Temomid 5 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TEMOMİD 5 mg Kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Temozolomid 5 mg

Yardımcı madde:

Laktoz anhidröz (sığır sütü kaynaklı) 68,19 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül.

Sert kapsüller opak beyaz gövdeli ve opak fıstık yeşili kapaklı olup, açık pembe renkli toz içerir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TEMOMİD, birinci basamakta yeni tanı konmuş glioblastoma multiforme tedavisinde radyoterapi ile birlikte ve sonrasında endikedir.

TEMOMİD, standart tedaviden sonra nükseden veya progresyon gösteren glioblastoma multiforme veya anaplastik astrositoma gibi malign glioma hastalarında endikedir.

TEMOMİD, metastatik malign melanomlu hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TEMOMİD sadece beyin tümörleri konusunda uzman doktorlar tarafından reçetelendirildiği zaman kullanılmalıdır.

TEMOMİD yemekten en az bir saat önce, aç karnına verilmelidir. Uygulamadan önce veya sonra antiemetik tedavisi uygulanabilir.

TEMOMİD tedavisi hastalığın ilerlemesine kadar maksimum 2 yıl sürdürülebilir.

1/18

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar:

Eşzamanlı faz:

TEMOMİD, radyoterapi (30 fraksiyonda verilen 60 Gy) ile eş zamanlı olarak, 42 gün süreyle günde 75 mg/m² dozunda ve takibinde 6 kür adjuvan tedavi olarak oral yoldan verilir. Dozazaltılması önerilmez; ama hastanın toleransına göre doza ara verilebilir. Aşağıdaki koşullarıntümü sağlanır ise, TEMOMİD ile eş zamanlı dönem 42 günden 49 güne kadar sürdürülebilir:

- mutlak nötrofil sayısı > 1,5 x 10⁹ /l;

- trombosit sayısı > 100 x 10⁹ /l;

- genel toksisite kriterleri (CTC) hematolojik olmayan toksisite <evre 1 (alopesi, bulantı vekusma dışında).

Tedavi sırasında her hafta tam kan sayımı yapılmalıdır. Eşzamanlı fazdaki TEMOMİD dozuna, Tablo 1'de belirtilen hematolojik ve hematolojik olmayan toksisite kriterlerine göre ara verilmeliveya doz kesilmelidir.

Tablo 1Verilmesi veya Dozun Kesilmesi __

Toksisite TMZDozuna Ara Verilira TMZ Dozu Kesilir Mutlak Nötrofil Sayısı >0,5 ve <1,5 x 109/l <0,5 x 109/l Trombosit Sayısı >10 ve <100 x 109/l <10 x 109/l CTC Hematolojik-Olmayan Toksisite (alopesi, bulantı ve kusma dışında) CTC Evre 2 CTC Evre 3 veya 4

^a Eşzamanlı TMZ tedavisi aşağıdaki durumların tümü sağlandığı takdirde sürdürülebilir: mutlak nötrofil sayısı >1,5 x 10⁹/l; trombosit sayısı >100 x 10⁹/l; CTC hematolojik olmayantoksisite <evre 1 (alopesi, bulantı ve kusma dışında).

TMZ = TEMOMİD; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri.

Adjuvan faz (monoterapi)

TEMOMİD + Radyoterapi fazı tamamlandıktan 4 hafta sonra, TEMOMİD adjuvan tedavi olarak 6 kür daha uygulanır. 1. kürdeki doz (adjuvan) 5 gün süreyle günde bir defa 150 mg/m² verilmesinitakiben 23 gün tedavi uygulanmamasıdır. 2. kürün başlangıcında, eğer 1. kür için CTChematolojik-olmayan toksisite evre <2 (alopesi, bulantı ve kusma dışında), mutlak nötrofil sayısı(ANC) > 1,5 x 10⁹/l ve trombosit sayısı > 100 x 10⁹/l ise doz 200 mg/m²'ye yükseltilir. 2. kürdedoz yükseltilmemişse sonraki kürlerde doz yükseltilmemelidir. Toksisite oluşmazsa, sonraki herkürün ilk 5 günü için günlük doz 200 mg/m² olarak kalır. Adjuvan faz sırasındaki doz azaltmaları

Tablo 2 ve 3

'e göre uygulanmalıdır.

Tedavi sırasında 22. günde tam kan sayımı yapılmalıdır (ilk TEMOMİD dozundan 21 gün sonra). TEMOMİD dozu

Tablo 3

'e göre azaltılmalı veya kesilmelidir.

2/18

Tablo 2 Adjuvan Tedavi için TEMOMİD Dozu Düzeyleri

Doz Düzeyi Doz (mg/m2/gün) Notlar -1 100 Önceki toksisite için doz azaltılır 0 150 1. kürdeki doz 1 200 Toksisite yoksa 2-6. kürlerdeki doz Tablo 3 Adjuvan Tedavi Sırasında TEM OMİD Dozunun Azaltılması ve Kesilmesi Toksisite TMZ 1 Doz Düzeyi Azaltılır^ TMZ Kesilir Mutlak Nötrofil Sayısı <1,0 x 109/L b Trombosit Sayısı <50 x 109/L b CTC Hematolojik Olmayan Toksisite (alopesi, bulantı, kusma dışında) CTC Evre 3 CTC Evre 4b

a: TMZ doz düzeyleri Tablo 2'de sıralanmıştır.

b: Doz 100 mg/m²'ye düşürüldüğünde halen kabul edilemeyen toksisite gerçekleşiyorsa, veya dozun azaltılmasından sonra aynı evre 3 hematolojik olmayan toksisite (alopesi, bulantı, kusmadışında) oluşursa TMZ kesilmelidir.

