Fosaprant 150 Mg İ.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

V Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FOSAPRANT 150 mg İ.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon;

150 mg fosaprepitanta (= 130,5 mg aprepitant) eşdeğer 245,32 mg fosaprepitant dimeglumin içerir.

Yardımcı madde(ler):

Disodyum edetat.......................18,8 mg

Sodyum hidroksit......................y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Beyaz veya beyazımsı liyofilize kek

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler ve 6 aylık ve daha büyük pediyatrik hastalarda yüksek ve orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesinde endikedir.FOSAPRANT, kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak verilir (Bkz. Bölüm 4.2).

1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde

Önerilen doz, 1. günde kemoterapiden yaklaşık 30 dakika öncesinde, infüzyonla 150 mg'ı en az 20-30 dakikalık süre içinde uygulamaktır (Bkz. Bölüm 6.6).

FOSAPRANT, aşağıdaki tablolarda belirtildiği gibi bir kortikosteroid ve bir 5-HT3 antagonisti ile birlikte uygulanmalıdır.

Emetojenik kanser kemoterapisi ile ilişkili mide bulantısı ve kusmayı önlemek için aşağıdaki rejimler önerilir.

Yüksek Emetojenik Kemoterapi Rejimi

1. Gün 2. Gün 3. Gün 4. Gün FOSAPRANT 150 mg intravenöz olarak Uygulanmaz Uygulanmaz Uygulanmaz Deksametazon 12 mg oral olarak 8 mg oral olarak Günde 2 kez 8 mg oral olarak Günde 2 kez 8 mg oral olarak 5-HT 3 antagonistleri 53 antagonistlerinin standart dozu. Uygun doz bilgileri içinseçilen 53 antagonistininürün bilgilerinebakınız. Uygulanmaz Uygulanmaz Uygulanmaz Deksametazon , 1 . günde kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce ve 2. günden 4. güne kadar

sabah uygulanmalıdır. Deksametazon, 3. ve 4. günde akşam da uygulanmalıdır. Deksametazon dozu aktif maddenin etkileşimlerini açıklar.

53 antagonistleri	53 antagonistlerinin standart dozu. Uygun doz bilgileri için seçilen 53 antagonistinin ürün bilgilerine bakınız.
Deksametazon , 1. günde	kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce uygulanmalıdır.

Deksametazon dozu aktif maddenin etkileşimlerini açıklar.

Pediyatrik Popülasyonda

6 aylık ve daha büyük ve 6 kg'dan daha az olmayan pediyatrik hastalar:

Yüksek derecede emetojenik kemoterapi (HEC) veya orta derecede emetojenik kemoterapinin (MEC) tek veya çok günlük kemoterapi rejimlerinin uygulanması ile ilişkili bulantı vekusmanın önlenmesi için kortikosteroid içeren veya içermeyen bir

53

antagonisti ilebirlikte uygulanması önerilen fosaprepitant dimegluminin doz rejimi tablo 1'de gösterilmiştir.Tek günlük kemoterapi rejimleri, HEC veya MEC'nin sadece tek bir gün için uygulandığırejimleri içerir. Çok günlük kemoterapi rejimleri, HEC veya MEC'nin 2 veya daha fazla günboyunca uygulandığı kemoterapi rejimlerini içerir.

Tek günlük kemoterapi rejimlerinde kullanılabilecek alternatif bir doz rejimi tablo 2'de gösterilmiştir.

