Matisse 100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MATİSSE 100 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablette:

Lakozamid 100 mg

Yardımcı maddeler:

Kroskarmeloz sodyum 12.5 mg

Sodyum stearil fumarat 3.75 mg

Sodyum bikarbonat 0.0096 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarı renkli, oval, bikonveks film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MATİSSE, epilepsili adölesan (16-18 yaş) ve erişkin hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi ve ek tedaviolarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Lakozamid, günde iki defa kullanılmalıdır (genellikle sabah ve akşam birer doz). Lakozamid yemeklerle birlikte ya da ayrı olarak kullanılabilir.

Hasta eğer bir dozu almayı unutursa, hastaya unutulan dozun hemen alması ve daha sonra bir sonraki lakozamid dozunu planlanan zamanda düzenli olarak alması talimatıverilmelidir. Eğer hasta atladığı dozu, bir sonraki dozunu alma süresine 6 saat veya dahaaz süre kala fark ederse hastanın bekleyerek planlanan zamanda dozunu alması yönündebilgilendirme yapılmalıdır. Hastalar çift doz kullanmamalıdır.

Monoterapi

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 50 mg' dır. Bu doz, bir hafta sonra günde iki kez 100 mg' lık bir başlangıç terapötik doza arttırılmalıdır.

Lakozamid tedavisi, doktorun potansiyel yan etkilere karşı nöbet sayısında gereken azalmayı değerlendirmesine göre aynı zamanda günde iki kez 100 mg olarak dabaşlatabilir.

Tedaviye yanıt ve tolerabiliteye göre, idame dozu her hafta günde iki defa 50 mg'lık artışlarla (100 mg/gün) önerilen maksimum günlük doz olan günde iki kez 300 mg'akadar artırılabilir (690^bmg/gön)ⁱ. ^{e lektronik imza ile} imzalanmıştır.

Belge Dobys

400 mg/gün den daha yükseK doz lakozamid kullanan ve ek bir antiepiFeptik ifaca ihtiyaç duyan hastalarda, aşağıda ek tedavi için önerilen pozoloji uygulanmalıdır.

1/16

Ek tedavi

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 50 mg'dır. Bu doz, bir hafta sonra başlangıç terapötik doz olan günde iki kez 100 mg'a yükseltilmelidir.

Tedaviye yanıt ve tolerabiliteye göre, idame dozu her hafta günde iki defa 50 mg'lık artışlarla (100 mg/gün) önerilen maksimum günlük doz olan 400 mg'a yükseltilebilir(günde iki kez 200 mg).

Lakozamid tedavisine yükleme dozu ile başlanması

Lakozamid tedavisi (monoterapi ile başlama, monoterapiye geçiş ve ek tedavi) ayrıca 200 mg' lık tek bir yükleme dozunu takiben yaklaşık 12 saat sonra günde 2 kez 100mg'lık idame doz rejimi ile (200 mg/gün) başlatılabilir. Hastanın bireysel yanıtı vetolerabilitesine göre daha sonraki doz ayarlamaları yukarıda anlatıldığı şekilde yapılabilir.Yükleme dozu, hekimin kararlı durum konsantrasyonuna hızla ulaşılması ve terapötiketkinin temin edilmesinin gerektiğine karar verdiği durumdaki hastalarda başlatılabilir.Yükleme dozu, tıbbi gözlem altında ciddi kardiyak aritmi ve santral sinir sistemiadvers etki insidansının potansiyel olarak artma olasılığı göz önünde bulundurularakuygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Status epileptikus gibi akut durumlarda yüklemedozu uygulaması çalışılmamıştır.

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik uygulamalara göre, eğer lakozamid ile tedavinin kesilmesi gerekiyorsa, bunun kademeli yapılması önerilir (örneğin günlük dozun haftada bir 200 mgazaltılması).

Ciddi kardiyak aritmi gelişen hastalarda, klinik açıdan yarar/risk değerlendirmesi yapılmalı ve gerektiğinde lakozamid tedavisi kesilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır. Lakozamid yemeklerle birlikte ya da ayrı olarak kullanılabilir. Film kaplı tabletler bölünmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi >30 ml/dak) herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Hafif veya orta şiddette böbrekyetmezliği olan hastalarda 200 mg'lık yükleme dozu düşünülebilir ancak daha sonrakidoz titrasyonu (günlük 200 mg'dan fazla) dikkatle uygulanmalıdır. Ağır böbrekyetmezliği olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ve son dönem böbrek yetmezliği olanhastalarda 250 mg/gün'lük bir maksimum idame dozu önerilir. Bu hastalarda doztitrasyonu dikkatli yapılmalıdır. Eğer yükleme dozu gerekliyse, 100 mg'lık başlangıçdozu ve bunu takiben ilk hafta için günde 2 kez 50 mg'lık doz rejimi kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz gerektiren hastalarda, hemodiyaliz bitiminden sonra, doğrudan, bölünmüş günlük dozun %50' sine kadar bir ek doz önerilir.

