Baclan 75 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BACLAN® 75 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

75 mg klopidogrele eşdeğer 111,86 mg klopidogrel besilat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı).............0,4 mg

Yardımcı maddeler için bakınız 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

BACLAN 75 mg film tablet, bikonveks, bir yüzü “75” baskılı, film kaplı pembe tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Sekonder aterotrombotik olayların önlenmesi:

• Erişkin hastalarda: Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya PeriferikArter Hastalığı

Semptomatik aterosklerotik hastalık öyküsü olan hastalarda (geçirilmiş inme, geçirilmiş miyokard infarktüsü, periferik arter hastalığı gibi) vasküler iskemik olayların (miyokardinfarktüsü, inme, vasküler ölüm) önlenmesi.

• Erişkin hastalarda: Akut Koroner Sendrom

Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perkütan koroner girişim yapılan (stentli veya stentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (CABG) geçirenler de dahil olmak üzereakut koroner sendromu olan (ST elevasyonsuz unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokardinfarktüsü veya ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü) hastalardaki; kardiyovaskülerölüm, miyokard infarktüsü veya inme kombine sonlanım oranının yanı sıra kardiyovaskülerölüm, miyokard infarktüsü, inme veya refrakter iskemi kombine sonlanım oranınınazaltılması.

1/22

• Atriyal fibrilasyonda aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesi:

Klopidogrel, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörlü, Vitamin K Antagonisti (VKA) tedavisi alamayan ve düşük kanama riski olan atriyal fibrilasyonlu erişkin hastalarda, inme dedahil olmak üzere aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesinde, ASA ile kombineolarak endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinler

• Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik Arter HastalığıKlopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir.

• Akut Koroner Sendrom

ST elevasyonsuz akut koroner sendromu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü) olan hastalarda, klopidogrel tedavisine 300 mg'lık tek bir yükleme dozuylabaşlanmalı ve daha sonra uzun vadede günde bir kez 75 mg'lık doz ile devam edilmelidir(günde 75 mg ila 325 mg dozunda asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte). Yüksek doz ASAkanama riski artışı ile ilişkili olduğundan ASA dozunun 100 mg'dan fazla olmaması önerilir.Optimal tedavi süresi resmi olarak saptanmamıştır. Klinik çalışma verileri 12 aya dekkullanımını desteklemektedir ve maksimum yarar 3 ayda görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.1). STelevasyonlu akut miyokard enfarktüsü olan hastalarda klopidogrel tedavisine, trombolitiklerlebirlikte veya yalnızca ASA ile kombine olarak 300mg'lık tek bir yükleme dozuyla başlanmalıve günde bir kez 75 mg'lık doz ile devam edilmelidir. Kombine tedaviye, semptomlarbaşladıktan sonra olabildiğince erken başlanmalı ve en az dört hafta süreyle devam edilmelidir.Klopidogrelin ASA ile birlikte dört haftadan uzun süreyle kullanımının yararı araştırılmamıştır(Bkz. Bölüm 5.1).

Atriyal fibrilasyonlu hastalara, klopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir. ASA (75100 mg/gün) uygulamasına klopidogrel ile kombine olarak başlanmalı ve devam edilmelidir (Bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli

Oral yoldan kullanılır.

Klopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

• Böbrek yetmezliği/Karaciğer yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Kanamadiyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bunedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Ciddikaraciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

2/22

• Pediyatrik popülasyonda

Çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiş olduğundan klopidogrel kullanılmamalıdır.

• Geriyatrik popülasyon:

ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü olan 75 yaşın üzerindeki hastalarda klopidogrel tedavisine, yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır.

• Farmakogenetik

CYP2C19 için zayıf metabolize edici olma durumu, klopidogrele cevabın azalması ile ilişkilidir. Zayıf metabolize ediciler için optimum doz rejimi henüz tespit edilmemiştir (Bkz.Bölüm 5.2)

4.3 Kontrendikasyonlar

• İlacın bileşimindeki etkin madde veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık

• Ciddi karaciğer hastalığı

• Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama ve hematolojik bozukluklar:

Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasında bu tür şüpheli semptomların ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücreleri sayımı ve/veya diğer gereklitestler yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Diğer antiagregan ajanlarla olduğu gibi, klopidogrel detravma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlara bağlı olarak kanama riski artmış olabilecekolan hastalarda ve ASA, heparin, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri, Cox-2 inhibitörleri dahilnon-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ) veya selektif serotonin gerialım inhibitörleriyleveya pentoksifilin gibi kanama riski ile ilişkilendirilebilecek diğer ilaçları birlikte alanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar, kanama belirtileri açısından gizli kanama dahilolmak üzere özellikle tedavinin ilk haftasında ve/veya invazif kardiyak girişimler veyaameliyat sonrasında dikkatle izlenmelidir. Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelinoral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Bir hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanacağı ve antiagregan etki istenmediği takdirde, klopidogrel cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.

Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakın zamanda geçici iskemik atak ya da inme geçirmiş hastalarda, ASA ve klopidogrel kombinasyonunun majör kanamayı artırdığı gösterilmiştir. Buyüzden, yararının kanıtlandığı klinik durumlar dışında, böyle bir kombinasyonuygulanmasında tedbirli olunmalıdır.

Klopidogrel kanama süresini uzattığından, kanamaya eğilimli lezyonları (özellikle gastrointestinal ve göz içi) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

3/22

Hastalara, klopidogrel kullanımı sırasında (tek başına ya da ASA ile birlikte) ortaya çıkabilecek kanamaların her zamankinden daha uzun sürede durdurulabileceği ve herhangi birolağan dışı kanamayı (yeri ya da süresi) hekimlerine bildirmeleri gerektiği söylenmelidir.Hastaların, herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeni ilaca başlamadanönce hekimine ve diş hekimine klopidogrel kullanmakta olduğunu bildirmesi gerekir.

