Wansaar 320 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

WANSAAR 320 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 320 mg valsartan içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Mor renkli, oval şeklinde, bikonveks, her iki yüzü çentiksiz film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. T erapötik endikasyonlar

Hipertansiyon tedavisi.

6-18 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanların hipertansiyonu ile yetişkinlerde esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir. Tek başına veya diğer antihipertansiflerlekombine olarak kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanır. Hipertansiyon

Önerilen WANSAAR dozu, hastanın ırkına, yaşına ve cinsiyetine bakılmaksızın günde 1 defa 80 mg veya 160 mg film kaplı tablettir. Antihipertansif etki, 2 hafta içerisindekendini gösterir ve 4 hafta sonra en yüksek düzeye varır. Kan basıncı yeterince kontrolaltına alınamayan hastalarda günlük WANSAAR dozu 320 mg'a yükseltilebilir veya birdiüretik ilave edilebilir. Tedaviye diüretik olarak hidroklorotiazid eklendiğinde kanbasıncı daha fazla düşecektir.

WANSAAR, ayrıca diğer antihipertansif ajanlar ile birlikte kullanılabilir (bkz. Bölüm

4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

1Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir. Yemekten bağımsız olarak su ile birlikte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi >10 ml/dk olan hastalarda dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur (bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.).

Karaciğer yetmezliği:Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hipertansiyon

6 ila 18 yaşındaki çocuklar ve ergenler

35 kg'dan daha zayıf çocuklar ve adölesanlar için başlangıç dozu günde bir kez 40 mg ve 35 kg veya daha ağır çocuklar için günde bir kez 80 mg'dır. Doz kan basıncı yanıtınadayalı olarak ayarlanmalıdır. Klinik çalışmalarda araştırılan maksimum dozlar içinlütfen aşağıdaki tabloyu inceleyiniz.

Listeli olanlardan daha yüksek dozlar araştırılmadığından önerilmemektedir.

Kilo Klinik çalışmalarda araştırılan maksimum doz

>18 kg - <35 kg arası 80 mg

>35 kg - <80 kg arası 160 mg

>80 kg - <160 kg arası 320 mg

Renal bozukluğu olan 6 -18 yaş arasındaki pediatrik hastalarda kullanım:

Kreatinin klirensi <30 ml/dak olan pediatrik hastalarda ve diyaliz yaptıran pediatrik hastalarda kullanım araştırılmadığından, valsartan bu hastalarda önerilmemektedir.Kreatinin klirensi >30 ml/dak olan pediatrik hastalar için doz ayarlaması gereklideğildir. Renal fonksiyon ve serum potasyumu yakından takip edilmelidir (bkz., bölüm

4.4 ve 5.2).

Hepatik bozukluğu olan 6 - 18 yaş arasındaki pediatrik hastalarda kullanım6 yaşın altındaki çocuklar

6 yaşın altındaki çocuklarda WANSAAR'm güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz., bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2).

Pediatrik kalp yetmezliği ve yeni miyokard enfarktüsü

WANSAAR çocuklarda ve 18 yaş altındaki ergenlerde, güvenlilik ve etkililik verilerinin olmamasından ötürü kalp yetmezliği veya yeni miyokard enfarktüsüntedavisi için önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanın etkinliği ve güvenliğinde bir fark gözlenmemiştir. Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazlahassasiyet gösterilmesi göz ardı edilmemelidir.

Uygulama şekli

WANSAAR aç veya tok karna bir bardak su ile alınabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Valsartana veya WANSAAR'ın yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırıduyarlılık.

• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda.

• WANSAAR ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m¹ ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.5 ve 5.1).

• Gebelik (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon).

4.4 .Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hiperkalemi

Potasyum takviyelerinin, potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum içeren yapay tuzların veya potasyum düzeylerini artıran diğer ajanların (heparin vs.) WANSAAR ile birliktekullanımı önerilmemektedir. Potasyumunun uygun aralıklarla izlenmesi önerilir.

Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar

İleri derecede sodyum açığı ve/veya hacim açığı olan hastalarda, Örneğin yüksek doz diüretik kullananlarda, WANSAAR tedavisi başlanmasından sonra seyrek vakalardasemptomatik hipotansiyon gelişebilir. Bu nedenle de WANSAAR tedavisinebaşlanmadan önce, örneğin kullanılan diüretik dozu azaltılarak, sodyum ve/veya hacimaçığı düzeltilmelidir. ²

Hipotansiyon gelişecek olursa hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, WANSAARtedavisine devam edilebilir.

Böbrek arter stenozu

Her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda valsartanın güvenli bir şekilde kullanılabileceğigösterilmemiştir.

Tek yanlı böbrek arter stenozuna bağlı renovasküler hipertansiyon gelişmiş olan 12 hastada kısa süreli valsartan tedavisi böbrek hemodinamiğinde, serum kreatinindüzeyinde veya kan üre azotunda (BUN) anlamlı değişikliklere neden olmamıştır.Ancak renin-anjiotensin aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlar, tek ya da iki yanlırenal arter stenozu olan hastalarda, kan üre ve serum kreatinin düzeyleriniyükselebildiğinden, bir güvenlik önlemi olarak her iki parametrenin izlenmesi önerilir.

