Rovaran 15 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ROVARAN 15 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Rivaroksaban 15 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz (sığır kaynaklı laktoz) 19,50 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert Kapsül

Beyaz renkte toz içeren, kapak ve gövde kısmı opak sarı renkte ''3'' numara HPMC kapsüller

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

ROVARAN, non-valvüler atriyal fibrilasyonu olan;

• konjestif kalp yetmezliği,

• hipertansiyon,

• yaş >75,

• diabetes mellitus,

• önceden geçirilmiş inme ya da geçici iskemik atak

gibi bir ya da birden fazla risk faktörüne sahip yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir.

ROVARAN yetişkin hastalarda, Derin Ven Trombozu (DVT) tedavisi ile akut DVT sonrası rekürren DVT ve Pulmoner Embolizmin (PE) önlenmesinde endikedir.

ROVARAN, yetişkin hastalarda Pulmoner Embolizm (PE) tedavisi ile rekürren PE ve DVT'nin önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İnme ve sistemik embolizmin önlenmesi

Önerilen doz günde 1 kez 20 mg'dır. Bu doz aynı zamanda önerilen maksimum dozdur. Tedaviye, inme ve sistemik embolizmden korumanın kanama riskinden ağır bastığı sürece uzunsüre devam edilmelidir (bkz. 4.4 bölüm “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

1/31

Bir doz unutulursa, hasta ROVARAN'ı hemen almalı ve ertesi gün, önerildiği gibi günde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımıikiye katlanmamalıdır.

Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizm (PE) tedavisinde ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesinde

Akut DVT ve PE başlangıç tedavisi için önerilen doz, ilk üç hafta

günde iki kezgünde tekdoz

ROVARAN 20 mg'dır.

Majör geçici risk faktörlerinin (örn. kısa süre önce majör ameliyat veya travma) tetiklediği DVT'si veya PE'si olan hastalarda kısa süreli tedavi (en az 3 ay) düşünülmelidir. Majör geçicirisk faktörleri ile ilgili olmayan tetiklenmiş DVT veya PE'si, tetiklenmemiş DVT'si veyaPE'si veya rekürren DVT veya PE öyküsü olan hastalarda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.

Rekürren DVT ve PE'ye yönelik uzatılmış tedavide (en az 6 ay DVT veya PE tedavisinin tamamlanmasının ardından), önerilen doz günde bir kez 10 mg'dır. Komplike komorbiteleriolan veya günde bir kez ROVARAN 10 mg ile uzatılmış tedavide rekürren DVT veya PEgeliştirmiş hastalar gibi rekürren DVT veya PE riski yüksek olarak değerlendirilen hastalarda,günde bir kez ROVARAN 20 mg düşünülmelidir.

Tedavinin süresi ve doz seçimi, kanama riskine karşı tedavinin getireceği faydanın dikkatle değerlendirilmesinden sonra kişiye özel olarak belirlenmelidir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri”).

	Zaman periyodu	Doz planı	Toplam günlük doz
Rekürren DVT ve PE'nin tedavisi ve önlenmesi	İlk 21 gün	Günde iki kez 15 mg	30 mg
	22. gün ve sonrası	Günde bir kez 20 mg	20 mg
Rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi	En az 6 aylık DVT veya PE tedavisinintamamlanmasınınardından	Günde bir kez 10 mg veya günde bir kez20 mg	10 mg veya 20 mg

Uygulama şekli:

ROVARAN oral yoldan kullanım içindir.

Kapsüller yemeklerle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Günde iki kez 15 mg tedavi fazında (1-21. günler) bir doz unutulursa:

Hasta günlük 30 mg dozu sağlamak için unuttuğu dozu hemen almalıdır. Bu durumda iki tane 15 mg kapsül birlikte alınabilir. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde iki kez 15mg kapsül ile devam etmelidir.

Günde bir kez tedavi fazında bir doz unutulursa,

Hasta ROVARAN'ı hemen almalı ve ertesi gün önerildiği gibi günde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiyekatlanmamalıdır.

2/31

Tedavinin vitamin K antagonistlerinden (VKA) ROVARAN'a değiştirilmesi

İnme ve sistemik embolizmin önlenmesi için tedavi gören hastalarda, VKA tedavisidurdurulmalı ve INR (Uluslararası normalizasyon oranı) < 3,0 olduğunda ROVARANtedavisine başlanmalıdır.
DVT, PE ve rekürrensin önlenmesi için tedavi gören hastalarda, VKA tedavisi durdurulmalı ve INR < 2,5 olduğunda ROVARAN tedavisi başlatılmalıdır.

Hastalar VKA tedavisinden ROVARAN'a değiştirilirken, ROVARAN alınmasının ardından INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, ROVARAN'ın antikoagülan aktivitesiniölçmek için geçerli bir ölçüm değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğertıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

Tedavinin ROVARAN'dan vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi

ROVARAN tedavisinden VKA tedavisine geçiş sırasında yetersiz antikoagülasyon olasılığımevcuttur. Alternatif herhangi bir antikoagülana geçişte sürekli ve yeterli antikoagülasyonsağlanmalıdır. ROVARAN'ın INR yükselmesine katkıda bulunabileceğine de dikkatedilmelidir.

ROVARAN'dan VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR >2,0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değişim periyodunun ilk iki günü için VKA'nın standart başlangıç dozukullanılmalı ve onu INR testi rehberliğinde VKA dozu takip etmelidir. Hastalar hemROVARAN ve hem de VKA kullanırken INR ROVARAN'ın bir sonraki dozundan önce testedilmeli ancak önceki dozdan sonra 24 saatten önce test edilmemelidir. ROVARAN'ınkesilmesinin ardından son dozdan 24 saat sonra INR testi güvenilir biçimde yapılabilir (bkz.bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri” ve bölüm “5.2Farmakokinetik özellikler”).

Tedavininparenteral antikoagülanlardan ROVARAN'a değiştirilmesi

Halihazırda parenteral bir antikoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda, parenteral antikoagülan kesilir ve ROVARAN tedavisine parenteral ilacın (örn. düşük molekül ağırlıklıheparin) bir sonraki planlanan dozundan 0 ila 2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteralilacın (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanır.

Tedavinin ROVARAN'dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi

İlk parenteral antikoagülan dozu bir sonraki ROVARAN dozunun alınacağı zamanda

uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi: 15-29 ml/dak) olan hastalardan elde edilen kısıtlı klinik veriler, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarının anlamlı derecede arttığına işaretetmektedir. Bu nedenle, ROVARAN bu hasta popülasyonunda dikkatli kullanılmalıdır.Kreatinin klerensi <15 ml/dak olan hastalarda ROVARAN kullanımı önerilmemektedir (bkz.bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” ve bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Orta derecede (kreatinin klerensi: 30-49 ml/dak) ve ciddi (kreatinin klerensi: 15-29 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıda belirtilen dozlar uygulanmalıdır:

• Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde önerilen günlük doz, günde bir kez 15 mg'dır (bkz. bölüm “5.2Farmakokinetik özellikler”).

3/31

• DVT tedavisi, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi için: Hastalar ilk 3 hafta günde iki kez 15 mg ile tedavi edilmelidir. Sonrasında, önerilen doz günde 1 kez20 mg olduğundan hasta ile ilgili değerlendirilen kanama riski rekürren DVT vePEriskinden fazlaysa günde tek doz 20 mg'den günde tek doz 15 mg'ye olacak şekildedoz azaltılması düşünülmelidir. 15 mg dozun kullanımına yönelik öneri farmakokinetikmodellemesine dayanmakta olup bu klinik ortamda çalışılmamıştır (bkz. bölüm “4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”, bölüm “5.1 Farmakodinamiközellikler” ve “5.2Farmakokinetik özellikler”). Önerilen doz günde bir kez 10 mg olduğunda, önerilendoz için doz ayarlaması gerekli değildir.

Hafif derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi: 50 - 80 ml/dak) olan hastalara ROVARAN uygulandığında doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2Farmakokinetik özellikler”).

Karaciğer yetmezliği:

ROVARAN, Child Pugh B ve C derecesinde sirozu olan hastalar dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olanhastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar” ve “5.2 Farmakokinetiközellikler”).

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Vücut ağırlığı: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Cinsiyet: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Pediyatrik popülasyon:

ROVARAN'ın güvenlilik ve etkililiği 0 ile 18 yaş arası çocuklarda belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, 18 yaşından küçüklerde ROVARAN kullanımıönerilmemektedir.

Kardiyoversiyon geçiren hastalar:

Kardiyoversiyona ihtiyaç duyabilecek hastalarda ROVARAN tedavisi başlatılabilir veya sürdürülebilir. Daha önce antikoagülan ile tedavi görmemiş hastalarda transözefajiyalekokardiyogram (TEE) destekli kardioversiyon için, yeterli antikoagülasyonu sağlamaküzereROVARAN tedavisi kardiyoversiyondan en az 4 saat önce başlatılmalıdır (bkz. bölüm “5.1Farmakodinamik özellikler” ve bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Tüm hastalar için, kardiyoversiyondan önce hastanın ROVARAN'ı reçete edildiği gibi aldığına dair teyit alınmalıdır. Tedavinin başlatılması ve süresine ilişkin kararlardakardiyoversiyon geçiren hastalarda antikoagülan tedavisi için yerleşik kılavuz önerileridikkate alınmalıdır.

Perkütan koroner girişim (PKG) sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:

Oral antikoagülan gereken ve stent yerleşimli PKG uygulanan non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalarda en fazla 12 ay süreyle bir P2Y12 inhibitörüne ek olarak, günde bir kez15 mg ROVARAN azaltılmış dozu (veya orta derecede böbrek yetmezliği [kreatinin klerensi:30 - 49 ml/dak.] olan hastalar için günde bir kez 10 mg ROVARAN) ile ilgili sınırlıdeneyimmevcuttur (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” ve bölüm “5.1Farmakodinamik özellikler”).

