Avodart 0,5 Mg Yumuşak Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AVODART 0,5 mg yumuşak kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:Yardımcı maddeler:

Lesitin....................y.m

Diğer yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Yumuşak kapsül.

Bir yüzünde GX CE2 kodu bulunan, sarı, opak, oblong yumuşak jelatin kapsüllerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

AVODART prostat büyüklüğünü azaltmak, semptomları hafifletmek, üriner akışı iyileştirmek ve akut üriner retansiyon (AÜR) ve iyi huylu prostat hiperplazisi (BPH) ile ilgili cerrahi riskiniazaltmak suretiyle, BPH'yi tedavi eder ve ilerlemesini durdurur.

AVODART ayrıca, bir alfa- bloker olan tamsulosin ile kombinasyon şeklinde kullanıldığında, prostat büyüklüğünü azaltmak, semptomları hafifletmek, üriner akışı iyileştirmek ve akut idrarretansiyonu (AÜR) riskini ve BPH ilişkili cerrahi ihtiyacını azaltmak suretiyle BPH'yi tedavi ederve ilerlemesini durdurur (“Klinik Çalışmalar”a bakınız).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Yetişkin erkekler (yaşlılar dahil)

AVODART'ın tavsiye edilen dozu günde bir kez oral yolla alınan bir kapsüldür (0,5 mg).

Erken safhalarda bir iyileşme görülse de tedaviye tatmin edici bir yanıt alınıp alınmadığını objektif olarak değerlendirebilmek için en az 6 aylık bir tedavi gerekebilir.

BPH tedavisinde, AVODART bir alfa-bloker olan tamsulosin (0,4 mg) ile kombine olarak uygulanabilir.

Uygulama şekli:

AVODART aç veya tok karnına alınabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Kapsül içeriği ile temas edilmesi orofaringeal mukozada iritasyona neden olabileceğinden, kapsüller bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli veya açılmamalıdır.

1

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin dutasterid farmakokinetiği üzerindeki etkisi

incelenmemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin dutasterid farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir, bu sebeple hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda,dutasterid kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda kullanımı kontrendikedir.

Geriyatrik polpülasyon:4.3 Kontrendikasyonlar

AVODART, dutasteride, diğer 5-alfa redüktaz inhibitörlerine veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

AVODART'ın kadınlar, çocuklar ve adölesanlarda kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).

AVODART, gebelik döneminde kontrendikedir.

AVODART, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

AVODART, soya yağı içerebilen soya lesitini içerir. Yer fıstığı veya soyaya karşı alerjisi olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sızan kapsüller

Dutasterid deriden absorbe olur, bu yüzden de kadınlar, çocuklar ve adölesanlar çatlak kapsüllerle temastan kaçınmalıdır. Çatlak kapsüllerle temas gerçekleştiğinde, temas eden bölge derhal su vesabunla yıkanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin dutasterid farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Dutasterid geniş ölçüde metabolize olduğundan ve yarı ömrü 3 ile 5 hafta arası olduğundan, karaciğerhastalarına dutasterid verilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Prostat kanseri ve yüksek dereceli tümörler

4 yıl süreli, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan REDUCE

çalışmasında günde bir kez dutasterid 0,5 mg'ın etkisi, prostat kanseri açısından yüksek riske sahip

hastalarda (PSA düzeyleri 2,5-10 ng/mL olan ve çalışmaya kayıt edilmeleri öncesindeki 6 ayda

negatif prostat biyopsisi olan 50-75 yaş erkekleri içeren) plasebo ile karşılaştırmalı olarak

incelenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında (n=19, %0,6) dutasterid ile

tedavi edilen (n=29, %0,9) erkeklerde daha yüksek bir Gleason 8 - 10 prostat kanseri insidansı

ortaya koymuştur. Dutasterid ile Gleason 8 - 10 prostat kanserleri arasındaki ilişki net değildir. 5. . Bu belge güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır..; .ta

Bdge Dalfknredüıktazvinhâb^ösleris eyüksefcGkâsan skorlu ijprostaAd₁kanser//'gelişime.liskifliiiaEttfrabilir. Bu

2

nedenle, AVODART alan hastalar prostat kanseri açısından düzenli olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Prostat spesifik antijen (PSA)

Serum prostat spesifik antijen (PSA) konsantrasyonu, prostat kanserinin tespitinde önemli bir unsurdur. AVODART, 6 aylık tedavi sonrasında ortalama serum PSA düzeylerinde yaklaşık%50'lik bir azalmaya neden olur.

AVODART alan hastalarda, AVODART ile 6 aylık tedaviden sonra yeni bir PSA başlangıç değeri ölçülmelidir. Sonrasında PSA değerlerinin düzenli takibi önerilir. AVODART tedavisindeyken endüşük PSA düzeyinde doğrulanmış herhangi bir artış, prostat kanserine ya da hastanın AVODARTtedavisine uyumsuzluğuna işaret edebilir ve bir 5-alfa redüktaz inhibitörü almayan hastaların normalaralığı dahilinde seyrediyor olsa dahi bu değerlerin dikkatle değerlendirilmesi gerekir (bkz. Bölüm

5.1) . Dutasterid almakta olan bir hastada PSA değeri yorumlanırken, karşılaştırma yapabilmek içinönceki PSA değerleri araştırılmalıdır.

AVODART ile tedavi, yeni bir başlangıç değeri belirlendikten sonra prostat kanseri tanısına yardımcı bir araç olarak PSA kullanımını etkilemez.

Tedavi kesildikten sonraki 6 ay içerisinde toplam serum PSA düzeyleri başlangıç değerlerine döner. Serbest-toplam PSA oranı, AVODART etkisi altında dahi sabit kalır. Klinisyenlerin AVODARTtedavisi görmekte olan erkeklerde prostat kanserinin tespitinde yardımcı olarak serbest PSAyüzdesini kullanmayı tercih etmeleri halinde bu değerde herhangi bir düzeltmenin gerekli olmadığıgörülmektedir.

AVODART tedavisine başlanmadan önce ve sonrasında periyodik olarak dijital rektal muayene ve ayrıca prostat kanserinin ya da BPH ile aynı semptomlara neden olan diğer hastalıklarındeğerlendirmeleri yapılmalıdır.