Son dönem böbrek yetmezliği olan hastaların tedavisi, klinik deneyimin az olması ve bir metabolitin (bilinen bir farmakolojik aktivitesi olmayan) birikmesi sebebi ile

2/16Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen maksimum doz 300 mg/gün'dür. Bu hastalarda doz titrasyonu, böbrek yetmezliğinin eşlik etmesi gözönüne alınarak dikkatle yapılmalıdır. 200 mg'lık yükleme dozu düşünülebilir ancakdaha sonraki doz titrasyonu (günlük 200 mg'dan fazla) dikkatle uygulanmalıdır.Lakozamidin farmakokinetiği ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardadeğerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardasadece beklenen terapötik yararın muhtemel risklerden fazla olduğu durumlardalakozamid kullanılmalıdır. Hastalık aktivitesi ve potansiyel yan etkiler gözlenerekdozun dikkatlice ayarlanması gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda, dozun azaltılmasına gerek yoktur.

Yaşlı hastalarda, yaşla birlikte azalan renal klerens ve eğri altında kalan (EAA) düzeylerinde artış dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm "Böbrek yetmezliği" ve Bölüm5.2). Epilepsili yaşlı hastalarda özellikle 400mg/gün'den daha yüksek dozkullanımında sınırlı klinik deneyim mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığıolanlarda,

- Bilinen ikinci veya üçüncü derece atriyoventriküler (AV) bloğu olan hastalardakontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntihar düşüncesi ve davranışı:

Birçok endikasyon için antiepileptik ajanlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçların randomize, plasebokontrollü çalışmalarının bir meta-analizi, intihar düşüncesi ve davranışı riskinde küçükbir artış olduğunu göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir ve mevcutveri, lakozamid için artan bir risk olasılığını göz ardı etmemektedir. Bu nedenlehastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir ve uyguntedavi verilmesi düşünülmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hastave hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir (bkz Bölüm 4.8).

Kardiyak ritim ve iletim:

Klinik çalışmalarda, lakozamid ile PR aralığında dozla ilişkili uzamalar gözlemlenmiştir.

Bilinen kardiyak iletim problemleri veya ağır kardiyak hastalığı (örn. miyokard iskemisi/enfarktüsü, kalp yetmezliği, yapısal kalp hastalığı veya kardiyak sodyumkanalopatileri) olan hastalar veya antiaritmik ilaçlar ve sodyum kanal blokörüantiepileptik ilaçlar dahil, kardiyak iletimi etkileyen ilaçlarla tedavi edilen hastalarda(bkz Bölüm 4.5) olduğu gibi, altta yatan proaritmik koşulları olan hastalarda ve yaşlıhastalarda lakozamid dikkatle kullanılmalıdır.

Bu hastalarda lakozamid kararlı durum konsantrasyonuna titre edildikten sonra ve doz

Belge Do

400 mg/günun üzerine çıkarılmadan önce EKG çekilmesi düşünülmelidir.

3/16

Epilepsi hastalarında lakozamidin plasebo-kontrollü çalışmalarında, atriyal fibrilasyon veya çarpıntı bildirilmemiştir, ancak her ikisi de açık-etiketli epilepsi çalışmalarında vepazarlama sonrası deneyimde bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde, AV blok (ikinci derece veya daha yüksek derecede AV blok dahil) bildirilmiştir. Proaritmik koşulları olan hastalarda, ventriküler taşiaritmibildirilmiştir. Nadir görülen vakalarda bu olgular, altta yatan proaritmik koşulları olanhastalarda, asistol, kardiyak arrest ve ölüme neden olmuştur.

Hastalar kardiyak aritmi belirtileri (örn. yavaş, hızlı veya düzensiz nabız, palpitasyonlar, nefesin kesilmesi, bayılacak gibi hissetme, bayılma) konusunda bilgilendirilmelidir.Hastalar, bu belirtiler meydana geldiği zaman derhal tıbbi açıdan tavsiye almalarıkonusunda bilgilendirilmelidir.

Sersemlik hissi:

Lakozamid ile tedaviye sersemlik hissi eşlik edebilir, bu da kazara yaralanma veya düşmelerin oluşmasını arttırabilir.

Bu nedenle, hastaların, tedavinin potansiyel etkilerine alışıncaya dek dikkat etmeleri önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Lakozamid, PR uzamasına eşlik ettiği bilinen tıbbi ürünler (sodyum kanal blokörü antiepileptik ilaçlar dahil) ile ve antiaritmik ilaçlar ile tedavi edilen hastalardadikkatle kullanılmalıdır.

Bununla birlikte, lakozamid ile karbamazepin veya lamotrijinin birlikte kullanıldığı hastalarda yapılan klinik çalışmaların alt grup analizinde PR uzama miktarında birartış tespit edilmemiştir.

İn vitro

veriler:

Veriler genellikle lakozamidin düşük bir ilaç-ilaç etkileşim potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.

İn vitroin vitro

çalışma, lakozamidin bağırsakta P-glikoproteinile taşınmadığını göstermiştir.