TMZ = TEMOMİD; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri.

Rekürran veya progresif glioması veya malign melanomu olan erişkin hastalar:

TEMOMİD oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürler halinde uygulanır. Önceden kemoterapi uygulanmamış hastalarda 5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m² dozunda verilir. Öncedenkemoterapi uygulanmış hastalarda başlangıç dozu günde bir defa 150 mg/m² olup ikinci kürdeeğer hematolojik toksisite yoksa bu doz günde 200 mg/m²'ye yükseltilir. Sonraki kürün birincigününde mutlak nötrofil sayısının (MNS) 1,5 x 10⁹/l'ye eşit veya bundan büyük olması vetrombosit sayısının 100 x 10⁹/l'ye eşit veya bundan büyük olması gerekir. TEMOMİD içintoksisitiye bağlı doz değişikliklerinin, en düşük mutlak nötrofil ve platelet sayılarına göre yapılmasıgerekmektedir.

Rekürran veya progresif glioması olan pediyatrik hastalar: Üç yaş ve daha büyük hastalarda TEMOMİD oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürlerde, 5 gün süreyle 200 mg/m² dozundaverilir. Önceden kemoterapi uygulanmış pediyatrik hastalarda başlangıç dozu 5 gün süreylegünde bir defa 150 mg/m² olmalı ve hematolojik toksisite yoksa doz bir sonraki kürde 5 günsüreyle günde bir defa 200 mg/m²'ye yükseltilmelidir.

Rekürran veya progresif malign glioma veya malign melanomda doz değişiklikleri için laboratuar parametreleri: İlacın dozunu ayarlamadan önce, aşağıdaki laboratuar parametrelerinin mevcutolması gerekir: Mutlak nötrofil sayısı (MNS) > 1,5 x 10⁹/L ve trombosit > 100 x 10⁹/L. 22. günde(ilk dozdan 21 gün sonra) veya bu günü takiben 48 saat içinde tam kan sayımı yapılmalıdır vemutlak nötrofil sayısı 1,5 x 10⁹/L ve trombosit sayısı 100 x 10⁹/L' nin üzerine çıkana dek haftadabir tekrarlanmalıdır. Eğer herhangi bir tedavi kürü sırasında mutlak nötrofil sayısı < 1,0 x 10⁹/Lveya trombosit sayısı < 50 x 10⁹/L altına düşerse, takip eden kürde doz düzeyi bir basamak (50mg/m²) azaltılmalıdır. Doz düzey basamakları, 100 mg/m², 150 mg/m² ve 200 mg/m²'dir. Önerilen endüşük doz 100 mg/m²'dir.

3/18

Uygulama şekli:

Kapsüller oral yolla alınmalıdır. TEMOMİD verilmesini takiben kusma olursa, aynı gün içinde ikinci bir doz verilmemelidir.

• TEMOMİD aç karnına alınmalıdır (Yemekten en az bir saat önce).

• Kapsüller bir bardak su ile yutulmalıdır.

• Kapsüller açılmamalı veya çiğnenmemelidir.

• Doz mümkün olan minimum sayıda kapsül ile sağlanmalıdır.

• Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da muköz membranların kapsülün toz içeriği iletemasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge iyice yıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ve hafif ya da orta dereceli hepatik disfonksiyonu olan hastalarda temozolomidin farmakokinetiği karşılaştırılabilir düzeydedir.

Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıflaması: Kategori C) veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda TEMOMİD uygulanmasına ilişkin veriler mevcut değildir.Temozolomidin farmakokinetik özelliklerine dayanarak ağır karaciğer veya böbrek fonksiyonbozukluğu olan hastalarda doz azaltımına gerek duyulmamaktadır. Ancak, TEMOMİD bu hastalaraverilirken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

3 yaşın altındaki çocuklarda TEMOMİD kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. 3 yaş üzerindeki çocuklarda deneyim sınırlıdır. 18 yaşın altındaki malign melanom hastalarındakullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

3 yaşın altındaki çocuklarda etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

19-78 yaş arasındaki popülasyondaki farmakokinetik analizlere göre temozolomid klerensi yaştan etkilenmez. Bununla birlikte, 70 yaş üstündeki yaşlı hastalarda genç hastalara göre nötropeni vetrombositopeni riski daha fazladır (bkz. Bölüm 4.4). Bu yüzden, yaşlı hastalarda TEMOMİDkullanımında dikkatli olunmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

TEMOMİD,

- Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı,

- Dakarbazine (DTIC) karşı aşırı duyarlılığı,

- Ağır miyelosupresyonu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Fırsatçı enfeksiyonlar ve enfeksiyonların reaktivasyonu

TEMOMİD ile tedavi sırasında fırsatçı enfeksiyonlar

(Pneumocystis jirovecii

pnömonisi gibi) ve enfeksiyonların reaktivasyonu (hepatit B virüsü (HBV), sitomegalovirüs (CMV) gibi) gözlenmiştir

4/18

(bkz. Bölüm 4.8).

