Docetu 160 Mg/8 Ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİLERİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIDOCETU 160 mg/8 mİ infiizyonluk çözelti hazırlamak için konsantre 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Dosetaksel.......................160.0mg Yardımcı maddeler:Susuz etanol.....................3.16 g (4 mİ) Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMİnfuzyon için konsantre çözelti Şeffaf, açık san- kahverengimsi san çözeltidir. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1.Terapötik endikasyonlarMeme kanseriDOCETU, antrasiklin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde veya ardışık olarak öpere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan öpere edilebilirnod-negatif meme kanseri olan hastalann adjuvan tedavisinde endikedir. Erken evre meme kanserikonusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre öpere edilebilir nod-negatif meme kanserlihastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır (bkz.5.1 Farmakodinamiközellikler). DOCETU, trastuzumab ile kombinasyon halinde, öpere edilmiş aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasal yöntemlerle HER-2 (+) veya3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2 (+) bulunan hastalann tedavisinde kullanılır. DOCETU doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalannın birinci basamak tedavisinde endikedir.
ı DOCETU daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veya alkilleyiciajan içermelidir. DOCETU trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: İnsan Epidermal BüyümeFaktörü Reseptörü 2) aşın pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) metastatik meme kanserihastalannın tedavisinde endikedir. DOCETU ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başanlı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki tedaviantrasiklin içermelidir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseriSisplatin ile kombinasyon halinde DOCETU rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapialmamış hastaların tedavisinde endikedir. DOCETU, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastaların tedavisindeendikedir. Över kanseriDOCETU epitelyal över kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır. DOCETU platine sensitif veya platine refrakter nüks över kanserlerinde endikedir. Bas-bovun kanseriDOCETU, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir. Prostat kanseriDOCETU, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir. Mide adenokarsinomuDOCETU, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatikhastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir. Belge ı>4i'2ama kItozalop\ve>HygMama:şeidtai1ı s.uo Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys 1Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresiMeme, küçük hücreli olmayan akciğer, över, baş-boyun ve mide kanseri hastalan için önerilen premedikasyon, her DOCETU uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 gün süreyle günde16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (bkz.4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktikG-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor: Granülosit Kolonu Uyancı Faktör) kullanılabilir. Prostat kanseri için, prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonun oral yoldankullanılması önerilmektedir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri). DOCETU üç hafta arayla bir saatlik infuzyon şeklinde uygulanır. Meme kanseriÖpere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m1 olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m1 vesiklofosfamid 500 mg/m1'den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (aynca bkz. Tedavi sırasındadoz ayarlan). Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşın HER2 ekspresyonu olan hastalann adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir: • AC-DH (A: Adriamicin [doksorubisin]; C: siklofosfamid; D: DOCETU [dosetaksel]; H:Herceptin [TRASTUZUMAB]): AC (Siklus 1 - 4): doksorubisin (A) 60 mg/m1 takiben,siklofosfamid (C) 600 mg/m1, üç hafta arayla (4 kür olarak) uygulanır. DH (Siklus 5 - 8):doksetaksel (D) 100 mg/m1 üç hafta arayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki programa görehaftada bir trastuzumab uygulanır: - Siklus 5 (AC'nin son küründen üç hafta sonra başlayarak): 1. gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu) 2. gün: dosetaksel 100 mg/m1 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg -Siklus 6-8: 1. gün: dosetaksel 100 mg/m1 ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg 8. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır. • DCH (D: DOCETU [dosetakselk ,C: karboplatin; H: Herceptin [TRASTUZUMAB]): DCH x L Kubelge, guwnlı eleKtroniK imza ile imzalanmıştır. r LBelge i)ogrı,ı(Siklus: lzw6->i(d0Sötö:seb(D^möigte& dozda veıkarb(^}latiniı(tC)EğrİLAtandakiaAılani(-EAA) 63 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta arayla uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır: - Siklus 1: 1. gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu) 2. gün: dosetaksel 75 mg/m2 ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacakşekilde 8. ve 15. Günler: trastuzumab 2 mg/kg - Siklus 2-6: 1. gün: dosetaksel 75 mg/m2 arkasından karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg 6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır. Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen DOCETU dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2'dır.Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75mg/m2,dir. Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m2 olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Öncü bir çalışmada başlangıç dosetaksel infüzyonuna ilkdoz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulamasıiçin, kısa ürün bilgilerine bakınız. Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m2 olup, kapesitabin 1250 mg/m2 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde)uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına görekapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin kısa ürün bilgilerine bakınız. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseriTedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemen ardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m2 şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısızkalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m2'dir. Över kanseriTavsiye edilen DOCETU dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2'dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilendosetaksel dozu 75 mg/m2,dir.