İn vitro

veriler; CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4' ün O-desmetil metabolitinin oluşumunu katalizleyebildiğini göstermektedir.

İn vivo

veriler:

Lakozamid

in vivo

olarak CYP2C19 ve CYP3A4 enzimlerini klinik açıdan anlamlı bir ölçüde inhibe etmez veya indüklemez.

Lakozamid, midazolamın (CYP3A4 tarafından metabolize olan, 200mg b.i.d lakozamid verildiğinde) EAA' sını etkilememiştir ancak midazolamın Cmaks' ı birazartmıştır (%30). Lakozamid omeprazolün (CYP2C19 ve 3A4 ile metabolize olan,300mg b.i.d lakozamid verildiğinde) farmakokinetiğini etkilememiştir.

° Bubelge, güvemi elektroniK imza ne ımzatanrmşıır.*

CYP2C19 inhibitörü omeprazol (40mg q.d.) lakozamid maruziyetinde klinik açıdan anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. Bu nedenle CYP2C19 inhibitörlerinin

4/16

sistemik lakozamid maruziyetini klinik açıdan anlamlı ölçüde etkileyeceği beklenmez.

CYP2C9' un güçlü inhibitörleri (örn: flukonazol) ve CYP3A4' ün güçlü inhibitörleri (örn: itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromisin) ile eşzamanlı tedavi,lakozamid sistemik maruziyetinde artışa neden olabileceğinden dikkat edilmesiönerilmektedir. Bu tür etkileşimler

in vivoin vitro

verilere bakıldığında olasılık mevcuttur.

Rifampisin veya St John' s wort (Hypericum perforatum) gibi kuvvetli enzim indükleyicileri, lakozamidin sistemik maruziyetini orta derecede azaltabilir. Bunedenle, bu enzim indükleyicileri ile tedavinin başlatılması veya sonlandırılmasıdikkatle yapılmalıdır.

Antiepileptik ilaçlar:

İlaç-ilaç etkileşim çalışmalarında lakozamid, karbamazepin ve valproik asidin plazma konsantrasyonlarını anlamlı ölçüde etkilememiştir ve lakozamid plazmakonsantrasyonları valproik asitten ve karbamazepinden etkilenmemiştir. Yetişkinlerdeyapılan farmakokinetik analizinde, enzim indükleyicileri olarak bilinen diğerantiepileptik ilaçlar (değişik dozlarda karbamazepin fenitoin, fenobarbital) ileeşzamanlı tedavinin lakozamidin genel sistemik maruziyetini %25 azalttığıhesaplanmıştır.

Oral kontraseptifler:

Bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, lakozamid ile oral kontraseptifler etinilestradiol ve levonorgestrel arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim bulunmamıştır.Progesteron konsantrasyonları bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulandığındaetkilenmemiştir.

Diğer:

Etkileşim çalışmaları, lakozamidin digoksinin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığını ve lakozamid ile metformin arasında klinik olarak anlamlı biretkileşim olmadığını göstermiştir.

Lakozamid ile varfarinin birlikte kullanılması, varfarinin farmakokinetik ve farmakodinamiğinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır.

Lakozamidin alkol ile etkileşimine ait farmakokinetik veri bulunmamasına rağmen, farmakodinamik etki dışlanamaz.

Lakozamidin proteine bağlanma oranı %15' den düşüktür. Bu nedenle, protein bağlanma bölgeleri için yarışan ilaçlarla klinik açıdan önemli bir etkileşim olmadığıdüşünülmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Bölüm 4.2' de “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

4.6. Gebelik Ve laktaSyötfüAenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

5/16Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda lakozamid ile tedavi öncesinde etkin doğum kontrol yöntemi hekim tarafından ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmelidir.

Tüm antiepileptik ilaçlar için, epilepsi tedavisi gören kadınların çocuklarında malformasyon prevalansı, genel popülasyondaki yaklaşık %3 olan orandan 2-3 katdaha yüksektir. Tedavi edilen popülasyonda, politerapi ile malformasyonlarda bir artışgösterilmiştir, ancak bu artışta tedavinin ve/veya hastalığın ne kadar sorumlu olduğuaydınlatılmamıştır.

Ayrıca etkili anti-epileptik terapi kesilmemelidir, çünkü hastalığın şiddetlenmesi hem anneye hem fetusa zarar vericidir.

Gebelik dönemi

Lakozamidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, sıçanlarda veya tavşanlarda herhangi birteratojenik etki göstermemiştir, fakat materno-toksik dozlarda sıçanlarda vetavşanlarda embriyo-toksisite gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir. Lakozamid gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır. (Lakozamidin anne için olası yararları, fetus üzerindeki olasızararlarına göre üstünse kullanılabilir). Hasta, hamile kaldığında veya hamilelik kararıalındığında doktorunu bilgilendirmesi gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Lakozamidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yeni doğanlar/bebekler için risk dışlanamaz. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar lakozamidin sütleatıldığını göstermektedir.