Pneumocystis jirovecii

pnömonisi

Bir pilot çalışmada uzatılmış 42 günlük şemayla eşzamanlı olarak temozolomid ve radyoterapi alan hastaların

Pneumocystis jirovecii

pnömonisi (PCP) gelişimi yönünden özel bir riske sahipoldukları gösterilmiştir. Bu nedenle, 42 günlük (maksimum 49 günlük) rejimde eş zamanlıtemozolomid ve radyoterapi alan bütün hastalara lenfosit sayısı ne olursa olsun PCP için profilaksiuygulanması gerekir. Lenfopeni ortaya çıkarsa, hastalar lenfopeni Evre <1'e gerileyinceye kadarprofilaksiye devam etmelidir.

Temozolomidin, daha uzun süreli bir dozaj rejiminde kullanılması durumunda PCP görülme sıklığı artabilir. Ancak, temozolomid alan tüm hastalar, özellikle de steroid kullanan hastalar, dozrejimine bakılmaksızın PCP açısından yakından izlenmelidir. Özellikle deksametazon veya diğersteroidlerle birlikte temozolomid kullanan hastalarda ölümcül solunum yetmezliği vakaları raporedilmiştir.

HBV

Ölümle sonuçlanan bazı vakalarda, hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonuna bağlı hepatit rapor edilmiştir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalarda (aktif hastalığı olanlar da dahil) tedaviyebaşlanmadan önce karaciğer hastalığında uzmanlara danışılmalıdır. Tedavi sırasında hastalarizlenmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Herpetik meningoensefalit

Pazarlama sonrası vakalarda, eş zamanlı steroid kullanan vakalar dahil, radyoterapi ile birlikte temozolomid alan hastalarda herpetik meningoensefalit (ölümle sonuçlanan vakalar dahil)görülmüştür.

Hepatotoksisite

Temozolomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül karaciğer yetmezliği dahil olmak üzere karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleriyapılmalıdır. Bu testler anormal ise, hekimler temozolomide başlamadan önce ölümcül karaciğeryetmezliği potansiyeli dahil risk/yarar oranını değerlendirmelidir. 42 günlük tedavi kürü alanhastalarda, karaciğer fonksiyon testleri bu kürün ortalarında tekrarlanmalıdır. Tüm hastalarda, herbir tedavi küründen sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Anlamlı karaciğer fonksiyonanormallikleri saptanan hastalarda hekimler tedaviye devam edilmesinin risk/yarar oranınıdeğerlendirmelidir. En son temozolomid tedavisinden birkaç hafta sonra veya daha sonra karaciğertoksisitesi meydana gelebilir.

Maligniteler

Çok nadir olarak miyeloid lösemi dahil olmak üzere miyelodisplastik sendrom ve sekonder malignite vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Antiemetik tedavi

Bulantı ve kusma temozolomid tedavisiyle çok yaygın şekilde görülür. TEMOMİD uygulanmadan önce veya uygulandıktan sonra anti-emetik tedavi uygulanabilir.

5/18

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar için:

Eş zamanlı fazın başlangıç dozundan önce anti-emetik profilaksisi önerilir ve monoterapi fazında anti-emetik profilaksisi kuvvetle önerilir.

Rekürran veya _progresif malign glioması olan hastalar:

Önceki tedavi kürlerinde şiddetli (evre 3 veya 4) kusma yaşayan hastalarda antiemetik tedavi gerekebilir.

Laboratuvar parametreleri

TEMOMİD ile tedavi edilen hastalar uzun süren pansitopeni dahil miyelosupresyon yaşayabilir; bu durum bazı vakalarda ölümle sonuçlanan aplastik anemiye neden olabilir. Bazı vakalardakarbamazepin, fenitoin ve sülfametoksazol/trimetoprim gibi aplastik anemiyle ilişkili tıbbi ürünlereeş zamanlı maruz kalım değerlendirmeyi karmaşıklaştırır. Tedaviden önce aşağıdaki laboratuvarparametreleri karşılanmalıdır: MNS > 1,5 x 10⁹/l ve trombosit sayısı > 100 x 10⁹/l. İlk dozdan 21gün sonra (22. günde) veya o günden sonraki 48 saat içinde tam kan sayımı yapılmalı ve MNS 1,5x 10⁹/l' nin üzerine ve trombosit sayısı 100 x 10⁹/l'nin üzerine çıkıncaya kadar haftada bir tamkan sayımı yapılmalıdır. Herhangi bir kürde MNS 1,0 x 10⁹/l'nin altına veya trombosit sayısı 50 x10⁹/l'nin altına düşerse bir sonraki kürde 1 doz düzeyi azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Dozdüzeyleri 100 mg/m², 150 mg/m² ve 200 mg/m²'dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/m²'dir.

Pediyatrik kullanım:

Üç yaşın altındaki çocuklarda temozolomid kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Daha büyük yaştaki çocuklarda ve ergenlerde deneyim çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Yaşlı hastalarda kullanım (70 yaş üzeri):

Yaşlı hastalarda genç hastalara göre nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır. Bu nedenle, yaşlı hastalarda TEMOMİD kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Erkek hastalar:

TEMOMİD ile tedavi edilen erkeklerin son dozu aldıktan sonraki 6. aya kadar çocuk sahibi olmamaları ve tedaviden önce spermlerin dondurularak korunması konusunda tavsiye almalarıönerilir (bkz. Bölüm 4.6).