Kardiyovasküler advers olaylar

İki adet 4 yıllık klinik çalışmada kalp yetmezliği (temelde kalp yetmezliği ve konjestif kalp yetmezliği olaylarından oluşan, bildirilen olaylara ait birleşik terim) insidansı, dutasterid ile biralfa1-adrenoseptör antagonisti, özellikle de tamsulosin kombinasyonu alan hastalarda, kombinasyonalmayan hastalar ile karşılaştırıldığında, marjinal daha yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte buçalışmalarda kalp yetmezliğinin insidansı, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında tüm aktif tedavigören gruplarda daha düşük olmuştur ve dutasterid ya da alfa1-adrenoseptör antagonistleri hakkındamevcut diğer veriler daha yüksek kardiyovasküler risk sonucunu desteklememektedir (bkz. Bölüm

5.1) .

Meme neoplazisi

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde dutasterid kullanan erkeklerde erkek meme kanserine ilişkin seyrek bildirimler alınmıştır. Ancak epidemiyolojik çalışmalar 5-alfa redüktazinhibitörlerinin kullanımı ile erkek meme kanseri gelişimi riskinde herhangi bir artış göstermemiştir(bkz. Bölüm 5.1). Hekimler hastalarını, meme dokularında yumrular ve meme başı akıntısı gibiherhangi bir değişiklik olması durumunda hızla bilgi vermeleri konusunda bilgilendirmelidirler.

Diğer üriner sistem hastalıklarının değerlendirilmesi

BPH'nin alt üriner sistem semptomları prostat kanseri gibi diğer üriner sistem hastalıklarının belirtileri olabilir. Hastalar AVODART ile tedaviye başlamadan önce ve periyodik olarak tedavi

.., ,i•Bubatğa,güvenli elektronik imza-ıile imzalanmıştır.i i .iı*ıi • _r^

Dsüre_£singe_dp^rıostaiivfeanseri^e(yai4iğe&üfinefA^sx^{istem h}aı^te^aı^liklaareasısj_s^ndıınw.t^krone^trgol.te/^daⁱg^lffigli^deⁱry_S^Geniş

rezidüel üriner hacime sahip ve/veya üriner akışı aşırı derecede azalmış hastalar 5-alfa redüktaz

3

inhibitör tedavisi için uygun olmayabilirler ve obstrüktif üropatiye karşı takip edilmeleri gerekir.

Kan nakli

Dutasterid ile tedavi gören erkekler, tedavilerinin sona ermesinden en az 6 ay sonrasına kadar kan bağışında bulunmamalıdırlar. Bu 6 aylık erteleme süresinin amacı kan nakline bağlı olarak hamilebir kadının dutasteride maruziyetini önlemektir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dutasterid ile tedavi sırasında serum PSA düzeylerinde düşüş hakkında bilgi ve prostat kanseri teşhisi ile ilgili bilgi için Bölüm 4.4' bakınız.

Diğer ilaçların dutasteridin farmakokinetiği üzerindeki etkileri

CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein inhibitörleri ile birlikte kullanım:

Dutasterid temelde metabolizma aracılığıyla elimine olur.

İn vitro

çalışmalar bu metabolizmanın CYP3A4 ve CYP3A5 tarafından katalize edildiğini düşündürmektedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleriile resmi etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Diğer yandan, bir popülasyon farmakokinetiğiçalışmasında dutasterid serum konsantrasyonları, verapamil veya diltiazem (CYP3A4'ün ortadereceli inhibitörleri ve P-glikoprotein inhibitörleri) ile eşzamanlı tedavi gören az sayıda hastada,diğer hastalara kıyasla sırasıyla ortalama 1,6 ila 1,8 kat daha yüksek bulunmuştur.

Dutasteridin CYP3A4 enziminin kuvvetli inhibitörleri (örn. oral uygulanan ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol) ile uzun süreli kombinasyonu, dutasteridin serumkonsantrasyonlarını artırabilir. Daha yüksek dutasterid maruziyetinde daha fazla 5-alfa redüktazinhibisyonu olası değildir. Ancak yan etkiler görülürse, dutasteridin doz uygulama sıklığında birazaltma göz önünde bulundurulabilir. Enzim inhibisyonu durumunda uzun yarılanma ömrünün dahada uzayabileceği ve yeni bir kararlı duruma ulaşılması için 6 aydan uzun bir süre gerekebileceğiunutulmamalıdır.

Dutasteridin 5 mg'lık tek bir dozundan bir saat sonra 12 g kolestiraminin uygulanması, dutasteridin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Dutasteridin diğer ilaçların farmakokinetiği üzerindeki etkisi

Dutasterid, varfarin ya da digoksinin farmakokinetiği üzerinde etki göstermemiştir. Bu durum, dutasteridin CYP2C9'u ya da taşıyıcı P-glikoproteini inhibe etmediğini/indüklemediğinigöstermektedir. İn vitro etkileşim çalışmaları dutasteridin CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19veya CYP3A4 enzimini inhibe etmediğini göstermektedir.

Sağlıklı erkeklerde 2 hafta süreli küçük bir çalışmada (N=24) dutasterid (0,5 mg/gün), tamsulosin ya da terazosinin farmakokinetiği üzerinde etki göstermemiştir. Bu çalışmada ayrıca farmakokinetiketkileşime dair bir işaret de söz konusu olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel Tavsiye

Gebelik kategorisi X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tüm 5-alfa redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, eğer hastanın partneri hamile ise ya da hamile olma olasılığı varsa, hastanın kondom kullanarak, menisine partnerinin maruz kalmasını önlemesiönerilir.

Gebelik dönemi:

AVODART'ın kadınlarda kullanımı kontrendikedir.

Dutasterid kadınlarda çalışılmamıştır, çünkü klinik öncesi verilere göre, dolaşımdaki dihidrotestosteron seviyesinin baskılanması AVODART'a maruz kalan annenin karnındaki erkekfetüsün dış genital gelişimini inhibe edebilir. (bkz. Bölüm 5.3).

AVODART gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

Laktasyon dönemi

AVODART'ın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. AVODART emziren kadınlar tarafından kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Dutasterid'in sağlıklı erkeklerde sperm sayısı, semen hacmi ve sperm hareketliliği gibi semen özelliklerini etkilediği bildirilmiştir. Bu nedenle erkekte üreme yeteğini azaltma ihtimali göz ardıedilemez.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AVODART'ın farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerine dayanılarak, araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi beklenmez.