4Baş ve boyun kanseriBaş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infuzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, 75 mg/m2'dir. Febrilnötropeni ve enfeksiyon insidansını azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 günsüreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir. Prostat kanseriTavsiye edilen DOCETU dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infuzyon olarak uygulanan 75 mg/m2'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlıolarak uygulanır. Mide adenokarsinomuMide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infuzyon olarak 75 mg/m2, ardından 1 ila 3 saatlik infuzyon olarak 75 mg/m2 sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) ve_bunu takibensisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı_infüzyon olarakverilen günde 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalarsisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır (bkz. Tedavi sırasında doz ayan). Tedavi sırasında doz ayarı:GenelDiğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılannın dikkatle izlenmesi DOCETU tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. DOCETU nötrofil sayısı en az 1500 hücre/mm3 oluncayakadar verilmemelidir. DOCETU tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm3), ağır veya kümülatif deri reaksiyonlan veya ciddi periferik nöropati görülenhastalarda DOCETU dozu 100 mg/m2'den 75 mg/m2'ye veya 75 mg/m2'den 60 mg/m2'yedüşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m2 dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavikesilmelidir. Meme kanseri için adiuvan tedavi:Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (DAC DrDOCETU [dosetaksel]; A: Adriamisin [doksorubisin]; C: siklofosfamid) alan hastalarda primer G-CSFprofilaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalardatakip eden sikluslarda aldıkları DOCETU dozu 60 mg/m2'ye düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve4.8). Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m2'ye düşürülmelidir.
5Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşın HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-DH veya DCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyon yaşanmasıdurumunda, bu hastalann sonraki sikluslarda profilaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci birfebril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastalann profilaktik G-CSF kullanmaya devametmesi ve DOCETU dozunun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m2'den 75 mg/m2'ye; (DCH rejiminde)75 mg /m2'den 60 mg/m2'ye düşürülmesi gerekir. Ancak klin ikuygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-TH rejiminde) 100 mg /m2'den 75 mg/m2'ye; (TDCH rejiminde) 75 mg /m2'den 60 mg/m2'ye düşürülmesigerekir. Sisplatin ile kombinasyonda:Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m2 doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında en düşük trombosit sayısı <25000 hücre/mm3 (sisplatin ile) olan hastalar içinya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda,sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/m2'ye düşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamalarıiçin, üretici firmanın kısa ürün bilgilerine bakınız. Kapesitabin ile kombinasyonda:• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabin kısaürün bilgilerine bakınız. • Bir sonraki DOCETU/ kapesitabin tedavisi zamanında devam eden bir Derece 2toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1'e gerileyinceyedeğin geciktiriniz ve orijinal dozun %100'ü oranında devam ediniz. • Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitenin ikinci kezgeliştiği ya da bir Derece 3 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyiDerece 0-1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra DOCETU 55 mg/m2 ile tedaviyedevam ediniz. • Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için,DOCETU dozunu kesiniz. Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgilerine bakınız. Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m2,den 60 mg/m2,ye azaltılmalıdır. Daha sonrakomplike nötropeni epizodlannın görülmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m2'den 45 mg/m2'yeazaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2,yeazaltılmalıdır. Nötrofiller>1.500 hücre/mm3 düzeyine ve trombositler>l00.000 hücre/mm3
6düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslanyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir (bkz. Tedavi sırasında doz ayan). Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:
Sisplatin ve florourasil doz ayarlamalan için, ürünlere ait kısa ürün bilgilerine bakınız. Uygulama şekliDOCETU yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır(bkz. 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:Tek ajan olarak, 100 mg/m2 dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1.5 katından daha yüksekolan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının 2.5 katından daha yüksekolan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2,dir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları veönlemleri). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerlerinormalin üst sınınnın 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalinüst sınınnın 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endikeolmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır. Mide adenokarsinomu olan hastalann tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınınnın 1.5 katından daha yüksek olup, beraberindealkalen fosfataz değeri normalin üst sınınnın 2.5 katından daha fazla olan ve bilirubin değerinormalin üst sınınnın 1 katından daha fazla olan hastalann dışında bırakıldığı bir pivotalçalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel Belge D^HıüâPiJlB&ffi^slİMİPo-FySSkOZl AxM0FyQ3NRaklUS3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys7Diğer endikasyonlarla ilişkili veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon:18 yaşın altındaki çocuklarda DOCETU'nun nazofaringeal karsinomadaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. DOCETU'nun meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, prostatkanseri, gastrik karsinoma ve Tip II ve III az diferansiye nasofaringeal karsinoma dışındaki baş-boyun kanserinde pediatrik popülasyonda kullanımı yoktur. Geriyatrik popülasyon:Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabinin başlangıç dozunun %4.3.KontrendikasyonlarDOCETU veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda DOCETU kontrendikedir. Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm3 olan hastalarda kullanılmamalıdır. Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçlann da kontrendikasyonlan göz önüne alınmalıdır. 4.4.Özel kullanım uyanları ve önlemleriMeme, küçük hücreli olmayan akciğer, över, baş-boyun kanseri hastalan için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlannm şiddetini azaltmak amacıyla, deksametazon gibioral kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn günde iki defa 8 mg) DOCETU tedavisindenönceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji veuygulama şekli). Prostat kanseri için, premedikasyon, dosetaksel infuzyonundan 12 saat, 3 saat ve1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8 mg'dır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Hematolojik etkiler:Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre daha kısa olabilir.Tam kan sayımı takibi doseftfcgglNötrofıller > 1500 hücre/mm3 Belge Do 2düzeyine çıkıncaya kadar hastalar DOCETU ile tedavi edilmemelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (<500 hücre/mm3, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli veya uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır(bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (DCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşükoranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenikenfeksiyon) riskini hafifletmek için, TCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır.DCF alan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyenetkiler). Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (DAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenikenfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. DAC ile adjuvan tedavi alan meme kanserihastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenikenfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. DAC alan hastalaryakından izlenmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler). Hipersensitivite reaksiyonları:Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. DOCETU infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisindehipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyontedavisi için gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize derireaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisininkesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genelkızanklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda DOCETU infüzyonuna derhal son verilmeli veagresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalarDOCETU ile tekrar riske sokulmamalıdır. Deri reaksiyonları:Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibiciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2Pozoloji ve uygulama şekli). Sıvı retansivonu:Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.