Diğer:

TEMOMİD 68,19 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Ayrı bir faz I çalışmada, ranitidinle birlikte temozolomid uygulaması temozolomidin emilim derecesinde ya da onun aktif metaboliti monometil triazenoimidazol karboksamide (MTIC) maruzkalımda değişikliklere yol açmamıştır.

Temozolomid yemekle birlikte uygulandığında Cmax'daki %33'lük azalma ve EAA'da %9'luk azalma görülmüştür. Cmax'daki değişimin klinik anlamlılığı bertaraf edilemeyeceğinden,temozolomid yemekle birlikte uygulanmamalıdır.

6/18

Faz II çalışmalardaki popülasyon farmakokinetiği üzerinde yapılan bir analize dayanarak deksametazon, proklorperazin, fenitoin, karbamazepin, ondansetron, H2 reseptör antagonistleri veyafenobarbital ile birlikte uygulanması, temozolomidin klerensini değiştirmemektedir. Valproik asit ilebirlikte uygulanması durumunda temozolomid klerensinde küçük fakat istatistiksel olarak anlamlıbir azalma meydana gelmektedir.

Temozolomidin diğer tıbbi ürünlerin metabolizması ya da eliminasyonu üzerindeki etkilerini belirlemek amacıyla hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla beraber temozolomid karaciğerdemetabolize edilmediği ve proteinlere düşük oranda bağlandığı için, diğer tıbbi ürünlerinfarmakokinetiğini etkilemesi muhtemel değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Temozolomid ile diğer miyelosupresif ajanların kombine kullanımı, miyelosupresyon olasılığını artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara TEMOMİD kullanımı sırasında gebeliği önlemek için etkili kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Temozolomid'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. 150 mg/m² temozolomid alan fare ve tavşanlarda yapılan klinik öncesi çalışmalarda teratojenite ve/veya fetal toksisitegösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). TEMOMİD, gebe kadınlara verilmemelidir. Gebelikte kullanılmasıdüşünülüyorsa, hasta fetusa yönelik potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Temozolomidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden TEMOMİD emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Sıçan ve köpeklerde erkek üreme sisteminde toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Erkek fertilitesi

Temozolomidin genotoksik etkileri olabilir. Bu nedenle temozolomid ile tedavi edilen erkeklere son dozu aldıktan sonra 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları ve temozolomid tedavisine bağlı geri

7/18

dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle tedaviden önce spermlerini dondurarak saklamaları (kriyokonservasyon) önerilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TEMOMİD bitkinlik ve uyku hali nedeniyle araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hafif bir etki gösterebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışma deneyimi

Klinik çalışmalarda temozolomid ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar bulantı, kusma, konstipasyon, anoreksi, baş ağrısı, yorgunluk, konvülsiy onlar vedöküntüdür. Hematolojik advers reaksiyonların çoğu yaygın şekilde raporlanmıştır; derece 3 -4laboratuvar bulgularının sıklığı Tablo 4'den sonra sunulmaktadır.

Rekürren ve progresif gliomalı hastalarda bulantı (%43) ve kusma (%36) genellikle derece 1 veya 2'dir (24 saatte 0 - 5 kusma episodu) ve kendini sınırlayan tarzdadır veya standart antiemetiktedaviyle kolayca kontrol altına alınabilmiştir. Şiddetli bulantı ve kusma insidansı %4'dür.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Klinik çalışmalarda gözlenen ve temozolomid'in pazarlama sonrası kullanımı sırasında bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 4'de listelenmektedir.

Bu reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı ve sıklığa göre sınıflanmaktadır. Sıklık gruplamaları aşağıdaki standart oranlara göre tanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000);bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor. Her bir sıklık gruplamasında istenmeyenetkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Tablo 4. Temozolomid ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Enfeksiyonlar, herpes zoster, farenjita, oral kandidiyazis Yaygın olmayan: Fırsatçı enfeksiyon (PCP dahil), sepsis', herpetik meningoensefalit', CMV enfeksiyonu, CMV reaktivasyonu, hepatit B virüsü', herpes simpleks, enfeksiyon reaktivasyonu, yara enfeksiyonu,gastroenteritb

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

8/18

Yaygın olmayan:	Miyelodisplastik sendrom (MDS), sekonder maligniteler (miyeloid lösemi dahil)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın:	Febril nötropeni, nötropeni, trombositopeni, lenfopeni, lökopeni, anemi
Yaygın olmayan:	Uzamış pansitopeni, aplastik anemi^, pansitopeni, peteşi
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın:	Alerjik reaksiyon
Yaygın olmayan:	Anaflaksi
Endokrin hastalıklar
Yaygın:	Cushingoidc
Yaygın olmayan:	Diabetes insipidus
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın:	Anoreksi
Yaygın:	Hiperglisemi
Yaygın olmayan:	Hipokalemi, alkalen fosfataz artışı
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın:	Ajitasyon, amnezi, depresyon, anksiyete, konfüzyon, insomni
Yaygın olmayan:	Davranış bozukluğu, emosyonel labilite, halüsinasyonlar, apati
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Konvülsiyonlar, hemiparezi, afazi/disfazi, baş ağrısı