Böbrek transplantasyonu

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda WANSAAR'ın güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.

Primer hiperaldosteronizm

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif durumda olmaması nedeniyle, WANSAAR ile tedavi edilmemelidir.

Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati

Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da

hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat

gerekmektedir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan hastalarda güvenli kullanımına ilişkin halihazırda deneyim bulunmamaktadır, bu nedenle bu hastalarda valsartan dikkatli kullanılmalıdır.Kreatinin klerensi >10 ml/dak olan hastalarda doz ayarlamasına gerek

bulunmamaktadır, (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Karaciğer yetmezliği olan hastalar dikkatle takip edilmelidir. Valsartanın çoğunluğu değişmemiş olarak safra yoluyla uzaklaştırılır ve safra yolu obstrüksiyonu olanhastalarda, valsartan klerensinin azaldığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2.Farmakokinetik özellikler). Bu hastalarda valsartan kullanılırken özellikle dikkatliolmak gerekir.

Kalp yetmezliği / Miyokard infarktüsü sonrası

Kaptopril ve valsartan kombinasyonu ilave bir fayda sağlamamıştır, aksine tek başına kullanımlarına kıyasla advers olay riski artmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, ³valsartanın bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü ile kombinasyonuönerilmemektedir.

Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalara WANSAAR kullanılması çoğu zaman kan basıncının bir miktar azalmasıyla sonuçlanır ama dozajlailgili talimat izlendiği sürece WANSAAR tedavisine semptomatik hipotansiyonundevam etmesi nedeniyle son vermek, genellikle gerekli değildir.

WANSAAR bir ADE inhibitörüyle kombine olarak kullanılması durumunda özellikle hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliğidahil) olmak üzere advers reaksiyon riski artabilir. Kalp yetmezliği olan hastalarda, birADE inhibitörü, bir beta blokeri ve valsartanın üçlü kombinasyonu hiçbir klinik faydagöstermemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bu kombinasyon advers olaylar riskini artırdığındanönerilmemektedir. Bir ADE-inhibitörü, bir mineralokortikoid reseptör antagonisti vevalsartandan oluşan üçlü kombinasyon da önerilmez. Bu kombinasyonlar uzmangözetimi altında kullanılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncıyakından sık sık takip edilmelidir.

Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalarda tedaviye başlanırken, dikkatli olunmalıdır. Kalp yetmezliği olan hastaların değerlendirmesi, herzaman renal fonksiyon değerlendirmesini içermelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Kalp yetmezliği olan hastalarda, WANSAAR kullanımı yaygın olarak kan basıncında bir miktar azalma ile sonuçlanmakla birlikte, doz uygulama talimatları izlendiği sürecedevam eden semptomatik hipotansiyon nedeniyle tedavinin bırakılması her zamangerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek fonksiyonu, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivasyonuna bağlı olabilen hastalarda (örn. şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar) ADE inhibitörleri ile tedavioligüri ve/veya progresif azotemi veya nadir durumlarda akut böbrek yetmezliğive/veya ölüm ile ilişkilendirilmiştir. Valsartan bir anjiyotensin II reseptörü blokeriolduğundan WANSAAR'ın kullanılmasının böbrek fonksiyon bozukluğu ile ilişkiliolabileceği göz ardı edilemez.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrekfonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır.RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptörblokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). ⁴

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takipedilmelidir. Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensinII reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Anjiyödem

Solunum yolunun tıkanmasına neden olacak şekilde larinks ve glottisin şişmesi ve/veya yüzde, dudaklarda, farinkste ve/veya dilde şişme dahil olmak üzere, valsartanla tedaviedilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir; bu hastalardan bazılarında ADE inhibitörleride dahil olmak üzere başka ilaçlarla da anjiyoödem meydana gelmiştir. Anjiyoödemmeydana gelen hastalarda WANSAAR derhal kesilmeli ve tekrar uygulanmamalıdır.

Gebelik

Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) gebelik sırasında başlatılmamalıdır. Gebe kalmayı planlayan kadınlar, gebelikte kullanım açısından kanıtlanmış güvenililikprofiline sahip alternatif anti-hipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik teşhisedildiğinde, AIIRA'lar ile tedaviye derhal son verilmeli ve uygun ise alternatif bir tedavibaşlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıktahipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliğidahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Aliskiren ile birlikte kullanım:

ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m² ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3ve 4.4).

Potasyum: Spironolakton, triamteren, amilorid gibi potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum takviyelerinin veya potasyum içeren yapay sofra tuzlarının birliktekullanılması, serum potasyumunda artışlara ve kalp yetersizliği olan hastalarda serumkreatininde yükselmeye neden olabilir. Eş zamanlı ilaç kullanımı gerekli görülürse,serum potasyum düzeyinin izlenmesi tavsiye edilir.