Tek veya Çok Günlük Kemotrapi Rejimleri için Dozlama

Tek veya çok günlük HEC veya MEC rejimleri alan pediatrik hastalar için, FOSAPRANT 1, 2 ve 3. günlerde bir santral venöz kateter yoluyla intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Tablo 1. HEC veya MEC'nin tek veya çok günlük rejimlerine bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi için önerilen dozlama

Popülasyon 1. Gün 2. Gün 3. Gün FOSAPRANT* 12 yaş veya daha büyükpediyatrikhastalar 115 mg intravenözolarak 80 mg intravenözolarak 80 mg intravenözolarak 6 aylık-12 yaş arasında ve 6kg'dan azolmayan 3 mg/kg intravenözolarak ili elektronik imza ile imzak 2 mg/kg intravenözolarak nmıştır. 2 mg/kg intravenözolarak

3

	pediyatrik hastalar	Maksimum doz 115 mg	Maksimum doz 80 mg	Maksimum doz 80 mg
Deksametazon**	Bütün pediyatrik hastalar	Deksametazon gibi bir kortikosteroid birlikte uygulandığında, 1 ile 4. günler arasında önerilenkortikosteroid dozunun %50'sini uygulayınız.
53 antagonist	Bütün pediyatrik hastalar	Önerilen doz için seçilmiş 53 antagonist reçete bilgilerine bakınız.

*12 yaş ve üstü pediatrik hastalar için, 30 dakikadan daha uzun sürede intravenöz olarak FOSAPRANT uygulayınız ve kemoterapiden yaklaşık 30 dakika önce infüzyonutamamlayınız. 12 yaşından küçük pediyatrik hastalar için, kemoterapiden yaklaşık 30 dakikaönce infüzyonu tamamlayarak, FOSAPRANT'ı 60 dakikadan daha uzun sürede intravenözolarak uygulayınız.

** Deksametazon, 1. gün kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce uygulanmalıdır.

Tek Günlük Kemoterapi Rejimleri için Alternatif Dozlama

Tek günlük HEC veya MEC alan pediatrik hastalar için FOSAPRANT, 1. günde bir santral venöz kateter yoluyla intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilir.

Tablo 2. HEC veya MEC'nin tek günlük rejimleriyle ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesi için alternatif dozlama

Popülasyon 1. Gün FOSAPRANT* 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalar 150 mg intravenöz olarak 2 ile 12 yaş arasındaki pediyatrik hastalar 4 mg/kg intravenöz olarak Maksimum doz 150 mg 6 aylık ile 2 yaş arasındaki ve 6 kg'dan az olmayan pediyatrik hastalar 5 mg/kg intravenöz olarak Maksimum doz 150 mg Deksametazon** Bütün pediyatrik hastalar Deksametazon gibi bir kortikosteroid birlikteuygulandığında, 1. ve 2. günlerdeönerilen kortikosteroid dozunun%50'sini uygulayınız. 53 Bütün pediyatrik hastalar -Bu belgenli elektronik imza ile imzalanın Önerilen doz için seçilmiş «te-

4

53

antagonist reçete bilgilerine bakınız.

*

12 yaş ve üstü pediatrik hastalar için, 30 dakikadan daha uzun sürede intravenöz olarak FOSAPRANT uygulayınız ve kemoterapiden yaklaşık 30 dakika önce infüzyonutamamlayınız. 12 yaşından küçük pediyatrik hastalar için, kemoterapiden yaklaşık 30 dakikaönce infüzyonu tamamlayarak, FOSAPRANT'ı 60 dakikadan daha uzun sürede intravenözolarak uygulayınız.

** Deksametazon, 1. gün kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce uygulanmalıdır.

6 aylıktan küçük bebeklerde fosaprepitant dimegluminin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Genel

Diğer kortikosteroidler ve 5-HT

33Uygulama şekli:

FOSAPRANT yalnızca intravenöz olarak uygulanmalı ve intramüsküler veya subkütan yolla verilmemelidir. Yetişkinlerde intravenöz uygulama, tercihen 20-30 dakikalık bir süredeintravenöz infüzyon yoluyla gerçekleştirilir. 6 aylık ve daha büyük yaştaki pediyatrikhastalarda intravenöz uygulama, santral venöz kateter yoluyla önerilmektedir ve 12 yaş veüzeri hastalarda 30 dakikadan daha uzun bir sürede bir sürede ya da 12 yaşından küçükhastalarda 60 dakikanın üzerinde bir sürede uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 6.6). FOSAPRANT,bolus enjeksiyon veya seyreltilmemiş solüsyon olarak kullanılmaz.