Lakozamid ile tedavi boyunca, tedbir amaçlı olarak emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, özellikle sıçanlarda erkek veya dişi üreme yeteneği veya fertilitesi üzerine, insanlarda önerilen en yüksek doz plazma EAA' sının yaklaşık2 katına çıkan plazma maruziyeti (EAA) gösteren dozlarda, hiçbir advers etkigözlemlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lakozamid, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ila orta derecede etkileyebilir. Lakozamid tedavisine, sersemlik hissi veya bulanık görme eşlik etmiştir. Bu nedenle,bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların, lakozamidin bu beceriler üzerindekietkilerine alışana kadar araç veya potansiyel tehlike yaratabilecek makinekullanmaları önerilmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Parsiyel başlangıçlı nöbeti olan 1308 hasta ile ek tedavide yapılan toplu klinik çalışmaların analizine dayanarak, lakozamide randomize edilmiş hastaların toplam%61.9' unda ve plaseboya randomize edilmiş hastaların %35.2' sinde en az 1 adversreaksiyon bildirilmiştir.

Lakozamid tedavisi ile en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (> %10), sersemlik hissi, baş ağrısı, çift görme ve bulantıdır. Bunlar genel

Belge Do

Bazıları doza bağlıdır ve dozun azaltılması ire hafiflerde (GI) sistem ile ilgili advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı ve şiddeti genellikle zamanla

6/16

azalır.

Tüm kontrollü çalışmalar üzerinden, lakozamide randomize edilen hastalar için advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviden kesilme oranı %12.2, plaseboya randomizeedilen hastalar için tedaviden kesilme oranı %1.6' dır. Lakozamid ile tedavininkesilmesine yol açan en yaygın advers ilaç reaksiyonu sersemlik hissidir.

Lakozamidin karbamazepin (kontrollü salım-CR) ile karşılaştırıldığı eşit etkililik (non-inferiorite) monoterapi klinik çalışmalarından elde edilen verilerin analizine göreen sık bildirilen advers reaksiyonlar (> %10) baş ağrısı ve sersemliktir. Adversreaksiyonlar nedeni ile tedaviden kesilme oranı lakozamid ile tedavi edilen hastalarda%10,6, karbamazepin CR ile tedavi edilen hastalarda %15,6'dır.

Yükleme dozunu takiben, sersemlik hissi gibi santral sinir sistemi advers reaksiyonlarının insidansında artış görülebilir.

Aşağıdaki liste, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers reaksiyonları göstermektedir.

Bu sıklıklar aşağıda tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çokseyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyet derecesi gittikçe azalacak şekilde sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

-Agranülositoz¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

- İlaç aşırı duyarlılığı ¹Bilinmiyor:

- Eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) ¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

- Depresyon

- Konfüzyonel durum

- Uykusuzluk¹

Yaygın olmayan:

- Agresyon¹

- Ajitasyon¹

- Öfori ile belirgin ruh hali¹

- Psikotik bozukluk¹

- İntihar girişimi ¹" İntihar düşüncesi

- Halüsinasyon¹

Sinir sistemi hastalıkları

7/16

Çok yaygın:

- Sersemlik hissi

- Baş ağrısı

Yaygın:

- Denge bozukluğu

- Hafıza bozukluğu

- Kognitif bozukluk

- Somnolans (Uyuklama)

- Tremor (Titreme)

- Nistagmus (Göz Seyirmesi)

- Hipoestezi

- Dizartri

- Dikkat dağınıklığı

- Parestezi

Yaygın olmayan:

- Senkop ⁽²⁾

- Koordinasyon anormalliği

Göz hastalıkları

Çok yaygın:

- Çift görme

Yaygın:

- Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

- Vertigo

- Tinnitus (Kulak çınlaması)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

- Atriyoventriküler blok¹

- Bradikardi¹

- Atriyal fibrilasyon¹

- Atriyal flutter¹

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

- Bulantı

Yaygın:

- Kusma

- Konstipasyon (Kabızlık)

- Dispepsi (Hazımsızlık)

- Flatulans (Gaz)

- Ağız kuruluğu

- Diy are

8/16Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan:

- Karaciğer fonksiyon testinde anormallik¹

- Karaciğer enzimlerinde artış (>x2 ULN) (1)

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın:

- Kaşıntı

- Döküntü¹

Yaygın olmayan:

- Anjiyoödem¹

- Ürtiker¹

Bilinmiyor:

- Stevens-Johnson sendromu¹

- Toksik epidermal nekroliz¹

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

-Kas spazmları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

-Yürüyüş bozukluğu

- Asteni (Takatsizlik)

- Halsizlik

- İrritabilite

- Sarhoşluk hissi

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar

Yaygın:

- Düşme

- Cilt yaraları

- Kontüzyon

⁽¹⁾ Pazarlama sonrası deneyimde raporlanan advers reaksiyonlardır.

⁽²⁾ Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili açıklamalar bölümüne bakınız.

⁽³⁾ Açık-etiketli çalışmalarda raporlanmıştır.

