt oranı da FAC koluna kıyasla AT kolundananlamlı şekilde daha yüksektir (%68'e karşı FAC'de %55). Paklitaksel/doksorubisin koluhastalarının %19'una karşı FAC kolu hastaların %8'inde tam yanıtlar görülmüştür. Sonrasındatüm etkinlik sonuçları kör bağımsız değerlendirme yoluyla teyit edilmiştir.

İkinci pivot çalışmada, HO648g çalışmasının planlanmış alt grup analizinde (önceden adjuvan antrasiklinler alan metastatik meme kanseri hastaları) paklitaksel ve Herceptin®kombinasyonunun etkinlik ve güvenliği değerlendirilmiştir. Önceden adjuvan antrasiklinleralmayanhastalarda paklitaksel ile kombinasyon halindeki Herceptin® etkinliği

kanıtlanmamıştır. Trastuzumab (4 mg/kg yükleme dozu ardından haftada bir 2 mg/kg) ve her üç haftada bir paklitaksel (175 mg/m2) 3-saatlik infüzyon kombinasyonu, öncedenantrasiklinlerle tedavi edilmiş olan HER2'yi (immünohistokimya yoluyla ölçülen şekilde 2+veya 3+) fazla eksprese eden metastatik meme kanserli 188 hastada her üç haftada bir tekliajan paklitaksel (175 mg/m2) 3-saatlik infüzyonu ile karşılaştırılmıştır. Trastuzumab hastalıkilerleyinceye kadar haftalık olarak verilirken, en az altı seans boyunca üç haftada biruygulanmıştır. Bu çalışma, tek başına paklitakselle karşılaştırıldığı zaman, paklitakselilerlemeye kadar geçen süre (6.9'a karşı 3.0 ay), yanıt oranı (%41'e karşı %17) ve yanıt süresi(10.5'e karşı 4.5 ay) açısından paklitaksel/trastuzumab kombinasyonu için önemli bir faydayıgöstermiştir. Paklitaksel/trastuzumab kombinasyonu ile gözlenen en önemli toksisite kardiyakdisfonksiyonudur (bölüm 4.8'e bakınız).

Küçük hücreli ilerlemiş akciğer kanseri

İlerlemiş NSCLC tedavisinde, iki adet faz III çalışmasında (paklitaksel içeren rejimlerde 367 hasta) paklitaksel 175 mg/m2 ardından sisplatin 80 mg/m2 değerlendirilmiştir. Her ikisi derandomize çalışmadır, birisi sisplatin 100 mg/m2 ile tedaviyi karşılaştırmıştır ve diğerikarşılaştırma olarak teniposid 100 mg/m2 ardından sisplatin 80 mg/m2 kullanmıştır(karşılaştırmada 367 hasta). Her bir çalışmadaki sonuçlar benzerdir. Birincil mortalite sonucuiçin, paklitaksel içeren rejim ile karşılaştırma gereci arasında hiçbir anlamlı farklılıkbulunmamıştır (paklitaksel içeren rejimlerde medyan sağkalım süreleri 8.1 ve 9.5 ay vekarşılaştırma gerecinde 8.6 ve 9.9 ay). Benzer şekilde, ilerlemesiz sağkalım için tedavilerarasında hiçbir anlamlı farklılık yoktur. Klinik yanıt oranı açısından anlamlı fayda vardır.Yaşam kalitesi sonuçları, iştah kaybı açısından paklitaksel içeren rejimlerde faydagöstermektedir ve periferik nöropati açısından paklitaksel içeren rejimlerin üstün olmadığıyönünde net kanıtlar sağlamaktadır (p < 0.008).