Yaygın:	Ataksi, denge bozukluğu, bilişsel bozukluk, konsantrasyon bozukluğu, bilinç azalması, başdönmesi, hipoestezi, hafıza bozukluğu, nörolojik d bozukluk, nöropati , parestezi, somnolans, konuşma bozukluğu, tat duyumunda değişiklik, tremor
Yaygın olmayan:	Status epileptikus, hemipleji, ekstrapiramidal bozukluk, parosmi, yürümede anormallik, hiperestezi, duyusal bozukluk, anormal koordinasyon
Göz hastalıkları
Yaygın:	Hemianopi, bulanık görme, görme bozukluğue, görme alanı defekti, diplopi, göz ağrısı
Yaygın olmayan:	Görme keskinliğinde azalma, gözlerde kuruluk
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın:	Sağırlıkf, vertigo, tinnitus, kulak ağrısı^

9/18

Yaygın olmayan:	İşitme bozukluğu, hiperakuzi, otitis media
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan:	Palpitasyon
Vasküler hastalıklar
Yaygın:	Hemoraji, pulmoner emboli, derin ven trombozu, hipertansiyon
Yaygın olmayan:	Serebral hemoraji, yüzde ve boyunda kızarıklık, sıcak basması
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın:	Pnömoni, dispne, sinüzit, bronşit, öksürük, üst solunum yolu enfeksiyonu
Yaygın olmayan:	Solunum yetmezliği^, interstisyel pnömonit/pnömonit, pulmoner fibroz, nazalkonjesyon
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın:	Diyare, konstipasyon, bulantı, kusma
Yaygın:	Stomatit, abdominal ağrıh, dispepsi, disfaji
Yaygın olmayan:	Abdominal distansiyon, fekal inkontinans, gastrointestinal bozukluk, hemoroidler, ağızkuruluğu
Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın olmayan:	Karaciğer yetmezliği^, karaciğer hasarı, hepatit, kolestaz, hiperbilirübinemi
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın:	Döküntü, alopesi
Yaygın:	Eritem, cilt kuruluğu, prurit

Yaygın olmayan:	Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, anjiyoödem, eritema multiforme,eritroderma, deri soyulması, fotosensitivitereaksiyonu, ürtiker, ekzantem, dermatit, terlemeartışı, anormal pigmentasyon
Bilinmiyor:	Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın:	Miyopati, kas güçsüzlüğü, artralji, sırt ağrısı, kas-iskelet ağrısı, miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın:	Sık idrara çıkma, üriner inkontinans
Yaygın olmayan:	Dizüri

10/18

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajinal hemoraji, menoraji, amenore, vajinit, meme ağrısı, impotans Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Yorgunluk Yaygın: Ateş, grip benzeri semptomlar, asteni, halsizlik, ağrı, ödem, periferik ödemi Yaygın olmayan: Durumda ağırlaşma, rigor, yüzde ödem, dil renginde değişiklik, susama, diş hastalığı Araştırmalar Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme^, vücut ağırlığında azalma, vücut ağırlığında artma Yaygın olmayan: Gama-glutamiltransferaz artışı Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar Yaygın: Radyasyona bağlı hasark

^a Farenjit, nazofaringeal farenjit ve Streptokokal farenjiti içerir ^b Gastroenterit ve viral gastroenteriti içerir^c Cushingoid ve Cushing sendromunu içerir

^d Nöropati, periferik nöropati, polinöropati, periferik duyusal nöropati ve periferik motor nöropatiyi içerir

^e Görme bozukluğu ve göz hastalığını içerir

^f Sağırlık, çift taraflı sağırlık, sensorinöral sağırlık ve tek taraflı sağırlığı içerir ^g Kulak ağrısı ve kulak rahatsızlığını içerir

^h Abdominal ağrı, alt abdominal ağrı, üst abdominal ağrı ve abdominal rahatsızlığı içerir ⁱ Periferik ödem ve periferik şişliği içerir

^j Karaciğer fonksiyon testinde artış, alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı ve karaciğer enzimlerinde artışı içerir^k Radyasyon hasarını ve radyasyona bağlı cilt hasarını içerir^ Ölümle sonuçlanan vakaları içerir

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalar:

Laboratuvar sonuçları:

Temozolomid dahil çoğu sitotoksik ajan için doz kısıtlayıcı olduğu bilinen miyelosupresyon (nötropeni ve trombositopeni) gözlemlenmiştir. Eş zamanlı ve monoterapi tedavi fazları içinlaboratuvar anormallikleri ve advers olaylar kombine edildiğinde, nötropenik olaylar dahil evre 3veya evre 4 nötrofil anormallikleri hastaların %8'inde gözlenmiştir. Trombositopenik olaylardahil evre 3 veya evre 4 trombosit anormallikleri temozolomid alan hastaların %14'ündegözlenmiştir.

Rekürran veya progresif malign gliomalı hastalar:

Laboratuvar sonuçları:

Evre 3 veya 4 trombositopeni ve nötropeni malign glioma için tedavi edilen hastaların sırasıyla %19 ve %17'sinde görülmüştür. Bu durum hastaların sırasıyla %8 ve %4'ünde temozolomid

11/18

tedavisinin kesilmesini ve/veya hospitalizasyonu gerektirmiştir. Miyelosupresyon tahmin edilebilir olup (genellikle ilk birkaç kürde, en düşük noktası 21 ve 28. günler arasında görülmüş), düzelmehızlı ve genellikle 1-2 hafta içinde olmuştur. Kümülatif miyelosupresyona ilişkin kanıtlargözlenmemiştir. Trombositopeni varlığı kanama riskini arttırabilir ve nötropeni veya lökopenivarlığı enfeksiyon riskini arttırabilir.