Lityum: ADE inhibitörleriyle ya da anjiyotensin II reseptör antagonistleri (valsartan dahil) ile birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlüartışlar ve toksisite bildirilmiştir. Bu nedenle, eşzamanlı kullanım sırasında serumlityum düzeylerinin dikkatlice takip edilmesi önerilir. Ayrıca bir diüretik de kullanılıyorise, lityum toksisitesi riskinin valsartan ile daha da artabileceği düşünülmektedir. ⁵

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) (seçici COX-2 inhibitörlerini, asetil salisilik asit > 3 g/gün'ü içeren) ve seçici olmayan NSAİİ'lerin valsartan ile biraradakullanımında dikkatli olunmalıdır.

Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'lerle eş zamanlı verildiğinde, antihipertansif etkide azalma ortaya çıkabilir.

Buna ilaveten anjiyotensin II antagonistleri ve NSAİİ'lerin birarada kullanılması böbrek fonksiyonunun kötüleşme riskinde ve serum potasyum düzeyinde bir artışa yol açabilir.Bu nedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve hastada yeterlidüzeyde hidrasyon sağlanması önerilir.

Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan bir in vitro çalışmadan elde edilen veriler, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B ve hepatik eflüks taşıyıcısıMRP2'nin bir substratı olduğunu göstermektedir. Alım taşıyıcısı inhibitörlerinin(rifampin, siklosporin) veya eflüks taşıyıcısı inhibitörlerinin (ritonavir) eş zamanlıolarak uygulanması sistemik valsartan maruziyetini artırabilir.

Yiyecekler ile birlikte alındığında, absorpsiyon oranı

%%

40 düşer. Bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez ve buyüzden de WANSAAR, yemeklerde veya aç karnına alınabilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar gibi, dong quai, ephedra, yohimbin, ginseng ve sarımsak preparatları ile birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.

Klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bulunmamıştır. Klinik çalışmalarda valsartanla birlikte kullanımı incelenen ilaçlar arasında simetidin, varfarin, furosemid,digoksin, atenolol, indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin ve glibenklamid yeralmaktadır.

Valsartan önemli ölçüde metabolize olmadığından, sitokrom P450 sisteminin metabolik indüksiyonu veya inhibisyonu şeklindeki klinik olarak önemli ilaç-ilaç etkileşimleri,valsartan ile beklenmez. Valsartanın metabolizasyonundan sorumlu olan enzimtanımlanmamıştır. Valsartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmasına rağmen

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde altta yatan renal anomalilerin yaygın olduğu hipertansiyonda, valsartan ve renin anjiyotensin sistemini inhibe eden diğer maddelerin eşzamanlıkullanımında, serum potasyumu artabileceğinden dikkat edilmelidir. Renal fonksiyon veserum potasyumu yakından takip edilmelidir. ⁶

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Valsartanın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

RAAS üzerinde de doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi, WANSAAR gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili olan herhangibir ilaç reçete eden sağlık profesyonelleri, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara buajanların gebelik sırasındaki potansiyel risklerini anlatmalıdır.

Bu nedenle valsartan kullanan doğurganlık çağındaki kadınlar, etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi WANSAAR gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) kullanılmamalıdır. Anjiotensin II antagonistlerinin etkimekanizmasına bağlı olarak, fetus için oluşturacağı risk gözardı edilemez. Gebeliğinikinci ve üçüncü dönemlerindeki kadınlarda kullanılan ADE inhibitörlerine

in uteroLaktasyon dönemi

Valsartan insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir.WANSAAR'ın süt veren annelerde kullanılması önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Valsartanın insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine dair bilgi yoktur. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda valsartanın fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gösterilmemiştir (bkz.Bölüm 13 Klinik Dışı güvenlilik verileri) (bkz. Bölüm 5.3.).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antihipertansif ilaçlar gibi valsartan kullanılması sırasında da, araç ya da makine kullanırken dikkatli olunması önerilir. ⁷

4.8 İstenmeyen etkiler

Hipertansiyonlu yetişkin hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalarda advers reaksiyonların (ADR) genel insidansı, plasebo ile benzer ve valsartan farmakolojisi ileuyumludur. ADR insidansı dozla veya tedavi süresiyle alakalı görünmemektedir vecinsiyet, yaş veya ırkla herhangi bir ilişki ortaya konmamıştır.

Klinik çalışmalardan, pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers reaksiyonlar ve laboratuar bulgulan sistem organ sınıfına göre aşağıda sıralanmıştır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100,<1/10); yaygın olmayan (>l/l000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/l000); çok seyrek (<1/10000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubundaadvers reaksiyonlar (azalan) şiddet yoğunluğuna göre sıralanmıştır.

Pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers reaksiyonlara ve laboratuvar bulgularına ADR sıklığını uygulamak mümkün olmadığı takdirde "bilinmiyor" olaraksıralanmaktadır.