Belge Doama

çalışmada araştırılmıştır. Birincil sonlanım noktası en iyi tümör yanıtıdır. 107 hastadan 63'ünün lipozomal antrasiklinlere dirençli olduğu değerlendirilmiştir. Bu alt grubun çekirdeketkinlik popülasyonunu meydana getirdiği değerlendirilmektedir. 15 tedavi döngüsüsonrasında lipozomal antrasikline dirençli hastalardaki genel başarı oranı (tam/kısmi yanıt)%57 dir (CI %44 - 70). Yanıtların %50'den fazlası ilk 3 döngü sonrasında barizdir. Lipozomalantrasikline dirençli hastalarda, hiç proteaz inhibitörü almamış olan hastalar için (%55,6) vepaklitaksel ile tedaviden en az 2 ay önce alanlar için (%60,9) yanıt oranları kıyasalanabilirdurumdadır. Çekirdek popülasyonda ilerlemeye kadar geçen medyan süre 468 gündür (%95CI 257-NE). Medyan sağkalım bilgi işleme tabi tutulamamıştır, fakat çekirdek hastalarda alt%95 kısımda 617 gündür.

5.2 Farmakokinetik özellikler

İntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyonlarında bifazik düşüş gösterir.

135 ve 175 mg/m² dozlarda 3 ve 24 saatlik infüzyonları takiben paklitaksel farmakokinetiği tespit edilmiştir. Ortalama terminal yarılanma ömrü tahminleri 3.0 ila 52.7 saat arasındadeğişiyordu ve ortalama, tamamlayıcı olmayan derlenmiş toplam vücut klerensi değerleri 11,6ila 24,0 l/saat/m² arasında değişmektedir; toplam vücut klerensinin daha yüksek paklitakselplazma konsantrasyonlarıyla birlikte azaldığı ortaya çıkmıştır. Yaygın ekstravasküler dağılımıve/veya doku bağlanmasını belirtmek üzere, ortalama denge durumu dağlım hacmi 198 ila688 l/m2, arasında değişmektedir. 3 saatlik infüzyonla, artan dozlar doğrusal olmayanfarmakokinetikle (non-linear pharmacokinetics) sonuçlanmaktadır. Dozda 135 mg/m2'den 175mg/m2'ye %30'luk artış için, sırasıyla C max ve AUCo-® değerleri %75 ve %81 artmıştır.

19 KS hastasına 3 saatlik infüzyon şeklinde verilen 100 mg/m2 intravenöz dozu takiben, ortalama Cmax 1,530 ng/ml idi (aralık 761 - 2,860 ng/ml) ve ortalama AUC 5,619 ng.saat/ml(aralık 2,609 -9,428 ng.saat/ml) dir. Klirens 20.6 l/saat/ m2 (aralık 11 - 38) ve dağılım hacmi291 l/ m2 (aralık 121 - 638) dir. Terminal eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 23,7 saattir(aralık 12 - 33).

Sistemik paklitaksel maruziyetinde hasta içi değişkenlik minimaldi. Çoklu tedavi seanslarıyla paklitaksel birikimi açısından hiçbir kanıt bulunmamıştır.

In vitro

insan serum proteinlerine bağlanma çalışmaları, ilacın %89 - 98'inin bağlı olduğunu belirtmektedir. Simetidin, ranitidin, deksametazon veya difenhidramin varlığı paklitakselinproteine bağlanmasını etkilememiştir.

Paklitakselin imhası insanlarda tam olarak aydınlatılmamıştır. Kapsamlı olduğu belirtilen yaygın böbrek dışı klerensi belirtmek üzere, değiştirilmemiş ilacın üriner sistemde kümülatifeldesi için ortalama değerler dozun %1,3'ünden %12,6'sına kadar değişmiştir. Karaciğermetabolizması ve safra ile atılım paklitakselin imhası için ana mekanizma olabilir.Paklitakselin temel olarak sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edildiğigörülmektedir. Radyolojik işaretli paklitakselin uygulanmasını takiben, radyoaktiviteninortalama%26,%2ve%6'sıdışkıylasırasıyla

6a-hidroksipaklitaksel, 3'-p-hidroksipaklitaksel ve 6a-3'-p-dihidroksi-paklitaksel olarak atılmaktadır. Bu hidroksillenmiş metabolitlerin oluşumu sırasıyla CYP2C8, CYP3A4 ve hemCYP2C8 hem de CYP3A4 tarafından katalizlenir. 3 saatlik infüzyonu takiben paklitakselin, imhası üzerine böbrek veya.karaciğer disfonksiy onunun . etkisi resmi olarak . araştırılmamıştır.