4/314.3. Kontrendikasyonlar

ROVARAN aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Klinik olarak anlamlı aktif kanaması olan hastalarda,

• Mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon, kanama riski yüksek malignneoplazm varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya omurilik yaralanmaları, yenigeçirilmişbeyin, omurilik veya oftalmoloji ameliyatı, yakın zamanda gelişmiş olan intrakraniyalkanama, bilinen veya şüphelenilen özefagus varisleri, arteriyovenöz malformasyonlar,vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal ya da intraserebral vasküler anomalilergibi majör kanama bakımından anlamlı risk teşkil eden lezyon veya durumlar,

• Açık bir santral venöz veya arteriyel kateterin açık kalması için gereken dozlardafraksiyone olmayan heparin (UFH) kullanılan durumlar veya antikoagülan tedavidegeçiş yapılan özel koşullar (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”) hariç olmaküzere, herhangi bir diğer antikoagülan ilaçla [örn. UFH, düşük molekül ağırlıklıheparinler (enoksaparin, dalteparin vb.), heparin türevleri (fondaparinuks vb.) oralantikoagülanlar (varfarin, apiksaban, dabigatran eteksilat, edoksaban vb.)] eşzamanlıtedavi (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”),

• Child Pugh B ve C'li siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdananlamlı kanama riskiyle ilişkili hepatik hastalık (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetiközellikler”),

• Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. bölüm “4.6 Gebelik ve laktasyon”).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi dönemi boyunca antikoagülasyon uygulamaya uygun klinik denetim önerilir.

Kanama riski:

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi, ROVARAN alan hastaların kanama belirtileri açısından dikkatle gözlemlenmesi gerekmektedir. Kanama riskinin arttığı durumlarda dikkatle kullanılmasıtavsiye edilmektedir. Ciddi kanama meydana gelirse ROVARAN uygulaması kesilmelidir.(bkz. bölüm “4.9 Doz aşımı ve tedavisi”).

Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan adet kanaması dahil genitoüriner kanama gibi) veanemi,VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür.Bu yüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, uygun olarak değerlendirilecek şekildehemoglobin/hematokrite yönelik laboratuvar testleri, gizli kanamayı tespit etmek ve belirginkanamanın klinik açıdan anlamını tayin etmek için çok değerli olabilir.

5/31

Aşağıda ayrıntılı açıklandığı üzere, pek çok hasta alt grubu yüksek kanama riski altındadır.

Bu yüzden, yüksek kanama riski altındaki hastalarda ikili antiplatelet tedavisi ile kombine olarak ROVARAN kullanımı, aterotrombotik olayların önlenmesi açısından faydaya karşıdengelenmelidir. Buna ilaveten, bu hastalar tedavi başlatıldıktan sonra kanamakomplikasyonları ve anemi belirti ve semptomları açısından dikkatlice izlenmelidir (bkz.bölüm “4.8 İstenmeyen etkiler”).

Hemoglobin ya da kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa, kanama yeri aranmalıdır.

Rivaroksaban ile tedavi rutin maruziyet takibi gerektirmemesine rağmen, kalibre edilmiş kantitatif bir anti-faktör Xa testi ile ölçülmüş rivaroksaban seviyeleri, rivaroksabanmaruziyeti bilgisinin doz aşımı ve acil cerrahi gibi klinik kararları almaya yardım edebileceğiistisnai durumlarda faydalı olabilir (bkz. Bölüm “5.1 Farmakodinamiközellikler” ve bölüm“5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) rivaroksaban plazma düzeyleri, kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede (ortalama1.6 kat) yükselebilir. ROVARAN, kreatinin klerensi: 15 - 29 ml/dak. olanhastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Kreatinin klerensi <15 ml/dak. olan hastalarda kullanılmasıönerilmemektedir (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli” ve bölüm “5.2Farmakokinetik özellikler”).

Rivaroksaban'ın plazma konsantrasyonlarını artıran diğer ilaçları eş zamanlı olarak alan böbrek yetmezliği olan hastalarda ROVARAN dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbiürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler:

Azol-antimikotikler (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile eşzamanlı sistematik tedavi gören hastalardaROVARAN önerilmemektedir. Bu etkin maddeler hem CYP3A4'ün, hem de P-gp'nin güçlüinhibitörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinik olarakönemli derecede arttırabilir (ortalama 2,6 kat); bu da kanama riskinde yükselmeyeyolaçabilir (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

Hastalar, non-steroidal anti-inflamatuvar tıbbi ürünler (NSAİİ'lar), asetilsalisilik asit, trombosit agregasyon inhibitörleri veya seçici serotonin yeniden alım inhibitörleri (SSRI)veya serotonin norepinefrin yeniden alım inhibitörleri (SNRI) gibi hemostazı etkileyen tıbbiürünlerle eş zamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Ülseratif gastrointestinalhastalık riski olan hastalarda uygun bir proflaktik tedavi düşünülebilir (bkz. bölüm “4.5 Diğertıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

Diğer kanama riski faktörleri:

Rivaroksaban, diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda önerilmemektedir:

• Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları

• Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon

• Aktif ülser olmaksızın potansiyel olarak kanama komplikasyonuna yol açabilecek diğergastrointestinal hastalıklar (ör. inflamatuar bağırsak hastalığı, özofajit, gastrit vegaströzofageal reflü hastalığı)

• Vasküler retinopati

6/31

Bronşiektazi ya da pulmoner kanama öyküsü

Prostetik kalp kapakçığı olan hastalar:

Rivaroksaban, yakın zamanda transkateter aort kapak replasmanı (TAVR) geçirmiş hastalarda tromboprofilaksi için kullanılmamalıdır. Prostetik kalp kapakçıkları olanhastalarda ROVARAN'ın güvenliliği ve etkililiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır;dolayısıyla ROVARAN'ın bu hasta popülasyonu için yeterli anti-koagülasyon sağladığınıdestekleyen veri mevcut değildir. Bu hastalar için ROVARAN ile tedavi önerilmemektedir.

Antifosfolipid sendromlu hastalar

Antifosfolipid sendromu tanısı ve tromboz öyküsü bulunan hastalarda, rivaroksaban dahil olmak üzere direkt etkili oral antikoagülan (DOAK) kullanımı önerilmez. Özellikle üçlüpozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein Iantikorları) hastalarda, DOAK tedavisi, K vitamini antagonisti tedavisine kıyasla, dahayüksek oranda rekürren trombotik olaylarla ilişkili olabilir.

Perkütan koroner girişim sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:

Klinik veriler, birincil hedefi, perkütan koroner girişim sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalarda güvenliliği değerlendirmek olan girişimsel bir çalışmadan elde edilmektedir. Bu popülasyondaki etkililik verileri sınırlıdır (bkz. Bölüm“4.2Pozoloji ve uygulama şekli” ve “5.1 Farmakodinamik özellikler”). İnme/geçici iskemik atak(TIA) öyküsü olan hastalara ilişkin veri mevcut değildir.

Hemodinamik açıdan stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi gereken hastalar:

ROVARAN'ın hemodinamik açıdan stabil olmayan veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi uygulanması söz konusu olan pulmoner embolizm tanılı hastalardakigüvenlilikve etkililiği belirlenmemiş olduğundan, ROVARAN bu gibi klinik durumlarda fraksiyoneolmayan (standart) heparine alternatif olarak önerilmemektedir.

Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon:

Nöraksiyal anestezi (spinal/epidural anestezi) ya da spinal/epidural ponksiyon uygulandığında, tromboembolik komplikasyonların önlenmesi için antitrombotik ajanlarlatedavi gören hastalarda, uzun dönemli veya kalıcı paraliz ile sonuçlanabilecek epidural ya daspinal hematom gelişme riski meydana gelir.

Bu olaylara ilişkin risk, ameliyat sonrası kalıcı epidural kateterlerin kullanımı sırasında ya da hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımıyla artabilir. Bu risk, travmatikya da tekrarlanan epidural veya spinal ponksiyon ile de artabilir.

Hastaların nörolojik bozukluk belirti ve semptomlarına (örn. bacaklarda hissizlik ya da güçsüzlük, bağırsak veya mesane işlev bozuklukları) karşı sık sık izlenmesi gerekmektedir.Eğer nörolojik bozukluk tespit edilirse, acil tanı ve tedavi gerekir. Antikoagüle olmuşhastalarda veya tromboprofilaksi için antikoagüle edilecek hastalarda nöraksiyalmüdahaleden önce, doktorun riske karşı olası faydayı değerlendirmesi gerekir. Budurumlarda ROVARAN 15 mg'ın kullanımı ile ilgili klinik deneyim bulunmamaktadır.

Rivaroksaban ve nöraksiyal (epidural/spinal) anestezi veya spinal ponksiyonun eş zamanlı kullanımıyla ilişkilendirilen potansiyel kanama riskini azaltmak için rivaroksabanınfarmakokinetik profili göz önünde bulundurulmalıdır. Rivaroksabanın antikoagülan etkisinindüşük olduğu tahmin edildiğinde, epidural kateter veya lomber ponksiyon yerleştirme veyaçıkarma işlemi en iyi şekilde yapılır. Bununla birlikte, her hastada yeterli oranda düşükantikoagülan etkiye ulaşma süresi kesin olarak bilinmemektedir.

7/31

Epidural kateterin çıkarılması için ve genel FK özelliklere dayalı olarak, son rivaroksaban uygulamasından sonra yarılanma ömrünün en az 2 katı oranda bir süre, yani genç hastalardaen az 18 saat, yaşlı hastalarda ise 26 saat geçmelidir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetiközellikler”). Bir sonraki rivaroksaban dozu, kateterin çıkarılmasının üzerinden en az 6 saatgeçtikten sonra uygulanmalıdır.

Travmatik ponksiyon meydana geldiği takdirde, rivaroksaban uygulaması 24 saat ertelenmelidir.

İnvazif prosedürler ve cerrahi müdahale öncesinde ve sonrasında doz önerileri:

İnvazif bir işlem ya da cerrahi girişim gerektiğinde, ROVARAN 15 mg mümkün ise ve hekimin klinik kararına göre girişimden en az 24 saat önce kesilmelidir.

Prosedür geciktirilemeyecek ise, müdahalenin aciliyetine karşı artan kanama riski değerlendirilmelidir.

ROVARAN klinik durumun izin vermesi ve tedavi eden doktorun belirlediği şekilde yeterli hemostaz gerçekleştirilmesi koşuluyla, invazif prosedür veya cerrahi müdahaleden sonramümkün olan en kısa sürede yeniden başlatılmalıdır (bkz. Bölüm “5.2 Farmakokinetiközellikler”).

Geriyatrik popülasyon:

İlerleyen yaşta hemorajik risk artabilir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik Özellikler”).