Cinsiyet:

Klinik çalışma deneyiminin popülasyon farmakokinetik analizinde 101 kadın ve 169 erkek hastadaki en düşük mutlak nötrofil sayısı ve 110 kadın ve 174 erkek hastadaki en düşük mutlaktrombosit sayısı kaydedilmiştir. Evre 4 nötropeni, (MNS <500 hücre/mikrolitre), tedavinin 1.küründe kadınlarda

%

12, erkeklerde %5, trombositopeni (< 20,000 hücre/mikrolitre) ise kadınlarda%9 erkeklerde %3 olarak saptanmıştır. 400 rekürran gliomalı hastayı içeren veri setinde, tedavinin ilkküründe Evre 4 nötropeni kadınların % 8, erkeklerin % 4'ünde gelişirken, Evre 4 trombositopenikadınların %8, erkeklerin ise %3'ünde gelişmiştir. Yeni glioblastoma multiforme tanısı konmuş 288hastayı içeren bir çalışmada, tedavinin ilk küründe Evre 4 nötropeni kadınların % 3'ündegörülürken erkeklerde bu oran % 0'dır. Evre 4 trombositopeni ise kadınların % 1'inde görülürkenerkeklerde bu oran % 0'dır.

Pediyatrik popülasyon

Oral temozolomid nüks eden beyin sapı glioması veya nüks eden yüksek dereceli astrositoması olan pediyatrik hastalarda (3-18 yaş arası) 28 günde bir 5 gün boyunca uygulanan bir rejimdeçalışılmıştır. Veriler sınırlı olmakla birlikte, çocuklardaki toleransın erişkinlerdekiler ile aynı olmasıbeklenir. Üç yaşın altındaki çocuklarda temozolomidin güvenliliği belirlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda 500, 750, 1000 ve 1250 mg/m²'lik (5 gün boyunca kür başına toplam doz) dozlar klinik olarak incelenmiştir. Doz kısıtlayıcı toksisite hematolojik toksisitedir ve birçok dozdabildirilmiştir, fakat yüksek dozlarda daha şiddetli olması beklenir. Bir hastada 10,000 mg'lık (5gün boyunca tek bir kürde toplam doz) doz aşımı yaşanmıştır. Bildirilen yan etkiler; pansitopeni,pireksi, çoklu organ yetmezliği ve ölümdür. 5 günden uzun (64 güne kadar) tedavide önerilendozu almış hastalarda enfeksiyon ile birlikte ya da enfeksiyonsuz kemik iliği supresyonubildirilmiş ve bazı vakalarda şiddetli ve uzun süreli olmuş ve ölüm ile sonuçlanmıştır. Dozaşımı durumunda hematolojik inceleme gerekmektedir. Gerektiği takdirde destekleyici tedaviuygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar - Diğer alkilleyici ajanlar

12/18

ATC Kodu: L01AX03

Etki mekanizması

Temozolomid fizyolojik pH'da hızlı bir kimyasal dönüşüm göstererek aktif bileşen olan monometil triazenoimidazol karboksamide (MTİK) dönüşen bir triazendir. MTİK'ninsitotoksisitesinin, primer olarak guaninin O⁶ pozisyonunun alkilasyonundan ve ilaveten N⁷pozisyonunda alkilasyonundan ileri geldiği düşünülmektedir. Bunu takiben gelişen sitotoksiklezyonların, metil katılımının anormal onarımı ile ilgili olduğu düşünülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiforme

Toplam 573 hasta temozolomid + RT (n=287) veya tek başına RT (n=286) almak üzere randomize edilmiştir. Temozolomid + RT kolundaki hastalar RT'nin ilk gününden itibaren RT'nin son gününekadar 42 gün süreyle (maksimum 49 gün) günde bir kez eş zamanlı temozolomid (75 mg/m²)almıştır. Bunu RT'nin bitiminden sonraki 4 haftadan başlayarak 6 küre kadar, 28 günlük her birkürün 1-5. günlerinde verilen temozolomid monoterapisi (150- 200 mg/m²) izlemiştir. Kontrolkolundaki hastalar yalnızca RT almıştır. RT ve kombine temozolomid tedavisi süresince

Pnemocytis jirovecii

pnömonisine (PCP) yönelik profilaksi gerekmiştir.

Tek başına RT kolundaki 282 hastadan 161'i (% 57) ve temozolomid + RT kolundaki 277 hastadan 62'sine (% 22) takip döneminde kurtarıcı tedavi olarak temozolomid uygulanmıştır.

Genel sağkalım için tehlike oranı (HR) 1,59'dur (HR için % 95 güven aralığı (GA) =1,33 - 1,91) ve log-rank p değeri temozolomid kolunun lehine < 0,0001'dir. Hesaplanan 2 yıl veya daha uzun sürehayatta kalma olasılığı (% 26'ya karşı % 10) RT + temozolomid kolunda daha yüksektir. Yeniteşhis edilmiş glioblastoma multiformeli hastaların tedavisinde RT'ye eş zamanlı temozolomideklenmesi ve ardından temozolomid monoterapisi tek başına RT'ye kıyasla genel sağkalımda (OS)istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermiştir (Şekil 1).