Hipertansiyonda Advers İlaç Reaksiyonları Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobin azalması, hematokrit azalması, nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil olmak üzere aşırı hassasiyet

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Karın ağrısı

Hepato-biliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Serum bilirubin artışı dahil olmak üzere karaciğer fonksiyonu değerlerinde artış ⁸

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, büllöz dermatit, deri döküntüsü, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıklar

Bilinmiyor: Renal yetmezlik ve bozukluk, serum kreatinin yüksekliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Halsizlik

Hipertansif hastalardaki klinik çalışmalar sırasında, çalışma ilacıyla herhangi bir nedensel ilişki olup olmamasından bağımsız olarak aşağıdaki olaylar da gözlenmiştir:Artralji, asteni, sırt ağrısı, ishal, baş dönmesi, baş ağrısı, insomnia, libido azalması,bulantı, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

Pediyatrik popülasyon

Hipertansiyon

Valsartanın antihipertansif etkisi, 6 - 18 yaş arasındaki 561 pediatrik hastada yapılan iki randomize, çift kör klinik çalışmada değerlendirilmiştir. İzole gastrointestinalbozukluklar (karın ağrısı, bulantı ve kusma gibi) ve baş dönmesi haricinde, 6 - 18 yaşarasındaki pediyatrik hastalar için güvenlilik profili ve yetişkinler için daha öncebildirilen güvenlilik profili arasında advers reaksiyonların tipi, sıklığı ve şiddetiaçısından ilgili farklılıklar tespit edilmemiştir.

6 - 16 yaş arasındaki pediatrik hastalarda nörobilişsel ve gelişimsel değerlendirme valsartan ile tedaviden sonra bir yıla kadar klinik olarak ilgili advers etki ortayakoymamıştır. Hiperkalemi altta yatan kronik böbrek hastalığı görülen 6-18 yaşarasındaki çocuklarda ve ergenlerde daha sık olarak gözlenmiştir.

Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya Kalp yetmezliği

Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalarda gözlenen güvenlik profili hipertansif hastalarda gözlenen genelgüvenlik profilinden farklılık göstermektedir. Bunun nedeni altta yatan hastalıklarolabilir. Miyokard İnfarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalarda görülenadvers reaksiyonlar aşağıda sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil olmak üzere aşırı hassasiyet

10Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperkalemi

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, postural baş dönmesi Yaygın olmayan: Senkop, baş ağrısı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı, ishal

Hepato-biliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinde yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem

Bilinmiyor: Büllöz dermatit, deri döküntüsü, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıklar

Yaygın: Renal yetmezlik ve bozukluk

Yaygın olmayan: Akut renal yetmezlik, serum kreatinin yüksekliği Bilinmiyor: Kan üre azotunda artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: Asteni, halsizlik

11

Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalardaki klinik çalışmalar sırasında, çalışma ilacıyla herhangi bir nedensel ilişki olup olmamasından bağımsızolarak aşağıdaki olaylar da gözlenmiştir: Artralji, karın ağrısı, sırt ağrısı, insomnia,libido azalması, nötropeni, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu,viral enfeksiyonlar.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı dozda WANSAAR kullanılması bilinç kaybına, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen hipotansiyon, bradikardi ve hiperkalemi ile sonuçlanabilir. Eğer hasta ilacıyeni almışsa hemen kusturulmalıdır. Aksi takdirde intravenöz serum fizyolojikinfüzyonu uygulanır. Eğer hipotansiyon gelişmişse, hasta sırtüstü yatırılır ve volumdüzeltilir.

Valsartanın vücuttan hemodiyalizle uzaklaştırılma olasılığı yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1 Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup:

Anjiyotensin II antagonistleri, düz ATC kodu: C09CA03

Anjiotensin I (ATı), ADE (anjiotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiotensin II (AT2)'ye dönüştürülür. Anjiotensin II renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin (RAAS)aktif hormonudur. Anjiotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifikreseptörlere bağlanır. Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldandüzenlenmesi olmak üzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiotensin II, güçlüvazokonstriktör etkisi nedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücuttasodyum tutulmasını ve aldosteron salgılanmasını arttırır.

Valsartan oral yoldan aktif, güçlü ve spesifik bir anjiotensin II (Ang II) reseptör blokörüdür. Anjiotensin II'nin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt-tipiniselektif olarak etkiler. Valsartan ile ATı reseptör blokajından sonra yükselen anjiotensinII plazma seviyeleri, bloke olmayan ve ATı reseptörlerin etkisini ortadan kaldırıyor gibi

12

görünen AT2 reseptörlerini stimüle eder. ATı reseptöründe hiçbir kısmi agonist aktiviteye sahip olmayan valsartanın bu reseptöre olan ilgisi, AT2 reseptörüne olanilgisinden çok daha fazladır (yaklaşık 20 000 misli).