Dermatolojik reaksiyonlar:

Rivaroksaban kullanımıyla ilişkili olarak pazarlama sonrası gözetim sırasında Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz ve DRESS sendromu dahil olmak üzere, ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm “4.8 İstenmeyen etkiler”). Hastalar bureaksiyonlar ile ilgili en yüksek riski tedavi sürecinin başlarında taşımaktadır: reaksiyonbaşlangıcı vakaların büyük bölümünde tedavinin ilk haftalarında meydana gelmektedir.Rivaroksaban, ciddi deri döküntüsü (örn. yayılan, yoğun ve/veya kabarcıklanan) veyamukozal lezyonlarla bağlantılı başka bir hipersensitivite emaresi ilk belirdiğinde kesilmelidir.

Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi:

ROVARAN laktoz içerir. Nadir kalıtımsal laktoz ya da galaktoz intoleransı (Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri:

Rivaroksabanın ketokonazol (günde bir kez 400 mg) veya ritonavir ile (günde iki kez 600 mg) eş zamanlı kullanımı, farmakodinamik etkilerde kanama riskinin artmasına yolaçabilecek anlamlı artışlarla birlikte, ortalama rivaroksaban EAA'sında 2,6 kat / 2,5katartışa ve ortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1,7 kat / 1,6 kat artışa yol açmıştır. Bunedenle, ROVARAN'ın eşzamanlı olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol veposakonazol gibi azol antimikotikler ya da HIV proteaz inhibitörleri ile sistemik tedavi görenhastalarda kullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP3A4 ve P-gp'nin güçlüinhibitörleridir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

CYP3A4 veya P-gp gibi rivaroksaban eliminasyon yolaklarından sadece birini kuvvetlibir şekilde inhibe eden aktif maddelerin, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını daha azoranda arttırması beklenmektedir. Örneğin güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve orta derecede birP-gp inhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg), ortalama

8/31

rivaroksaban EAA'sında 1,5 kat ve Cmaks'ında 1,4 kat artışa yol açar. Klaritromisin ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte,yüksekrisk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir. (Böbrek yetmezliği olan hastalariçin bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

CYP3A4 ve P-gp'yi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 mg günde üç kez), ortalama rivaroksaban EAA'sı ve Cmaks'ında 1,3 kat artışa neden olur. Eritromisin ile etkileşiminçoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksek risk taşıyanhastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir.

Hafif böbrek yetmezliği olanlarda, eritromisin (günde üç kez 500 mg), normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 1,8 kat artışa veCmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Orta derecede böbrek yetmezliği olanlardaritromisin, normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksabanEAA'sında 2,0 kat artışa ve Cmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Eritromisin böbrekyetmezliğinin etkisine ek bir etki yaratmıştır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri”).

Orta dereceli CYP3A4 inhibitörü olarak değerlendirilen flukonazol (günde bir kez 400 mg), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1,4 ve Cmaks değerinde 1,3 kat artışa yol açar.Flukonazol ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamaklabirlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir (Böbrek yetmezliğiolan hastalar için, bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Dronedaron ile mevcut klinik verilerin sınırlı olduğu göz önüne alındığında, rivaroksaban ile aynı anda uygulamadan kaçınılmalıdır.

Antikoagülanlar:

Enoksaparin (40 mg tek doz) ile rivaroksabanın (10 mg tek doz) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (PTZ, aPTT) ilave bir etkisi olmaksızın anti faktör Xa aktivitesineilave etki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğini etkilemez. Artankanama riski nedeniyle, diğer antikoagülanlarla eşzamanlı tedavi gören hastalarda dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar” ve bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri”).

NSAİİ/trombosit agregasyon inhibitörleri:

Rivaroksaban (15 mg) ve 500 mg naproksenin eşzamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak önemli bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirginfarmakodinamik cevap veren bireyler olabilir.

Rivaroksaban 500 mg asetilsalisilik asit ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler gözlemlenmemiştir.

Klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg idame dozu) rivaroksaban 15 mg ile farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancak hastaların bir alt grubunda kanama zamanındatrombosit agregasyonu, P-selektin ya da GPIIb / IIIa reseptör seviyesi ile korele olmayan artışgözlenmiştir.

Hastalar NSAİİ'lar (asetilsalisilik asit dahil) ve trombosit agregasyon inhibitörleri ile eş zamanlı olarak tedavi görüyorsa dikkatli olunmalıdır, zira bu tıbbi ürünler tipik olarak kanamariskini arttırmaktadır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

SSRI'lar/SNRI'lar:

Diğer antikoagülanlarda olduğu gibi, trombositler üzerindeki bildirilmiş etkileri nedeniyle SSRI veya SNRI'ların eş zamanlı kullanımı durumunda hastaların kanama riskinin yükselmeolasılığı bulunmaktadır. Rivaroksaban klinik programında eş zamanlı kullanıldığında, tüm

9/31

tedavi gruplarında majör veya non-majör klinik olarak anlamlı kanama oranlarının sayısal olarak daha yüksek olduğu gözlenmiştir.

Varfarin:

Hastaların vitamin K antagonisti varfarinden (INR 2,0 - 3,0) ROVARAN (20 mg) ya da ROVARAN'dan (20 mg) varfarine (INR 2,0 - 3,0) değiştirilmesi PTZ/INR (Neoplastin)testinde beklenenden fazla artışa (12'ye varan münferit INR değerleri gözlenebilir) yolaçmıştır, buna karşılık aPTT, faktör Xa (Fxa) aktivite inhibisyonu ve endojen trombinpotansiyeli üzerindeki etkiler aditif olmuştur.

Değişim periyodu sırasında, rivaroksabanın farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, anti-faktör Xa aktivitesi, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) veHepTest® kullanılabilir; bu testler varfarinden etkilenmez. Varfarinin kesilmesinden sonra4. günden itibaren tüm testler (PT, aPTT, Faktör Xa aktivitesi inhibisyonu ve ETP) yalnızcarivaroksaban etkisini yansıtır.

Değişim periyodu sırasında varfarinin farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, rivaroksaban Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) değerinde INR ölçümüyapılabilir; bu nokta bu testin rivaroksabandan en az etkilendiği noktadır. Varfarinve rivaroksaban arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

CYP3A4 indükleyicileri:

Rivaroksabanın güçlü CYP3A4 indükleyicisi rifampisin ile beraber uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA'sında yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerinde paralel birazalmaya neden olur. Rivaroksabanın diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri (ör. fenitoin,karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (sarı kantaron otu (Hypericumperforatum))ile eş zamanlı kullanımı da rivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmaya yol açabilir.Bu nedenle, hasta tromboz belirti ve semptomları açısındanyakından izlenmediği sürece,güçlü CYP3A4 indükleyicileriyle eşzamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır.

Diğer eş zamanlı tedaviler:

Rivaroksaban, ile midazolam (CYP3A4 substratı), digoksin (P-glikoprotein substratı), atorvastatin (CYP3A4 ve P-gp substratı) ya da omeprazol (proton pompası inhibitörü),arasında eşzamanlı uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik ya dafarmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Rivaroksaban CYP3A4 gibi majör CYPizoformlarını inhibe etmez ve indüklemez.

Laboratuvar parametreleri:

ROVARAN'ın etki mekanizmasına uygun olarak beklendiği üzere, pıhtılaşma parametresi testleri (ör. PTZ, aPTT, Hep Test®) etkilenmektedir (bkz. bölüm “5.1 Farmakodinamiközellikler”).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar rivaroksaban ile tedavi süresince gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda ROVARAN'ın güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.

10/31

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”). Olası üreme toksisitesi, doğal olarak meydanagelen kanama riski ve rivaroksabanın plasentaya geçtiği yönündeki veriler nedeniyleROVARAN gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar”)

Laktasyon dönemi

ROVARAN'ın emziren kadınlarda etkililik ve güvenliliği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen veriler, rivaroksabanın süte geçtiğini göstermektedir. Bu nedenle ROVARAN emzirmedöneminde kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar”). Emzirmeyi bırakma veyatedaviyi kesme/tedaviden kaçınma yönünde karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite üzerindeki etkileri değerlendirmek üzere insanlarda özel rivaroksaban araştırması yürütülmemiştir. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesine ilişkin bir çalışmada, hiçbir etkigözlenmemiştir (bkz. bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ROVARAN'ın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde önemsiz bir etkisi vardır. Senkop (sıklık: yaygın olmayan) ve baş dönmesi (sıklık: yaygın) gibi advers reaksiyonlar bildirilmiştir(bkz. bölüm “4.8 İstenmeyen etkiler”). Bu advers reaksiyonların görüldüğü hastalar araç ya damakine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Rivaroksabanın güvenliliği, rivaroksabana maruz bırakılan 53.103 hastanın dahil olduğu on üç faz III çalışmada değerlendirilmiştir (Bkz. Tablo 1).

Tablo 1: Faz III çalışmalarında çalışılan hasta sayısı, toplam günlük doz ve maksimum tedavi süresi

Endikasyon	Hasta sayısı*	Toplam günlük doz	Maksimum tedavi süresi
Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçirenyetişkin hastalarda venöztromboembolizmin (VTE)önlenmesi.	6,097	10 mg	39 gün
Uzun süreli yatan tıbbi hastalarda venöztromboembolizminönlenmesi	3,997	10 mg	39 gün

Derin Ven Trombozu (DVT) ve PulmonerEmbolizmin (PE) tedavisive nüksün önlenmesi 6,790 1 - 21. gün: 30 mg 22. gün vedevamında: 20 mgEn az 6 ay sonra:10 mg veya 20 mg 21 ay Non-valvülar atrial fibrilasyon hastalarındainme ve sistemikembolizmin önlenmesi 7,750 20 mg 41 ay

11/31

Akut koroner sendrom (AKS) sonrasında hastalardaaterotrombotik olaylarınönlenmesi	10,225	ASA veya ASA + klopidogrel veyatiklopidin ilebirlikte uygulanmaküzere sırasıyla 5 mgveya 10 mg	31 ay
KAH/PAH'lı hastalarda aterotrombotik olaylarınönlenmesi	18,244	ASA ile birlikte uygulanmak üzere 5mg veya tek başına10 mg	47 ay
*En az bir doz rivaroksabana maruz kalan hastalar

Rivaroksaban alan hastalarda en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyon kanamadır (bkz. bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” ve 'Seçilen advers reaksiyonlarınaçıklaması') (Tablo 2). En yaygın olarak bildirilen kanamalar epistaksis (%4,5) vegastrointestinal kanal hemorajisidir (%3,8).