9Solunumla ilgili durumlar:Ölümle sonuçlanabilen akut solunum sıkıntısı sendromu, interstisyel pnömoni/pnömonitis, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer fibrozu ve solunum yetmezliği bildirilmiştir. Eşzamanlıradyoterapi uygulanan hastalarda radyasyon pnömonisi olguları bildirilmiştir. Yeni akciğer semptomlarının görülmesi veya mevcut akciğer semptomlarında kötüleşme olması halinde, hasta yakından takip edilmeli, hızla incelemeye alınmalı ve gerektiği şekilde tedaviedilmelidir. Tanı konana kadar dosetaksel tedavisinin kesilmesi önerilir. Destekleyici tedaviyöntemlerinin erken uygulanması durumun düzelmesine yardımcı olacaktır. Dosetaksel tedavisineyeniden başlamanın sağlayacağı yarar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Karaciğer yetmezliği:Dosetaksel 100 mg/m2 dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sının'nın 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalen fosfataz düzeylerinormal değerlerin üst sının'mn 2.5 katından daha yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis dedahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni,enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi advers etkilerin insidansı artmaktadır.Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçlan yüksek olan hastalarda önerilen dosetakseldozu 75 mg/m2 olmalı ve KFTTeri başlangıçta ve her kür öncesi ölçülmelidir (bkz. 4.2 Pozolojive uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve ASTdeğerleri normalin üst sınınnın 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değerinormalin üst sınınnın 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez vekesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır. Mide adenokarsinomu olan hastalann tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınınnın 1.5>xULNdaha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sımnnm> 2.5xULN daha fazlaolan ve bilirubin değeri normalin üst sınınnın 1> ULN daha fazla olan hastalar çalışma dışıbırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur. Böbrek yetmezliği:Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur. Sinir sistemi:Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Kardivak toksisite:Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOCETU almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisim)ı içereni ı kemoterapiyintakiıbeıı 'kalp yetmezliği gözlenmiştir. Kalp
10yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağlantılı bulunmuştur (bkz.4.8 İstenmeyen etkiler). Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOCETU tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastalan belirlemek için kardiyak fonksiyon tedavisırasında takip edilmelidir (öm. üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürünbilgilerine bakınız. Göz hastalıklan:Diğer taksanlarla olduğu gibi, doksetakselle tedavi edilen hastalarda da sistoid maküler ödem bildirilmiştir. Görme bozukluğu gelişen hastalara, derhal tam göz muayenesi yapılmalıdır. Sistoidmaküler ödem tanısı konması halinde, dosetaksel tedavisine hemen son verilmeli ve uyguntedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Diğer:Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır. Meme kanserinin adiuvan tedavisinde kullanım için ek uyanlar Komplike nötropeniKomplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji veuygulama şekli). Gastrointestinal reaksiyonlarNötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilirve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Koni estif kalp yetmezliği (KKYkHastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konj estif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. Nod pozitif meme kanseri için TAC rejimi ile tedavi edilen hastalarda,tedaviyi takip eden ilk yıl içinde KKY riskinin daha yüksek olduğunu gösterilmiştir (bkz. Bölüm4.8 ve 5.1). LösemiAdjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir. ıı4+ nodûl bulunan hastalar4+ nodül bulunan hastalarda gözlenen yarar, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığından, TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki pozitif yarar/risk oranınihai analizde tam olarak belirlenememiştir (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler) Yaslı hastalarDoksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır. AC-DH ve DCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla %%6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 yaş ve üstündekiler için) bir sonuççıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen 333 hastadan 209'u 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada birdosetaksel ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindekihastalarda daha genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare,anoreksi ve periferal ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalarakıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür. Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz IIbölümünde 79 hasta) 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğukaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksekbulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindekihastalarda genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit,nötropenik enfeksiyon TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir. Bu tıbbi üründe hacmin %50'si kadar etanol (alkol) vardır; örneğin her 1 ml'lik flakonda 0.395 g (0.5 mİ), etanol içerir. Bu miktar 10 mİ bira veya 4 mİ şaraptaki alkole eşdeğerdir. Alkol bağımlılığıolanlar için zararlı olabilir.Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır. Bu tıbbi ürünün içerdiği alkol miktarı, diğer tıbbi ürünlerin etkisinde değişikliğe neden olabilir ve hastaların araç ve makine kullanımını etkileyebilir.