4.8 İstenmeyen etkiler

BPH için Dutasterid Monoterapisi

2 yıllık Faz III plasebo kontrollü çalışmada dutasterid almış olan 2167 hastanın yaklaşık %19'unda, tedavinin ilk yılı sırasında advers reaksiyonlar gelişmiştir. Olayların çoğu hafiften ortaya değişendüzeyde olmuş ve üreme sisteminde meydana gelmiştir. Daha sonraki 2 yıllık açık-etiketli uzatmaçalışmalarında advers olay profilinde değişiklik görülmemiştir.

Aşağıdaki tablo, kontrollü klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers reaksiyonları göstermektedir. Klinik çalışmalarda listelenen advers olaylar, araştırmacılar tarafındanbelirlenen, tedavinin ilk yılı sırasında plasebo ile karşılaştırıldığında dutasterid ile tedavi edilenhastalarda daha yüksek bir insidansla bildirilen ilaçla ilişkili olaylardır (%1'e eşit ya da daha fazlaindidans ile birlikte). Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers olaylar, spontan pazarlamasonrası bildirimlerden belirlenmiştir ve bu nedenle gerçek insidans bilinmemektedir:

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları organ sistemi sınıflandırması ve sıklıklara göre verilmiştir.

5

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Organ sistemi	Advers reaksiyon	Klinik çalışma verilerindeki insidans
		Tedavinin 1. yılı sırasındaki insidans(n=2167)	Tedavinin 2. yılı sırasındaki insidans(n=1744)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	İmpotans*	%6,0	%1,7
	Libido değişimi (azalma) *	%3,7	%0,6
	Ejakülasyon hastalıklan*+	%1,8	%0,5
	Meme hastalıkları**	%1,3	%1,3
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Döküntü, kaşıntı, ürtiker, lokal ödem ve anjiyoödemi içerenalerjik reaksiyonlar	Pazarlama sonrası verilerden hesaplanan insidans
		Bilinmiyor
Psikiyatrik hastalıklar	Depresyon	Bilinmiyor
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Alopesi (özellikle vücut kıllarında kayıp), hipertrikozis	Seyrek
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Testiste ağrı ve şişme	Bilinmiyor

*Bu cinsel advers olaylar dutasterid tedavisiyle ilişkilidir (monoterapi ve tamsulosin ile kombinasyon tedavisi dahil). Bu advers olaylar tedavi sonlandırıldıktan sonra da devam edebilir. Dutasteridin budevamlılıkta oynadığı rol bilinmemektedir.

**Meme büyümesi ve meme hassasiyeti de dahil +Azalmış semen hacmini içerir.

BPH için Dutasterid ve Tamsulosin Kombinasyon Tedavisi

Tek başına günde bir kez dutasterid 0,5 mg (n=1623), tamsulosin 0,4 mg'ı (n=1611) ve kombinasyonu (n=1610) karşılaştıran 4 yıllık CombAT Çalışmasının verileri, tedavinin birinci,ikinci, üçüncü ve dördüncü yılı sırasında araştırmacı kararına göre herhangi bir ilaçla ilişkili adversolay insidansının sırasıyla, dutasterid/tamsulosin kombinasyonu için %22, %6, %4 ve %2 olduğunu,dutasterid monoterapisi için %15, %6, %3 ve %2 olduğunu ve tamsulosin monoterapisi için %13,%5, %2 ve %2 olduğunu göstermiştir. Tedavinin birinci yılında, kombinasyon tedavisi grubundadaha yüksek olan advers olay insidansı, bu grupta gözlemlenen özellikle ejkülasyon hastalıklarıolmak üzere daha yüksek olan üreme hastalıklarına bağlı olmuştur.

6

CombAT çalışmasında tedavinin birinci yılı sırasında, araştırmacının kararına göre %1'e eşit ya da daha fazla bir insidans ile aşağıdaki ilaç ile ilişkili advers olaylar bildirilmiştir; bu olayların dörtyıllık tedavi sırasındaki insidansı aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Tedavi periyodu sırasındaki insidans Sistem Organ Sınıfı Advers Reaksiyon Yıl 1 Yıl 2 Yıl 3 Yıl 4 Kombinasyon3 (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200) Dutasterid (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200) Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112) Sinir sistemi Baş dönmesi hastalıkları Kombinasyon*1 %1,4 %0,1 <%0,1 %0,2 Dutasterid %0,7 %0,1 <%0,1 <%0,1 Tamsulosin %1,3 %0,4 <%0,1 %0 Kardiyak Kalp yetmezliği (karma hastalıklar terimb) Kombinasyon*1 %0,2 %0,4 %0,2 %0,2 Dutasterid <%0,1 %0,1 <%0,1 %0 Tamsulosin %0,1 <%0,1 %0,4 %0,2 Üreme sistemi ve İmpotans c meme hastalıkları Kombinasyon*1 %6,3 %1,8 %0,9 %0,4 Dutasterid %5,1 %1,6 %0,6 %0,3 Tamsulosin %3,3 %1 %0,6 %1,1 Libido değişimi (azalma) c+ Kombinasyon*1 %5,3 %0,8 %0,2 %0 Dutasterid %3,8 %1 %0,2 %0 Tamsulosin %2,5 %0,7 %0,2 <%0,1 Ejakülasyon hastalıkları c Kombinasyon*1 %9 %1 %0,5 <%0,1 Dutasterid %1,5 %0,5 %0,2 %0,3 Tamsulosin %2,7 %0,5 %0,2 %0,3 Meme hastalıklarıd Kombinasyon*1 %2,1 %0,8 %0,9 %0,6 Dutasterid %1,7 %1,2 %0,5 %0,7 Tamsulosin %0,8 %0,4 %0,2 %0 _Bıı belge, güvenli elektroni c imza ile imzalanmışt L _

7

^a Kombinasyon = günde bir kez dutasterid 0,5 mg artı günde bir kez tamsulosin 0,4 mg. ^b Kalp yetmezliği birleşik terimi, konjestif kalp yetmezliği, kardiyak yetmezlik, sol ventrikül yetmezliği, akutkalp yetmezliği, kardiyojenik şok, akut sol ventrikül yetmezliği, sağ ventrikül yetmezliği, akut sağ ventrikülyetmezliği, ventrikül yetmezliği, kardiyopulmoner yetmezlik, konjestif kardiyomiyopatiyi içermektedir.

^c Bu cinsel advers olaylar dutasterid tedavisi ile ilişkilidir (monoterapi ve tamsulosin ile kombinasyon dahil). Bu advers olaylar tedavi bırakıldıktan sonra devam edebilir. Dutasteridin bu kalıcılıktaki rolü bilinmemektedir.^d Meme hassasiyeti ve meme büyümesini içerir.