BACLAN ile eş zamanlı omeprazol ya da esomeprazol kullanımından kaçınılmalıdır. Klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 inhibitör etkisi olmayan ya daminimal düzeyde olan başka bir asit düşürücü ilaç kullanılması düşünülmelidir. Lansoprazolve pantoprazolün omeprazol ya da esomeprazole göre BACLAN'ın antitrombosit aktivitesiüzerindeki etkisi daha azdır.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP):

Trombotik trombositopenik purpura (TTP); TTP nadiren klopidogrel kullanımını takiben, bazen kısa süre içinde (< 2 hafta), bildirilmiştir. TTP plazmaferez ile hızlı tedavi gerektiren,potansiyel olarak fatal bir durumdur. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi(periferik yaymada fragmante şistositler (fragmante eritrositler) görülebilir), nörolojikbulgular, böbrek disfonksiyonu ve ateş ile karakterizedir.

Yeni geçirilmiş iskemik inme:

Veri eksikliği nedeniyle, akut iskemik inmenin ilk 7 günü boyunca klopidogrel kullanımı tavsiye edilemez.

Edinilmiş hemofili:

Klopidogrel kullanımını takiben, edinilmiş hemofili bildirilmiştir. Kanamalı veya kanamasız, doğrulanmış izole aktive Parsiyal Tromboplastin Süresi (aPTT) uzaması vakalarında,edinilmiş hemofili değerlendirilmelidir. Edinilmiş hemofili teşhisi teyit edilmiş hastalaruzmanların denetiminde tedavi edilmelidir ve klopidogrel kesilmelidir.

Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19):

Farmakogenetik: CYP2C19 zayıf metabolize edici hastalarda, tavsiye dozundaki klopidogrel, klopidogrel aktif metabolitini daha az oluşturur ve trombosit fonksiyonu üzerinde daha azetkilidir. Hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kandüzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik önemi kesin değildir.Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birliktekullanımından kaçınılmalıdır.

CYP2C8 substratları:

Klopidogrel ve CYP2C8 substratlarını içeren ilaçları birlikte kullanan hastalara dikkat edilmesi gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

4/22

Tiyenopridinler arasında çapraz reaksiyon:

Tiyenopiridinler arasında çapraz reaktivite bildirildiğinden, hastaların başka bir tiyenopiridine (örneğin tiklopidin, prasugrel) karşı aşırı duyarlılık öyküsü olup olmadığı değerlendirilmelidir(Bkz. Bölüm 4.8). Tiyenopiridinler hafiften şiddetliye kadar değişebilen alerjik reaksiyonlara(döküntü, anjiyoödem veya trombositopeni ve nötropeni gibi hematolojik reaksiyonlar) nedenolabilirler. Daha önce bir tiyenopiridine karşı alerjik reaksiyon ve/veya hematolojik reaksiyongelişen hastalarda, bir başka tiyenopiridine karşı aynı veya farklı bir reaksiyonun gelişme riskidaha yüksektir. Çapraz reaktivite açısından takip önerilir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Yardımcı maddeler

BACLAN laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kanama riski ile ilişkilendirilebilecek ilaçlar:

Potansiyel katkı etkisi nedeni ile kanama riskinde artış bulunmaktadır. Dolayısıyla klopidogrelin, kanama riski ile ilişkilendirilebilecek ürünler ile birlikte kullanımında dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Oral antikoagülanlar:

Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). 75 mg/gün klopidogrel uygulanması, S-varfarin farmakokinetiğini veya uzun dönem varfarin tedavisi gören hastalarda EnternasyonelNormalize Oran (INR)ını değiştirmemiş olsa da; klopidogrelin varfarin ile eşzamanlıuygulanması hemostaz üzerinde bağımsız etkilerden dolayı kanama riskini artırır.

Glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri:

Klopidogrel, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Asetilsalisilik asit (ASA):

Asetilsalisilik asit ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunun klopidogrel ile inhibisyonunu değiştirmemiştir. Fakat klopidogrel asetilsalisilik asitin kollajen uyarımlı trombositagregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununla birlikte, bir gün süreylegünde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikte uygulanması, klopidogrel kullanımınınneden olduğu kanama süresi uzamasında anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Klopidogrel ileasetilsalisilik asit arasında, kanama riskinin artmasına yol açan farmakodinamik bir etkileşimolabilir. Dolayısıyla, klopidogrel ile asetilsalisilik asidin birlikte kullanımında dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASA, bir yıl süreyle birlikteuygulanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

5/22

Heparin:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel heparin dozunun değiştirilmesini gerektirmemiştir veya heparinin koagülasyon üzerindeki etkisinideğiştirmemiştir. Heparinin birlikte kullanımı, klopidogrel ile uyarılan trombositagregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ile heparinarasında kanama riskinin artmasına yol açan bir farmakodinamik etkileşim olasıdır.Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm4.4).

Trombolitikler:

Klopidogrel, fibrin veya non fibrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin birlikte kullanımı, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik olarakanlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanımındagözlenen ile aynıdır. Bununla beraber klopidogrelin trombolitik ajanlarla birlikte kullanımısırasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Bununla birlikte, diğer NSAİİ'ler ileyapılan çalışmaların bulunmaması nedeniyle, gastrointestinal kan kaybı riskinin bütünNSAİİ'ler ile artıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla, NSAİİ'ler (Cox-2 inhibitörleridahil) ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Selektif Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI):

SSRI'ler trombosit aktivasyonunu etkileyerek kanama riskini artırdıklarından, SSRI'lerin klopidogrelle birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Diğer eşzamanlı tedaviler:

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kandüzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir.Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birliktekullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

CYP2C19'u inhibe eden ilaçlara omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin ve efavirenz dahildir.

Proton pompa inhibitörleri (PPI):

6/22

Klopidogrelle aynı zamanda veya 12 saat arayla, günde 1 defa 80 mg omeprazol uygulaması, klopidogrel aktif metabolitine maruziyeti %45 (yükleme dozu) ve %40 (idame dozu)azaltmıştır. Azalma, trombosit agregasyonu inhibisyonunda %39 (yükleme dozu) ve %21(idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Esomeprazolün klopidogrelle benzer bir etkileşimgöstermesi beklenir.