Tablo 2: Tamamlanmış faz III çalışmaları boyunca rivaroksabana maruz kalan hastalarda kanama* ve anemi olaylarının oranı

Endikasyon Herhangi bir kanama Anemi Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçirenerişkin hastalarda venöztromboembolizmin (VTE)önlenmesi Hastaların %6,8'i Hastaların %5,9'u Uzun süreli yatan tıbbi hastalarda venöztromboembolizminönlenmesi Hastaların %12,6'sı Hastaların %2,1'i DVT, PE tedavisi ve rekürrensin önlenmesi Hastaların %23'ü Hastaların %1,6'sı Non-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarındainme ve sistemikembolizmin önlenmesi 100 hasta-yılı başına 28 100 hasta-yılı başına 2,5 AKS'den sonra hastalarda aterotrombotik olaylarınönlenmesi 100 hasta-yılı başına 22 100 hasta-yılı başına 1,4 KAH/PAH'lı hastalarda aterotrombotik olaylarınönlenmesi 100 hasta-yılı başına 6,7 100 hasta-yılı başına 0,15**

12/31

* Tüm rivaroksaban çalışmaları için, bütün kanama olayları toplanır, bildirilir ve karara bağlanır.

** COMPASS çalışmasında, advers olay toplanmasına yönelik seçici yaklaşım uygulandığı için düşük bir anemi insidansı mevcuttur.

ROVARAN kullanımında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda özetlenmiştir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göresıralanmıştır. Sıklıklar çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Faz III klinik çalışmalarında veya pazarlama sonrası kullanımı boyunca hastalarda bildirilen tüm advers reaksiyonlar*Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)

Yaygın olmayan: Trombositoz (trombosit sayısı artışı dahil)^A, Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon, alerjik dermatit, anjiyoödem ve alerjik ödem Çok seyrek: Anafilaktik şok da dahil olmak üzere anafilaktik reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın olmayan: Serebral ve intrakraniyal kanama, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kanaması (konjunktival kanama dahil)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, hematom

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis, hemoptizi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Jinjival kanama, gastrointestinal sistem kanaması (rektal kanama dahil), abdominal ve gastrointestinal ağrı, dispepsi, bulantı, konstipasyon^A, diyare, kusma^AYaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artışı

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, bilirubin artışı, kan alkalin fosfataz artışı^A, GGT artışı^A Seyrek: Sarılık, konjuge bilirubin artışı (eş zamanlı ALT artışı ile veya ALT artışı olmadan),kolestaz, hepatit (hepatoselüler yaralanma dahil)

13/31Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı (nadiren jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, ekimoz, deri ve derialtında kanama Yaygın olmayan: Ürtiker

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu/ Toksik Epidermal Nekroliz, DRESS sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağrısı^A Yaygın olmayan: HemartrozSeyrek: Kas kanaması
Bilinmiyor: Kanamaya sekonder kompartman sendromu

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Ürogenital sistem kanaması (hematüri ve menoraji^B dahil), renal bozukluk^A (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği/hipoperfüzyona neden olacak kadar kanamaya sekonder akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş^A, periferik ödem, genel güç ve enerjide azalma (yorgunluk ve asteni dahil) Yaygın olmayan: İyi hissetmeme (malezi dahil)

Seyrek: Lokalize ödem^A

Araştırmalar

Yaygın olmayan: LDH artışı^A, lipaz artışı^A, amilaz artışı^A

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar

Yaygın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yara kanaması da dahil), kontüzyon, yara yeri sızıntısı^ASeyrek: Vasküler psödoanevrizma^C

^A : Elektif kalça veya diz protezi replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalarda VTE'nin önlenmesinde gözlenmiştir.
^B : <55 yaş kadınlarda çok yaygın olarak DVT, PE tedavisi ve nüksün önlenmesinde gözlenmiştir.

^C : AKS sonrası (perkütan koroner girişimin ardından) hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesinde yaygın olmayan olarak gözlenmiştir.

*Advers olay toplanmasında önceden tanımlanan seçici bir yaklaşım uygulanmıştır. Advers reaksiyonların insidansı artmadığı ve yeni advers reaksiyon saptanmadığı için, buradabelirtilen frekans hesaplamasına COMPASS çalışması verileri dahil edilmemiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, ROVARAN kullanımı posthemorajik anemi ile sonuçlanabilecek, herhangi bir doku ve organda gelişebilecek açık ya da gizli kanamariskinde artışla ilişkili olabilir. Bulgular, semptomlar ve şiddet (olası bir ölümcül sonlanımdahil), kanamanın ve/veya aneminin yeri, derecesi ya da boyutuna göre değişecektir (bkz.bölüm “4.9

Doz aşımı ve tedavisi-Kanamanın kontrolü”).

14/31

Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinalkanama, anormal vajinal veya artan adet kanaması dahil genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKAtedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Buyüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, hemoglobin/hematokrite yönelik laboratuvar testleri,gizli kanamayı tespit etmek ve uygun olduğu kararı verildiği üzere açık kanamanın klinikaçıdan anlamının miktarını tayin etmek için çok değerli olabilir. Kanama riski belirli hastagruplarında örn. kontrol edilmeyen şiddetli arteriyel hipertansiyon ve/veya hemostazı etkileyeneş zamanlı tedavilerde artabilir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri / Kanamariski”). Adet kanaması şiddetlenebilir ve/veya uzayabilir.

Hemorajik komplikasyonlar güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayan şişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak görülebilir. Bazı olgularda,aneminin bir sonucuolarak göğüs ağrısı veya angina pektoris gibi kardiyak iskemi semptomları gözlenmiştir.

ROVARAN ile kompartman sendromu ve hipoperfüzyon nedeniyle renal yetmezlik gibi şiddetli kanamaya bağlı gelişen komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülankullanan her hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Kanama komplikasyonları ya da diğer advers reaksiyonlar olmaksızın 600 mg doza dek seyrek doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Sınırlı emilimi nedeniyle 50 mg ve üzerindeki supraterapötikdozlarda ortalama plazma maruziyetinde daha fazla artışın görülmediği tavan etkisibeklenmektedir.

Rivaroksabanın farmakodinamik etkisini antagonize eden spesifik bir geri dönüştürücü ajan (andexanet alfa. bulunmaktadır (detaylı bilgi için bkz. bu preparata ait Kısa Ürün Bilgisi).Rivaroksaban doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için aktif kömür kullanımıdüşünülebilir.

Kanamanın kontrolü:

Rivaroksaban kullanan bir hastada kanama komplikasyonu meydana gelirse, bir sonraki rivaroksaban uygulaması geciktirilmek ya da tedavi uygun şekilde sonlandırılmalıdır.Rivaroksabanın yarılanma ömrü yaklaşık 5 - 13 saattir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetiközellikler”). Kanamanın kontrolü kanamanın yerine ve şiddetine göre uyarlanmalıdır.Gerektiğinde mekanik kompresyon (örn. şiddetli epistaksis olgusunda), kanama kontrolüişlemleri ile birlikte cerrahi hemostaz, sıvı replasmanı ve hemodinamik destek, kan ürünleri(anemi ya da koagülopatiye göre kırmızı kan hücresi veya taze donmuş plazma) ya datrombositgibi uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Yukarıdaki önlemler ile kanama kontrol edilemez ise, ya rivaroksabanın farmakodinamik etkilerini antagonize eden spesifik bir faktör Xa inhbitörü geri dönüştürücü ajan (andexanetalfa) ya daprotrombin kompleks konsantresi(PCC), aktive protrombin kompleks konsantresi(APCC) ya da rekombinant faktör VIIa (r- FVIIa) gibi spesifik prokoagülan geri dönüştürücüajan kullanımı düşünülmelidir. Ancak, rivaroksaban kullanan kişilerde bu ürünlerinkullanımına ilişkin mevcut klinik deneyim çok sınırlıdır.

15/31

Öneri, sınırlı klinik olmayan verilere de dayanmaktadır. Rekombinant Faktör VIIa'nın yeniden doz ayarlaması düşünülebilir ve kanamanın iyileşmesine dayalı olarak titre edilebilir. Yerelbulunabilirliğe bağlı olarak, majör kanama durumunda bir hematoloji uzmanı ile konsültasyondüşünülmelidir (bkz. bölüm “5.1 Farmakodinamik özellikler”).

Protamin sülfat ve K vitamininin rivaroksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmemektedir. Rivaroksaban alan hastalarda traneksamik asitle deneyim sınırlı olup,aminokaproik asit ve aprotinin ile deneyim bulunmamaktadır. Rivaroksaban alan kişilerde,sistemik hemostatik desmopresinin kullanımıyla ilgili olarak fayda açısından bilimsel gerekçeveya deneyim bulunmamaktadır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniylerivaroksabanın diyaliz edilebilmesi beklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF01

Etki mekanizması:

Rivaroksaban oral biyoyararlanımı olan oldukça selektif direkt bir faktör Xa (FXa) inhibitörüdür.

Faktör Xa'nın inhibisyonu, hem trombin oluşumunu hem de tromboz gelişimini inhibe ederek kan koagülasyon kaskadının intrinsik ve ekstrinsik yolağını kesmektedir. Rivaroksabantrombini (aktive faktör II) inhibe etmez ve trombositler üzerinde hiçbir etki gösterilememiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Eğer testte Neoplastin® kullanılır ise, protrombin zamanı (PTZ), plazma konsantrasyonları (r değeri0,98'e eşit) ile yakın ilişkili olarak doza bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir. Diğerreaktifler farklı sonuçlar sağlayacaktır. Uluslararası Normalizasyon Oranı (INR) sadecekumarinler için kalibre ve valide edildiğinden ve herhangi bir diğer antikoagülan içinkullanılamadığından, PTZ okuması saniyeler içinde yapılmalıdır.

DVT ve PE tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda günde 2 kez 15 mg ya da günde tek doz 20 mg tablet alımından 2-4 saat sonra (maksimum etkizamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 17-32 saniye ve 15-30 saniye arasındadeğişmiştir. En düşük ilaç konsantrasyonunda (tablet alımından 8 - 16 saat sonra) günde ikikez alınan 15 mg için 5/95 yüzdeleri 14 ile 24 saniye aralığında ve günde bir kez alınan 20 mgiçin (tablet alımından 18-30 saat sonra) 13 ile 20 saniye aralığında olmuştur.

Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan ve inme ve sistemik embolizmin önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda günde tek doz 20 mg tablet ya da orta derecede böbrekyetmezliğinde günde tek doz 15 mg alımından 1 -4 saat sonra (maksimum etki zamanında),5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 14-40 saniye ve 10-50 saniye arasında değişmektedir.En düşük ilaç konsantrasyonunda (tablet alımından 16 - 36 saat sonra) 5/95 persantil günde birkez 20 mg ile tedavi edilen hastalarda 12 ile 26 saniye aralığında ve orta şiddette böbrekyetmezliği olan günde bir kez 15 mg ile tedavi edilen hastalarda 12 ile 26 saniye aralığındadır.

16/31

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde (n=22) rivaroksabanın farmakodinamik özelliklerinin geri çevrilmesine ilişkin bir klinik farmakoloji çalışmasında, 3 faktörlü bir PCC (II, IX veXFaktörleri) ve 4 faktörlü bir PCC (II, VII, IX ve X Faktörleri) olmak üzere iki farklı PCCtipinin tek dozlarının (50 IU/kg) etkileri değerlendirilmiştir. 3 faktörlü PCC, ortalamaNeoplastin PT değerlerini 30 dakika içinde yaklaşık 1,0 saniye azaltırken, 4 faktörlü PCCile yaklaşık 3,5 saniyelik düşüşler gözlenmiştir. Buna karşın, 3 faktörlü PCC, 4 faktörlüPCC'ye kıyasla, endojen trombin oluşumunda değişiklikleri geri çevirme üzerinde daha büyükve daha hızlı bir genel etki yapmıştır (bkz. bölüm “4.9 Doz aşımı ve tedavisi”).

Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve HepTest® de doza bağımlı şekilde uzamaktadır ancak rivaroksabanın farmakodinamik etkisini değerlendirmek içinönerilmemektedirler. Klinik rutinde rivaroksaban ile tedavi sırasında koagülasyonparametrelerinin izlenmesine gerek yoktur. Ancak, klinik olarak endike olduğundarivaroksaban seviyeleri kalibre edilmiş kantitatif anti-faktör Xa testleriyle ölçülebilir (bkz.bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Non-valvüler atrialfibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi

ROVARAN klinik programı non-valvüler atrial fibrilasyon (AF) hastalarında inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde ROVARAN etkililiğini göstermek için tasarlanmıştır.

Çift kör pivot ROCKET AF çalışmasında 14264 hasta ya rivaroksaban 20 mg oral günde tek doz (orta derecede renal yetmezliği olan kreatinin klerensi: 30-49 ml/dk hastalarında 15 mgoral günde tek doz) ya da INR hedefi 2,5 (terapötik aralık 2,0 -3,0) olacak şekilde varfarintedavisine randomize edilmiştir. Tedavideki medyan zaman 19 ay olup toplam tedavi süresi41 aya kadar sürmüştür.

Hastaların %34,9'u asetil salisilik asit tedavisi ve %11,4'ü amiodaron dahil sınıf III antiaritmik kullanmaktaydı.

Birincil kompozit sonlanım noktası olan inme ve SSS (santral sinir sistemi) ile ilgili olmayan sistemik embolizm için ROVARAN varfarin ile benzer etkili olmuştur. Tedavi uygulanmaktaolan protokole göre popülasyonda inme veya sistemik embolizm, rivaroksaban kullanan 188hastada (yılda %1,71) ve varfarin kullanan 241 hastada gerçekleşmiştir (yılda %2,16)(benzerlik için HR 0,79; %95 CI, 0,66 - 0,96; P<0,001). ITT'ye göre analiz edilen tümrandomize hastalar arasında birincil olaylar rivaroksaban kullanımında 269 (yılda %2,12) vevarfarin (yılda %2,42) kullanımında 306 olarak gerçekleşmiştir (HR 0,88; %95 CI, 0,74 -1,03; benzerlik için P<0,001; üstünlük için P=0,117). ITT analizinde hiyerarşik sırada testedildiği şekilde ikincil son noktaların sonuçları Tablo 3'de gösterilmiştir.

Varfarin grubundaki hastalar arasında, INR değerleri zamanın ortalama %55'inde terapötik aralık (2,0 ila 3,0) içindedir (medyan, %58; çeyrekler arası aralık 43 ila 71). Rivaroksabanınetkisi, eşit boyutlarda olan çeyreklerde merkez TTR (2,0 - 3,0 Hedef INR AralığındakiZaman) düzeyinde farklılık göstermemiştir (etkileşim için P=0,74). Merkeze göre en yüksekçeyreklik içinde, varfarine karşı rivaroksaban ile Tehlike Oranı (HR) 0,74 olmuştur (%95 CI,

0,49 - 1,12).

17/31

Başlıca güvenlilik sonuçlarının insidans oranı (majör ve non-majör klinik olarak anlamlı kanama olayları) her iki tedavi grubu için de benzer olmuştur (bkz. Tablo 4).

Tablo 3: Faz III ROCKET AF etkililik sonuçları

Çalışma popülasyonu	Non-valvular atriyel fibrilasyon hastalarında ITT etkililik analizleri
	ROVARAN 20 mg	2,5'lik hedef INR'ye	Tehlike oranı
	günde bir kez (orta	titre edilen varfarin.	(%95
	şiddette böbrek	(terapötik aralık 2,0	Cl p-değeri,
Tedavi dozu	yetmezliği olan hastalarda 15 mggünde bir kez)Olay oranı(100 hasta /yıl)	ila 3,0) Olay oranı (100 hasta /yıl)	üstünlük testi
İnme ve SSS	269	306	0,88
olmayan sistemik embolizm	(2,12)	(2,42)	(0,74 - 1,03) 0,117
İnme, SSS-olmayan	572	609	0,94
sistemik embolizm ve vasküler ölüm	(4,51)	(4,81)	(0,84- 1,05) 0,265
İnme, SSS olmayan	659	709	0,93
sistemik embolizm, vasküler ölüm vemiyokard infarktüsü	(5,24)	(5,65)	(0,83 - 1,03) 0,158
	253	281	0,90
İnme	(1,99)	(2,22)	(0,76 - 1,07) 0,221
SSS olmayan	20	27	0,74
sistemik embolizm	(0,16)	(0,21)	(0,42 - 1,32) 0,308
Miyokard infarktüsü	130	142	0,91
	(1,02)	(1,11)	(0,72-1,16) 0,464

18/31

Tablo 4: Faz III ROCKET AF çalışması güvenlilik sonuçları

Çalışma Popülasyonu Non-valvüler atrial fibrilasyonu olan hastalar a) Tedavi Dozu ROVARAN 20 mg günde bir kez(orta derecedeböbrek yetmezliğiolan hastalarda 15mg günde bir kez)Olay oranı (100hasta /yıl) Varfarin hedef INR 2,5 için titreedilmiş (terapötikaralık2,0 - 3,0) Olay oranı (100 hasta /yıl) Tehlike oranı (%95 GA)p değeri Majör ve non-majör klinik olarak anlamlıkanama olayları 1475 (14,91) 1449 (14,52) 1,03 (0,96 - 1,11) 0,442 Majör kanama olayları 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90 - 1,20) 0,576 Kanamaya bağlı ölüm * 27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31 - 0,79) 0,003 Kritik organ Kanaması * 91 (0,82) 133 (1,18) 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007 İntrakranial kanama * 55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47 - 0,93) 0,019 Hemoglobin düşüşü* 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03 - 1,44) 0,019 >2 ünite paketlenmişkırmızı kan hücresiveya tam kantransfüzyonu* 183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044 Non-majör klinik olarak anlamlıkanama olayları 1185 (11,80) 1151 (11,37) 1,04 (0,96 - 1,13) 0,345 Tüm nedenlere bağlı mortalite 208 (1,87) 250 (2,21) 0,85 (0,70 - 1,02) 0,073 a) Tedavi altındaki güvenlilik popülasyonu * nominal olarak anlamlı

19/31

Faz III ROCKET AF çalışmasına ek olarak, merkezi sonuç kararı ile tromboembolik olayları ve majör kanamayı içeren prospektif, tek kollu, ruhsatlandırma sonrası, girişimsel olmayan,açık etiketli, kohort çalışması (XANTUS) yürütülmüştür. Non-valvüler triyal fibrilasyonlu6785 hasta, klinik uygulamada inmenin ve santral sinir sistemi (SSS) dışı sistemikembolizmin önlenmesi için kaydolmuştur. Ortalama CHADS2 ve HAS-BLED skorlarıROCKET AF'de sırasıyla 3,5 ve 2,8 iken, ortalama CHADS2 ve HAS-BLED skorlarının ikiside XANTUS'ta 2,0 olmuştur. Majör kanama, 100 hasta yılında 2,1 oranında meydanagelmiştir. Ölümcül kanama 100 hasta yılında 0,2 ve intrakraniyal kanama 100 hasta yılında0,4 olarak bildirilmiştir. İnme veya SSS dışı sistemik embolizm 100 hasta yılında 0,8 olarakkaydedilmiştir.

Klinik uygulamadaki bu gözlemler bu endikasyondaki kanıtlanmış güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Kardiyoversiyon geçiren hastalar:

Kardiyovasküler olayların önlenmesi için, rivaroksabanı dozu ayarlanmış VKA ile karşılaştırmak üzere (2:1 şeklinde randomize) kardiyoversiyon planlanan non-valvüler atriyalfibrilasyonlu 1,504 hasta (daha önce oral antikoagülan kullanmamış ve önceden tedavi alan)ile körleştirilmiş sonlanım noktası değerlendirmeli prospektif randomize, açık etiketli,çok merkezli, keşif amaçlı (exploratory) çalışma (X-VERT) yapılmıştır. TEE kılavuzlu(tedaviden 1- 5 gün önce) veya konvansiyonel kardiyoversiyon (tedaviden en az üç haftaönce) stratejileri kullanılmıştır. Primer etkililik sonucu (tüm inme, geçici iskemik atak, SSSolmayan sistemik embolizm, miyokard enfarktüsü (MI) ve kardiyovasküler ölüm),rivaroksaban grubunda 5 (%0,5) hastada (n = 978) ve VKA grubunda 5 (%1,0) hastada (n =492; RR 0,50; %95 CI 0,15-1,73; modifiye ITT popülasyonu) meydana gelmiştir. Temelgüvenlilik sonucu (majör kanama), rivaroksaban (n

= 988) ve VKA (n = 499) gruplarında sırasıyla 6 (%0,6) ve 4 (%0,8) hastada meydana gelmiştir (RR 0,76; %95 Cl 0.21-2,67; güvenlilik popülasyonu). Bu keşif amaçlı(exploratory) çalışma kardiyoversiyon ortamında rivaroksaban ve VKA tedavi gruplarıarasında benzer etkililik ve güvenlilik göstermiştir.