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili açıklamalar:

Lakozamid kullanımına, PR aralığında doza bağlı artış eşlik eder. PR aralığının uzamasına eşlik eden advers reaksiyonlar (örn. atriyoventriküler blok, senkop,bradikardi) meydana gelebilir.

Epilepsi hastalarında yapılan klinik çalışmada bildirilen birinci derece AV blok için insidans oranları; yaygın olmayan şekilde 200 mg, 400 mg, 600 mg lakozamid veplasebo için sırasıyla, %0.7, %0, %0.5 ve %0' dır.

Bu çalışmalarda, ikinci derece veya daha yüksek derece AV blok görülmemiştir. Ancak pazarlama sonrası deneyimde lakozamid tedavisi ile ilişkili ikinci ve üçüncüderece AV blok ^B,vakaları bildirilmiştir. Lakozamidin karbamazepin CR ilekarşılaştırıldığı monoterapi klinik çalışmasında, PR aralığındaki uzama derecesi heriki ilaç için de benzerdir.

9/16

Havuzlanmış ek tedavi klinik çalışmalarda, senkop insidans oranı yaygın değildir ve lakozamid (n=944) ile tedavi edilen epilepsili hastalar (%0.1) ile plasebo (n=364) alanhastalar (%0.3) arasında farklılık göstermez. Lakozamidin karbamazepin CR ilekarşılaştırıldığı monoterapi klinik çalışmasında, senkop lakozamid ile tedavi gören444 hastanın 7'sinde görülürken (%1,6), karbamazepin CR ile tedavi gören hastalardabu oran 1/442 olmuştur (%0,2).

Kısa dönem klinik çalışmalarında, atriyal fibrilasyon veya atriyal flutter vakasına rastlanmamıştır ancak her iki advers reaksiyon da açık etiketli epilepsi çalışmalarındave pazarlama sonrası deneyimde rapor edilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri:

Lakozamid ile yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda eşzamanlı 1 ila 3 antiepileptik ilaç alan erişkin hastalarda karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklergözlenmiştir. Lakozamid alan hastaların %0.7 (7/935)' sinde ve plasebo alanhastaların %0 (0/356)' ında ALT seviyelerinde normal değerin 3 katı veya daha fazlaartışlar meydana gelmiştir.

Çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Bazı antiepileptik ajanlar ile tedavi edilen hastalarda çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonları (ayrıca eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu,DRESS olarak bilinir) bildirilmiştir. Bu reaksiyonların ortaya çıkış şekillerideğişkendir ancak tipik olarak ateş ve döküntü ile kendini gösterir ve farklı organsistemlerinin dahil olması ile ilişkilendirilir. Eğer çoklu organ aşırı duyarlılıkreaksiyonundan şüpheleniliyor ise lakozamid ile tedavi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Advers reaksiyonların 16-18 yaş aralığındaki ergenlerdeki sıklığı, tipi ve şiddetinin erişkinler ile aynı olması beklenir.

Geriyatrik popülasyon

Lakozamidin karbamazepin CR ile karşılaştırıldığı monoterapi klinik çalışmasında, 65 yaş ve üstü yaşlı hastlarda, lakozamid ile ilgili gözlenen advers reaksiyonlar, 65 yaşaltı hastalarda gözlenenler ile benzer olduğu görünmektedir. Ancak yaşlı hastalarda,daha genç erişkinlere göre düşme, diyare ve tremor daha yüksek bir insidansta (> %5fark) rapor edilmiştir. Yaşlı hastalarda daha genç erişkin hastalara kıyasla en sıkbildirilen kardiyak ile ilişkili advers reaksiyon birinci derece AV bloktur. Lakozamidile tedavi edilen yaşlı hastalarda %4,8 (3/62) oranında bildirilmişken, daha gençerişkinlerde bu oran %1,6 (6/382) olmuştur. Yan etki nedeniyle lakozamidtedavisinden kesilme oranı yaşlı hastalarda %21,0 (13/62) iken daha genç erişkinhastalarda bu oran %9,2 (35/382) olmuştur. Yaşlı ve genç hastalarda görülen bufarklar, aktif komparatör grupta da benzer oranda görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

10/164.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

lıkla ya da kasıtlı olarak lakozamid ile doz aşımı sonrasında gözlemlenen semptomlar başlıca santral sinir sistemi ve gastrointestinal sistem ile ilişkilidir.

• 400 mg ile 800 mg arasında lakozamid dozuna maruz kalmış hastalarda gelişenadvers reaksiyonların tipleri, lakozamidi önerilen dozlarda kullanan hastalarınkindenklinik olarak farklı değildir.

• 800 mg'dan daha fazla lakozamid alınmasını takiben bildirilen advers reaksiyonlarsersemlik hissi, bulantı, kusma, nöbetler (jeneralize tonik-klonik nöbetler, statusepileptikus)'dir. Kardiyak iletim bozuklukları, şok ve koma da ayrıca gözlenmiştir.Tek bir akut lakozamid doz aşımını (yüksek gramlarda lakozamid) takiben ölümvakaları bildirilmiştir.