Hem gözlemsel hem klinik çalışmalarda, bu farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimin majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine dair tutarsız veriler bildirilmiştir.Önlem olarak, omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır.

Pantoprazol veya lansoprazol ile, metabolit maruziyetinde daha az düşüş gözlenmiştir. Günde 1 defa 80 mg pantoprazol ile eşzamanlı tedavi sırasında, aktif metabolit plazmakonsantrasyonları %20 (yükleme dozu) ve %14 (idame dozu) azalmıştır. Bu, trombositagregasyonu inhibisyonunda %15 (yükleme dozu) ve %11 (idame dozu) düşüşle ilişkiliolmuştur. Bu sonuçlar, klopidogrel ve pantoprazolün birlikte kullanılabileceğinigöstermektedir.

H2 blokörleri (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) ve antasidler gibi mide asidini azaltan diğer ilaçların klopidogrelin antitrombosit aktivitesini engellediğine dair kanıt yoktur.

Desteklenmiş anti-retroviral tedavi (ART): Desteklenmiş anti-retroviral tedaviler (ART) ile tedavi edilen HIV hastalarının vasküler olay riski yüksektir. Ritonavir veya kobisistat destekliART ile tedavi edilen HIV hastalarında önemli ölçüde azalmış trombosit inhibisyonugösterilmiştir. Bu bulguların klinik önemi belirsiz olmakla birlikte, tıkanmanın açılmasısonrası tekrar tıkanma olayları yaşayan veya klopidogrel yükleme tedavisi programı altındatrombotik olaylarla karşılaşan ritonavir ile desteklenmiş ART ile tedavi edilen HIV ile enfektehastaların spontan raporları vardır. Ortalama trombosit inhibisyonu, klopidogrel ve ritonavirinbirlikte kullanılmasıyla azaltılabilir. Bu nedenle, klopidogrelin ART ile desteknemiştedavilerle birlikte kullanılması önerilmemelidir.

Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştırılması amacıyla, klopidogrel ile diğer eşzamanlı ilaçlarla birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrelatenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında, klinikolarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca,klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi fenobarbital, veya östrojenin eş zamanlıuygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.

Digoksin ya da teofilinin farmakokinetiği, klopidogrel ile eş zamanlı kullanımda değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorbsiyonunu değiştirmemiştir.

İnsan karaciğer mikrozomları üzerinde yapılan çalışmalarda elde edilen veriler, klopidogrelin karboksilik asit metabolitinin CYP2C9 aktivitesini inhibe edebileceğini göstermiştir. Budurum, CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin, tolbutamid, tamoksifen, torsemid,fluvastatin ve NSAİİ'ler gibi ilaçların plazma düzeylerinin potansiyel olarak artmasına yolaçabilir. CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler, CYP2C9 tarafından metabolize edilenfenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birlikte güvenli bir biçimde kullanılabileceğinigöstermektedir.

7/22

CYP2C8 substratları:

Klopidogrelin, sağlıklı gönüllülerde repaglinid maruziyetini arttırdığı gösterilmiştir.

In vitro

çalışmalar, repaglinid maruziyetindeki artışın, klopidogrelin glukronit metaboliti tarafındanCYP2C8'in inhibisyonu nedeniyle olduğunu göstermiştir. Plazma konsantrasyonlarındaki artışriskinden dolayı klopidogrel ile öncelikli olarak CYP2C8 ile metabolize olan ilaçların (Örn.repaglinid, paklitaksel gibi) birlikte kullanımlarına dikkat edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Yukarıda belirtilen spesifik etkileşim çalışmalarının yanı sıra, klopidogrel ile ilgili klinik çalışmalara katılan ve aynı anda birçok değişik ilaç alan hastalarda (diüretikler, beta blokörler,anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri, kolesterol düşürücüilaçlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ajanlar, hormon replasman tedavisi) klinik açıdananlamlı herhangi bir advers etkileşim gözlenmemiştir.

Diğer oral P2Y12 inhibitörlerinde olduğu gibi, opioid agonistlerinin birlikte uygulanması muhtemelen gastrik boşalmanın yavaşlaması nedeniyle klopidogrel emilimini geciktirme veazaltma potansiyeline sahiptir. Klinik ilgisi bilinmemektedir. Morfin veya diğer opioidagonistlerinin birlikte verilmesini gerektiren akut koroner sendromlu hastalarda parenteral birantitrombosit ajan kullanılması düşünülmelidir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler

Özel popüslasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Gebelik dönemi

Klopidogrelin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Bir önlem olarak, elde edilecek yararın risklere baskın olduğu durumlar haricinde, BACLAN'ın gebelik sırasındakullanımından kaçınılması önerilir.

Klopidogrel için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir.

BACLAN gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Klopidogrelin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik/toksikolojik veriler, klopidogrel ve metabolitlerinin sütle atıldığınıgöstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Bir önlem olarak, BACLAN ile tedavi sırasındaemzirilmemelidir.

8/22

Üreme yeteneği/fertilite

Sıçan ve tavşanlarda üreme üzerine yapılan çalışmalarda klopidogrele bağlı olarak fertilitede bozulma veya fetüste herhangi bir zarar görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klopidogrel uygulaması sonrasında araç kullanma yeteneğinde veya psikometrik performansta herhangi bir bozulma gözlenmemiştir. Klopidogrel tedavisi sırasında hastalar araba ve makinekullanabilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Klinik deneyim

Klopidogrel, güvenlilik açısından, 12.000'i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan hastalar olmak üzere, 44.000'den fazla sayıda hastada değerlendirilmiştir. CAPRIE çalışmasında, 75mg/gün klopidogrel, yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bağımsız olarak 325 mg/günASA'ya benzer bulunmuştur. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-Açalışmalarında gözlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler aşağıda tartışılmaktadır. Klinikçalışmalara ek olarak, spontan olarak advers reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Kanama hem klinik çalışmalarda hem pazarlama sonrası deneyimde en yaygın bildirilen yan etkidir, çoğunlukla tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kanama insidansı

%

9,3 olarak bulunmuştur. Ciddi olgu insidansı, klopidogrel grubunda ve ASAgrubunda benzer bulunmuştur (Klopidogrel %1,4, ASA %1,6).

CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde majör kanamalarda bir artış olmamıştır. Bypassgraft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda, olay oranı klopidogrel +ASA grubunda % 9,6, plasebo + ASA grubunda ise % 6,3 olarak bulunmuştur.

CLARITY çalışmasında, klopidogrel +ASA grubunda, plasebo +ASA grubuna kıyasla kanama açısından artış olmuştur. Majör kanama insidansı her iki grup arasında benzerbulunmuştur. İnsidans oranları, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparintedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt grupları genelinde tutarlıdır.

COMMIT çalışmasında serebral olmayan majör kanama veya serebral kanama oranları düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.

ACTIVE-A çalışmasında, majör kanama oranı, klopidogrel+ASA grubunda (%6,7), plasebo+ASA (%4,3) grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Majör kanama, her iki gruptada daha çok ekstrakraniyal kaynaklıdır (klopidogrel+ASA grubunda %5,3; plasebo+ASAgrubunda %3,5) ve çoğunlukla gastrointestinal sistemde ortaya çıkmıştır (%3,5'e kıyasla%1,8). Klopidogrel+ASA tedavi grubunda, plasebo+ASA grubuna kıyasla intrakraniyalkanama daha fazla görülmüştür (sırasıyla %1,4'e karşılık %0,8). Gruplar arasında, fatalkanama (klopidogrel+ASA grubunda %1,1; plasebo+ASA grubunda %0,7) ve hemorajik inmeoranları (sırasıyla %0,8 ve %0,6) açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.

9/22

Klinik çalışmalarda gözlenen veya spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme sıklığı şuşekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın: >%1/10, yaygın (>%1/100 ila <%1/10), yaygın olmayan (>%1/1000 ila <%1/100), seyrek (> %1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<%1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor):

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni, eozinofili Seyrek: Nötropeni, şiddetli nötropeni dahil

Çok seyrek: Trombotik trombositopenik purpura (TTP) (Bkz. Bölüm 4.4), aplastik anemi, pansitopeni, agranulositoz, şiddetli trombositopeni, granulositopeni, anemi, edinilmiş hemofiliA

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı

Bilinmiyor: Tiyenopiridinler (örneğin tiklopidin, prasugrel) arasında çapraz reaktif ilaç aşırı duyarlılığı (Bkz. Bölüm 4.4), özellikle HLA DRA4 alt tipi bulunan hastalarda (Japonpopülasyonunda daha sıklıkla) olmak üzere şiddetli hipoglisemiye neden olabilen insülin otoimmünsendromu.

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Konfüzyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama (fatal sonuçlanan bazı vakalar bildirilmiştir), baş ağrısı, baş dönmesi, parestezi

Çok seyrek: Tat duyusunda bozulma, agüzi (tat alamama)

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde kanama (konjunktival, oküler, retinal)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Klopidogrele hassasiyet reaksiyonu bağlamında oluşan Kounis sendromu (Vasospastik alerjik anjina / alerjik miyokardiyal infarktüs)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hematom

Çok seyrek: Ciddi kanama, ameliyat yarasında kanama, vaskülit, hipotansiyon

10/22

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis

Çok seyrek: Solunum yolunda kanama (hemoptizi, akciğerlerde kanama), bronkospazm, interstitiyel pnömoni, eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal kanama, dispepsi, karın ağrısı, diyare
Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal ülser Seyrek: Retroperitoneal kanama

Çok seyrek: Fatal sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitoneal kanama, pankreatit, kolit (ülseratif ve lenfositik kolit dahil), stomatit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ciltte ezik
Yaygın olmayan: Kızarıklık, kaşıntı, deride kanama (purpura)

Çok seyrek: Eritematöz veya eksfoliyatif kızarıklık, ürtiker, anjiyoödem, büllöz dermatit (eritema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis(AGEP), toksik epidermal nekroliz), ilaca bağlı aşırı duyarlılık sendromu, eozinofili vesistemik semptomların eşlik ettiği ilaç kaynaklı döküntü (DRESS), egzama, liken planus

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Jinekomasti

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Kas-iskelet sisteminde kanama (hematrozis), artralji, artrit, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Hematüri

Çok seyrek: Glomerülonefrit, kan kreatininde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ameliyat alanında kanama Çok seyrek: Ateş

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kanama süresinde uzama, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında azalma

11/22

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klopidogrel ile doz aşımı, kanama zamanında uzamaya ve takiben kanama komplikasyonlarına yol açabilir. Kanama gözlendiğinde gerekli tedavinin uygulanmasıdüşünülmelidir.

Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karşı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama zamanını hızla düzeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosit transfüzyonutersine çevirebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparin hariç trombosit agregasyonu inhibitörleri ATC kodu: B01AC 04.

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel, trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak içinCYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti selektifolarak adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Yi2 reseptörüne bağlanmasını inhibe ederekve takiben glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu trombositagregasyonunu inhibe eder.

Irreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombositsiklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenentrombosit agregasyonu, salıverilen ADP tarafından trombosit aktivasyonununamplifikasyonun bloke edilmesi ile de inhibisyona uğrar.

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfik olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruz kalan CYP450 enzimleri tarafından oluşturulmaktadır, dolayısıyla tüm hastalarda yeterli trombositinhibisyonu oluşturmayacaktır.

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP ile indüklenen trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyonprogresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde,günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon

%

40 ile %60 arasındadır. Trombositagregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisindekademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.