Uygulamadan önce ürünün sulandırılması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalar veya hemodiyalize giren son dönem böbrek yetmezliği hastaları için doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

5

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri vardır ve ciddi karaciğer yetmezliği olanhastalarda veri yoktur. Bu hastalarda FOSAPRANT dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar için doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. bölüm 5.2)

Cinsiyet

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya polisorbat 80 veya bölüm 6.1'de listelenen diğer yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık.

Pimozid, terfenadin, astemizol veya sisaprid ile birlikte uygulanması (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Orta derece ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri vardır ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda veri yoktur. Bu hastalarda FOSAPRANT dikkatli kullanılmalıdır(Bkz. Bölüm 5.2).

CYP3A4 etkileşimleri

FOSAPRANT, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize olan ve siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergot alkaloid türevleri, fentanil ve kinidin gibi terapötikaralığı dar olan aktif maddeleri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).Ayrıca, irinotekan ile eş zamanlı kullanımında, toksisitenin artmasına neden olabileceğinden,özellikle dikkatli olunmalıdır.

Varfarin (CYP2C9 substratı) ile birlikte uygulama

Kronik varfarin tedavisi gören hastalarda, fosaprepitant kullanımından sonra 14 gün boyunca Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

6

Hormonal kontraseptifler ile birlikte uygulama

Fosaprepitant, uygulanması sırasında ve uygulanmasından sonraki 28 gün boyunca hormonal kontraseptiflerin etkinliğini, azaltabilir. Fosaprepitant tedavisi sırasında ve fosaprepitantkullanımım takiben 2 ay süreyle kontrasepsiyon için hormonal olmayan alternatif destekleyiciyöntemler kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Fosaprepitantın infüzyonu sırasında veya sonrasında, kızarıklık, eritem, dispne ve anafilaksi/ anafilaktik şok dahil ani aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkmıştır. Bu aşırı duyarlılıkreaksiyonları genellikle infüzyonun kesilmesi ve uygun tedavinin uygulanması ilegiderilmektedir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşan hastalarda infüzyonun yenidenbaşlatılması önerilmez.

Uygulama ve infüzyon bölgesi reaksiyonları

Fosaprepitant kullanımı ile infüzyon bölgesi reaksiyonları (İBR) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tromboflebit ve vaskülit de dahil olmak üzere ciddi İBR'lerin çoğunluğu, özellikleekstravazasyonla ilişkili olduğunda, eş zamanlı vezikan kemoterapi (ör. antrasiklin bazlı)uygulaması ile bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak vezikan kemoterapi alan bazı hastalardanekroz da bildirilmiştir. Eş zamanlı vezikan kemoterapi olmadan, yüksek dozlardauygulandığında hafif enjeksiyon bölgesi trombozu gözlenmiştir.

FOSAPRANT bolus enjeksiyonu ile uygulanmamalıdır, her zaman seyreltilerek ve yavaş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2). FOSAPRANT intramüskülerveya subkütan yoldan uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3). Lokal tahriş işaretleri veyabelirtileri ortaya çıkarsa, enjeksiyon veya infüzyon sonlandırılmalı ve başka damarda yenidenbaşlatılmalıdır.

Bu tıbbi ürün her ml'sinde 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İntravenöz olarak uygulandığında, fosaprepitant hızla aprepitanta dönüşür.

7

Tek doz olarak verilen 150 mg fosaprepitant zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Oral aprepitant ile digoksin arasındaki etkileşim eksikliği ile gösterildiği gibi fosaprepitantın P-glikoproteintaşıyıcısı ile etkileşime girmemektedir. Fosaprepitantın CYP2C9, CYP3A4 veglukuronidasyonun oral aprepitantın verilmesinden daha az veya daha fazla indüklenmesineneden olmayacağı öngörülmektedir. CYP2C8 ve CYP2C19 üzerindeki etkilerle ilgili verilereksiktir.