Valsartan, anjiotensin I'i II'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan, kininaz II olarak da bilinen, anjiotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. ADE üzerinde etkiliolmamaları ve ayrıca ne bradikinini, ne de P maddesini güçlendirici etki göstermemelerinedeniyle, anjiotensin II reseptör blokörlerinin öksürükle ilişkisi yoktur. Valsartanın birADE inhibitörüyle karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda kuru öksürük görülme sıklığıvalsartan grubunda, ADE inhibitörü kullanan gruba kıyasla anlamlı şekilde (p<0.05)daha düşük olmuştur (%2.6'ya karşılık %7.9). ADE inhibitörü kullanırken kuru öksürükşikayetleri olan hastalar üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, valsartan kullananhastaların %19.5'inde, tiyazid grubundan bir diüretik kullanan hastaların %19.0'unda vebir ADE inhibitörü alan hastaların ise % 68.5'inde öksürük görülmüştür (p<0.05).Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemliolduğu bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya bunları bloke etmez.

Hipertansiyon

Hipertansiyon hastalarına WANSAAR verilmesi, nabız sayısında değişiklik yapmaksızın, kan basıncını azaltır.

Hastaların çoğunda, bir tek oral dozun verilmesinden sonra, 2 saat içerisinde antihipertansif etki başlar ve 4-6 saat içerisinde doruk düzeye yükselir. Antihipertansifetki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlarkullanıldığı zaman, kan basıncında maksimal azalma, hangi doz kullanılırsa kullanılsın,genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekildedevam eder. Valsartan, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında kan basıncındaönemli bir ek düşüş sağlanır.

Valsartan kullanımına birdenbire son verildiğinde rebound hipertansiyon veya başka bir klinik advers olay görülmemiştir.

Hipertansif hastalarda yapılan çoklu doz çalışmalarında valsartanın total kolesterol, açlık trigliseridleri, açlık serum glikozu veya ürik asit düzeylerine kayda değer etkilerigörülmemiştir.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint trial) ve VA NEPHRON-D (TheVeterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin IIreseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan vediabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

13

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarıve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleridikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya daher ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya dabir anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını testetmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyleçalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla,kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüşve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renaldisfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Kalp yetmezliği

Val-HeFT çalışması, valsartanın; standart kalp yetmezliği tedavisi gören, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40 ve sol ventrikülün diastol sırasındaki iç çapı >2.9 cm/m²olan, NYHA sınıf II (%62), sınıf III (%36) veya sınıf IV (%2) kalp yetmezliğivakalarında morbidite ve mortalite üzerindeki etkisini plaseboyla karşılaştıran,kontrollü, çok-uluslu, randomize bir çalışmadır. Bu çalışmaya 16 ülkeden katılan 5010hasta; ADE inhibitörleri (%93), diüretikler (%86), digoksin <%67) ve beta-blokör(%36) dahil standart kalp yetmezliği tedavisine ilave olarak valsartan ya da plasebokullanmak üzere rasgele gruplandırılmıştır. Hastaların ortalama yaklaşık 2 yıl izlendiğibu çalışmada kullanılan günlük valsartan dozu, ortalama 254 miligramdır. Val-HeFTçalışmasında; bütün nedenlere bağlı mortaliteyle (ölüme kadar geçen süre); hastanınölmesi, reanimasyonla hayata döndürüldüğü ani kardiyak ölümün gerçekleşmesi, kalpyetmezliği nedeniyle hastaneye yatırılması veya hasta hastaneye yatırılmasa da, en az 4saat süreyle intravenöz inotrop ya da vazodilatör ilaçlar kullanılması şeklindetanımlanan kalp yetmezliği morbiditesi (ilk morbidite olayına kadar geçen süre) olmaküzere, 2 primer bitiş noktası üzerinde durulmuştur. Bütün nedenlere bağlı mortalite,valsartan ve plasebo gruplarında birbirine yakın olmuş; buna karşılık valsartangrubundaki morbidite, plasebo grubuna kıyasla anlamlı olarak %13.2 azalmıştır.Valsartanla sağlanan başlıca fayda, kalp yetersizliği nedeniyle ilk hastaneye yatırılmayakadar geçen zamanda % 27.5 azalma şeklinde olmuştur. Bu faydalar en çok, ADEinhibitörü ya da beta-blokör kullanmayan hastalarda elde edilmiştir. Buna karşılık betablokör, ADE inhibitörü ve ARB (anjiotensin II reseptör blokörü), valsartandan oluşanüçlü kombinasyon tedavisi olan hastalardaki risk oranlan, plasebo lehine olmuştur. Alt-grup analizlerinin yorumlanması kolay olmayabilir ve bütün bunların gerçek farkları mıyansıttığı, yoksa şans eseri olarak mı ortaya çıktığı bilinmemektedir. Ölüm oranının

14

artmadığı hastalarda yapılan VALIANT benzeri diğer çalışmalar (Miyokard enfarktüsü sonrası bölümüne bakınız) üçlü kombinasyonlar hakkındaki kaygıları azaltmıştır.