Tedavi

Lakozamid ile doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Lakozamid doz aşımının tedavisi genel destekleyici önlemleri ve eğer gerekirse hemodiyalizi içermelidir (bkz.Bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: antiepileptikle, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX18

Etki mekanizması:

Aktif madde lakozamid (R-2-asetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid), fonksiyonelize bir amino asittir.

Lakozamidin insanlardaki antiepileptik etkileri ile ilgili etki mekanizması henüz tam olarak açıklanamamaktadır.

İn vitro

elektrofizyolojik çalışmalar, lakozamidin, seçiciolarak voltaj kapılı sodyum kanallarının yavaş inaktivasyonunu arttırdığınıgöstermiştir, bunun sonucu olarak yüksek derece uyarılabilir nöronal membranlarınstabilizasyonu meydana gelir.

Farmakodinamik etkiler:

Lakozamid, parsiyel ve primer jeneralize nöbetler için, geniş bir hayvan modeli aralığında, nöbetlere karşı koruma göstermiştir ve kindling gelişimini geciktirmiştir.

Klinik olmayan deneylerde, levetirasetam, karbamazepin, fenitoin, valproat, lamotrijin, topiramat veya gabapentin ile kombinasyonda lakozamid sinerjistik veyaaditif antikonvülsan etkiler göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Monoterapi

Lakozamidin monoterapi olarak etkililiği, çift-kör, paralel gruplu 16 yaş ve üstü, yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı almış 886 hastada karbamazepin CR ilekarşılaştırmalı olarak bir eşit etkililik (non-inferiorite) çalışmasıyla gösterilmiştir.Hastaların sekonder jeneralize olan veya olmayan tetiklenmemiş parsiyel başlangıçlınöbetler geçirmesi gerekmektedir. Hastalar 1:1 oranında tabletler halinde sunulan

_{t t} Bu bete .„ _tt,

Bdge Dogmiama KkfkmazepnM^Â

akok®# ^randomize&d¹^iâtifip_S^Doz^lamâ_yedoz^-cev#flüi- &öf^e

11/16

mg/gün olarak düzenlenmiştir. Tedavi süresi cevaba göre 121 haftaya kadar devam etmiştir.

Kaplan-Meier sağkalım analizi ile hesaplanan 6 aylık nöbetsizlik oranı lakozamid ile tedavi edilen hastalar için %89,8, karbamazepin CR ile tedavi edilen hastalar için%91,1 olmuştur. Tedaviler arasındaki ayarlanmış mutlak fark -%1,3 (%95 GA: -5,5,2,8) olmuştur. Kaplan-Meier ile hesaplanmış 12 aylık nöbetsizlik oranı lakozamid iletedavi edilen hastalar için %77,8, karbamazepin CR ile tedavi edilen hastalar için%82,7'dir.

6 aylık nöbetsizlik oranları 65 yaş ve üstü yaşlı hastalarda (lakozamid tedavisi: 62 hasta, karbamazepin CR tedavisi:57 hasta) iki tedavi grubu için de benzerdir. Oranlaraynı zamanda tüm popülasyonda görülen oranlara benzerdir. Yaşlı popülasyondaidame dozu 55 hastada (%88,7) 200 mg/gün, 6 hastada (%9,7) 400 mg/gün 'dür ve 1hastada (%1,6) 400 mg/gün'ün üzerine çıkarılmıştır.

Monoterapiye geçiş

Lakozamidin monoterapiye geçiş olarak etkililiği ve güvenliliği çok merkezli, çift kör, geçmiş-kontrollü bir randomize çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmadaparsiyel başlangıçlı nöbetleri olan ve 1 veya 2 antiepileptik ilacı sabit dozlardakullanan 16 ila 70 yaşlarındaki 425 hasta lakozamid tedavisine geçiş için randomizeedilmiştir (400 mg/gün veya 300 mg/gün, 3:1 oranında). Tedavi edilen hastalardatitrasyonu bitiren ve diğer antiepileptiklerin geri çekildiği (sırasıyla 284 ve 99),monoterapi hastaların sırasıyla %71,5 ve %70,7'sinde, 70 günlük hedeflenmiş gözlemsüresinin de üzerinde olacak şekilde 57 ila 105 gün arasında (ortalama: 71 gün) idameettirilmiştir.

Ek tedavi

Lakozamidin ek tedavi olarak etkililiği önerilen dozlarda (200 mg/gün, 400 mg/gün) 3 çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada, 12 haftalık idameperiyodu ile birlikte ispatlanmıştır.

Kontrollü ek tedavi çalışmalarında, lakozamidin 600mg/gün dozunun, 400 mg/gün doz ile benzer etkililik göstermesine rağmen SSS ve gastrointestinal-ilişkili adversreaksiyonlardan dolayı hastaların bu dozu daha az tolere edebiliyor gibi olduğugözükmektedir. Bu nedenle, lakozamid 600 mg/gün dozunda önerilmemektedir.Önerilen en yüksek doz 400 mg/gün' dür.