+ Azalmış semen hacmini içerir.

Pazarlama sonrası veriler:

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları organ sistemi sınıflandırması ve sıklıklara göre verilmiştir. Sıklıklar, çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ve <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ve <1/100),seyrek (>1/10.000 ve <1/1.000) ve izole raporlar dahil çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Pazarlama sonrası veriler gerçeksıklıktan çok raporlama oranına göre saptanmıştır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Döküntü, kaşıntı, ürtiker, lokalize ödem ve anjiyoödem dahil alerjik reaksiyonlar

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Depresif duygudurum

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Alopesi (özellikle vücut tüylerinde dökülme), hipertrikoz

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Testislerde ağrı ve şişlik

Diğer veriler

REDUCE çalışmasında, plasebo verilen erkeklerle karşılaştırıldığında, dutasterid ile tedavi edilen erkeklerde Gleason 8-10 prostat kanserleri daha sık görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Busonuca dutasterid'in prostat hacmini küçültücü etkisinin mi yoksa çalışma ile ilgili faktörlerin mineden olduğu belirlenmemiştir.

Takip eden advers etki klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası kullanımda bildirilmiştir: erkek meme kanseri (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

8

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar ve belirtiler:

AVODART ile yapılan gönüllü çalışmalarında, dutasteridin 40 mg/gün'e (terapötik dozun 80 katı) kadar olan dozları önemli güvenilirlik kaygıları olmaksızın 7 gün boyuncauygulanmıştır. Klinik çalışmalarda, günde 5 mg'lık dozlar 6 ay boyunca verildiğinde, 0,5 mg'lıkterapötik dozlarda meydana gelen advers etkilere ilave herhangi bir etki meydana gelmemiştir.

Tedavi:5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Testosteron 5 alfa redüktaz inhibitörleri ATC kodu

:

G04C B02

Etki mekanizması

Dutasterid 5-alfa redüktazın dual inhibitörüdür. Dutasterid, testosteronun dihidrotestosterona (DHT) dönüşmesinden sorumlu olan tip 1 ve tip 2 5-alfa redüktaz izoenzimlerini inhibe eder. DHT,glandüler prostat dokusunun hiperplazisinden sorumlu primer androjendir.

Farmakodinamik etkiler

BPH için Dutasterid MonoterapisiDHT/Testosteron üzerindeki etkiler:

AVODART'ın günlük dozlarının DHT'nin azalması üzerindeki etkisi doza bağlıdır ve 1-2 hafta içinde gözlenir (sırasıyla

%%

90).

Dutasterid 0,5 mg/gün ile tedavi edilen BPH'li hastalarda, serum DHT'deki medyan düşüş 1 yılda %94, 2 yılda %93 olmuş ve serum testosteronundaki medyan artış hem 1 hem de 2 yılda %19olmuştur.

Prostat Hacmi Üzerindeki Etkisi:

Tedavi başladıktan sonraki bir ay kadar kısa bir süre içerisinde prostat hacminde anlamlı küçülmeler tespit edilmiştir ve küçülmeler 24. aya kadar devam etmiştir (p<0,001). Plasebo grubunda %0,5'likortalama küçülme (başlangıçta 54mL'den 53,7 mL'ye) ile karşılaştırıldığında, AVODART, 12. aydatoplam prostat hacminde %23.6'lık bir ortalama küçülmeye yol açmıştır (54,9 ml'den 42,1 mL'ye).Anlamlı (p<0,001) azalmalar ayrıca henüz bir ayda başlayıp 24. aya devam edecek şekilde prostatgeçiş bölgesi hacminde de görülmüş olup 12. ayda AVODART grubunda prostat geçiş bölgesihacminde %17,8 ortalama azalma (başlangıçta 26,8 mL'den 21,4 mL'ye) olurken, plasebo grubunda%7,9 ortalama artış olmuştur (26,8 mL'den 27,5 mL'ye). Çift kör tedavinin ilk 2 yılında prostathacminde görülen azalma, açık etiketli çalışmaların ek 2 yıllık sürelerinde de sürdürülmüştür.Prostat boyutunda azalma semptomlarda iyileşmeye ve AÜR ve BPH ilişkili ameliyat riskindeazalmaya yol açmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

AVODART 0,5 mg/gün veya plasebo > 30 mL prostat ve 1,5 - 10 ng/mL aralığında PSA değeri bulunan orta ila şiddetli BPH semptomları görülen 4325 erkek gönüllüde 2 yıllık çok merkezli,

Bdge DuM&aırasıı zplasefeosk®nf:ollüjygffJxteöÂxbiR)çalışmada d§ğ£xlenflitriimşRrurB,u. gsalı/şmlarkdaha sonra çalışmada kalıp aynı 0,5 mg dozunu alan tüm hastalarda açık etiketli bir uzama fazı ile 4 yıla devam

9

etmiştir. Başlangıçta plaseboya randomize edilen hastaların %37'si ve dutasteride randomize edilen hastaların %40'ı 4 yılda çalışmada kalmıştır. Açık etiketli uzatma fazlarındaki 2340 gönüllününçoğunluğu (%71)2 yıllık ek açık etiketli tedaviyi tamamlamıştır.

En önemli klinik etkililik parametreleri Amerika Üroloji Derneği Semptom Endeksi (AUA-SI), maksimum idrar akışı (Q

maks

), akut üriner retansiyon ve BPH-ile ilişkili cerrahi insidansı olmuştur.

AUA-SI, BPH ile ilişkili semptomlara ilişkin maksimum 35 skoruna sahip yedi maddeli bir ankettir. Başlangıçta ortalama skor yaklaşık 17'dir. Altı ay sonra bir ve iki yıllık tedavide plasebo grubundakiortalama düzelme sırasıyla 2,5, 2,5 ve 2,3 puan olurken AVODART grubunda sırasıyla 3,2, 3,8 ve4,5 puandır. Gruplar arasındaki fark istatistiksel açıdan anlamlıdır. AUA-SI'da çift kör tedavinin ilkiki yılında görülen düzelme, iki yıllık ek açık uzatma fazlarında devam etmiştir.