Belge Doama Kodu: lZw56M0FyS3k0ZlASlG83YnLiyM0FyZlAx^J Belge Takıp Aaresı:https://www.turkıye.goV.tr/saglık-tıtckiebys Belge Takıp Aaresı:https://www.turkıye.goV.tr/saglık-tıtckiebys

16

Paklitaksel 135 mg/m² 3 saatlik infüzyonu alan hemodiyalize giren bir hastadan elde edilen farmakokinetik parametreler diyaliz dışı hastalarda tanımlanan aralık içindedir.

Paklitaksel ve doksorubisinin birlikte uygulandığı klinik çalışmalarda, doksorubisin ve bunun metabolitlerinin dağılımı ve eliminasyonu uzamıştır. Doksorubisinin hemen ardındanpaklitaksel verildiğinde doksorubisine toplam plazma maruziyeti, ilaçlar arasında 24 saataralık verilene göre %30 daha yüksektir.

Diğer tedavilerle kombinasyon şekilde paklitaksel kullanımı açısından, bu tıbbi ürünlerin kullanımı konusunda bilgiler için lütfen sisplatin, doksorubisin veya trastuzumab Kısa ÜrünBilgilerine danışınız.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Paklitakselin karsinojen potansiyeli çalışılmamıştır. Bununla birlikte, yayınlanmış literatüre dayanarak, farmakodinamik etki mekanizması nedeniyle, paklitaksel klinik dozlardapotansiyel karsinojenik ve genotoksik bir ajandır. Paklitakselin hem

in vitroin vivo

memeli test sistemlerinde mutajenik olduğu gösterilmiştir.

Paklitakselin tavşanlarda embriyotoksik ve fetotoksik olduğu ve ratlarda üreme yeteneğini azalttığı da gösterilmiştir.

Düşük dozlarda erkek üreme organları üzerine advers etki görüldü ve toksik dozlarda erkek ve dişi üreme yeteneğinin bozulduğu görülmüştür. İntrauterin mortalite yoluyla belirtilen şekilde,ratlarda ve tavşanlarda maternal olarak toksik dozlarda embriyo-fetal toksisite, artmışresorpsiyonlar ve artmış fetüs ölümleri görülmüştür. Tavşanlarda, maternal toksisite altındakidozlarda teratojen etkiler, emziren ratların sütünde sınırlı paklitaksel atılımı görülmüştür.Paklitaksel mutajenik değildir, fakat in vitro ve in vivo olarak kromozom aberasyonlarınasebep olmuştur. Paklitakselin karsinojen potansiyeli çalışılmamıştır. Hiçbir düzelme kanıtıolmadan/sınırlı düzelme kanıtı ile birlikte tekrarlı dozlama sonrasında histopatolojik olarakgecikmiş nörotoksik etkiler görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Etanol, susuz

Makrogolgliserol risinoleat

Sitrik asit, susuz (pH ayarlaması için)

6.2 Geçimsizlikler

Polioksietillenmiş hintyağı (Makrogolgliserol risinoleat), zaman ve konsantrasyonla birlikte seviyelerin arttığı plastikleştirilmiş polivinil klorür (PVC) ambalajlardan çözünerek DEHP(di-(2-etilhekzil) ftalat) ile sonuçlanabilir. Sonuç olarak, seyreltilmiş paklitakselinhazırlanması, saklanması ve uygulanması PVC dışı madde içeren ekipman kullanılarakgerçekleştirilmelidir.

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

17

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakon:Seyreltme öncesi açtıktan sonra

Çoklu iğne girişlerini ve ürün geri çekilmesini takiben 25°C'de 28 gün boyunca kimyasal ve fiziksel kullanım içi stabilite gösterilmiştir. Diğer kullanım içi süreler ve koşullar kullanıcınınsorumluluğudur.