İntravenöz fosaprepitant uygulamasını takiben diğer tıbbi ürünlerle olan etkileşimler, muhtemelen oral aprepitant ile etkileşen aktif maddelerle ortaya çıkabilir. Çok günlükfosaprepitant rejimleri ile etkileşim potansiyelinin, oral aprepitant rejimlerinden daha fazlaolmadığı tahmin edilmektedir. Bu nedenle, pediatrik hastalarda diğer tıbbi ürünlerle birlikteFOSAPRANT kullanımı önerileri, fosaprepitant ve aprepitant çalışmalarından elde edilenerişkin verilerine dayanmaktadır.

Aşağıdaki bilgiler, oral aprepitant ile yapılan araştırmalardan ve deksametazon, midazolam veya diltiazem ile birlikte uygulanan intravenöz fosaprepitant ile yapılan çalışmalardan eldeedilmiştir.

Diğer aktif maddelerin farmakokinetiği üzerine fosaprepitantın etkisi CYP3A4 inhibisyonu

CYP3A4'ün zayıf bir inhibitörü olan fosaprepitantın 150 mg'lık tek dozu, CYP3A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilen, birlikte uygulanan diğer aktif maddelerin plazmakonsantrasyonlarında geçici bir artışa neden olabilir. CYP3A4 substratlarının toplammaruziyeti, tek bir 150 mg fosaprepitant dozu ile birlikte uygulandıktan sonra 1. ve 2.günlerde 2 katına kadar çıkabilir. Fosaprepitant aynı anda pimozid, terfenadin, astemizol veyasisaprid ile birlikte kullanılmamalıdır. CYP3A4'ün fosaprepitant tarafından inhibisyonu, buaktif maddelerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olacağından; potansiyelolarak ciddi ya da hayati risk taşıyan reaksiyonlara neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.3). ÖncelikleCYP3A4 ile metabolize olan ve siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil,diergotamin, ergotamin, fentanil ve kinidin gibi terapötik aralığı dar olan aktif maddeler ilebirlikte fosaprepitant uygulanması sırasında dikkat edilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kortikosteroidler

Deksametazon: Oral deksametazon dozu, fosaprepitant ile birlikte verildiğinde yaklaşık %50

Belge Do'i 1. günde %100, 2. günde %86 ve 3. günde %18oranında artırmıştır.

Kemoterapötik ilaçlar

Fosaprepitant 150 mg'ın kemoterapötik ilaçlarla etkileşim çalışmaları yapılmamıştır, ancak oral aprepitant ve dosetaksel ve vinorelbin ile yapılan çalışmalara dayanılarak, intravenözolarak uygulanan dosetaksel ve vinorelbinin fosaprepitant 150 mg ile klinik açıdan alakalı biretkileşimi olması beklenmemektedir. CYP3A4 tarafından esas olarak veya kısmen metabolizeedilen oral kemoterapötik tıbbi ürünlerle (ör. etoposid, vinorelbin) etkileşim göz ardıedilemez. Primer veya kısmen CYP3A4 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri alanhastalar için dikkatli olunması ve ilave izleme yapılması uygun olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).İfosfamitin potansiyel bir advers reaksiyonu olan nörotoksisitenin pazarlama sonrası olayları,aprepitant ve ifosfamitin beraber uygulanmasından sonra rapor edilmeye başlanmıştır.

İmmunosupresanlar

Tek bir 150 mg fosaprepitant dozunu takiben, 2 günlük geçici orta dereceli bir artışın ardından, CYP3A4 (ör. siklosporin, takrolimus, everolimus ve sirolimus) tarafındanmetabolize edilen immünosüpresanların maruziyetinde küçük bir azalma beklenmektedir.Artmış maruziyetin süresinin kısalığı göz önüne alındığında, FOSAPRANT uygulamasınınyapıldığı gün ve sonrasında Terapötik Doz İzlemeye dayalı immünosüpresan dozunda birazaltma önerilmemektedir.