Val-HeFT çalışmasında, valsartanla tedavi edilen hastaların NYHA sınıfında; dispne, yorgunluk ödem ve ral dahil kalp yetersizliği belirti ve semptomlarında plaseboyakıyasla anlamlı düzelmeler elde edilmiştir. Minnesota Living with Heart Failureanketiyle belirlenen yaşam kalitesi puanının başlangıçtan bitişe gösterdiği değişiklik,valsartan kullanan hastaların yaşam kalitesinin, plasebo kullananlardan daha iyiolduğunu göstermiştir. Valsartanla tedavi edilen hastaların ejeksiyon fraksiyonu,plasebo kullananlara kıyasla; başlangıç değeriyle karşı laştırıldığında anlamlı şekildeartmış, sol ventrikülün diastol sırasındaki iç çapı anlamlı şekilde kısalmıştır.

Miyokard infarktüsü sonrası

VALIANT çalışmasına katılan hastalar, miyokard infarktüsüne VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion); akut miyokard infarktüsü gelişen ve konjestif kalpyetersizliğine ait belirtiler, semptomlar veya radyolojik kanıtlar ve/veya sol ventrikülsistolik disfonksiyonuna ait kanıtları(ejeksiyon fraksiyonuradyoizotop

ventrikülografısiyle ölçüldüğünde < %40. ekokardiyografiyle veya kontrastlı ventrikül anjiyografisiyle ölçüldüğünde < %35) olan 14,703 hastanın katıldığı, randomize,kontrol grubuna yer veren, çift-kör bir ait semptomların ortaya çıkmasından 12 saatle 10gün arasında değişen bir süre sonra valsartan bir ADE inhibitörü olan kaptopril veyabunların kombinasyonunu kullanmak üzere 3 tedavi grubundan birine rasgeleayrılmıştır.

Primer son nokta tüm nedenlere bağlı mortaliteye kadar geçen süre olarak tayin edilmiştir.

Valsartan, miyokard infarktüsü sonrası bütün nedenlere bağlı mortalitenin azaltılmasında kaptopril kadar etkili olmuştur. Bütün nedenlere bağlı mortalite, her 3tedavi grubunda da birbirine yakın (valsartan monoterapisiyle %19.9, kaptoprilmonoterapisiyle %19.5, valsartan + kaptopril kombinasyonuyla %19.3) olmuştur.Valsartan ayrıca kardiyovasküler mortalitenin azaltılmasında, kalp yetersizliği nedeniylehastaneye yatırılmaya, tekrarlayan miyokard enfarktüsünde, geri döndürülmüş kardiyakarrestte ve ölümcül olmayan felçte (ikincil kompozit son noktada) etkilidir ve bunlarıngelişmesi için gerekli süreyi uzatmakta ayrıca etkilidir.

Bu çalışma aktif kontrollü (kaptopril) bir çalışma olduğu için, valsartanın plaseboya karşı performansını değerlendirmek üzere, tüm nedenlere bağlı mortalitenin ilave biranalizi gerçekleştirilmiştir. Geçmiş referans miyokard İnfarktüsü çalışmalarının (SAVE,AIRE ve TRACE) bulguları kullanıldığında, valsartanın hesaplanan etkisi kaptoprilinetkisinin %99.6'sını muhafaza etmiştir (%97.5 GA=%60-139). Valsartanın kaptopril ilekombinasyonu tek başına kaptopril tedavisine kıyasla ilave bir fayda sağlamamıştır.Yaş, cinsiyet, ırk, başlangıç tedavileri ya da temelde var olan hastalıklara dayalı olaraktüm nedenlere bağlı mortalitede herhangi bir farklılık saptanmamıştır.

15

Beta blokörler valsartan + kaptopril kombinasyonu, tek başına valsartan ya da tek başına kaptopril ile birlikte uygulandığında, tüm nedenlere bağlı mortalite ya dakardiyovasküler mortalite ya da morbiditede herhangi bir farklılık görülmemiştir.Çalışma ilacı tedavisinden bağımsız olarak, mortalitenin beta blokör verilmeyen hastagrubunda daha yüksek olduğu gözlenmiş ve bu, beta blokör tedavisinin bupopülasyonda bilinen faydalarının bu çalışmada da muhafaza edildiğini akla getirmiştir.Ayrıca, valsartan + kaptopril kombinasyonunun, valsartan monoterapisinin ve kaptoprilmonoterapisinin faydaları beta blokörler tedavi edilen hastalarda da sürdürülmüştür.

Pediatrik popülasyon

Hipertansiyon:

Valsartanın antihipertansif etkisi, 6 ila 18 yaşındaki 561 pediatrik hastada yapılan dört, randomize, çift kör klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Renal ve üriner bozukluklar ileobezite, potansiyel olarak bu çalışmalara kaydedilen çocuklarda hipertansiyona katkıdabulunan en yaygın altta yatan tıbbi durumlardır.