Bu çalışmalar, ortalama 23 yıllık parsiyel başlangıçlı nöbet geçmişi olan 1308 hastayı dahil ederek, ikincil olarak jeneralize olan veya olmayan kontrolsüz parsiyelbaşlangıçlı nöbetleri olan hastalarda eşzamanlı olarak 1-3 antiepileptik ilaç ileuygulanan lakozamidin etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için tasarlanmıştır.Genel olarak nöbet frekansında %50 azalmaya sahip hastaların yüzdesi; plasebo, 200mg/gün lakozamid, 400 mg/gün lakozamid için sırasıyla %23, %34 ve %40' dır.

İ. v. lakozamidin yükleme dozunun farmakokinetiği ve güvenliliği çok merkezli, açık etiketli bir çalışma ile belirlenmiştir. Bu çalışmada, 16-60 yaş arası erişkin parsiyelbaşlangıçlı nöbeti olan hastalarda tek bir i.v. yükleme dozu (200 mg'ı içeren) veardından günde iki kez oral dozlama (i.v. doza eşdeğer) ile uygulanan lakozamidinhızlı başlatılmasının güvenliliği ve tolerabilitesi değerlendirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler12/16

Emilim:

Lakozamid oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen absorbe olur. Lakozamid tabletlerin oral biyoyararlanımı, %100'e yakındır. Oral uygulamayı takiben,değişmemiş lakozamidin plazma konsantrasyonu, hızla artar ve doruk plazmakonsantrasyonuna (Cmaks) doz uygulanmasından yaklaşık 0.5-4 saat sonra ulaşılır.Lakozamid tabletler ve oral şurup biyoeşdeğerdir. Gıdalar emilim hız ve miktarınıetkilemez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,6 L/kg' dır. Lakozamid, %15' ten daha az oranda plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Dozun %95' i idrarla ilaç ve metabolitler olarak atılır. Lakozamidin metabolizması tam olarak tanımlanmamıştır. İdrarla atılan majör bileşikler, değişmemişlakozamid (dozun yaklaşık %40' ı) ve %30' dan azı O-desmetil metabolitidir.

Serin türevleri olarak bilinen polar bir fraksiyon idrarda yaklaşık %20' yi oluşturur, fakat bazı deneklerin plazmasında sadece küçük miktarlarda (%0-2) saptanmıştır.İdrarda ek metabolitlerin ufak miktarları (%0.5-2) bulunmuştur.

İn vitroinvivo

olarak henüz doğrulanmamıştır. Lakozamidin, yaygın metabolizörler (EM)(fonksiyonel bir CYP2C19' u olan) ve zayıf metabolizörlerdeki (PM) (fonksiyonel birCYP2C19' u olmayan) farmakokinetiği kıyaslandığında lakozamid maruziyetindeklinik olarak anlamlı bir fark gözlemlenmemiştir. Ayrıca omeprazol (CYP 2C19-inhibitörü) ile yapılan bir etkileşim çalışmasında lakozamidin plazmakonsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmadığı gösterilmiş, bu dabu yolağın öneminin çok az olduğunu göstermiştir. O-desmetil- lakozamid plazmakonsantrasyonu, plazmadaki lakozamid konsantrasyonunun yaklaşık %15' idir. Majormetabolitin bilinen bir farmakolojik aktivitesi bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Lakozamid, başlıca, renal atılım ve biyotransformasyon ile sistemik dolaşımdan elimine olur. Radyoaktif işaretli lakozamidin oral ve intravenöz uygulanmasındansonra, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %95' i idrarda, %0.5' ten azı dışkıdasaptanır. Değişmemiş ilacın eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 13 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Lakozamidin farmakokinetiği dozla orantılıdır ve bireyler arası ve birey içi değişkenliğin düşük olması ile birlikte zaman boyunca sabittir.

Farmakokinetiği dozla orantılı ve zaman boyunca sabit, bireysel ya da bireyler arası değişkenliği düşüktür. Günde iki kez uygulamayı takiben, 3 günlük bir periyodsonrası, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Plazma konsantrasyonu,yaklaşık 2' lik bir birikim faktörü ile artar.

200 mg'lık tek bir yükleme dozunun yaklaşık kararlı durum konsantrasyonları, günde

13/16Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Geriyatrik popülasyon:

75 yaş üstü 4 hastayı içeren yaşlı erkek ve kadınların olduğu bir çalışmada, genç erkeklere kıyasla EAA, bu gruplarda sırasıyla %30 ve %50artmıştır. Bu kısmen vücut ağırlığının düşmesine bağlıdır. Normalize edilen vücutağırlığı farkı sırasıyla %26 ve %23' dür. Ayrıca maruziyette artan bir değişkenlikgözlenmiştir.