Midazolam

1. gün ve 4. günde 2 mg tek doz oral olarak uygulanan midazolam ile 1. günde tek bir intravenöz doz halinde uygulanan 150 mg fosaprepitant; 1. günde midazolamın EAA

0-®

değerini %77 oranında artırmıştır ve 4. günde hiç etki göstermemiştir. Zayıf bir CYP3A4inhibitörü olan fosaprepitant 150 mg, 1. günde tek doz olarak uygulandığında, 4. gündegözlemlenen CYP3A4 inhibisyonu veya indüksiyonu olduğuna dair hiçbir kanıtbulunmamaktadır.

CYP3A4 ile metabolize edilen midazolam ve diğer benzodiazepinlerin (alprazolam, triazolam) plazma konsantrasyonlarındaki artışın potansiyel etkileri, FOSAPRANT'ın butıbbi ürünlerle eş zamanlı uygulanması sırasında göz önünde bulundurulmalıdır.

9

Diltiazem

Fosaprepitant 150 mg ve diltiazem ile etkileşim çalışmaları henüz yapılmamıştır; bununla birlikte, diltiazem ile birlikte FOSAPRANT 150 mg kullanıldığında, 100 mg fosaprepitant ileyapılan aşağıdaki çalışma dikkate alınmalıdır. Hafif ve orta şiddette hipertansiyonhastalarında günde 3 kez diltiazem 120 mg ile 15 dakika boyunca 100 mg fosaprepitantverilmesi ile diltiazemin EAA'ını 1,4 kat arttırmış ve kan basıncında klinik olarak anlamlı birazalma ile sonuçlanmış olup, kalp hızında veya PR aralığında klinik olarak anlamlı birdeğişiklikle sonuçlanmamıştır.

İndüksiyon

Fosaprepitant 150 mg tek doz, midazolam etkileşim çalışmasında 1. ve 4. günlerde CYP3A4'ü indüklememiştir. Fosaprepitantın, ilk aprepitant dozundan 6-8 gün sonra maksimum etki ilegeçici bir indüksiyonun gözlemlendiği 3 günlük oral aprepitant rejiminin uygulanmasındandaha az veya daha fazla CYP2C9, CYP3A4 ve glukuronidasyon indüksiyonuna nedenolmayacağı öngörülmektedir. 3 günlük oral aprepitant rejimi, CYP2C9 substratlarınınEAA'sında %30-35'lik bir azalma ve etinil estradiol konsantrasyonlarında %64'e kadar birazalma olmasını sağlamıştır. CYP2C8 ve CYP2C19 üzerindeki etkilerle ilgili veriler eksiktir.Varfarin, asenokumarol, tolbutamid, fenitoin veya CYP2C9 tarafından metabolize edildiğibilinen diğer aktif maddeler FOSAPRANT ile uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Varfarin

Kronik varfarin tedavisi gören hastalarda, kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmayı önleme amaçlı FOSAPRANT kullanımı sırasında ve tedavi sonrasında 14 gün boyuncaprotrombin zamanı (INR) yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Hormonal kontraseptifler

Fosaprepitantın uygulanması sırasında ve uygulanmasından sonraki 28 gün boyunca hormonal kontraseptiflerin etkinliği azalabilir. Fosaprepitant tedavisi sırasında vefosaprepitantın son dozunu takiben 2 ay süreyle alternatif hormon içermeyen destekleyicikontrasepsiyon yöntemleri kullanılmalıdır.

5-HT3antagonistleri

Fosaprepitant 150 mg ve

53

antagonistleri ile etkileşim çalışmaları henüz yapılmamıştır,

ancak klinik etkileşim araştırmalarında oral aprepitant rejimin ondansetron, granisetron veya

10

hidrodolasetronun (dolasetronun aktif metaboliti) farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli etkisi olmamıştır. Bu nedenle, FOSAPRANT 150 mg ve

53

antagonistlerininkullanımı ile etkileşime dair bir kanıt bulunmamaktadır.