6 yaş veya üzerindeki çocuklarda klinik deneyim:

6 - 1 6 yaş arasındaki 261 hipertansif pediatrik hastayı içeren bir klinik çalışmada, <35 kg ağırlığındaki hastalar günlük 10, 40 veya 80 mg valsartan tabletleri (düşük, orta veyüksek dozlar) ve >35 kg ağırlığındaki hastalar günlük 20, 80 ve 160 mg valsartantabletleri (düşük, orta ve yüksek dozlar) kullanmıştır. 2 haftanın sonunda, valsartan hemsistolik hem de diyastolik kan basıncım doza bağımlı bir şekilde azaltmıştır. Genelde, üçvalsartan doz düzeyi (düşük, orta ve yüksek) sistolik kan basıncını başlangıca göresırasıyla 8, 10 ve 12 mm Hg oranında anlamlı olarak azaltmıştır. Hastalar ya aynı dozdavalsartan kullanımına devam etmek ya da plaseboya geçirilmek üzere yenidenrandomize edilmiştir. Orta veya yüksek dozlarda valsartan kullanmaya devam edenhastalarda çukurda sistolik kan basıncı plasebo tedavisi gören hastalardan -4 ve -7 mmHg daha düşüktür. Düşük dozda valsartan kullanan hastalarda, çukurda sistolik kanbasıncı plasebo tedavisi gören hastalarınkine benzerdir. Genelde, valsartanın dozabağımlı antihipertansif etkisi, tüm demografik alt gruplarda tutarlıdır.

6-18 yaş arasındaki 300 hipertansif pediatrik hastayı içeren bir diğer klinik çalışmada, uygun hastalar 12 hafta boyunca valsartan veya enalaprİl tablet kullanımına randomizeedilmiştir. >18 kg ve <35 kg ağırlığında çocuklar valsartan 80 mg veya enalapril 10 mgkullanmıştır; >35 kg ve >80 kg ağırlığındaki çocuklar valsartan 160 mg veya enalapril20 mg kullanmıştır; >80 kg ağırlığındakiler valsartan 320 mg veya enalapril 40 mgkullanmıştır. Sistolik kan başmandaki azalmalar valsartan (15 mm Hg) ve enalapril (14mm Hg) kullanan hastalarda benzerdir (eşit etkinlik p-değeri 0.0001). Valsartan veenalapril ile sırasıyla 9.1 mmHg ve 8.5 mmHg'lik azalmalarla diyastolik kan basıncı içintutarlı bulgular gözlenmiştir.

165.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Valsartan, beyaz ya da hemen hemen beyaz renkte tozdur. Etanol ve metanolde çözünür, suda ise az çözünür.

Emilim:

Oral yoldan tek başına valsartan uygulamasının ardından, valsartan pik plazma konsantrasyon düzeyine 2-4 saatte erişilir. Ortalama mutlak biyoyararlanımı %23'tür.Dozdan 8 saat sonraki plazma konsantrasyonları, ilacı aç karnına veya tok karnına alankişilerde birbirine yakın olmasına rağmen, Valsartan yemeklerle birlikte alındığında,plazma konsantrasyonu/zaman eğrisinin altındaki alan (EAA değeri) % 48 azalır. AncakEAA değerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik olarak anlamlı bir azalmagörülmez dolayısıyla Valsartan, yemeklerde veya aç karnına alınabilir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamanın ardından valsartan, kararlı durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 17 litre olup, valsartanın dokulara kapsamlı şekilde dağılmadığını göstermektedir.Başlıca serum albümini olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (% 94-97)bağlanır.

Biyotransformasyon:

Valsartan, dozun sadece %20'si metabolit olarak atıldığından, yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz. Düşük konsantrasyonlarda plazmada bir hidroksimetaboliti tespit edilmiştir (valsartan EAA'sının %10'undan az). Bu metabolitfarmakolojik olarak aktif değildir.

Eliminasyon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t1\2 alfa< l saat ve 11\2 beta yaklaşık 9 saat). Valsartan öncelikli olarak dışkı (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar yoluyla (dozunyaklaşık %13'ü) büyük ölçüde değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamanınardından, valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 l/saat ve renal klerensi 0.62 L/saattir(toplam klerensin yaklaşık %30'u). Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Valsartanın kalp yetersizliği olan hastalardaki ortalama pik konsantrasyonu zamanının ve eliminasyon yarı ömrünün, sağlıklı gönüllülerdekine benzer olduğu gözlenmiştir.Valsartanın EAA ve

Cmax

değerleri doğrusal artış gösterir ve klinik doz aralığınınüzerindeki artan dozda (günde iki defa 40 ila 160 mg) hemen hemen orantılıdır.Ortalama akümülasyon faktörü yaklaşık 1.7'dir.Valsartanın oral yolla alımını takibengörünür klerensi yaklaşık olarak 4.5 L/saat'dir. Kalp yetersizliği olan hastalarda yaş,görünür klerensi etkilemez.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği, test edilen dozlarda doğrusaldır. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde bir doz alındığında valsartan,vücutta pek az birikir. Kadınlardaki ve erkeklerdeki plazma konsantrasyonları birbirinebenzerdir.

17Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

Bazı yaşlılarda, valsartan sistemik düzeylerinin gençlerdekinden biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir; ancak bunun, klinikte herhangi bir önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Pediyatrik:

Tekli valsartan süspansiyon dozu verilen 26 pediatrik hipertansif hastada (1-16 yaş arasında) yapılan bir çalışmada (ortalama: 0.9 ila 2 mg/kg, maksimum 80 mg'lık doz ile)valsartanın klirensi (litre/saat/kg) 1-16 yaş arasında benzer olup, aynı formülasyonukullanan yetişkinlerine benzerdir

Böbrek yetmezliği:

Renal klerensi total plazma klerensinin ancak %30'u kadar olan bir maddeden beklendiği şekilde, böbrek fonksiyonlarıyla sistemik valsartan düzeyleri arasındaherhangi bir bağlantı görülmemiştir. Bu nedenle de böbrek yetmezliği olan hastalardadoz ayarlaması gerekmez. Diyaliz uygulanmakta olan hastalarda herhangi bir çalışmayapılmamıştır. Ancak valsartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığındanvücuttan diyalizle uzaklaştırılması beklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Emilen dozun %70 kadarı, başlıca değişikliğe uğramamış bileşik olarak safraya salgılanır. Valsartan, geniş kapsamlı biyotransformasyona uğramaz ve beklendiği gibisistemik valsartan düzeyleriyle karaciğer yetmezliği derecesi arasında bağlantı yoktur.Bu nedenle de safra kökenli olmayan ve kolestaz görülmeyen karaciğer yetmezliğivakalarında, valsartan dozunun ayarlanmasına gerek yoktur. Safra sirozu veya safraobstrüksiyonu olan hastalarda, valsartanın EAA değerinin yaklaşık ikiye katlandığıgözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Muhtelif hayvan türlerinde gerçekleştirilen çeşitli klinik öncesi ilaç emniyeti çalışmalarında, insanlarda terapötik valsartan dozu kullanımını dışlayacak bir bulguyarastlanmamıştır. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, sıçanlarda yüksek valsartandozları (200 ila 600 mg/kg kilo) alyuvar parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin,hematokrit) düşüşe ve renal hemodinamik değişikliği bulgularına (plazma üre düzeyindehafif yükselme, renal tübüler hiperplazi ve erkeklerde bazofili) neden olmuştur.Sıçanlara uygulanan bu dozlar, mg/m² bazında insanlar için önerilen maksimum dozunyaklaşık 6 ve 18 katıdır (hesaplamalarda bir oral doz 320 mg/gün ve hasta kilosu 60 kgvarsayılmaktadır). Benzer dozlar uygulanan marmosetlerde, özellikle değişikliklerinyükselen üre ve kreatinin düzeylerini de kapsayan nefropatiye dönüştüğü böbrek olmaküzere daha şiddetli olmakla birlikte benzerdir. Ayrıca her iki türde renaljukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi de gözlenmiştir. Tüm bu değişikliklere özelliklemarmosetlerde uzun süreli hipotansiyon meydana getiren valsartanın farmakolojiketkisinin neden olduğu düşünülmektedir. İnsanlarda valsartanın terapötik dozları içinrenal jukstaglomerüler hücre hipertrofisinin anlamlı olmadığı düşünülmektedir. Fareler,

18

sıçanlar ve tavşanlarla yapılan embriyofötal gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda >200 mg/kg/gün ve tavşanlarda > 10 mg/kg/gün valsartan dozları ilematernal toksisiteye bağlı olarak fötotoksisite gözlenmiştir. Bir peri-postnatal gelişimtoksisitesi çalışmasında (Segment III), gebeliğin son üç aylık döneminde ve laktasyonsırasında 600 mg/kg valsartan verilen farelerin yavrularında sağ kalma oranının hafifçeazaldığı ve gelişmede hafif bir gecikmenin ortaya çıktığı görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.6.Gebelik ve laktasyon). Klinik öncesi ilaç emniyeti konusundaki başlıca bulgular,bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanmaktadır ve bunların klinikte ortaya konulabilecekbir önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Sıçanlarda mutajenisite, klastojenisite, anormal üreme performansı veya farelerde ve sıçanlarda karsinoj eni site bulgusuna rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Krospovidon Tip AKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatOpadry purple 02F50251 *

* Opadry purple 02F50251; hipromelloz (HPMC 2910), titanyum dioksit (E 171), polietilen glikol, talk, siyah demir oksit (E172), kırmızı demir oksit (E172) içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25^oC' nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 84 film tabletlik PVC/PE/PVDC/Alüminyum folyo blister

19

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

6.6

7.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar-İstanbul

¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