124.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleriIn vitroaraştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450 - 3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin, ketokonazol,eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür. Dolayısıyla DOCETU ve builaçlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.Dosetaksel yüksek oranda (>% 95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivoetkileşimi araştırılmamış olmakla birlikte, yüksek oranda proteinebağlanan eritromisin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sülfametoksazolve sodyum valproat gibi ilaçların dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür.Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetakseldijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındakietkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatinmonoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık % 50 daha yüksektir. Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4'ü indüklediğibilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı biretkisi gözlenmemiştir. Ritonavirle kombine olarak kullanıldığında, dosetaksel toksisitesinde bir artışla uyumlu klinik olgular bildirilmiştir. Bu etkileşim, dosetakselin metabolizmasında rol oynayan başlıca izoenzimolan CYP3A4'ün ritonavir ile inhibisyonuyla ilişkilidir. 7 hastada ketokonazolle yapılanfarmakokinetik bir çalışmanın verilerine dayanarak, azol grubu antifungaller, ritonavir ve bazımakrolidler (klaritromisin, telitromisin) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombineuygulamanın gerektiği hastalarda, dosetaksel dozunun %50 oranında azaltılması düşünülmelidir. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi D'dir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar /Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)DOCETU gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fotusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındakikadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları ve gebe kalmalan durumunda hekimlerinihemen bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır. >WffiSfk8İ5?iBelge13Gebelik dönemiDiğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, DOCETU gebe kadınlara uygulandığında fötusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiDosetaksel lipofilik bir maddedir ama DOCETU'nun anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. DOCETU'nun süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyelibulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir. Üreme yeteneği/FertiliteGebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fötotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir. Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla dadosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavisi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 aylık süre içindebaba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm saklanması konusunda tavsiye almalarıönerilmektedir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerDosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine yapılmış araştırma yoktur. Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir. 4.8. İstenmeyen etkilerDosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayılan aşağıdadır: Adjuvan meme kanseri • Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 1276 hasta (TAX316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta (klinik açıdanönemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır). • Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşın HER2 ekspresyonu olan,doksorubisin ve siklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine dosetakseluygulanan (AC-DH) 1068 hasta • Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşın HER2 ekspresyonu olan,trastuzamab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (TDCH) alan 1056 hasta Metastatik meme kanseri • Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta • Tek ajan olarak lOO%ig)liı®Ö0^dfe1d0SfetâfeM1âfliâ!ö11T3tlI2 hasta
14• Trastuzamab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta • Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri • Tek ajan olarak 75 mg/m2 dozda dosetaksel alan 121 hasta. • Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta. Prostat kanseri Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur).Mide adenokarsinomu Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili, klinik açıdanönemli advers olaylar sunulmuştur). Baş ve boyun kanseri Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur). Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor(mevcut verilerle tahmin edilemeyen). Her bir s ıkıkgrubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler.Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500 hücre/mm3, 7gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. Dosetaksel diğerkemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir. Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların %(%%34) artış saptanmıştır.Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (>%5) tedaviyle ilişkiliistenmeyen etkiler sunulmaktadır (bkz. kapesitabin kısa ürün bilgileri).
15Bildirilen istenmeyen etkiler:Bağışıklık sistemi hastalıklarıHipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infıizyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlarsıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veyatitremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralizedöküntü/eritem ile karakterize olmuştur (bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Sinir sistemi hastalıklarıPeriferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi,dizestezi veya ağn (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiseler genelliklegüçsüzlükle kendini gösterir. Deri ve deri altı dokusu hastalıklarıGeri dönüşümlü deri reaksiyonlan gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynızamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonlan içeren birdöküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir haftaiçinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelendeskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiğibildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri). Cidditırnak reaksiyonlan hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağn ve onikoliz ile birl ikGenel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarinfüzyon yeri reaksiyonlan genellikle hafif olup, hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır. Sıvı retansiyonu periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon ve kilo artışı gibi tablolan içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı retansiyonu insidans ve ciddiyetaçısından kümülatiftir (bkz. 4.4.Özel kullanım uyanlan ve önlemleri). • Dosetaksel 100 mg/m2 tek ajan