150 mg fosaprepitantın uygulanması sonucu aprepitantın farmakokinetiği üzerine diğer tıbbi ürünlerin etkisi

Kombinasyonda aprepitantın plazma konsantrasyonlarının birkaç kat artması beklendiği için, fosaprepitantın, CYP3A4 aktivitesini inhibe eden aktif maddelerle (ör. Ketokonazol,itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve proteazinhibitörleri) beraber uygulanmasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Ketokonazoloral aprepitantın terminal yarı ömrünü yaklaşık 3 kat arttırmıştır.

Fosaprepitantın CYP3A4 aktivitesini kuvvetli olarak indükleyen aktif maddelerle (ör. Rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.Çünkü bu kombinasyonlar aprepitantın plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açar veFosaprepitanın etkinliğinde azalmaya neden olabilir. Fosaprepitantın St. John's Wort(Hypericum perforatum) içeren bitkisel müstahzarlarla birlikte uygulanmasıönerilmemektedir. Rifampisin oral aprepitantın ortalama terminal yarı ömrünü, %68azaltmıştır.

Diltiazem

Fosaprepitant 150 mg ve diltiazem ile etkileşim çalışmaları henüz yapılmamıştır, ancak FOSAPRANT 150 mg'ı diltiazem ile birlikte kullanırken, 100 mg fosaprepitant ile yapılanaşağıdaki çalışma dikkate alınmalıdır. 100 mg fosaprepitantın 15 dakikada diltiazem ile 120mg 3 kez infüzyonu, aprepitant EAA'nın 1,5 kat artmasına neden olmuştur. Bu etki klinikolarak önemli sayılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Ek bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

11

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hormonal kontraseptiflerin etkililiği, fosaprepitantın verilmesinden sonra ve 28 günboyunca azalabilir. Fosaprepitant tedavisi sırasında ve son fosaprepitant dozunu takiben 2 aysüreyle kontraseptif için alternatif, hormon içermeyen alternatif yöntemler kullanılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Gebelik dönemi

Fosaprepitant ve aprepitant için gebelikte maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya dadoğum sonrası gelişim açısından doğrudan ya da dolaylı olarak zararlı etkilergöstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

FOSAPRANT çok gerekli olmadıkça gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebe kadınlara uygulanırken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Aprepitant, fosaprepitantın intravenöz uygulanmasından sonra ve aynı zamanda aprepitantın oral uygulamasından sonra sıçanların sütüne geçmiştir. Aprepitantın insan sütüne geçipgeçmediği bilinmemektedir.

FOSAPRANT ile tedavisi sırasında emzirme önerilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fosaprepitant ve aprepitantın doğurganlık üzerindeki potansiyeli tam olarak karakterize edilmemiştir, çünkü insanlarda gözlenen terapötik maruziyetin üzerindeki maruziyetdüzeylerine hayvan çalışmalarında ulaşılmamıştır. Bu doğurganlık çalışmaları çiftleşmeperformansı, doğurganlık, embriyonik/fetal gelişim veya sperm sayımı ve motilite açısındandoğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Fosaprepitant veaprepitantın üreme toksisiteleri potansiyeli tam olarak karakterize edilmemiştir çünküinsanlardaki terapötik maruziyetin üzerindeki maruz kalma seviyeleri hayvan çalışmalarında

12

elde edilememiştir. Nörokinin düzenlenmesindeki değişikliklerin üreme üzerine potansiyel etkileri bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FOSAPRANT, makine sürme ve kullanma becerisinde hafif bir etki oluşturabilir. Baş dönmesi ve yorgunluk, FOSAPRANT uygulamasının ardından ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Klinik araştırmalarda 371 sağlıklı kişi ve 2.084 hasta ve 199 çocuk ve adolesan kemoterapi kaynaklı bulantı ve kusma (CINV) hastası olmak üzere toplam 2.687 kişiye çeşitlifosaprepitant formülasyonları uygulandı. Fosaprepitant aprepitanta dönüştürüldüğünden,aprepitant ile ilişkili bu advers reaksiyonların fosaprepitant ile oluşması beklenir. Aprepitantıngüvenlik profili yaklaşık 6.500 yetişkin ve 184 çocuk ve adolesanda değerlendirildi.