Qmaks (maksimum idrar akışı)

Ortalama başlangıç Qmaks değeri çalışmalarda yaklaşık 10 mL/sn olmuştur (normal Qmaks > 15 mL/sn). Bir ve iki yıllık tedaviden sonra plasebo grubundaki akış sırasıyla 0,8 ve 0,9 mL/sndüzelirken AVODART grubunda sırasıyla 1,7 ve 2mL/sn düzelmiştir. Gruplar arasındaki farkın 1 ila24. aylar arasında istatistiksel açıdan anlamlı olduğu belirlenmiştir. Maksimum idrar akış hızındaçift kör tedavinin ilk iki yılında görülen düzelme, iki yıllık açık etiketli devam çalışmalarında devametmiştir.

Akut Üriner Retansiyon ve Cerrahi Girişim

İki yıllık tedaviden sonra AÜR insidansı plasebo grubunda %4,2 ve AVODART grubunda %1,8 bulunmuştur (%57 risk düşüşü). Bu fark istatistiksel açıdan anlamlı olup 42 hastada (%95 GA 3073) bir AÜR vakasının önlenmesi için iki yıl tedavi uygulanması gerektiği anlamına gelmektedir.

BPH ile ilişkili cerrahi insidansı 2 yıllık tedaviden sonra plasebo grubunda %4,1 ve AVODART grubunda %2.2 olmuştur (%48 risk düşüşü). Bu fark istatistiksel açıdan anlamlı olup 51 hastada(%95 GA 33-109) bir cerrahi girişimin önlenmesi için iki yıl tedavi uygulanması gerektiği anlamınagelmektedir.

Saç dağılımı

Dutasteridin saç dağılımı üzerindeki etkisi resmi olarak faz III programında çalışılmamıştır, ancak 5 alfa-redüktaz inhibitörleri saç kaybını önleyebilir ve erkek türü saç kaybı (erkek androgenetikalopesi) olan gönüllülerde saç büyümesini indükleyebilmektedir.

Tiroit fonksiyonu

Tiroit fonksiyonu sağlıklı erkeklerde bir yıllık bir çalışmada değerlendirilmiştir. Serbest tiroksin seviyeleri, dutasterid tedavisinde stabil kalmıştır ancak TSH seviyeleri, bir yıllık tedavinin sonunda,plaseboya göre hafif artmıştır (0,4 MCIU/mL). Diğer yandan, TSH seviyeleri değişken olduğundan,orta TSH aralıkları (1,4 - 1,9 MCIU/mL) normal sınırlar (0,5 - 5/6 MCIU/mL) dahilinde kalmıştır,serbest tiroksin seviyeleri normal aralık içerisinde stabil seyretmiştir ve hem plasebo hem dedutasterid tedavisi için benzer olmuştur; TSH'deki değişiklikler klinik açıdan önemli kabuledilmemiştir. Tüm klinik çalışmalarda, dutasteridin tiroit fonksiyonunu olumsuz etkilediğine dair bir

Belge ^^>k§nif¹görüimemiştir.^

10

Meme neoplazisi

3374 hasta yılı dutasterid maruziyeti sağlayan 2 yıllık klinik çalışmalarda ve 2 yıllık açık uzatmaçalışmasına kayıt sırasında, dutasterid uygulanan hastalarda iki ve plasebo uygulanan hastalarda 1meme kanseri vakası bildirilmiştir. 17489 hasta yılı dutasterid maruziyeti ve 5027 hasta yılıdutasterid ve tamsulosin kombinasyonu maruziyeti sağlayan 4 yıllık CombAT ve REDUCE klinikçalışmalarında, hiçbir tedavi grubunda meme kanseri bildirilmemiştir.

Biri bir ABD (n=339 meme kanseri vakası ve n=6,780 kontrol) ve diğeri bir Birleşik Krallık (n=398 meme kanseri vakası ve n=3930 kontrol) sağlık veri tabanında gerçekleştirilen iki vaka kontrollüepidemiyolojik çalışma, 5-alfa redüktaz inhibitörlerinin kullanımı ile erkek meme kanseri geliştirmeriskinde bir artış göstermemiştir (bkz. Bölüm 4.4). İlk çalışmanın sonuçlarından erkek meme kanseriile pozitif bir ilişki tanımlanmamıştır (meme kanseri tanısından önce <1 yıl kullanım karşısında > 1yıl kullanım için bağıl risk: 0,70: %95 GA 0,34 , 1,45). İkinci çalışmada 5-alfa redüktaz inhibitörlerkullanımı ile ilişkili meme kanseri için tahmini olasılık oranı, kullanılmaması ile karşılaştırıldığında1.08 bulunmuştur (%95 GA 0,62 , 1,87).

Meme kanseri gelişimi ile uzun süreli dutasterid kullanımı arasında nedensel bir ilişki henüz saptanmamıştır.

Erkekfertilitesi üzerindeki etkiler:

Dutasterid 0,5 mg/gün dozunun semen karakteristiği üzerindeki etkileri 18 ila 52 yaşlarındaki sağlıklı gönüllülerde (n=27 dutasterid, n=23 plasebo) 52 haftalık tedavi ve 24 haftalık tedavi sonrasıizlem döneminde değerlendirilmiştir. 52. haftada toplam sperm sayısı, semen hacmi ve spermmotilitesinde başlangıca göre ortalama yüzde düşüş oranı plasebo grubunda başlangıca göre değişimiçin ayarlandığında dutasterid grubunda sırasıyla %23, %26 ve %18 bulunmuştur. Spermkonsantrasyonu ve sperm morfolojisi etkilenmemiştir. 24 haftalık izleme periyodundan sonra totalsperm sayımındaki ortalama değişim oranı dutasterid grubunda başlangıca göre %23 düşük olmayısürdürmüştür. Tüm zaman noktalarında tüm parametreler için ortalama değerler normal aralıktakalıp klinik açıdan anlamlı değişiklik için önceden tanımlanan kriterleri (%30) yerine getirmezken,dutasterid grubundaki iki gönüllüde sperm sayımında 52. haftada başlangıca göre %90'ı aşan düşüşgörülmüş olup 24 haftalık izleme döneminde bu değerler kısmen düzelmiştir. Erkek fertilitesindeazalma olasılığı dışlanamamaktadır.