Seyreltme sonrası

%5 Glikoz çözeltisi, %0.9 Sodyum Klorür çözeltisi, Ringer çözeltisi içerisinde %5 Glikoz çözeltisi ve %5 Glikoz çözeltisi/%0.9 Sodyum Klorür çözeltisi içerisinde seyreltildiği zaman,infüzyon için hazırlanan çözeltinin kimyasal ve fiziksel kullanım içi stabilitesi gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanmadan önce kullanım içi saklama süreleri ve koşullar kullanıcının sorumluluğundadır veçözme/seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadıkça, normalkoşullarda 2 ila 8°C'de 24 saatten fazla değildir.

Seyreltme sonrasında çözelti yalnızca tek kullanımlıktır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.

Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için, bölüm 6.3'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PACLITAXEL KABI 100mg/16,7 ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre: Tip I cam flakon, (Teflon^® kaplı klorobütil kauçuk tıpalı), 1 adet.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Elleçleme (el ile kullanımı):

Tüm antineoplastik ajanlarla olduğu gibi, paklitaksel ile uğraşırken dikkat edilmelidir. Seyreltme ayrılmış bir alanda eğitimli personel tarafındanaseptik koşullar altında gerçekleştirilmelidir. Yeterli koruyucu eldiven giyilmelidir. Deri vemüköz membranlarla temastan kaçınmak için tedbirler alınmalıdır. Deriyle temas durumunda,alan sabun ve suyla yıkanmalıdır. Topikal maruziyeti takiben, batma, yanma ve kızarıklıkgözlenmiştir. Müköz membranlarla temas durumunda, bu suyla iyice yıkanmalıdır.İnhalasyonla birlikte, dispne, göğüs ağrısı, boğazda yanma ve bulantı bildirilmiştir.

18

Eğer açılmış flakonlar soğutulursa, oda sıcaklığına ulaştığında çok az veya hiç çalkalama olmadan tekrar çözünen bir çökelti meydana gelebilir. Ürün kalitesi etkilenmez. Eğer çözeltibulanık kalırsa veya eğer çözünmeyen bir çökelti fark edilirse, flakon imha edilmelidir.

Çoklu iğne girişlerini ve ürün geri çekmelerini takiben, flakonlar 25°C'de 28 güne kadar mikrobik, kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur. Diğer kullanım içi saklama süreleri vekoşulları kullanıcının sorumluluğudur.

Sterilite bütünlüğünün kaybıyla sonuçlanmak üzere flakon tıpasının çökmesine sebep olabileceği için, zirveleri bulunan Kimyasal-Dağıtıcı İğne (Chemo-Dispensing Pin) aygıtıveya benzer aygıtlar kullanılmamalıdır.

IV uygulama için hazırlama:

İnfüzyondan önce, paklitaksel aseptik teknik kullanılarak %5 Glikoz çözeltisi, %0.9 Sodyum Klorür çözeltisi, Ringer çözeltisi içindeki %5 Glikoz çözeltisi ve %5 Glikoz çözeltisi/%0.9Sodyum Klorür çözeltisi içerisinde 0.3 ila 1.2 mg/ml son konsantrasyona seyreltilmelidir.

%5 Glikoz çözeltisi, %0.9 Sodyum Klorür çözeltisi, Ringer çözeltisi içindeki %5 Glikoz çözeltisi ve %5 Glikoz çözeltisi/%0.9 Sodyum Klorür çözeltisi içerisinde seyreltildiği zaman,infüzyon için hazırlanan çözeltinin 25°C'de 24 saat süreyle kimyasal ve fiziksel kullanım içistabilitesi gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik bakış açısından, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanmadan önce kullanım içi saklama süreleri ve koşullar kullanıcının sorumluluğundadırve çözme/seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadıkça, normalde 2ila 8°C'de 24 saatten fazla değildir.

Seyreltme sonrasında çözelti yalnızca tek kullanımlıktır.