16
Kan ve lenf sistemi hastalıklarıSeyrek: G 3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama epizodlan. Sinir sistemi hastalıklarıTek ajan olarak 100 mg/m2 dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların %Deri ve deri altı dokusu hastalıklarıÇok seyrek:Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarıDosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/m2, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvıretansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalarakıyasla daha geç meydana gelmektedir (medyan kümülatif doz 818.9 mg/m2 ve 489.7 mg/m2).Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir. • Dosetaksel 75 mg/m2 tek ajan
18
MedDRA Sistemi Organ SınıflandırılmasıÇok yaygın istenmeyen etkiler >1/10Yaygın istenmeyen etkiler> 1/100 ila <1/10Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/100 ila <1/10Enfeksiyonlar ve EnfestasyonlarEnfeksiyon (G3/4: % 7.8)Kan ve lenfatik sistem bozukluklarıNötropeni (G4: % 91.7); Anemi (G3/4: % 9.4);Febril nötropeni;Trombositopeni(G4: % 0.8)İmmün sistem bozukluklarıHipersensitivite (G3/4: %1.2)Metabolizma ve beslenme bozukluklarıAnoreksiSinir sistemi bozukluklarıPeriferik duyusal nöropati (G3: %0.4)Periferik motor nöropati (G3/4:%0.4)KardiyovaskülerbozukluklarKardiyak yetmezlik; Aritmi (ağır değil)Vasküler bozukluklarHipotansiyonGastrointestinal bozukluklarBulantı (G3/4:%5); Stomatit (G3/4: % 7.8);Diyare (G3/4: % 6.2).Kusma (G3/4: %5);KonstipasyonDeri ve deri altı dokusu bozukluklarıBuAlopesi;Tırnakta değişiklikler (ağır %0.4)belge, güvenli elektronik imza ile imza] BelgeBelge Do1 anmıştır.Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys19
20
21
Kardiyak hastalıklarDosetaksel + trastuzumab alan hastaların % 2.2'sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel + trastuzumab kolundahastaların % 64'ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların %Kan ve lenf sistemi hastalıklarıÇok yaygın:Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni % 22'ye karşı % 32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alanhastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m2Tik dozda tek başına dosetakselin, en düşükkan sayımlarına bağlı olarak, hastaların %97'sinde, %76'sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ilesonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini notediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için%17'ye karşı %23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.• Dosetaksel 75 mg/m2 ve kapesitabin kombinasyonu
22
23
• Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analiz verileri)
Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımına bağlı bazı adversetkilerle ilgili açıklamalar: Sinir sistemi hastalıklarıNod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX 316) kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 84 hastanın 10'unda periferik duyusal nöropatinin takip döneminde devam ettiğigözlenmiştir. Kardiyak hastalıklarTAX316 çalışmasında, DAC grubunda 26 hastada (%3.5) ve FAC grubunda 17 hastada (%2.3) konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki grupta da bir hasta hariç diğer tüm hastalarda,KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonra konulmuştur. DAC grubunda 2 hasta ve FACgrubunda 4 hasta kalp yetnseziliği B©deniıyl©)0İmüştür;ı/aiannııştn
25Deri ve deri altı dokusu hastalıklarıTAX316 çalışmasında, 687 TAC hastasında ve 645 FAC hastasında, kemoterapiyi izleyen takip döneminde devam eden alopesi bildirilmiştir. Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 TAC hastasında (%4.2) ve 16 FAC hastasında (%2.4) devam ettiği gözlenmiştir. Üreme sistemi ve meme hastalıklarıTAX316 çalışmasında kemoterapinin sonunda amenoresi olan 202 hastanın 121'inde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir Genel bozukluklar ve uygulama bölgesibe ilişkin hastalıklarTAX 316 çalışmasında, DAC grubunda kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 119 hastadan 19'unda, FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan 4'ünde takip döneminde periferiködemin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapininsonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4'ünde lenfodemin devam ettiği gözlemlenmiştir. Akut lösemi / Mivelodisplastik sendromTAX316 çalışmasında 10 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 TAC hastasının 4'ünde ve 736 FAC hastasının 1 'inde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastik sendrom ise, 744 DAC hastasının2'sinde ve 736 FAC hastasının 1 'inde bildirilmiştir. GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan l'inde (% 0.2) akut lösemi görülmüştür.Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir.Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısıkonulmamıştır. Nötropenik komplikasyonlarAşağıdaki tablo GEICAM çalışması - DAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve netropenik infeksiyoninsidansının azaldığı gösterilmektedir. Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenikkomplikasyonlar fGEICAM 98051Primer G-CSF profilaksisi alanlar(n=4211Primer G-CSF profilaksisi almayanlar(n=lll)mlu belge, güvenli T''TV imzalanmlŞİlr-İTOftkOZI Axl\K0FyQ.lNRak1ITS3k0 ' ' ' Belge Takip Aİresi:https://www.1W136Belgehamlimglik-titck-ebys26
• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak
Kardiyak hastalıklarAC-DH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 2.36 idi (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bkz 5.1 Farmakodinamik özellikler). AC-DHalan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.9 idi. (AC-D alankarşılaştırma kolunda ise %0.3 idi).• Docetaxel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO lann insidansı >5; kardiyakolayların insidansı >1) MedDRA Sistemi Organ Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10SimflandinlmaSlYaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/1028
29
Kardiyak hastalıklarDCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.16 idi (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.52 idi. Bkz 5.1 Farmakodinamik özellikler). DCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 0.4 idi. (AC-D alankarşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).• Mide adenokarsinomu için dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılmasıYaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10Enfeksiyonlar ve enfestasyonlarNötropenik enfeksiyon Enfeksiyon (G3/4:%11.7);Kan ve lenfatik sistem bozukluklarıAnemi (G3/4: % 20.9); Nötropeni (G3/4: %83.2);Trombositopeni (G3/4: %8.8);Febril nötropeniImmün sistem bozukluklarıBelge Do]HİpetS§nSİıtlıVİtet(<G3/i4^;%J u7)alannı ıştır.Belge lakip Adresi:lıttps://www.mrkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysİZW56M0FyS3k0ZlA\M0FyQ3NRaklUS3k030