BPH için Dutasterid ve Tamsulosin Kombinasyon Tedavisi

AVODART 0,5 mg/gün (n = 1623), tamsulosin 0,4 mg/gün (n = 1611) veya AVODART 0,5 mg + tamsulosin 0,4 mg (n = 1610) kombinasyonu, > 30 mL prostat ve 1,5 - 10 ng/mL aralığında PSAdeğeri bulunan orta ila şiddetli BPH semptomları görülen erkek gönüllülerde çok merkezli,uluslararası, randomize, çift kör paralel gruplu bir çalışmada (CombAT çalışması)değerlendirilmiştir. Gönüllülerin yaklaşık %53'ü önceden 5-alfa redüktaz inhibitörü veya alfa blokertedavisi görmüştür. Tedavinin ilk 2 yılı sırasında birincil sonlanım noktası, AUA-SI'ya dayalı olupyaşam kalitesi hakkında ek bir soru içeren 8 maddelik bir araç olan Uluslararası Prostat SemptomSkorunda (IPSS) değişlik olmuştur. 2. yılda ikincil sonlanım noktaları maksimum idrar akış oranı(Qmaks) ve prostat hacmi olmuştur. Kombinasyon, IPSS için AVODART ile karşılaştırıldığında 3.aydan ve tamsulosin ile karşılaştırıldığında 9. aydan itibaren anlamlılığa ulaşmıştır. Qmaksaçısından ise kombinasyon gerek AVODART gerekse tamsulosin için 6. aydan itibaren anlamlılığaulaşmıştır.

11

Tedavinin 4. yılında primer etkinlik son noktası ilk AÜR veya BPH ilişkili cerrahi olayına kadar geçen süredir. 4 yıllık tedaviden sonra tamsulosin monoterapisi ile kıyaslandığında kombinasyontedavisi, AÜR riskini ve BPH ilişkili cerrahi riskini istatistiksel açıdan belirgin derecededüşürmüştür (% 65.8 risk azalması, p< 0,001 [%95 GA (güven aralığı) %54,7 ila %74,1]). 4. yılitibariyle AÜR veya BPH ilişkili cerrahi insidansı kombinasyon tedavisi için %4,2, tamsulosin için%11,9 bulunmuştur (p<0,001). AVODART monoterapisi ile karşılaştırıldığında, kombinasyontedavisi AÜR veya BPH ilişkili cerrahi riskini %19,6 azaltmıştır (p=0,18 [%95 GA -%10,9 ila%41,7]). 4. yılda itibariyle AÜR veya BPH ilişkili cerrahi insidansı, kombinasyon tedavisi için%4,2 , AVODART tedavisi için %5,2 olmuştur.

4 yıllık tedaviden sonra ikincil sonlanım noktaları klinik progresyona kadar geçen süre (IPSS'de > 4 puan bozulma, AÜR, inkontinans, üst idrar yolu enfeksiyonu (ÜİYE) ve böbrek yetmezliğini içerenBPH ile ilişkili olaylardan oluşan birleşik tanım), Uluslararası Prostat Semptom Skorunda (IPSS),maksimum idrar akışı oranında (Qmaks) ve prostat hacminde değişikliği içermiştir. 4 yıllıktedaviden sonraki sonuçlar aşağıda sunulmaktadır.

4844 erkekte tamsulosin ile kombinasyon halinde AVODART'ın incelendiği 4 yıllık bir BPH çalışmasında (CombAT çalışması), kalp yetmezliği bileşik terimi insidansı kombinasyon

Bdge Dgrapla^ııfida¹^şr^TT

ük^t§^ref^eb°ul^tu^/n^amu-ştuf^şbyAvodart

12

4/1623 (% 0,2) ve tamsulosin 10/1611 (% 0,6).

Daha önce prostat kanserine ilişin biyopsi sonucu negatif bulunan ve başlangıçtaki PSA değeri 5060 yaş erkeklerde 2,5 ng/mL ile 10ng/mL arasında ve 60 yaş üzeri erkeklerde 3 ng/mL ile 10ng/mL arasında olan, 50 ila 75 yaşlarındaki 8231 erkek ile gerçekleştirilen ayrı bir 4 yıllık çalışmada(REDUCE çalışması), kalp yetmezliğinin birleşik son nokta insidansı, AVODART kullananhastalarda (30/4105, %0,7), plasebo grubunda yer alan hastalardakine (16/4126, %0,4) göre dahayüksek bulunmuştur. Bu çalışmada bir post hoc analiz, AVODART kullanıp alfa blokerkullanmayan hastalar (18/2953, %0,6), plasebo ve bir alfa bloker kullanan hastalar (1/1399, <%0,1)ve plasebo kullanıp alfa bloker kullanmayan hastalar (15/2727, %0,6) ile karşılaştırıldığındaAVODART ve bir alfa bloker kullanan hastalarda birleşik terim kalp yetmezliği insidansının dahayüksek olduğunu göstermiştir.

12 randomize, plasebo veya karşılaştırma ajanı kontrollü klinik çalışmanın (n=18,802) AVODART kullanımı ile ilgili olarak kardiyovasküler advers olay geliştirme riskinin değerlendirildiği bir metaanalizinde kalp yetmezliği (RR 1,05; %95 GA 0,71, 1,57), akut miyokart enfarktüsü (RR 1.00; %95GA 0,77, 1,30) veya inme (RR 1,20; %95 GA 0,88, 1,64) riskinde tutarlı, istatistiksel açıdan anlamlıbir artış bulunmamıştır.

Prostat Kanseri ve Yüksek Dereceli Tümörler

Daha önce prostat kanserine ilişin biyopsi sonucu negatif bulunan ve başlangıçtaki PSA değeri 5060 yaş erkeklerde 2,5 ng/mL ile 10ng/mL arasında ve 60 yaş üzeri erkeklerde 3 ng/mL ile 10ng/mL arasında olan, 50 ila 75 yaşlarındaki 8231 erkekte plasebo ile AVODART'ın 4 yıllık birkarşılaştırmasında (REDUCE çalışması), 6706 gönüllüde Gleason skorlarının belirlenmesineyönelik analize uygun prostat iğne biyopsisi verilerine ulaşılabilmiştir. Çalışmada prostat kanseritanısı konmuş 1517 kişi yer almıştır. Her iki tedavi grubunda biyopsi ile tespit edilebilir prostatkanserlerinin büyük bir bölümü, düşük dereceli olarak sınıflandırılmıştır (Gleason 5-6, %70).