Perkütan koroner girişim (PKG) sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:

İki rivaroksaban rejimi ve bir VKA rejiminin güvenliliğini karşılaştırmak üzere primer aterosklerotik hastalık için stent yerleştirilen PKG uygulanmış non-valvüler atriyalfibrilasyonlu 2124 hasta ile randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışma (PIONEERAF-PKG) yapılmıştır. Hastalar, genel olarak 12 aylık bir tedavi için 1:1:1 şeklinde randomizeedilmiştir. İnme veya TIA öyküsü olan hastalar hariç tutulmuştur.

Grup 1 günde bir kez rivaroksaban 15 mg (kreatinin klerensi: 30 - 49 ml/dk. olan hastalarda günde bir kez 10 mg) ile birlikte P2Y12 inhibitörü almıştır. Grup 2; 1, 6 veya 12 ay boyuncagünde iki kere rivaroksaban 2,5 mg artı DAPT (ikili antiplatelet tedavisi, yani klopidogrel 75mg [veya alternatif P2Y12 inhibitörü] artı düşük dozda asetilsalisilik asit [ASA]) ve ardındangünde bir kere rivaroksaban 15 mg (veya kreatinin klerensi: 30 - 49 ml/dk. olan gönüllülerde10 mg) artı düşük dozda ASA almıştır. Grup 3; 1, 6 veya 12 ay boyunca dozu ayarlanmışVKA artı DAPT'ın ardından dozu ayarlanmış VKA artı düşük dozda ASAalmıştır.

20/31

Birincil güvenlilik son noktası olan klinik olarak anlamlı kanama olayları, grup 1, grup 2 ve grup 3'te sırasıyla 109 (%15,7), 117 (%16,6) ve 167 (%24,0) gönüllüde meydana gelmiştir(sırasıyla HR 0,59; %95 CI 0,47-0,76; p<0,001 ve HR 0,63; %95 CI 0,50-0,80;p<0,001). Sekonder sonlanım noktası (kardiyovasküler olaylar birleşimi KV ölüm, MI veyainme), grup 1, grup 2 ve grup 3'te sırasıyla 41 (%5,9), 36 (%5,1) ve 36 (%5,2) gönüllüdemeydana gelmiştir. Rivaroksaban rejimlerinden her biri, stent yerleştirilen PKG geçirmişnon-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarında VKA rejimine kıyasla, klinik olarak anlamlıkanama olaylarında anlamlı bir azalma sergilemiştir.

PIONEER AF-PKG'nin primer hedefi, güvenliliği değerlendirmektir. Bu popülasyondaki etkililik verileri (tromboembolik olaylar dahil) sınırlıdır.

DVTve PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE 'nin önlenmesi

ROVARAN klinik programı ROVARAN'ın akut DVT ve PE başlangıç ve sürdürme tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesinde etkililiğini göstermek için tasarlanmıştır. 12800'den fazlahasta dört randomize, kontrollü faz III klinik çalışmaya (Einstein DVT,Einstein PE veEinstein Extension ve Einstein Choice) katılmıştır ve ek olarak EinsteinDVT ve Einstein PEçalışmalarının havuzlanmış verisi ile önceden belirlenmiş bir analizi yapılmıştır. Tümçalışmaların toplam birleşik tedavi süresi 21 aydır.

Einstein DVT çalışmasında 3449 akut DVT hastası, DVT tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır (semptomatik PE gösteren hastalar bu çalışmanın dışındatutulmuştur). Tedavi süresi araştırıcının klinik yargısına göre 3, 6 veya 12 aya kadarsürmüştür. Akut DVT için başlangıçtaki 3 haftalık tedavide 15 mg rivaroksaban gündeiki kez uygulanmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban kullanılmıştır.

EINSTEIN PE çalışmasında 4832 akut PE hastası, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. Tedavi süresi araştırıcının kararına bağlı olarak 3, 6 veya 12 ayadek sürmüştür.

Başlangıç akut PE tedavisinde günde iki kez 15 mg rivaroksaban 3 hafta kullanılmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban verilmiştir.

EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarında, en az 5 gün boyunca enoksaparintedavisi ile K vitamini antagonist tedavisi kombinasyonundan oluşan karşılaştırma tedavi rejimiPT/INR terapötik aralığa gelene dek (>2,0) uygulanmıştır. Tedavi PT/INR değerlerininterapötik aralıkta (2,0 - 3,0) kalmasını sağlayacak biçimde doz ayarı yapılmış K vitaminantagonisti ile sürdürülmüştür.

Einstein Extension çalışmasında DVT ya da PE geçirmiş 1197 hasta rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. 6 ila 12 aylık DVT tedavi süresini tamamlamış hastalarda,araştırıcının klinik yargısına göre ilave 6 veya 12 ay daha tedavi sürdürülmüştür.ROVARAN20 mg günde tek doz rejimi plasebo ile karşılaştırılmıştır.

Einstein DVT, PE ve Extension da önceden belirlenmiş aynı primer ve sekonder etkililik sonuçlarını kullanmıştır. Primer etkililik sonucu rekürren DVT ve ölümcül ya da ölümcülolmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur. Sekonderetkililik sonucu rekürren DVT, ölümcül olmayan PE ve tüm nedenlere bağlı ölümlerinbirleşimi olarak tanımlanmıştır.

21/31

Einstein Choice çalışmasında, 6-12 aylık antikoagülan tedavisini tamamlamış doğrulanmış semptomatik DVT ve/veya PE'li 3396 hasta üzerinde, ölümcül PE veya ölümcül olmayansemptomatik rekürren DVT veya PE'nin önlenmesi için çalışılmıştır. Devam eden terapötikdozlu antikoagülan için endike hastalar çalışmanın dışında bırakılmıştır. Tedavi süresi,bireysel randomizasyon tarihine bağlı olarak 12 ay kadardır (medyan: 351 gün). Gündebir kez ROVARAN 20 mg ve günde bir kez ROVARAN 10 mg, günde bir kez 100 mgasetilsalisilik asit ile karşılaştırılmıştır.

Primer etkililik sonucu, rekürren DVT veya ölümcül ya da ölümcül olmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur.

Einstein DVT çalışmasında (bkz. Tablo 5) rivaroksabanın birincil etkililik neticesi için en az enoksaparin/VKA kadar etkili olduğu gösterilmiştir (p < 0,0001 (eşdeğerlik testi); tehlikeoranı: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (üstünlük testi)). Önceden belirtilen net klinik faydanın(primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,67 tehlike oranıyla birlikte ((%95 CI=0,47-0,95), nominal p değeri p=0,027) rivaroksaban lehinde olduğu bildirilmiştir. INRdeğerleri, ortalama 189 günlük ortalama tedavi süresi için sürenin%60,3'dür ve 3-, 6- ve 12 aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla sürenin%55,4, %60,1 ve %62,8 ile terapötik aralık içinde kalmıştır.

Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçlülerde ortalama merkez TTR seviyesi ile rekürren VTE (etkileşim (P=0,932) insidansı arasında net bir ilişki olmamıştır. Merkezegöre en yüksek üçlü dahilinde rivaroksabanın varfarin karşısındaki tehlike oranı 0,69olmuştur (%95 CI, 0,35 -1,35).

Birincil güvenlilik sonuçlarının görülme oranlarının (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları) yanı sıra, ikincil güvenlilik sonuçlarının görülme oranları da (majör kanama olayları) her iki tedavi grubu için benzer olmuştur.

22/31

Tablo 5: Faz III Einstein DVT çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma Popülasyonu Semptomatik akut derin ven t rombozu olan 3449 hasta ROVARANa Enoksaparin/VKAb Tedavi dozu ve süresi 3, 6 ya da 12 ay 3, 6 ya da 12 ay N=1731 N=1718 Semptomatik rekürren 36 51 VTE* (%2,1) (%3,0) Semptomatik rekürren PE 20 18 (%1,2) (%1,0) Semptomatik rekürren 14 28 DVT (%0,8) (%1,6) Semptomatik PE ve DVT 1 (%0,1) 0 Ölümcül PE/PE 4 6 dışlanamayan ölüm (%0,2) (%0,3) Majör veya klinik olarak 139 138 anlamlı non-majör kanama (%8,1) (%8,1) Majör kanama olayı 14 20 (%0,8) (%1,2) a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin * p: < 0.0001 (önceden belirlenmiş 2,0 HR'ye eşit etkinlik), p= (0,44 - 1,04) =0,076 (üstünlük) HR: 0,68

Einstein PE çalışmasında (bkz. Tablo 6) rivaroksabanın primer etkililik sonucu için enoksaparin/VKA ile eşit etkinlikte olduğu gösterilmiştir (p = 0,0026 (eşit etkinlik testi);HR:1,123 (0,749 - 1,684)).

Önceden belirlenmiş net klinik fayda (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,849 HR ile bildirilmiştir ((%95 CI: 0,633 - 1,139), nominal p değeri p= 0,275). INRdeğerleriortalama 215 günlük ortalama tedavi süresi için sürenin ortalama %63 ile terapötik aralıkdahilindedir ve 3, 6 ve 12 aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla sürenin%57, %62 ve %65'i olmuştur. Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçte birlik dilimlerdeortalama merkez TTR (2,0 - 3,0'lık Hedef INR Aralığında Süre) seviyesi ve rekürren VTEinsidansı arasında açık bir ilişki bulunmamıştır (etkileşim için p=0,082). Merkeze göre enyüksek üçte birlik dilim içinde, varfarin karşısında rivaroksaban ile HR 0,642 olmuştur (%95CI: 0,277 - 1,484).

Primer güvenlilik sonucu için insidans oranları (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları), rivaroksaban tedavi grubunda (%10,3 (249/2412)) enoksaparin/VKA tedavigrubuna (%11,4 (274/2405)) göre biraz daha düşük olmuştur. Sekonder güvenlilik sonucu içininsidans (majör kanama olayları), rivaroksaban grubunda (%1,1 (26/2412)), 0,493 HR ile(%95 CI: 0,308 - 0,789) enoksaparin/VKA grubuna (%2,2 (52/2405)) göre biraz daha düşükolmuştur.