12/22

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klopidogrelin güvenliliği ve etkililiği, 88.000'den fazla hastanın dahil edildiği 5 çift-kör çalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması,klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-Açalışmaları (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standart tedavilerle birlikteuygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (MI), yeni geçirilmiş iskemik inme veya yerleşmiş periferik arter hastalığı:

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (< 35 gün), yeni geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalığı(PAH) ile kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır. Hastalar 75 mg/günklopidogrel veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yıl arasındaizlenmiştir. Miyokard enfarktüslü hastaları kapsayan alt grupta yer alan hastaların çoğu akutmiyokard enfarktüsünü takip eden ilk beş günde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştırıldığında yeni iskemik olay (kombine sonlanım noktaları miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve vasküler ölüm) insidansını anlamlı düzeydedüşürmüştür. İkincil sonlanım noktası olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel (% 5,8)ile ASA (% 6,0) arasında bir fark göstermemiştir.

Durumun niteliğine göre (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir alt-grup analizinde, en yüksek yarar oranı (p=0,003'de istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmaküzere) çalışmaya PAH nedeniyle alınan hastalarda (özellikle miyokard enfarktüsü öyküsü debulunan hastalar) gözlenirken, inme geçirmiş hastalarda bu oran daha düşüktür (ASA'danistatistiksel anlamlılık düzeyinde farklı değil). Ayrıca, yaşla yapılan bir alt grup analizi,klopidogrelin 75 yaş üzerindeki hastalarda ortaya çıkarttığı yararın, < 75 yaş hastalardakinegöre daha az olduğunu göstermiştir.

CAPRIE çalışması, tek tek alt grupların etkililiğini değerlendirmek üzere güçlendirilmediğinden, niteliksel durumları açısından rölatif risk azalmasında bir farkbulunup bulunmadığı açık değildir.

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard enfarktüsü) ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyle uyumlu semptom atağının başlamasındansonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır. Hastalar, her iki gruba da kombinasyonhalinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart tedavileri verilmek üzere, yaklopidogrel (300mg'lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gün dozda) ya da plasebo grubunarandomize edilmiş ve bir yıl süreyle tedavi altında tutulmuştur.

13/22

Primer sonlanım noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard enfarktüsü (MI) veya inme] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9,3), plasebo alangrupta ise 719 (% 11,4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen grupta%20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven Aralığı %10-28;p=0,00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde %17, stentliveya stentsiz perkütan koroner girişimi ile %29 ve koroner bypass graft cerrahisi (CABG)durumunda ise % 10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovasküler olaylar önlenmiştir.Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel +ASA grubu ile elde edilen yarar artmamış,ama kanama riski devam etmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Ko-primer sonlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16,5), plasebo alan grupta ise 1187 (%18,8)oranında bulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14'lük rölatif riskazalması olduğunu göstermektedir (% 95 Güven aralığı %6 - %21, p=0,0005).

Farklı özelliklere (örn: unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla elde edilen sonuçlar,primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Klopidogrelin etkililiği, ASA dozundan (75-325 mggünde tek doz) bağımsız olarak gözlenmiştir.

Akut ST elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkililiği ve güvenliliği, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışmaları]değerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard enfarktüsünü takiben 12 saat içinde başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3491 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA (150325 mg'lık yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fibrinolitik ajan vegerektiğinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 mg'lık yükleme dozunun ardından75 mg/gün dozunda, n=1752) veya plasebo (n=1739) uygulanmıştır. Hastalar 30 gün süreyletakip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, taburcu edilmeden önce çekilen anjiyogramdaenfarktüse bağlı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroner anjiyografi öncesinde tekrarlayanMI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografi geçirmeyen hastalarda, primer sonlanımnoktası ölüm veya 8. güne kadar tekrarlayan MI veya hastaneden taburcu olmadır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların %15'i ve plasebo grubundaki hastaların %21,7'si primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, klopidogrel lehine %6,7 oranında birmutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: %95: 0,53, 0,76;

p< 0,001).

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcını takiben24 saat içinde başvuran 45.852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün süreyle veyahastaneden taburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA ile kombine olarak,klopidogrel (75 mg/gün dozunda, n=22 961) veya plasebo (n=22 891) uygulanmıştır. Ko-primer sonlanım noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortaya çıkan yenidenenfarktüs oluşumu, stok veya ölümdür.

14/22

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, %7 (p=0,029) oranında azaltmıştır. Yeniden enfarktüs oluşumu, inme veya ölüm kombinasyonunun rölatifriskini ise %9 oranında (p=0,002) azaltmıştır.

Akut Koroner Sendromda (AKS) P2Yi2 İnhibitör Ajanlarının De-Eskalasyonu AKS'nin akut fazından sonra aspirin ile birlikte daha potent bir P2Yi2 reseptörinhibitöründen klopidogrele geçiş, klinik sonuç verileri ile birlikte araştırmacı destekli (ISS)iki randomize çalışmada - TOPIC ve TROPICAL-ACS - değerlendirilmiştir.

Daha potent P2Y12 inhibitörleri olan tikagrelor ve prasugrel ile kendi pivot çalışmalarından elde edilen klinik yarar, rekürren iskemik olaylarda (akut ve subakut stent trombozu (ST),miyokard enfarktüsü (MI) ve acil revaskülarizasyon) anlamlı bir azalma ileilişkilendirilmektedir. İskemik yarar ilk yıl süresince tutarlı olsa da tedaviye başladıktansonra ilk günlerde AKS'den sonra iskemik rekürrenste daha büyük bir azalma gözlenmiştir.Bunun aksine

post-hoc

analizler, daha potent P2Yi2 inhibitörleri ile kanama riskinde,ağırlıklı olarak AKS sonrası ilk aydan sonra idame faz sırasında olmak üzere istatistikselaçıdan anlamlı artışlar ortaya koymuştur. TOPIC ve TROPICAL-ACS çalışmaları etkililiksürerken kanama olaylarının nasıl azaltılabileceğini araştırmak için tasarlanmıştır.