Oral aprepitant

Yüksek derecede emetojenik kemoterapi (HEC) gören hastalarda, standart tedaviye göre aprepitant ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek insidansla rapor edilen en yaygın adversreaksiyonlar şunlardır: hıçkırık (%4,6'e karşılık %2,9), alanin aminotransferaz (ALT) artışı(%2,8'e karşılık %1,1), dispepsi (%2,6'a karşılık %2), kabızlık (%2,4'e karşılık %2), başağrısı (%2'ye karşılık %1,8) ve iştah azalması (%2'ye karşılık %0,5). Orta derecedeemetojenik kemoterapi (MEC) alan hastalarda, standart tedaviyle karşılaştırıldığındaaprepitant tedavisi ile tedavi edilmiş hastalarda daha yüksek bir insidansla bildirilen en yaygınadvers reaksiyon yorgunluk olmuştur (%1,4'e karşılık %0,9).

Emetojenik kanser kemoterapisi gören, kontrol tedavisine göre aprepitant ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda daha yüksek insidansla rapor edilen en yaygın advers reaksiyon hıçkırık(%3,3'e karşı %0) ve ciltte kızarmadır (%1,1'e karşı %0).

Advers reaksiyonlar - aprepitant

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası kullanımda veya erişkin ve pediyatrik hastalarda HEC ve MEC çalışmalarının birleştirilmiş analizinde standart tedaviye kıyasla oralaprepitant tedavisi ile daha yüksek insidansla gözlenmiştir.

13

Verilen sıklık kategorileri yetişkinlerdeki çalışmalara dayanmaktadır; pediyatrik çalışmalarda gözlenen sıklıklar, tabloda gösterilmediği sürece benzerdir ya da daha düşüktür. Yetişkinpopülasyonundaki yaygın olmayan advers reaksiyonların bazıları pediyatrik çalışmalardagözlenmemiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek: Kandidiyaz, stafilokok enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Febril nötropeni, anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonları içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah azalması Seyrek: Polidipsi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete

Seyrek: Oryantasyon bozukluğu, öforik duygu durum

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, somnolans (uyuklama)

Seyrek: Kognitif bozukluk, letarji, disguzi

Göz hastalıkları

Seyrek: Konjonktivit

14

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyon

Seyrek: Bradikardi, kardiyovasküler bozukluk

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Sıcak basması

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Hıçkırık

Seyrek: Orofarengeal ağrı, hapşırma, öksürük, postnazal sızıntı, boğaz tahrişi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kabızlık, dispepsi

Yaygın olamayan: Erüktasyon, mide bulantısı*, kusma*, gastroözofageal reflü hastalığı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, gaz

Seyrek: Duodenal ülser perforasyonu, stomatit, abdominal distansiyon, sert dışkı, nötropenik kolit.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olamayan: Döküntü, akne

Seyrek: Fotosensitiv reaksiyon, hiperhidroz, sebore, cilt lezyonu, kaşıntılı döküntü, Stevens Johnson sendromu / toksik epidermal nekrolizBilinmiyor: Pruritus, ürtiker

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Kas zayıflığı, kas spazmları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan

:

Disüri Seyrek: Pollakiüri

15

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Yaygın olmayan: Halsizlik, kırıklık

Seyrek: Ödem, göğüste huzursuzluk, yürüme bozukluğu

Laboratuvar bulguları

Yaygın: ALT artışı

Yaygın olmayan: AST artışı, kanda alkalen fosfataz artışı

Seyrek: İdrarda kırmızı kan hücreleri pozitif, kan sodyum seviyesinde azalma, kilo kaybı, nötrofil sayısında azalma, idrarda glukoz varlığı, idrar miktarında artış* Bulantı ve kusma, postkemoterapi tedavisinin ilk 5 gününde etkinlik parametreleridir vebundan sonra sadece advers etkileri olduğu bildirilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Orta derecede ve yüksek derecede emetojenik kemoterapi çalışmalarında çoklu kürlerin 6 ilave kemoterapi kürüne kadar uzatılması sırasında gözlenen advers reaksiyon profilleri 1.kürde gözlenen profillerle genel olarak benzerdir.