23/31

Tablo 6: Faz III Einstein PE çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu Akut semptomatik pulmoner embolizmi olan 4832 hasta ROVARAN a Enoksaparin/VKAb Tedavi dozu ve süresi 3, 6 ve 12 ay 3, 6 ya da 12 ay N=2419 N=2413 Semptomatik rekürren VTE* 50 44 (%2,1) (%1,8) Semptomatik rekürren PE* 23 20 (%1,0) (%0,8) Semptomatik rekürren DVT 18 17 (%0,7) (%0,7) Semptomatik PE ve DVT 0 2 (<%0,1) Ölümcül PE/PE 11 7 dışlanamayan ölüm (%0,5) (%0,3) Majör veya klinik olarak 249 274 anlamlı non-majör kanama (%10,3) (%11,4) Majör kanama olayı 26 52 (%1,1) (%2,2)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin

* p< 0,0026 (önceden belirlenmiş 2,0'lık bir HR'ye eşit etkinlik); HR: 1,123 (0,749 - 1,684)

Einstein DVT ve EINSTEIN PE çalışma sonuçlarının önceden belirlenmiş havuzlanan analizi yapılmıştır (bkz. Tablo 7).

Tablo 7: Faz III EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarının havuzlanmış analizinden etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu Akut semptomatik derin ven trombozu ya da pulmoner embolizmi olan 8281 hasta ROVARAN a Enoksaparin/VKAb Tedavi dozu ve süresi 3,6 ve 12 ay 3, 6 ya da 12 ay N=4150 N=4131 Semptomatik rekürren VTE* 86 95 (%2,1) (%2,3) Semptomatik rekürren PE 43 38 (%1,0) (%0,9) Semptomatik rekürren DVT 32 45 (%0,8) (%1,1) Semptomatik PE ve DVT 1 2 (<%0,1) (<%0,1) Ölümcül PE/PE 15 13 dışlanamayan ölüm (%0,4) (%0,3) Majör veya klinik olarak 388 412 anlamlı non-majör kanama (%9,4) (%10,0) Majör kanama olayı 40 72 (%1,0) (%1,7)

24/31

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin* p < 0,0001 (önceden belirlenen 1,75 HR'ye eşit etkinlik); HR: 0,886 (0,661 - 1,186)

Havuzlanan analizin önceden belirlenen net klinik faydası (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,771 HR ile bildirilmiştir ((%95 CI: 0,614 - 0,967), nominal p değeri p=0,0244).

Einstein Extension çalışmasında (bkz. Tablo 8) rivaroksaban, primer ve sekonder etkililik sonuçları açısından plasebodan üstün olmuştur. Primer güvenlilik sonucu (majör kanamaolayları) sonucu, plaseboya kıyasla günde bir kez rivaroksaban 20 mg ile tedaviedilenhastalar için önemli olmayan sayısal olarak yüksek insidans oranı gözlenmiştir. Sekondergüvenlilik sonucu (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları), plaseboyakıyasla günde bir kez rivaroksaban 20 mg ile tedavi edilen hastalar için dahayüksekoranlar göstermiştir.

Tablo 8: Faz III Einstein Extension çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma Popülasyonu	Rekürren venöz tromboembolizmin önlenmesi ve sürekli tedavisi için 1197 hasta
		Plasebo
Tedavi dozu ve süresi	ROVARANa	6 veya 12 ay
	6 veya 12 ay N=602	N=594
Semptomatik rekürren VTE*	8	42
	(%1,3)	(%7,1)
Semptomatik rekürren PE	2	13
	(%0,3)	(%2,2)
Semptomatik rekürren DVT	5	31
	(%0,8)	(%5,2)
Ölümcül PE/PE	1	1
dışlanamayan ölüm	(%0,2)	(%0,2)
Majör kanama olayları	4	0
	(%0,7)	(%0,0)
Klinik olarak anlamlı non-	32	7
majör kanama	(%5,4)	(%1,2)

a) Günde bir kez 20 mg rivaroksaban * p <0,0001 (üstünlük); HR: 0,185 (0,087 - 0,393)

Einstein Choice çalışmasında (bkz. Tablo 9), ROVARAN 20 mg ve 10 mg'ın ikisi de, primer etkililik sonucu açısından 100 mg asetilsalisilik asitten üstün olmuştur. Primer güvenliliksonucu (önemli kanama olayları), 100 mg asetilsalisilik asit ile karşılaştırıldığında, günde birkez ROVARAN 20 mg ve 10 mg ile tedavi edilen hastalar için benzer olmuştur.

25/31

Tablo 9: Faz III Einstein Choice çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma Popülasyonu Rekürren v ön enöz tromboembolizm enmesi için 3396 hast ıin sürekli a Tedavi dozu Günde bir kez Günde bir kez Günde bir kez ROVARAN ROVARAN ASA 20 mg 10 mg 100 mg N= 1107 N= 1127 N= 1131 Tedavi süresi medyanı [çeyrekler arası aralık] 349 [189-362] gün 353 [190-362] gün 350 [186-362] gün Semptomatik rekürren 17 13 50 VTE (%1,5)* (%1,2)** (%4,4) Semptomatik rekürren PE 6 6 19 (%0,5) (%0,5) (%1,7) Semptomatik rekürren 9 8 30 DVT (%0,8) (%0,7) (%2,7) Ölümcül PE/PE 2 0 2 dışlanamayan ölüm PE/ölüm (%0,2) (%0,0) (%0,2) Semptomatik rekürren 19 18 56 VTE, MI, inme veya SSS olmayan sistemik embolizm (%1,7) (%1,6) (%5,0) Majör kanama olayları 6 5 3 (%0,5) (%0,4) (%0,3) Klinik olarak anlamlı non- 30 22 20 majör kanama (%2,7) (%2,0) (%1,8) Semptomatik rekürren 23 17 53 VTE veya majör kanama (net klinik fayda) (%2,1)+ (%1,5)++ (%4,7)

* p<0,001 (üstünlük) günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez ROVARAN 20 mg; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (üstünlük) günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez ROVARAN 10 mg; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ Günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez ROVARAN 20 mg; HR=0,44 (0,270,71), p=0,0009 (nominal)

++ Günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez ROVARAN 10 mg; HR=0,32 (0,180,55), p<0,0001 (nominal)

Faz III EINSTEIN programına ek olarak, rekürren VTE, majör kanama ve ölümü içeren merkezi sonuç kararı ile prospektif, girişimsel olmayan, açık etiketli kohort çalışması (XALIA)yürütülmüştür. Akut DVT'li 5142 hasta, klinik uygulamada bakım standardı antikoagülasyontedavisine kıyasla rivaroksabanın uzun süreli güvenliliğinin araştırılması için kaydolmuştur.Rivaroksabanın majör kanama, rekürren VTE ve tüm sebeplerden mortalite oranları sırasıyla%0,7, %1,4 ve %0,5'tir. Yaş, kanser ve böbrek yetmezliği dahil hasta başlangıç özelliklerindefarklılıklar mevcuttur. Ölçülmüş başlangıç farklılıklarına göre ayarlama yapmak için öncedenbelirlenmiş eğilim puanı katmanlı analiz kullanılmıştır, ancak buna rağmen geri kalan etkikarışımı sonuçları etkileyebilir. Majör kanama, rekürren VTE ve tüm sebeplerden mortaliteiçin rivaroksaban ile bakım standardının karşılaştırıldığı ayarlanmış HR sırasıyla 0,77 (%95CI 0,40 -1,50), 0,91 (%95 CI 0,54 - 1,54)

26/31

ve 0,51 (%95 CI 0,24 - 1,07) olmuştur. Klinik uygulamadaki bu sonuçlar bu endikasyondaki belirlenmiş güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Yüksek risk taşıyan üçlü pozitif antifosfolipid sendromlu hastalar

Araştırmacı tarafından desteklenen randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada körlenmiş sonlanım noktası karar verme yaklaşımı kullanılarak tromboz öyküsü ileantifosfolipid sendromu tanısı olan ve tromboembolik olaylar bakımından yüksek risk taşıyan(lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein I antikorlarışeklindeki 3 fosfolipid testi pozitif olan) hastalarda rivaroksaban ve varfarin karşılaştırılmıştır.Bu çalışma, rivaroksaban kolundaki hastalarda fazla sayıda olay görülmesi sebebiyle, çalışmaya120 hasta alındıktan sonra erken dönemde sonlandırılmıştır. Ortalama takip süresi 569 gündür.Ellidokuz hasta rivaroksaban 20 mg (kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan hastalar için 15 mg),61 hasta ise varfarin (INR 2.0-3.0) almak üzere randomize edilmiştir. Rivaroksaban tedavisinerandomize edilen hastaların %12'sinde tromboembolik olaylar görülmüştür (4 iskemik inme ve

3 miyokard enfarktüsü). Varfarin tedavisine randomizeedilen hastalarda olay bildirilmemiştir.Rivaroksaban grubundaki 4 hastada (%7) ve varfarin grubundaki 2 hastada (%3) majörkanama gelişmiştir.

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler

Emilim:

Kapsül alımından sonra rivaroksaban hızla emilir ve maksimum konsantrasyonlar (Cmaks)2-

4 saatte görülür.

Rivaroksabanın oral emilimi neredeyse tamdır ve oral biyoyararlanımı 2,5 mg ve 10 mg doz için açlık/tokluk durumundan bağımsız olarak yüksektir (%80-%100). Yemeklerle alınması,ROVARAN 2,5 mg ve 10 mg doz için, rivaroksabanın Cmaks ve EAA (eğri altıalan) değerlerinietkilemez.

Emilim miktarının azalması nedeniyle 20 mg kapsül için oral biyoyararlanım açlık koşulunda %66 olarak saptanmıştır. ROVARAN 20 mg kapsül gıdalarla birlikte alındığındaaçlık koşullarıaltında alınan kapsülle kıyaslandığında ortalama EAA değerinin %39 arttığı gözlenmiştir vebu da neredeyse tam emilim ve yüksek oral biyoyararlanımı göstermektedir. ROVARAN 15mg ve 20 mg gıdalarla birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”).