Kan ve lenf sistemi hastalıklarıFebril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla %%%%%15.6 ve 12.9 (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).Baş ve boyun kanserinde dosetaksel 75 mg/m2 ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu • indüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)
31
32
33
Pazarlama-sonrası deneyimBenign, malign ve türü belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir. Kan ve lenf sistemi hastalıklarıKemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ haşan ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir. Bağışıklık sistemi hastalıklarıBazen ölümcül olan anaflaktik şok vakalan rapor edilmiştir. Metabolizma ve beslenme bozukluklarıÇoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakalan bildirilmiştir. Sinir sistemi hastalıklarıDosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olgulan gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir. Göz hastalıklarıTipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonlan ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakalan (parlama, parlayan ışıklar, skotom)bildirilmiştir. İnfiizyonun sonlandınlması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veyakonjunktivitsiz gözyaşı salgısı durumlan, aşın gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalıobstrüksiyonu durumlan seyrek olarak bildirilmiştir. Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselletedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olgulan bildirilmiştir. Kardiyak hastalıklarıÇok seyrekVasküler hastalıklarSeyrekolarak venöz trombl^htbolikoölaıyia!rıbiildirilmiştir.ııı;;11'
34Kulak ve iç kulak hastalıklarıSeyrekSolunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarAkut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni/pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner fibrosis ve solunum yetmezliği seyrekseyrekGastrointestinal hastalıklarGastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. SeyrekHepato-biliyer hastalıklarDaha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrekDeri ve deri altı dokusu hastalıklarıDosetaksel ile çok seyrekBöbrek ve idrar yolu hastalıklarıBöbrek bozukluğu ve böbrek yetmezliği bildirilmiştir, bu olguların %20' sinde eş zamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akut böbrek yetmezliği riskfaktörleri bulunmaktadır. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarRadyasyon hatırlama fenomeni seyrekseyrekolarakbildirilmiştir.Şüpheli advers reaksivonlann raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlannın raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği lam^^mkttohMgİ i„ME„„^Jpheli advers reaksiyonu Türkiye
35Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz aşımı ve tedavisiAşın doz vakalan çok az sayıda bildirilmiştir. DOCETU aşın dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşın doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlannın yakından izlenebileceği ve gerektiğindedestek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşın dozkomplikasyonlan: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır. Aşın doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi uygulanmalıdır. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATC Kodu: L01CD02 Etki mekanizmasıDosetaksel yaşamsal mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı in vitroolarak gösterilmiş olan bir antineoplastik ajandır. Dosetakseltubulinin stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunlanndağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur.Dosetakselin mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısınıdeğiştirmez.Dosetaksel'in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitroolarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir.Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetakselin birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktardaaçığa çıkaran hücre dizilerinin bazılan üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir. Dosetakselin in vivoKlinik çalışmalarMeme kanseri Adjuvan meme kanseri Belge Do36 Öpere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, dosetakselin öpere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80 olan, 18 ve 70 yaş arasındaki hastalarınadjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir. Genel olarak, çalışma sonuçlan DAC ile FAC'a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır. Kemoterapi almaya uysun, öpere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar(GEICAM 9805)Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetakselin öpere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasını desteklemektedir. • Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine halde DOCETU uygulanması veya DOCETU ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, öpere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşın ekspresyonu bulunan hastalann adjuvan tedavisinde kullanımı incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomize edilmiştir vebunlardan 3174 tanesi AC-D, AC-DH veya DCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir. Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçlan, ister antrasiklin temelli (AC-TH), ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2-pozitif öpere edilebilir meme kanserlihastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak DOCETU ve trastuzumab aynı andauygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol yoluyla (AC-T) kıyaslandığındaistatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir. Metastatik meme kanseri• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m2) kombinasyon halinde (AD kolu) doksorubisin (50 mg/m2) ile siklofosfamid (600 mg/m2)(AC kolu) kombinasyonu karşılaştınlmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır. • Medyan progresyon süresi, AD kolunda, AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95: 27.4-36.0)önemli ölçüde uzundu (37.3 hafta, CI %95: 33.4-42.1). p = 0.0138. Progresyona kadargeçen süre AD kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu.• Genel yanıt oranı AD kolunda (%59.3, CI %95: 52.8-65.9) AC koluna göre (% 46.5, CI %95: 39.8-53.2) önemliötlçüde-yüksektit prâOcOOâiannuştn