13/18

ITT Popülasyonu: Genel Sağkalım

Şekil 1. Genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri (ITT (tedavi amaçlı) popülasyon)

Çalışmanın sonuçları performans durumu kötü olan bir hasta alt grubunda (WHO PS=2, n=70) tutarlı değildir ve bu alt grupta genel sağkalım ve progresyona kadar geçen süre her iki koldabenzerdir. Ancak bu hasta grubunda kabul edilemez risklerin mevcut olmadığı anlaşılmaktadır.

Nüks eden veya ilerleyen malign glioma

Cerrahiden ve RT'den sonra ilerleyen veya nüks eden glioblastoma multiformeli hastalarda (Karnofski performans durumu [KPS] > 70) klinik etkinlik verileri oral temozolomid ile yürütüleniki klinik çalışmaya dayanmaktadır. Bunlardan biri 138 hastada (% 29'u daha önce kemoterapialmıştı) yürütülen karşılaştırmasız bir çalışma, diğeri ise toplam 225 hastada (% 67'si daha öncenitrozoüreye dayalı kemoterapi almıştı) yürütülen, temozolomidin prokarbazin ile karşılaştırıldığırandomize, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Her iki çalışmada, birincil son nokta manyetik rezonansgörüntülemesi veya nörolojik kötüleşme ile tanımlanan progresyonsuz sağkalımdır (PFS).Karşılaştırmasız çalışmada 6 ayda PFS % 19, progresyonsuz medyan sağkalım süresi 2,1 ay vemedyan genel sağkalım 5,4 aydır. MR görüntülemelerine dayanan objektif yanıt oranı (ORR)%8'dir.

Randomize, aktif-kontrollü çalışmada temozolomid ile 6 ayda PFS prokarbazine göre anlamlı olarak daha fazladır (% 21'e karşı % 8 - ki-kare p = 0,008) ve medyan PFS sırasıyla 2,89 ay ve 1,88aydır (log sıra p = 0,0063). Temozolomid ve prokarbazin için medyan sağkalım süresi sırasıyla 7,34ay ve 5,66 aydır (log sıra p = 0,33). Altı ayda, temozolomid kolunda hayatta kalan hastaların oranı(% 60) prokarbazin koluna kıyasla (% 44) anlamlı olarak daha yüksektir (ki-kare p = 0,019). Dahaönce kemoterapi almış hastalarda yarar KPS > 80 olan hastalarda gösterilmiştir.

14/18

Nörolojik durumda kötüleşmeye kadar geçen süreye ilişkin veriler ve performans durumunda kötüleşmeye kadar geçen süreye ilişkin veriler prokarbazine göre temozolomid lehinedir (KPS'nin<70'e gerilemesi veya en az 30 puan azalma). Bu son noktalarda progresyona kadar geçen medyansüreler prokarbazine kıyasla temozolomid ile 0,7 - 2,1 ay daha uzundur (log sıra p = < 0,01 - 0,03).

Nüks eden anaplastik astrositoma

Anaplastik astrositomalı hastaların ilk relapstaki tedavisinde oral temozolomidin güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren çok-merkezli, ileriye dönük bir faz II çalışmada, 6 ayda PFS

%

46 vemedyan PFS 5,4 aydır. Medyan genel sağkalım süresi 14,6 aydır. Merkezi gözden geçirmeyi yapanaraştırmacının değerlendirmesine dayanan yanıt oranı tedavi amaçlı popülasyonda (ITT) (n=162)%35'dir (13 tam yanıt ve 43 kısmi yanıt). 43 hastada stabil hastalık bildirilmiştir. ITTpopülasyonunda 6 aylık olaysız sağkalım oranı %44 ve medyan olaysız sağkalım süresi 4,6 aydır;bu rakamlar progresyonsuz sağkalım sonuçlarıyla benzerdir. Uygun nitelikteki histolojipopülasyonunda etkinlik sonuçları benzerdir. Radyolojik objektif yanıta ulaşılması veyaprogresyonsuz durumun korunması yaşam kalitesinin korunması veya iyileşmesiyle güçlü biçimdeilişkili bulunmuştur.

Pediyatrik hastalar:

Oral temozolomid, 28 günde bir 5 gün boyunca günlük olarak uygulanmış bir rejimde nüks eden beyin sapı glioması ya da nüks eden yüksek evreli astrositomu olan pediyatrik hastalarda (3-18 yaşarası) incelenmiştir. Temozolomide tolerans erişkinlerdekine benzerdir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Temozolomid fizyolojik pH'de esas olarak aktif tür olan 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboksamide (MTİK) kendiliğinden hidrolize olur. MTİK, pürin ve nükleik asit biyosentezinde bilinen bir ara madde olan 5-amino-imidazol-4-karboksamide (AİK) ve aktif alkilleyici türolduğuna inanılan metilhidrazine kendiliğinden hidrolize olur. MTİK sitotoksisitesinin, esas olarakguaninin O⁶ ve N⁷ pozisyonlarında olmak üzere DNA alkillenmesinden kaynaklandığıdüşünülmektedir. Temozolomid EAA'sına kıyasla MTİK ve AİK'ye maruz kalım sırasıyla ~%2,4ve %23'tür.

İn vivo

koşullarda MTİK'in t1/2'si temozolomidinkine (1,8 saat) benzerdir.

Emilim:

Erişkin hastalarda oral yoldan uygulandıktan sonra temozolomid hızla emilmekte ve dozdan sonra 20 dakika gibi kısa bir sürede doruk konsantrasyona ulaşmaktadır (ortalama süre 0,5 ile 1,5 saat).¹⁴C ile işaretlenmiş temozolomid oral yolla uygulandıktan sonra ¹⁴C'nin dozdan sonra 7 günboyunca feçes ile ortalama atılım oranı % 0,8 bulunmuştur; bu oran tam emilimi gösterir.