Rivaroksaban farmakokinetiği açlık durumunda günde bir kez uygulanan yaklaşık 15 mg dozuna kadar neredeyse doğrusaldır. Tokluk durumda ROVARAN 10 mg, 15 mg ve 20 mgkapsüller doz orantısallığı göstermiştir. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, artan dozlaazalanemilim oranı ve azalmış biyoyararlanımın görüldüğü çözünmeyle sınırlı emilimgöstermektedir.

Rivaroksaban farmakokinetiği bireyler arası %30-40 değişkenlik (%CV) ile orta derecededir.

Rivaroksabanın emilimi ilaç serbest bırakılmasının gastrointestinal kanalın hangi bölgesinde gerçekleştiğine bağlıdır. Rivaroksaban granülü ince bağırsak proksimalinde serbestbırakıldığında EAA ve Cmaks bakımından kapsüle kıyasla %29 ve %56 azalma olduğubildirilmiştir. İlaç salınımı ince bağırsak distalinde veya çıkan kolonda gerçekleştiğindemaruziyet daha da azalmaktadır. Rivaroksabanın midenin distaline

27/31

uygulanmasından kaçınılmalıdır, bu durum emilimin ve buna bağlı olarak ilaç maruziyetinin azalmasına neden olabilir.

Ezilerek elma püresi içinde oral yoldan uygulanan veya ardından sıvı öğün alınmak üzere suda süspansiyon haline getirilerek gastrik tüpe uygulanan 20 mg rivaroksaban kapsül ve bütün kapsülile benzer biyoyararlanım (EAA ve Cmaks) elde edilmiştir. Rivaroksabanın öngörülebilen, dozlaorantılı farmakokinetik profili dikkate alındığında, bu çalışmada elde edilen biyoyararlanımbulgularının daha düşük rivaroksaban dozları için de geçerli olma ihtimali bulunmaktadır.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık

%%

95 ile yüksek orandadır ve serum albumini temel bağlayıcı bileşendir. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 50 litre ile orta düzeydedir.

Biyotransformasyon:

Uygulanan rivaroksaban dozunun yaklaşık 2/3'ü metabolik degradasyona uğrar.

Eliminasyon:

Degradasyona uğrayan kısmın yarısı renal, diğer yarısı da fekal yoldan elimine edilir. Uygulanan dozun kalan 1/3'ü, başlıca aktif renal sekresyon yoluyla olmak üzere, direkt renalekskresyona uğrar ve idrarda değişmemiş etkin madde şeklinde bulunur.

Rivaroksaban, CYP3A4, CYP2J2 ve CYP'den bağımsız mekanizmalarla metabolize edilir. Morfolinon parçasının oksidatif degradasyonu ve amid bağlarının hidrolizi majörbiyotransformasyon alanlarıdır. İn vitro araştırmalara dayanarak, rivaroksaban P-gp (P-glikoprotein) ve Bcrp (meme kanseri direnç proteini) taşıyıcı proteinlerinin bir substratıdır.

Değişmemiş rivaroksaban insan plazmasındaki en önemli bileşiktir, dolaşımda majör ya da aktif metaboliti bulunmaz. Yaklaşık 10 l/saat'lik sistemik klerensi ile rivaroksaban düşükklerensli bir ilaç olarak sınıflandırılabilir. 1 mg dozun intravenöz uygulamasından sonra,eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 4,5 saattir. Oral uygulamanın ardından eliminasyon sınırlıabsorpsiyon oranıyla ilişkili hale gelir. Rivaroksabanın plazmadan eliminasyonu gençbireylerde 5-9 saatlik, yaşlılarda 11-13 saatlik terminal yarılanma ömrü ile gerçekleşir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Rivaroksabanın farmakokinetik özellikleri, aç karnına alınan günde bir defa yaklaşık 15mg'ye kadar neredeyse doğrusaldır. Tokluk koşulunda ROVARAN 10 mg, 15 mg ve 20 mg kapsül dozoransallığı göstermiştir. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, düşük biyoyararlanım ileçözünmeyle sınırlı absorpsiyon ve yüksek dozla azalan absorpsiyon oranı sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar, temel olarak düşük (belirgin) total ve renal klerense bağlı olarak yaklaşık 1.5 kat yüksek ortalama EAA değerleri ile genç hastalardan daha yüksek plazma konsantrasyonlarısergilerler. Doz ayarlaması gerekli değildir.

Cinsiyet:

Erkek ve kadın hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerde klinik olarak belirgin farklılıklar yoktur.

Farklı kilo kategorileri:

Vücut ağırlığındaki uç noktaların (<50 kg veya >120 kg) rivaroksaban plazma

28/31

konsantrasyonları üzerinde sadece küçük bir etkisi vardır (%25'ten daha az). Doz ayarlaması gerekli değildir.

Çocuklar ve ergenler:

Çocuk ve 18 yaşından küçük ergenlerde güvenlilik ve etkililik saptanmamıştır.

Etnik farklılıklar:

Beyaz, Afrikalı-Amerikalı, Latin kökenli, Japon ya da Çinli hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik ile ilgili klinik olarak belirgin etnik farklılıklar gözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan siroz hastaları (Child Pugh A), rivaroksaban farmakokinetiğinde neredeyse sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırılacak kadar minördeğişiklikler gösterir (Rivaroksaban EAA'sında ortalamada 1,2 kat artış). Orta derece karaciğeryetmezliği olan siroz hastalarında (Child Pugh B), rivaroksaban ortalama EAA'sı sağlıklıgönüllülerle karşılaştırıldığında anlamlı olarak 2,3 kat artmıştır.Bağlanmamış EAA 2,6 katartmıştır. Bu hastalarda ayrıca orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalara benzer şekilde,rivaroksabanın böbrek eliminasyonu azalmıştır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarailişkin veri bulunmamaktadır.

Orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında faktör Xa aktivitesinin inhibisyonu 2,6 kat artmıştır; PT uzaması benzer şekilde 2,1 kat artmıştır. Ortaderecede karaciğer yetmezliği olan hastalar rivaroksabana daha duyarlıdır; bu durumkonsantrasyon ve PT arasında daha dik bir FD/FK ilişki ile sonuçlanır.

ROVARAN koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalarında ve Child Pugh B ve C'li sirozlu hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm“4.3 Konrendikasyonlar”).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi ölçümü yoluyla değerlendirilen renal fonksiyonda azalmayla bağlantılı olarak, rivaroksaban maruziyetinde artış vardır.

Hafif (kreatinin klerensi: 50-80 ml/dk), orta (kreatinin klerensi: 30-49 ml/dk) ya da ciddi (kreatinin klerensi: 15-29 ml/dk) renal yetmezliği olan bireylerde, rivaroksaban plazmakonsantrasyonları (EAA) sırasıyla 1,4, 1,5 ve 1,6 kat artmıştır. Farmakodinamik etkilerdekarşılık gelen artışlar daha belirgindir.

Hafif, orta ya da ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde, faktör Xa aktivitesinin genel inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1,5, 1,9 ve 2,0 kat artmıştır; PTuzaması benzer şekilde sırasıyla 1,3, 2,2 ve 2,4 kat artmıştır.

Kreatinin klerensi <15 ml/dak olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

Plazma proteinlerine bağlanmanın yüksekliği nedeniyle rivaroksabanın diyaliz ile temizlenmesi beklenmemektedir.

Kreatinin klerensi <15 ml/dak olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. ROVARAN kreatinin klerensi: 15-29 ml/dak olan ciddi böbrek yetmezliği hastalarında dikkatlikullanılmalıdır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

29/31

Hastalarda farmakokinetik veriler:

Akut DVT'nin tedavisi için günde bir kez 20 mg rivaroksaban alan hastalarda, dozdan 2 - 4 saat ve yaklaşık 24 saat sonra (doz aralığı sırasında kabaca maksimum ve minimumkonsantrasyonları temsil eden) geometrik ortalama konsantrasyon (%90 tahmin aralığı)sırasıyla 215 (22 - 535) ve 32 (6 - 239) mcg/l olmuştur.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki:

Rivaroksaban plazma konsantrasyonu ile birkaç FD son noktası (Faktör Xa inhibisyonu, PT, aPTT, Heptest) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişki, geniş bir doz aralığı(günde iki defa 5 - 30 mg) uygulamasından sonra değerlendirilmiştir. Rivaroksaban veFaktörXa aktivitesi arasındaki ilişki en iyi Emaks modeliyle açıklanmıştır. PT için doğrusal kesişimmodeli genel olarak verileri daha iyi açıklamıştır. Kullanılan farklı PT reaktiflerine bağlı olarakeğim önemli oranda farklılık göstermiştir. Neoplastin PT kullanıldığında, başlangıç PT değeriyaklaşık 13 saniyedir ve eğim yaklaşık 3 - 4 saniye/(100 mcg /l)'dir. Faz II ve III'te FK/FDanalizlerinin sonuçları, sağlıklı gönüllülerde elde edilen verilerle tutarlı olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, genotoksisite, fototoksisite, karsinojenik potansiyel ve jüvenil toksisitenin konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik olmayan verilerinsanlar için özel bir tehlike olmadığını ortaya koymaktadır.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlemlenen etkiler, temelde rivaroksabanın abartılı farmakodinamik aktivitesinden kaynaklanmıştır. Sıçanlarda, yüksek IgG ve IgA plazmadüzeyleri klinik olarak anlamlı maruziyet düzeylerinde görülmüştür.

Sıçanlarda erkek veya dişi fertilitesi üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Hayvan çalışmaları, rivaroksabanın farmakolojik etki şekliyle ilgili üreme toksisitesi göstermiştir (örn.hemorajik komplikasyonlar). Klinik olarak anlamlı plazmakonsantrasyonlarında, embriyo-fetaltoksisite (implamantasyon sonrası kayıp, gerilemiş/ilerlemiş kemikleşme, karaciğerde çokluaçık renkli noktalar) ve yaygın malformasyonların artan insidansının yanı sıra plasentadadeğişiklikler gözlenmiştir. Sıçanlarda prenatal ve postnatal çalışmalarda, annelere toksik olandozlarda yavru canlılığındaazalma gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Laktoz (sığır kaynaklı laktoz)

Kalsiyum sitrat PolivinilprolidonKroskarmelloz sodyumSodyum lauril sülfatKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatSarı demir oksit (E172)

Titanyum dioksit (E171)

Karragenan Potasyum klorürHipromelloz

30/316.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 kapsül içeren, PVC/PVDC-Al folyo blister ve karton kutu ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi

Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad. No: 6 34805 Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2020/241

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.11.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ31/31