Plasebo grubu (n=19, %0,6) ile karşılaştırıldığında AVODART grubunda (n=29, %0,9) Gleason 810 prostat kanseri insidansı daha yüksek bulunmuştur (p=0.15). 1 ile 2. yıllarda, Gleason 8 - 10 kanserli gönüllülerin sayısı, AVODART grubu (n=17, %0,5) ile plasebo grubunda (n=18, %0,5)benzerdir. 3 ve 4. yıllarda, plasebo grubu (n=1, <%0,1) ile karşılaştırıldığında AVODART grubunda(n=12, %0,5) daha fazla Gleason 8 - 10 kanseri tanısı konulmuştur (p=0,0035). Prostat kanseri riskitaşıyan erkeklerde 4. yıldan sonra AVODART'ın etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Plasebogrubunda Gleason 8 - 10 kanseri tanısı konan gönüllülerin yüzdesi, 3 ve 4. yıllarda, 1 ve 2. yıllardaolduğundan daha düşük olmakla beraber (sırasıyla, %0,5 oranına karşı <%0,1); AVODARTgrubunda Gleason 8 - 10 kanseri tanısı konan gönüllülerin yüzdesi, çalışma periyodu boyunca (1 ve2. yıllar ve 3 ve 4. yıllar) tutarlı olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Gleason 7 - 10 kanserlerin insidansındabir fark görülmemiştir (p=0.81).

REDUCE çalışmasının 2 yıllık ek takibinde herhangi bir yeni Gleason 8-10 prostat kanseri vakası tanımlanmamıştır.

Protokolde biyopsi gerekliliği bulunmayan ve tüm prostat kanseri tanılarının bir nedene bağlı biyopsiden sonra konduğu 4 yıllık bir BPH çalışmasında (CombAT), Gleason 8-10 kanseri oranları,AVODART için (n=8, %0,5), tamsulosin için (n=11, % 0,7) ve kombinasyon tedavisi için (n=5,%0,3) olmuştur.

Dört farklı epidemiyolojik, popülasyon tabanlı çalışmada (ikisi toplam 174,895 kişilik popülasyona, biri 13,892 kişilik popülasyona ve biri 38058 kişilik popülasyona dayalı), 5-alfa redüktazinhibitörlerinin kullanımının yüksek evre prostat kanseri veya prostat kanser gelişimi ya da genel

mortalite ile ilişkili olmadığını göstermiştir. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

13

AVODART ile yüksek dereceli prostat kanseri arasındaki ilişki açık değildir.

Cinsel fonksiyon üzerindeki etkiler

Dutasterid-tamsulosin sabit dozlu kombinasyonunun cinsel fonksiyon üzerindeki etkileri BPH'li cinsel olarak aktif erkeklerde yürütülen çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir(n=243 dutasterid-tamsulosin kombinasyonu, n=246 plasebo). Kombinasyon grubunda 12. aydaErkeklerin Cinsel Sağlığı Anketi (MSHQ) skorunda istatistiksel olarak anlamlı (p<0.001) daha fazlaazalma (kötüleşme) gözlenmiştir. Azalma ereksiyon domenlerine kıyasla başlıca boşalma ve geneltatmin domenlerindeki kötüleşme ile ilişkilidir. Bu etkiler çalışma katılımcılarının plaseboya kıyaslaçalışma süresince istatistiksel olarak anlamlı daha fazla memnuniyet ile derecelendirilmişkombinasyon algısını değiştirmemiştir (p<0,05). Bu çalışmada 12 aylık tedavi sırasında cinseladvers olaylar meydana gelmiş ve bunların yaklaşık yarısı tedaviden sonraki 6 ay içinde düzelmiştir.

Dutasterid-tamsulosin kombinasyonu ve dutasterid monoterapisinin cinsel fonksiyon advers etkilerine yol açtığı bilinmektedir (bkz. bölüm 4.8).

CombAT ve REDUCE dahil diğer klinik çalışmalarda gözlendiği üzere, cinsel fonksiyon ile ilişkili advers olayların insidansı devam eden tedavi ile zaman içerisinde azalmaktadır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Dutasteridin farmakokinetiği, birinci dereceden absorpsiyon prosesi ve bir doyurulabilir (konsantrasyona bağlı) ve bir doyurulamaz (konsantrasyondan bağımsız) olmak üzere iki paraleleliminasyon yolağı olarak tanımlanabilir.

Emilim:

Dutasterid yumuşak jelatin kapsüller içinde çözelti şeklinde oral yoldan uygulanır. Tek bir 0,5 mg'lık dutasterid yumuşak kapsülün oral yoldan uygulanmasının ardından dutasteridin dorukserum konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre 1 ile 3 saat arasındadır.

Mutlak biyoyararlanım 2 saatlik intravenöz infüzyona göre yaklaşık olarak

%

60'tır. Yemekle birlikte alınması dutasteridin biyoyararlanımını etkilemez.

Dağılım:

Tek ve tekrarlayan oral dozları takiben bildirilen farmakokinetik veriler, dutasteridin geniş bir dağılım hacmi (300-500 mL) olduğunu göstermiştir. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır(> % 99,5).

Günlük doz sonrasında, dutasterid serum konsantrasyonları 1 ay sonra kararlı durum konsantrasyonunun % 65'ine, 3 ay sonra ise yaklaşık % 90'ına ulaşır. 6 ay boyunca günde bir defa0,5 mg'lık doz sonrası yaklaşık 40 ng/mL'lik kararlı durum serum konsantrasyonlarına (Css)ulaşılır. Aynı serumdaki gibi, semendeki dutasterid konsantrasyonları da 6 ayda kararlı durumaulaşır. 52 haftalık tedavi sonrasında semen dutasterid konsantrasyonları 3,4 ng/mL'likbir ortalamaya ulaşır (0,4 - 14 ng/mL aralığı). Serum semen dutasterid oranı ortalama %11,5'dir.

14

Biyotransformasyon:

İn vitro,,

CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 ve CYP2D6 tarafından metabolize edilmez.

Doz sonrası kararlı duruma ulaşmayı takiben insan serumunda, değişmemiş dutasterid, 3 majör metabolit (4'-hidroksidutasterid, 1,2-dihidroksidutasterid ve 6-hidroksidutasterid) ve iki minörmetabolit (6,4'-dihidroksidutasterid ve 15-hidroksidutasterid) kütle spektrometrik yöntemledeğerlendirilerek gösterilmiştir. Dutasteridin insan serumundaki beş metaboliti, sıçan serumundateşhis edilmiştir; ancak insan ve sıçan metabolitlerinin 6. ve 15. konumlarındaki hidroksililavelerinin stereokimyası bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Dutasterid geniş ölçüde metabolize edilir. İnsanlarda kararlı duruma kadar oral yoldan verilen 0,5 mg/gün dutasterid sonrası, uygulanan dozun

%%

5,4) feçesle dutasteridolarak atılır. Geri kalan, her biri ilaçla ilgili madde olan % 39, % 21, % 7 ve % 7 oranlarında 4majör metabolit ve 6 minör metabolit (her biri % 5'ten az) şeklinde feçesle atılır.