Dağılım:

Temozolomid proteinlere düşük oranda bağlanır (% 10-% 20) ve proteine yüksek oranda bağlanan maddelerle etkileşmesi beklenmez.

15/18

Klinik öncesi veriler ve insanlarda yapılan PET çalışmaları, temozolomidin kan beyin bariyerini hızla geçtiğini ve beyin-omurilik sıvısında (BOS) bulunduğunu düşündürmektedir. Beyin omuriliksıvısına penetrasyonu 1 hastada doğrulanmıştır ve temozolomidin eğri altında kalan alanına göreBOS maruz kalımı plazmadakinin yaklaşık

%

30'u kadardır; bu bulgu hayvan verileriyle paraleldir.

Biyotransformasyon

:

Oral uygulamayı takiben dozun ortalama

%

5-% 10'u 24 saat içinde idrarla değişmeden ve geriye kalanı ise temozolomid asidi, 5-aminoimidazol-4-karboksamid (AİK) veya tanımlanmamış polarmetabolitler şeklinde atılmaktadır. Plazma konsantrasyonları doza-bağımlı bir tarzda artmaktadır.

Eliminasyon:

Plazma yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 1,8 saattir. ¹⁴C'nin eliminasyonu esas olarak böbreklerde gerçekleşir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Plazma konsantrasyonları doza bağlı olarak artar. Plazma klerensi, dağılım hacmi ve yarılanma ömrü dozdan bağımsızdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Temozolomidin popülasyon bazlı farmakokinetik analizi sonucunda plazma temozolomid klerensinin yaş, böbrek fonksiyonu veya tütün kullanımından bağımsız olduğu bulunmuştur. Diğerbir farmakokinetik çalışmada hafif ilâ orta dereceli hepatik disfonksiyonu bulunan hastaların,normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ile benzer plazma farmakokinetik profilleri olduğugözlenmiştir.

Pediyatrik hastalarda eğri altında kalan alan (EAA) daha büyüktür; ancak, maksimum tolere edilebilen doz (MTD) hem çocuklar hem de erişkinlerde kür başına 1000 mg/m²'dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde tek kürlük (5 gün dozaj, 23 günlük tedavisiz dönem), üç ve altı kürlük toksisite çalışmaları yürütülmüştür. Toksisitenin primer hedefleri kemik iliği, lenforetiküler sistem,testisler ve gastrointestinal kanaldı ve daha yüksek dozlarda (test edilen sıçanların ve köpeklerin %60-100'ünde ölümcül olmuştur) retina dejenerasyonu gözlenmiştir. Erkek üreme sistemi ve retinadejenerasyonunu içeren istenmeyen olaylar hariç, toksisitenin büyük kısmı geri dönüşlü olmabulguları sergilemiştir. Ancak retina dejenerasyonundan sorumlu tutulan dozlar ölümcül dozaralığında olduğundan ve klinik çalışmalarda benzer bir etki gözlenmediğinden, bu bulgunun klinikyönden önemli olduğu düşünülmemiştir.

Temozolomid embriyotoksik, teratojenik ve genotoksik alkilleyici ajandır. Temozolomid sıçan ve köpeklerde insanlara göre daha toksiktir ve klinik doz sıçan ve köpeklerde minimum ölümcüldoza yakındır. Lökositlerin ve trombositlerin doza bağlı olarak azalmaları, toksisitenin duyarlıbirer göstergesidir. Altı kürlük sıçan çalışmasında meme karsinomları, deride keratoakantoma vebazal hücreli adenomu içeren çeşitli neoplazmlar gözlenmiş ancak köpek çalışmalarında tümörlerveya preneoplastik değişiklikler gözlenmemiştir. Sıçanların temozolomidin onkojenik etkilerineözellikle duyarlı olduğu anlaşılmaktadır ve ilk tümörler dozaja başlandıktan sonra 3 ay içinde

16/18
görülmüştür. Bu latent dönem bir alkilleyici ajan için bile çok kısadır.

Ames/Salmonella ve İnsan Periferik Kan Lenfositi (HPBL) kromozom aberasyonu testlerinin sonuçlarında pozitif bir mutajenik yanıt görülmüştür

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz anhidröz (sığır sütü kaynaklı)
Sodyum nişasta glikolat Kolloidal anhidröz silikaKroskarmelloz sodyumFumarik asitStearik asit

Jelatin (sığır kaynaklı)

Titanyum dioksit Günbatımı sarısıKinolin sarısıPatent mavisi V

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanamaz.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, beyaz plastik kapaklı renkli cam şişede 5 ve 20 kapsül.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsüller açılmamalıdır. Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da muköz membranların kapsülün toz içeriği ile temasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge su ve sabunla hemen ve iyiceyıkanmalıdır.

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

Hastalara kapsülleri çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde, tercihen kilitli bir dolapta saklamaları söylenmelidir. Kazara yutulmaları özellikle çocuklarda ölüme sebebiyet verebilir.

17/18

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.

Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılı Resmi Gazetedeyayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No: 23 Bağcılar / İSTANBULTelefon: (0 212) 410 39 50Faks: (0 212) 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI

232/73

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.06.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18/18