TOPIC

(Akut Koroner Sendromdan Sonra Trombosit İnhibisyonunun Zamanlaması)

Bu randomize, açık etiketli çalışmaya PCI gerektiren AKS hastaları alınmıştır. Aspirin ve daha potent bir P2Yi2 inhibitörü alan ve bir ayda advers etki izlenmeyen hastalar sabit dozaspirin artı klopidogrel (de-eskalasyon yapılmış ikili antitrombosit tedavisi (DAPT))tedavisine geçiş yapmak veya kendi ilaç rejimlerine devam etmek üzere (değiştirilmemişDAPT) atanmıştır.

Toplamda STEMI veya NSTEMI veya unstabil anginalı 646 hastanın 645'i analiz edilmiştir (de-eskalasyon yapılmış DAPT (n=322); değiştirilmemiş DAPT (n=323)). De-eskalasyonyapılmış DAPT grubunda 316 hasta (%98,1) ve değiştirilmemiş DAPT grubunda 318 hasta(%98,5) için birinci yılda takip değerlendirmesi yapılmıştır. Her iki grup için medyan takipsüresi 359 gün olmuştur. Çalışılan kohortların özellikleri iki grupta da benzerlik göstermiştir.

AKS sonrasında 1. yılda kardiyovasküler ölüm, inme, acil revaskülarizasyon ve BARC (Kanama Akademik Araştırma Konsorsiyumu) kanama derecesi en az 2 olma durumununbileşimi olan primer sonuç, de-eskalasyon yapılmış DAPT grubunda 43 hastada (%13,4) vedeğiştirilmemiş DAPT grubunda 85 hastada (%26,3) izlenmiştir (p<0,01). Bu istatistikselolarak anlamlı farkın temel nedeni, de-eskalasyon yapılmış DAPT grubunda iskemiksonlanım noktalarında bir fark bildirilmeksizin (p=0,36) daha az kanama olayınıngözlenmesi ve BARC derecesi en az 2 olan kanama olaylarının daha az sıklıkla meydanagelmesi olup (%4,0) bu oran değiştirilmemiş DAPT grubunda %14,9 olarak kaydedilmiştir(p<0,01). Kanama olayları de-eskalasyon yapılmış DAPT grubunda 30 hastada (%9,3) vedeğiştirilmemiş DAPT grubunda 76 hastada (%23,5) meydana gelen tüm BARC olaraktanımlanmıştır (p<0,01).

15/22

TROPICAL-ACS

(Akut Koroner Sendromlarına Yönelik Kronik Antitrombosit Tedavisi Sırasında Trombosit İnhibisyonuna Yanıt Verme Durumunun Test Edilmesi)

Bu randomize açık etiketli çalışmaya başarılı PCI sonrasında biyobelirteçleri pozitif olan 2610 AKS'li hasta alınmıştır. Hastalar prasugrel 5 veya 10 mg/gün (0-14. günler) (n= 1306)veya ASA (<100 mg/gün) ile kombinasyon halinde prasugrel 5 veya 10 mg/gün (0-7. günler)ve sonrasında klopidogrel 75 mg/güne de-eskalasyon yapılan tedavi (8-14. günler) (n=1304)almak üzere rastgele atanmıştır. On dördüncü günde trombosit fonksiyon testi (PFT)yapılmıştır. Yalnızca prasugrel alan hastalar 11,5 ay boyunca prasugrel almaya devametmiştir.

De-eskalasyon yapılan hastalar yüksek trombosit reaktivitesi (HPR) testine tabi tutulmuştur. HPR > 46 birim olması halinde hastaların dozu 11,5 ay boyunca prasugrel 5 veya 10 mg/gündoza eskalasyon yapılmıştır. HPR < 46 birim olması halinde ise hastalar 11,5 ay boyuncaklopidogrel 75 mg/gün almaya devam etmiştir. Dolayısıyla yönlendirilmiş de-eskalasyonkolunda prasugrel (%40) veya klopidogrel (%60) alan hastalar yer almaktadır. Tüm hastalaraspirin almaya devam etmiş ve bir yıl boyunca takip edilmiştir.

Primer sonlanım noktası (12 ayda bileşik KV ölüm, MI, inme ve BARC kanama derecesi >2 insidansı) benzer etkililik göstererek karşılanmıştır. Yönlendirilmiş de-eskalasyongrubundaki 95 hastada (%7) ve kontrol grubunda 118 hastada (%9) bir olay meydanagelmiştir (benzer etkililik için p=0,0004). Yönlendirilmiş de-eskalasyon, iskemik olaylarınbileşik riskinde (de-eskalasyon grubunda %2,5 ve kontrol grubunda %3,2; benzer etkililikiçin p=0,0115) veya BARC kanama derecesi >2 olan ana sekonder sonlanım noktasında (de-eskalasyon grubunda %5 ve kontrol grubunda %6 (p=0,23)) bir artışa neden olmamıştır.Tüm kanama olaylarının kümülatif insidansı (BARC sınıf 1 ila 5) yönlendirilmiş de-eskalasyon grubunda %9 (114 olay) ve kontrol grubunda %11 (137 olay) olmuştur (p=0,14).

Atriyal fibrilasyon:

ACTIVE programına dahil iki ayrı çalışma olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmalarına, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyal fibrilasyon hastaları dahiledilmiştir. Çalışmaya alınma kriterlerine göre hekimler, ACTIVE-W çalışmasına vitamin Kantagonisti (VKA) tedavisi (örneğin warfarin) adayı olan hastaları dahil etmiştir. ACTIVE-A çalışmasına ise, için VKA tedavisinin mümkün olmadığı veya bu tedaviyi almak istemeyenhastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W çalışması, vitamin K antagonistleriyle tedavinin, klopidogrel+ASA tedavisine kıyasla daha etkili olduğunu göstermiştir.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan ACTIVE- A çalışmasında (N=7554), 75 mg/gün klopidogrel + ASA (N=3772) ile plasebo+ASA (N=3782) karşılaştırılmıştır. Önerilen ASA dozu 75-100 mg/gün olmuştur. Hastalar 5 yıl süreyletedavi edilmiştir.