37• Dosetaksel tek ajan olarak İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalaraönerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m2, üç haftada bir verilmiştir.Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştınlmıştır (75 mg/m2, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay, p=0.38) veyaprogresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta, p=0.53)etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52'ye %37, p= 0.01) arttırmış ve yanıt süresinikısaltmıştır (12 haftaya karşı 23 hafta, p=0.007). Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştınlmıştır (12 mg/m2, 6 haftada bir ve 6 mg/m2, 3 haftada bir).Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33'e %12 p< 0.0001), progresyona kadar geçen süreyiuzatmış (19 haftaya 11 hafta, p= 0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p=0.01). • Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu Trastuzumab ile kombinasyon halinde Dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastalann tedavisi için araştınlmıştır. Yüzseksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına Dosetaksel (100 mg/m2) almak üzererandomize edilmiştir: hastalann %60'ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır.Dosetaksel + trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalardaetkili bulunmuştur. • Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klin ikçalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastalann bir antrasiklini de içeren sitotoksikkemoterapinin başansız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabinkombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen süre (12.3 haftaya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda en iyi destekleyici bakıma(BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. • Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda Dosetaksel platin kombinasyonu
38Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infiizyon olarak Dosetaksel (D) 75mg/m2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 veya her 3 haftada bir Dosetaksel (D) 75 mg/m2 ve karboplatin(Cb) (AUC 6 mg/ml-dakika) veya 1, 8,15, 22. günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin(V) 25 mg/m2 ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan sikluslann 1. günü uygulanan sisplatin 100mg/m2 (Vcis) almak üzere 3 kola randomize edilmiştir. Genel yanıt oranı, TCis grubunda (n=408) % 31.6, VCis grubunda (n=404) %24.5 (Risk Oranı:%7.1 [%95 CI: 0.7; 13.5]) olarak bulunmuştur. Prostat kanseriPrednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde Dosetaksel'in hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz IIIçalışmada değerlendirilmiştir. Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda sağkalımda görülenartış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. DOCETU'nun üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak DOCETU'yu her hafta alan hastaların yarar sağlaması damümkündür.Mide adenokarsinomuDosetaksel'in gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastalarıntedavisinde güvenlilik ve etkilil ikdeğerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli, randomizebir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75 mg/m2, 1. günde) ve5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m2) ya da sisplatin (100 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyon halinde Dosetaksel (D) (75 mg/m2,1. günde) ile tedavi edilmiştir.Genel sağkalımda, mortalite riskinde %22.7 oranmda bir azalmayla DCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0.0201 ). Bas ve boyun kanseri• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323) Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir(TAX323). Bu çalışmadaki primer sonlamın noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamkişplçüdffi ddahanuzuniebuhmmuştur. p = 0.0042 (medyan ilerleme
39 görülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır. Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında, TPF kolu lehinde anlamlı ölçüde dahauzun bulunmuştur (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve 18.6 aydır). Mortalite riskindeki azalma %28 dir, p = 0.0128. TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır). • Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324) Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmadaincelenmiştir (TAX324). Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF'ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0.0058) bulunmuştur.(Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır) PF'ye kıyasla mortaliteriskindeki düşüş oranı % 30'dur. Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalımdır veilerleme veya ölüm açısından riskte %5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel ÖzelliklerEmilim:Dosetakselin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m2 dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetakselin kinetik profili doza bağlı değildir ve üçkompartımanlı farmakokinetik modele uygundur. Yanlanma süreleri afazı için 4, |3 fazı için 36ve y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaşçıkışına bağlıdır.Dağılım:100 mg/m2 dozun 1 saatlik infuzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 pg/ml ve buna uyan E AA 4.6 h.pg/ml'dir. Toplam vücut klerensi ve sabit durum dağılım hacmi ortalamadeğerleri sırasıyla 21 L/h/m2 ve 113 L'dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık% 50'dir. Dosetaksel % 95'in üzerinde bir oranda proteine bağlanır. Bivotransformasvon
40 C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmaya uğramıştır (bir majör inaktif metabolitve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden metabolize olmuştur.) Eliminasvon:C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarda hem feçesteatılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla % 6 ve %75'idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık % 80'i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit veüç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır. Hastalardaki karakteristik özelliklerPopülasvon farmakokinetiğiDosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır.Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir. Karaciğer fonksiyon bozukluğuKlinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT; AST normal değerin üst sınırının >1.5 misli,beraberinde alkalen fosfataz normalin üst sınırının >2.5 misli), total klerens ortalama %27azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sıvı retansivonuDosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır. Kombine kullanımı Doksorubisin ile etkileşimiKombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin vesiklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kapesitabin ile etkileşimiKapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiğiüzerinde herhangi bir etkisi olmadığını (CmaxEAA)ve dosetakselin ana kapesitabin metabolitiolan 5'-DFUR'un farmakoÖribtiğfü^Ötihdte'hbi'hüh'gİ'bif'ĞtkiSi olmadığını göstermiştir.