İnsan idrarında değişmemiş dutasterid sadece eser miktarda (dozun % 0,1'den az) bulunur. Dutasterid, düşük serum konsantrasyonlarında (3 ng/mL'den az), hem konsantrasyona bağlı hem dekonsantrasyondan bağımsız olarak iki eliminasyon yolu ile atılır. 5 mg veya daha az miktardaki tekdozlar, hızlı klerens ve3 ile 9 gün arasında kısa bir yarı ömür göstermiştir.

3 ng/mL nin üstündeki serum konsantrasyonlarında dutasterid, başlıca lineer, sature olmayan eliminasyonla, 3-5 haftalık yarılanma ömrü ile, yavaş olarak (0,35-0,58 L/s) atılır. Terapötikkonsantrasyonlarda, dutasteridin terminal yarılanma ömrü 3-5 haftadır ve 0,5 mg/gün tekrarlanandozundan sonra daha yavaş bir klerens söz konusudur, total klerens lineer ve konsantrasyonabağımlıdır. Serum konsantrasyonları tedavinin kesilmesinden 4 ile 6 ay sonraya kadar saptanabilirdüzeyde (0,1 ng/mL'den daha yüksek) kalır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

: Dutasteridin farmakokinetiği ve farmakodinamiği tek bir 5 mg'lık dutasterid dozu sonrası 24 ve 87 yaş arası 36 sağlıklı erkek üzerinde değerlendirilmiştir. Dutasterid EAA (konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan) ve Cmaks (maksimum gözlenen konsantrasyon) değerleriyle gösterilenmaruz kalma derecesi yaş grupları karşılaştırıldığında istatistiksel açıdan farklı değildir. 50-69 yaşgrubunu, erkeklerin çoğunluğunun BPH tehdidi altında olduğu 70'ten büyük yaş grubuylakarşılaştırıldığında, dutasteridin yarı ömrü istatistiksel açıdan farklı olmamıştır. DHT'dakidüşüşe bakılarak, yaş grupları arasında ilaç etkisinde bir fark gözlenmemiştir. Sonuçlar yaşabağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması gerekmediğini göstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin dutasterid farmakokinetiği üzerindeki etkisi

incelenmemiştir. Bununla birlikte, dutasteridin kararlı durumdaki 0,5 mg'lık dozunun % 0,1'inden azı insan idrarında bulunur, bu yüzden de böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir dozayarlaması gerekmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

: Karaciğer yetmezliğinin dutasterid farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.2).

15

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriKarsinogenez, mutagenez

Çok sayıdaki mutajenisite testinde dutasterid genotoksik bulunmamıştır.

Sıçanlarda yapılan karsinojenite çalışmasında, klinik olarak maruz kalınan miktarın 158 katı yüksek dozda, testisteki iyi huylu interstisyal hücre tümörleri görülme oranlarında bir artışolmuştur. Bununla birlikte, sıçanlardaki interstisyal hücre hiperplazisi ve adenoma oluşumunda roloynadığı düşünülen endokrin mekanizmalar insanlarla ilgili değildir. Fareler üzerinde yapılankarsinojenite çalışmasında tümör profili üzerinde klinik açıdan ilgili etkiler bulunamamıştır.

Üreme toksikolojisi

Üreme toksisite bulguları 5 alfa-redüktaz inhibisyonunun farmakolojik aktivitesi ile uyumludur. Bunlar arasında, erkek sıçan ve köpeklerde, yardımcı üreme organları üzerindeki etkiler ve erkeksıçanlarda ise dölleme yeteneğinde reversibl bir azalma yer almaktadır. Sperm gelişimi,konsantrasyonu veya motilitesi üzerinde herhangi bir etki bulunmadığından, bunun klinik açıdanönemi olmadığı düşünülmektedir. Oral yoldan dutasterid verilen dişi sıçan ve tavşanların erkekfetüslerinde dış üreme organlarında dişileşme (feminizasyon) kaydedilmiştir. Bununla birlikte,gebe Rhesus maymunlarına embriyofetal gelişim sırasında 2010 ng/hayvan/gün dozuna kadarintravenöz yoldan verilen dutasterid advers maternal veya fetal toksisitiye neden olmamıştır. Budoz, dutasterid verilmiş bir erkekten gelen 5 mL semene maruz kalmanın bir sonucu olarak(absorpsiyon %100 kabul edilmiştir), 50 kg'lık bir kadındaki maksimum potansiyel günlük dozunen az 186 katını (ng/kg bazında) temsil etmektedir.

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisi

Klinik dozdan büyük ölçüde daha yüksek miktarlarda maruz kalma durumlarında, sıçanlarda (425 kat) ve köpeklerde (315 kat) merkezi sinir sistemi (MSS) ile ilgili spesifik olmayan etkilergörülmüştür.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kaprilik/kaprik asit monodigliseritleri

Bütil hidroksitoluen

Jelatin (sığırdan elde edilmiştir.)

Gliserin

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

Kapsül lubrikantları olarak orta zincirli trigliseritler ve lesitin bulunur.

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'yi aşmayan sıcaklıklarda, oda sıcaklığında ve kuru bir yerde muhafaza edilmelidir.

Belge iy>ğralmxıaKodıuJZ5iö6MPFvS2kOZW5S,YnLfvZrasXZlAxZlAx_c , Belge Takip Adreskhttos:/Vwww.turkive.gov.tWsaslik-titck-ebys₁ , , Belge Takip Adreskhttos:/Vwww.turkive.gov.tWsaslik-titck-ebys₁ ,

Kapsüller epvDC kaplı TvC ve alüminyum folyodan oluşan blisterler içmdeeambalajlanmrşlardır.

16

Blisterler karton kutular içindedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Dutasterid deriden absorbe olur, bu yüzden kadınlar ve çocuklar çatlak kapsüllerle temastan kaçınmalıdır. Çatlak kapsüllerle temas gerçekleştiğinde, temas eden bölge derhal su ve sabunlayıkanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4. ve Bölüm 4.6.).

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline ilaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No.173, 1.Levent Plaza, B Blok 34394 1.Levent/İstanbul Tel no:0 212 339 44 00

Faks no: 0 212 339 45 00

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

114/36

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17