16/22

ACTIVE programına randomize edilen hastalar, belgelenmiş atriyal fibrilasyonu bulunan hastalardır (ya sürekli atriyal fibrilasyonu olan ya da son 6 ayda aralıklı olarak en az 2 AFatağı geçirmiş olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden en az birine sahip hastalar: >75 yaş yada ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus veya belgelenmiş MI ya da belgelenmiş koronerarter hastalığı olan 55 - 74 yaş arasında olmak; sistemik hipertansiyon tedavisi görüyor olmak;inme, geçici iskemik atak (TIA) ya da MSS dışı sistemik emboli öyküsü; sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonu <%45 olacak şekilde sol ventrikül disfonksiyonu;belgelenmiş periferik vaskülerhastalık. Ortalama CHADS2 puanı 2 bulunmuştur (0-6).

Majör çalışmadan dışlanma kriterleri önceki 6 ay içinde belgelenmiş peptik ülser hastalığı; intraserebral kanama öyküsü; belirgin trombositopeni (trombosit sayısı < 50 x 10⁹/l);klopidogrel ya da oral antikoagülan (OAC) gereksinimi; ya da her iki bileşenden birine karşıintoleranstır.

ACTIVE-A çalışmasına katılan hastaların%73'ü VKA tedavisi alamayan hastalardır. Primer sonlanım noktasına (inme, MI, MSS dışı sistemik embolizm veya vasküler ölümün ilk ortayaçıkışına kadar geçen süre) ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel+ASA ile tedavi edilen grupta832 (%22,1), plasebo+ASA ile tedavi edilen grupta 924 (%24,4) olmuştur (rölatif risk azalması%11,1'dir; %95 GA: %2,4 - %19,1; p=0,013).

Klopidogrel+ASA ile tedavi edilen grupta majör vasküler olay riskindeki azalma, öncelikle inme insidansındaki önemli düşüşe bağlıdır. İnme, klopidogrel +ASA alan hastaların 296'sında(%7,8), plasebo+ASA alan hastaların 408'inde (%10,8) ortaya çıkmıştır (rölatif risk azalması%28,4; %95 GA: %16,8 - %38,3; p=0,00001).

Pediyatrik popülasyon:

86 yeni doğan veya tromboz riski altındaki 24 aylığa kadar olan bebekler arasında yapılan doz arttırmalı bir çalışmada (PICOLO), klopidogrel ardarda 0,01, 0,1 ve 0,2 mg/kg dozlarıyenidoğan ve bebeklerde, 0,15 mg/kg dozu sadece yeni doğanlarda olmak üzeredeğerlendirilmiştir. Klopidogrel 75 mg/gün alan yetişkinlerinki ile karşılaştırılabilir olan 0,2mg/kg'lık doz, %49,3'lük ortalama yüzde inhibisyonu (5 |iM ADP-indüklenmiş trombositagregasyonu) sağlamıştır.Randomize, çift kör, paralel bir grup çalışmasında (CLARINET),sistemikden pulmoner arteriyel şant ile palyasyona uğrayan siyanotik konjenital kalp hastalığıolan 906 pediyatrik hastalara randomize olarak 0,2 mg/kg (n=467) veya plasebo (n=439)klopidogrel, ikinci basamak cerrahi işleme kadar arkaplan tedavisi olarak verilmiştir.

Şantün palyasyonu ve çalışılan ilacın hastaya ilk verildiği gün arasında ortalama 20 gün vardır. Yaklaşık olarak hastaların %88'i beraberinde asetilsalisilik asit kullanmıştır (1-23 mg/kg/gündoz aralıklarında). Trombotik kaynaklı bir olayı takiben 120 günlük yaştan önce birincilkompozit sonlanım noktası, şant trombozu veya kardiyak müdahale ile ilgili gruplar arasındaanlamlı fark bulunmadı (klopidogrel grubu için 89 [% 19,1] ve plasebo grubu için 90 [% 20, 5])(Bkz. Bölüm 4.2).

17/22

Klopidogrel ve plasebo grupları arasında en çok bildirilen yan etki kanamadır. Fakat gruplar arasında kanama oranları arasına çok ciddi bir fark yoktur. Bu çalışmanın uzun dönem güvenliktakibinde, bir yaşına gelmiş ve hala şantı bulunan 26 hastaya 18 aylık olana kadar klopidogrelverilmiştir. Bu çalışmanın uzun dönem takibinde yeni güvenlik endişeleri kaydedilmemiştir.

CLARINET ve PICCOLO testleri kullanırken hazırlanan çözeltilerle yürütülmüştür. Yetişkinlerde yapılan karşılaştırmalı biyoyararlanım çalışmasında, konstitüye klopidogrelsolüsyonlarının ruhsatlı tablete kıyasla; benzer derecede ve sirküle olan ana (inaktif)metabolitin nispeten yüksek oranda absorpsiyona uğradığı gösterilmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur. Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozdan sonrayaklaşık 2,2-2,5 ng/ml'dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonra ortaya çıkar.Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en az %50'dir.

Dağılım:

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif),

in vitroin vitro

geniş birkonsantrasyon aralığında (100 mg/l konsantrasyona kadar) doyurulabilir değildir.

Biyotransformasyon

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur.

In vitroin vivo,In vitro

ortamda izole edilen aktif tiyol metaboliti hızla vegeri dönüşümsüz olarak trombosit reseptörlerine bağlanarak, trombosit agregasyonunu inhibeeder. Bu metabolit plazmada izole edilememiştir.

Aktif metabolitin Cmaks değeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, tek doz 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır. Dozun verilmesinden sonra Cmaks'a 3060 dakikada ulaşılır.

Eliminasyon

İnsanlarda, ¹⁴C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saat içinde yaklaşık %50 oranında idrarla ve yaklaşık % 46 oranında feçesle atılır. 75 mg oral tek dozdan sonra,klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki ana metabolitin eliminasyon yarı ömrütek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

18/22

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Farmakogenetik

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ile ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etkileri,

ex vivo

trombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipine göre farklılıkgösterir.