Lakozamidin renal klerensi, bu çalışmada yaşlı deneklerde kısmen azalmıştır. Böbrek fonksiyonunun azalmasına bağlı olmadığı sürece genel bir doz azaltılması gerekligörülmez (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Klinik çalışmalar; cinsiyetin, lakozamidin plazma konsantrasyonları üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Lakozamidin EAA' sı, sağlıklı deneklere kıyasla, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yaklaşık %30, ağır böbrek yetmezliği olanlarda vehemodiyaliz gerektiren son evre böbrek yetmezliği olan hastalarda ise %60 artmıştır,Cmaks ise etkilenmemiştir.

Lakozamid, plazmadan hemodiyaliz ile etkili bir şekilde uzaklaştırılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz tedavisini takiben lakozamidin EAA' sı yaklaşık %50 azalır. Bu nedenle,hemodiyaliz sonrası doz ilavesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2). O-desmetil metabolitimaruziyeti, orta ila ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda birkaç kat artmıştır. Son evreböbrek yetmezliği olan hastalarda hemodiyaliz yokluğunda, düzeyler artmış ve 24saatlik örnekleme boyunca devamlı bir şekilde yükselmiştir. Son evre böbrek yetmezliğiolan deneklerde artan metabolit maruziyetinin advers etkileri artırıp arttırmayacağıbilinmemektedir fakatmetabolitin herhangi birfarmakolojik aktivitesi

tanımlanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde (Child-Pugh B), daha yüksek plazma lakozamid konsantrasyonları (yaklaşık %50 daha yüksek EAAnorm) görülmüştür. Budaha yüksek maruziyet, kısmen çalışılan deneklerde azalan renal fonksiyona bağlıdır.Çalışmadaki hastalarda non-renal klerensdeki azalmanın lakozamidin EAA' sında %20'lik bir artışa neden olduğu hesaplanmıştır. Lakozamidin farmakokinetiği ağır karaciğeryetmezliği olanlarda değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite çalışmalarında, elde edilen lakozamid plazma konsantrasyonları insan maruziyetine düşük veya var olmayan bir aralık bırakacak şekilde, hastalarda gözlenenlerebenzer düzeyde veya sadece hafif daha yüksektir.

Anestezi altındaki köpeklerde lakozamidin intravenöz uygulandığı bir güvenlik farmakoloji çalışması ile daha çok olası bir kardiyodepresan etkiye bağlı olarak, PRaralığında ve QRS kompleks süresinde geçici uzamalar ve kan basıncında düşmelergösterilmiştir. Bu geçici değişiklikler maksimum önerilen klinik dozun üstüneçıkıldığında görüldüğü gibi aynı konsantrasyon aralığında başlamıştır. Anestezi

14/16

altındaki köpek ve Sinomolgus maymunlarda, 15-60 mg/kg intravenöz dozlarında, atriyal ve ventriküler iletimin yavaşlaması, atriyoventriküler blok ve atriyoventrikülerdisosiasyon görülmüştür.

Sıçanlarda tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, klinik maruziyetin yaklaşık 3 katı dozunda başlayarak hafif geri dönüşümlü karaciğer değişiklikleri gözlenmiştir. Budeğişiklikler; organ ağırlığının artması, hepatositlerin hipertrofisi, karaciğerenzimlerinin serum konsantrasyonlarında artışlar ve toplam kolestrol ve trigliseritlerdeartışları içerir. Hepatositlerin hipertrofisinden ayrı olarak başka histopatolojik değişiklikgözlenmemiştir.

Kemirgenler ve tavşanlardaki üreme ve gelişimsel toksisite çalışmalarında, sıçanlarda maternal toksik dozlarda (beklenen klinik maruziyete benzer olarak sistemikmaruziyet seviyelerine tekabül eden) teratojenik etki görülmemiş fakatperipartum döneminde yavruların ölümünde ve ölü doğan yavruların sayısında birartış, canlı doğum büyüklüğünde ve yavruların vücut ağırlığında hafif bir azalmagözlemlenmiştir. Daha yüksek maruziyet seviyeleri hayvanlarda maternal toksisiteyebağlı olarak test edilmediğinden veriler, lakozamidin embriyofetotoksik ve teratojenikpotansiyelini tam olarak karakterize etmede yetersizdir.

Sıçanlardaki çalışmalar, lakozamid ve/veya metabolitlerinin hali hazırda plasenta bariyerini geçtiğini göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon KopovidonMikrokristalin selülozKolloidal silikon dioksitKroskarmeloz sodyumSodyum stearil fumaratHidrolize polivinil alkolTitanyum dioksit (E171)

Talk

Polietilen glikol

Metakrilik asit kopolimer Tip C

FD&C Blue No.2

Sodyum bikarbonat

Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Belge Do.Z^A^^fe^a'^laJ^ınlⁿt^teJⁱ!^ğiı^ve'^]il^çeriğf y Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

56 film kaplı tablet içeren PVDC/Al blister ve karton kutu ambalaj

15/16

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi : İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No:14 34460 Sarıyer/İstanbulTel No : 0 212 362 18 00Faks No : 0 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2015/610

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.08.2015 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16/16