41Sisplatin ile etkileşimiSisplatin kombinasyon tedavisinde dosetakselin klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infuzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetikprofili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir. Sisplatin ve 5-Fluorourasil ile etkileşimiSolid tümörleri olan 12 hastada dosetaksel, sisplatin ve 5-fluorourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Prednizon ve deksametazon ile etkileşimiPrednizonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir. Prednizon ile etkileşimiPrednizonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednizonun dosetakselin farmakokinetiği üzerindeherhangi bir etkisi gözlenmemiştir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriDosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır. Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitroin vivomikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testindeveya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselinfarmakolojik aktivitesiyle uyumludur.Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiPolisorbat 80 Susuz EtanolSusuz Sitrik asitNitrojen gazı 6.2. GeçimsizliklerBelge
bb'f,ürünler ile kanştınlmamahdır, cip Adres ı: https: / / w w w. turkıy e. go v. tr/s agliK-tıtck- e>ebysge iaKıp ,gov.tr/sagli426.3. Raf ömrüAçılmamış flakon24 ayAcilmiş flakonHer bir flakon tek kullanımlıktır ve açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise, kullanım için saklama süresi ve koşullan kullanıcının sorumluluğu altındadır. tnfıizvon poşetine alındığındaMikrobiyolojik açıdan çözme/seyreltme işlemleri kontrollü ve aseptik koşullar altında yapılmalıdır. DOCETU %0.9 Sodyum Klorür Çözelti ve %5 Glukoz çözeltisi ile son konsantrasyon 0.74 mg/mL olacak şekilde seyreltme yapıldığında 2-8°C'de 48 saat (1 saatlik IV infüzyon süresi dahil);25°C'nin altında saklandığında ise 24 saat (1 saatlik IV infüzyon süresi dahil) boyunca kimyasalve mikrobiyolojik açıdan stabildir. Dosetaksel infüzyonluk çözelti aşın doymuş bir çözeltidir, dolayısıyla zaman içinde kristalize olabilir. Kristalleşme gözlenmesi durumunda çözelti artık kullanılmamalı ve hemen atılmalıdır. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız. Seyreltilmiş tıbbi ürünün kullanımı için, bkz. bölüm 6.3. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiKutuda, alüminyum flip off şeffaf kapaklı, teflon kaplı kauçuk tıpa ile kapatılmış, 10 ml'lik Tip-I şeffaf cam flakon, 1 adet 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerDOCETU antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, DOCETU çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunması gerekir. İşlem sırasındaeldiven giyilmesi tavsiye olunur. DOCETU konsantre veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. DOCETU konsantre çözeltisi veya infüzyon çözeltisi mukoza ile temasettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır. intravenöz uygulamanın hazırlanması:
43 Bu tek flakonluk formülasyonu (DOCETU 160 mg/8 mİ infüzyon için konsantre çözelti, 1 flakon), 2 flakonluk (konsantre çözelti ve çözücü) başka bir dosetaksel preparatı ile birlikteKULLANMAYINIZ.DOCETU 160 mg/8 mİ İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre kullanılmadan önce bir seyreltici ile ön seyreltme işlemi yapılmasında gerek yoktur ve infüzyon çözeltileri ilekarıştırılmaya hazırdır.Her bir flakon tek kullanımlıktır ve hemen kullanılmalıdır. Eğer soğutucuda saklanıyor ise, gerekli sayıda DOCETU konsantre çözelti flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle oda sıcaklığında (25°C'nin altında) bekletilir. Hasta için gerekli dozuelde etmek için birden fazla flakon gerekli olabilir. Kalibre edilmiş şırınga yardımı ile aseptik olarak gerekli miktarda DOCETU konsantre çözelti çekilir. DOCETU 160 mg/8 mİ İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre'de dosetaksel konsantrasyonu 20 mg/ml'dir.Gerekli miktardaki konsantre çözelti tek bir enjeksiyon ile ; % 5 Glukoz çözeltisi veya % 0.9 Sodyum Klorür çözeltisi içeren 250 mLTik infüzyon torbasına veya şişesine enjekte edilir. 190 mg dosetakselden daha yüksek doz gerekiyor ise, 0.74 mg/ml konsantrasyonu aşılmayacak şekilde daha yüksek hacimli bir infüzyon aracı kullanılır. infüzyon torbası veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır. DOCETU %0.9 Sodyum Klorür Çözelti ve %5 Glukoz çözeltisi ile son konsantrasyon 0.74 mg/mL olacak şekilde seyreltme yapıldığında 2-8°C'de 48 saat (1 saatlik IV infüzyon süresi dahil);25°C'nin altında saklandığında ise 24 saat (1 saatlik IV infüzyon süresi dahil) boyunca kimyasalve mikrobiyolojik açıdan stabildir. Bütün parenteral ürünlerde olduğu gibi, DOCETU infüzyon çözeltisi kullanımdan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır. DOCETU infüzyon çözeltisi aşın doygun bir çözeltidir bu nedenle, zamanla kristallenebilir. Eğer kristaller oluşursa, çözelti artık kullanılmamalı ve atılmalıdır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır. 7. RUHSAT SAHİBİOnko ilaç San. ve Tic. A.Ş. Bu belge
44Koşuydu Cad. No: 34, 34718 Kadıköy/İSTANBUL Tel: (0216) 544 90 00Faks: (0216) 545 59 92e-mail: [email protected]8. RUHSAT NUMARASI2021/424 9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 10.11.2021 Ruhsat yenileme tarihi: - 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
45 1
|
İlaç BilgileriDocetu 160 Mg/8 Ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin KonsantreEtken Maddesi: Dosetaksel Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.