Hazırlanmasıyla birlikte, çözeltiler formülasyon aracına yorumlanabilen ve filtrasyon yoluyla giderilemeyen pusluluk gösterebilir. Paklitaksel < 0.22 ^m mikro-gözenekli membranla hat içifiltre üzerinden uygulanmalıdır. Hat içi filtre içeren IV boru sistemi üzerinden çözeltininsimüle edilmiş teminini takiben hiçbir önemli kuvvet kaybı belirtilmemiştir.

Genellikle 24 saatlik infüzyon döneminin sonuna doğru, paklitaksel infüzyonları sırasında nadir çökelti bildirimleri olmuştur. Bu çökeltinin sebebi aydınlatılmamış olmasına rağmen,olasılıkla seyreltilen çözeltinin süper doygunluğuna bağlıdır. Çökelti riskini azaltmak için,paklitaksel seyreltme sonrasında olabilen en kısa sürede kullanılmalı ve aşırı çalkalamadan,vibrasyonda veya sallamaktan kaçınılmalıdır. İnfüzyon setleri kullanmadan önce iyiceyıkanmalıdır. İnfüzyon sırasında, çözeltinin görünümü düzenli olarak denetlenmeli ve eğerçökelti varsa infüzyon kesilmelidir.

Plastikleştirilmiş PVC infüzyon torbalarında, setlerde veya diğer tıbbi enstrümanlarda çözünebilecek DEHP'ye hasta maruziyetini en aza indirmek için, seyreltilmiş paklitakselçözeltileri PVC dışı şişelerde (cam, polipropilen) veya plastik torbalarda (polipropilen,poliolefin) saklanmalıdır ve polietilen kaplı uygulama setleri ile uygulanmalıdır. Kısa girişve/veya çıkışlı plastikleştirilmiş PVC boru sistemi eklenmiş filtre cihazlarının kullanılması(örneğin IVEX-2®) önemli DEHP çözünmesiyle sonuçlanmamıştır (bölüm 6.2'ye bakınız).

1. Koruyucu bölme kullanılmalıdır ve koruyucu giysinin yanı sıra koruyucu eldivenlergiyilmelidir. Eğer hiçbir koruyucu bölme bulunmuyorsa, ağız maskesi ve gözlüklerkullanılmalıdır.

2. Hamile kadınlar veya hamile kalabilecek kadınlar bu ürüne dokunmamalıdır.

3. Enjeksiyon flakonları ve infüzyon şişeleri gibi açılmış ambalajlar ve kullanılmışkanüller, şırıngalar, kateterler, tüpler ve sitostatik kalıntıları tehlikeli atık kabul edilmelive TEHLİKELİ ATIK taşınması için yerel kılavuzlara uygun şekilde bertarafedilmelidir.

4. Dökülme durumunda aşağıdaki talimatları izleyiniz: -koruyucu giysiler giyilmelidir;-kırık cam toplanmalı ve TEHLİKELİ ATIK için kap içerisine konulmalıdır;-kontamine yüzeyler bol miktarda soğuk suyla uygun şekilde yıkanmalıdır; -yıkananyüzeyler daha sonra iyice silinmeli ve silme için kullanılan materyaller TEHLİKELİATIK olarak bertaraf edilmelidir.

5. Paklitakselin deriyle teması durumunda, alan bol miktarda akar suyla durulanmalı veardından sabun ve su ile yıkanmalıdır. Müköz membranlarla temas durumunda, temaseden alanı suyla iyice yıkayın. Herhangi rahatsızlığınız varsa, bir doktorla temas kurun.

6. Paklitakselin gözlerle teması durumunda, bunları bol miktarda soğuk suyla iyiceyıkayın. Hemen bir göz doktoru ile temas kurun.

7. RUHSAT SAHİBİ

Fresenius Kabi İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Maslak Mah., Eski Büyükdere Cad.

İz Plaza Giz, No:9/80, Kat:4

34398 Sarıyer / İstanbul,

Tel : +90 212 365 56 42

Fax : +90 212 365 56 99

8. RUHSAT NUMARASI

2021/423

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.11.2021

Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20
¹

²

³

⁴