CYP2C19*1 gen çiftinden her biri tam fonksiyonel metabolizmaya tekabül ederken, CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 gen çiftleri fonksiyonel değildir. CYP2C19*2 ve CYP2C19*3gen çiftleri, zayıf metabolize edici Kafkasya (%85) ve Asya (%99) ırklarındaki azalmışfonksiyonlu gen çiftlerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır.

Zayıf metabolize edici bir hastada yukarıda tanımlanan fonksiyonsuz 2 gen çifti olacaktır. Zayıf CYP2C19 metabolize edici genotipleri için yayınlanan sıklıklar yaklaşık Kafkasyalılarda %2,Siyahlarda %4 ve Çinlilerde %14'tür. Hastanın CYP2C19 genotipinin tespiti için testlermevcuttur.

Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve zayıf) 10'ar gönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardından 75 mg/gündozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biri için toplam 5günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombosit cevaplardeğerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, aktif metabolitmaruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI) bakımından büyük farkgözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metabolit maruziyeti kapsamlı metabolizeedicilere kıyasla %63-71 azalmıştır. 300 mg/75 mg doz rejiminden sonra, zayıf metabolizeedicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolize edicilerdeki % 39 TAI (24saat), %58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki % 37 TAI (24 saat), %60 TAI (5.gün) ile karşılaştırıldığında; ortalama TAI (5 mcM ADP) % 24 (24 saat) ve %37 (5. gün)olmuştur. Zayıf metabolize ediciler 600 mg/150 mg rejimini aldıklarında, aktif metabolitmaruziyeti 300 mg/75 mg rejimiyle olandan fazla olmuştur. Ayrıca, TAI %32 (24 saat) ve%61 (5.gün) değerleri de 300 mg/75 mg rejimini alan zayıf metabolize edicilerinden yüksek,300 mg/75 mg rejimi alan diğer CYP2C19 metabolize edicilerinkine benzer bulunmuştur.

Yukarıdaki sonuçlara uygun olarak, kararlı durumda 335 klopidogrel ile tedavi edilen deneklerin 6 çalışmasını içeren bir meta analizde, aktif metabolit maruziyetinin arametabolizörler için % 28 ve trombosit agregasyonu inhibisyonu (5 gM ADP) sırasında zayıfmetabolizörler için % 72 azaldığı gösterilmiştir, yaygın metabolizörlere kıyasla IPA'da sırasıyla% 5,9 ve% 21,4'lük farklılıklar ile azalmıştır. Klopidogrel ile tedavi edilen hastalarda CYP2C19genotipinin klinik sonuçlar üzerindeki etkisi prospektif, randomize, kontrollü çalışmalardadeğerlendirilmemiştir. Bununla birlikte, genotipleme sonuçları olan klopidogrel ile tedaviedilen hastalarda bu etkiyi değerlendirmek için bir dizi retrospektif analiz yapılmıştır: CURE(n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n =1477) ve ACTIVE-A (n = 601) ve bir dizi yayınlanmış kohort çalışması.

19/22

TRİTON -TIMI 38'de ve kohort çalışmalarının üçünde (Collet, Sibbing, Giusti), metabolizma bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte), kapsamlı metabolizeedicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm, miyokard enfraktüsü veinme) veya stent trombozu görülmüştür.

CHARISMA'da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir.

CURE, CLARITY, ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Trenk), metabolize edicileri durumu esas alındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir.

Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli büyüklükte değildir.

Özel popülasyonlar:

Karaciğer yetmezliği: Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan doz uygulamalarından sonra, ADP-indüklenmiş trombositagregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmuştur. Kanamasüresindeki uzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği:

Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra, ciddi böbrek hastalığı (kreatinin klirensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, ADP ile indüklenen trombositagregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha düşük (%25) olmaklabirlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mg klopidogrel alan sağlıklı gönüllülerdegözlenenle aynıdır.

Klopidogrel aktif metabolitinin aşağıdaki özel popülasyonların farmakokinetiği bilinmemektedir.

Cinsiyet: Kadın ve erkekleri karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlarda ADP indüklenmiş trombosit agregasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanama süresi uzamasındafark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay riski olan hastalardaklopidogrele karşı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarının insidansı, diğer advers klinikolaylar ve anormal klinik laboratuar parametreleri erkeklerde ve kadınlarda benzerbulunmuştur.

Yaşlılar: Genç sağlıklı gönüllülere kıyasla yaşlı (> 75 yaş) gönüllülerde, trombosit agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Etnik: Orta ve zayıf CYP2C19 metabolizmasına yol açan CYP2C19 gen çiftlerinin prevalansı etnik özelliklere göre farklılık gösterir (Bkz.). CYP genotiplemesinin klinik etkilerinideğerlendirmek için literatürde Asya popülasyonuna ait sınırlı veri mevcuttur.

20/22

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çalışmalar sırasında en sık rastlanan etkiler karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan 75 mg/gün'ün enaz 25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karaciğerdeki metabolizma enzimlerininüzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopidogrel alan insanlarda, karaciğerdekimetabolize edici enzimler üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Klopidogrelin, sıçan ve babunlara çok yüksek dozlarda verildiğinde, midede tolere edilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mg/kg dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinik dozolan 75 mg/gün'ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi

in vivoin vitro

çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindeki sıçanlaraverildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuştur. Radyoaktif maddeişaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ya dametabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki (hafif toksik etki) ya dadolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta

Mikrokristalize selüloz

Krospovidon

Kolloidal silika anhidr

Stearik asit

Karnauba mumu

Opadry II Pembe toz 31K34111*

* Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı), HPMC 2910/Hipromelloz (E464), Titanyum dioksit (E171), Triasetin (E1518), Demir oksit kırmızı içerir.

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 aydır.

21/22

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum folyo (Al) / Aqua BA (PVC/PVDC) blister içinde 28 film kaplı tablet

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ''Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve ''Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'' lerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer Türk Kimya San. ve Tic. Ltd. Şti.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad.

No.53 34770 Ümraniye /İstanbul Tel: (0216) 528 36 00Faks: (0216) 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI

252 / 20

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.07.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22/22