Aprepitant ve yüksek derecede emetojenik kemoterapi alan 1.169 hastada yürütülen başka bir aktif-kontrollü klinik çalışmada advers reaksiyonların profili, aprepitant ile yürütülen diğeremetojenik kemoterapi çalışmalarında gözlenenlerle genel olarak benzerdir.

Postoperatif bulantı ve kusma için aprepitant ile tedavi edilen hastalarda ondansetrondan daha yüksek insidansla rapor edilen diğer yan etkiler şunlardır: üst abdominal ağrı, anormal barsaksesleri, kabızlık*, disartri, dispne, hipoestezi, uykusuzluk, miyozis, bulantı, duyusal bozukluk,mide rahatsızlığı, sub-ileus*, görme keskinliğinde azalma, hırıltılı solunum.

*Aprepitantın daha yüksek bir dozunu alan hastalarda bildirilmiştir.

Fosaprepitant

HEC uygulanan hastalarda aktif kontrollü bir klinik araştırmada, fosaprepitant 150 mg'lık 1 günlük rejimi alan 1.143 hasta ile aprepitant 3 günlük rejimi alan 1.169 hasta arasındagüvenlik değerlendirilmesi yapılmıştır. Ek olarak, MEC alan hastaların katıldığı plasebokontrollü bir klinik araştırmada, kontrol rejimi alan 497 hastayla karşılaştırıldığında tek dozfosaprepitant 150 mg alan 504 hastada güvenlik değerlendirilmesi yapılmıştır.

16

HEC veya MEC tedavisi almakta olan ve önerilen 1 günlük rejim dozunda veya bu dozun üstünde olmak üzere tek doz fosaprepitant dimeglumin alan pediyatrik hastalarda (6 aylıktan17 yaşa kadar) yapılmış olan 3 aktif kontrollü klinik çalışmanın birleştirilmiş analizinde,fosaprepitant dimegluminin 1 günlük rejimini alan 139 hasta için güvenlilikdeğerlendirilmiştir. Aynı analizde, HEC veya MEC alan hastalar ve önerilen 3 günlükfosaprepitant rejiminde veya üzerinde tek bir doz foseprepitant alan 199 hastada güvenlilikdeğerlendirilmiştir. 3 günlük İ.V./oral/oral rejiminin uygulanmasını takiben elde edilengüvenlilik verileri de dahil edilmiştir.

Pediyatrik hastalarda 3 günlük İ.V. fosaprepitant rejiminin uygulanmasına ilişkin veri bulunmamaktadır. Pediatrik hastalarda 3 günlük İ.V. fosaprepitant rejiminin güvenlikprofilinin, düşük düzeydeki günlük seviyelerin sonraki günlerde maruz kalma oranlarınıönemli ölçüde artırmaması nedeniyle, 1 günlük fosaprepitant rejimine benzer olmasıbeklenmektedir.

Yetişkinlerde ve pediyatrik hastalarda fosaprepitantın güvenlilik profili, aprepitant ile gözlenene genel olarak benzerdir.

Advers reaksiyonlar - fosaprepitant

Aşağıda, yukarıda tarif edildiği gibi aprepitant ile rapor edilmemiş olan klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası fosaprepitant alan erişkin hastalarda rapor edilmiş olan adversreaksiyonlar verilmektedir. Verilen sıklık kategorileri yetişkinlerdeki çalışmalaradayanmaktadır; pediyatrik çalışmalarda gözlenen sıklıklar, tabloda gösterilmediği sürecebenzerdir ya da daha düşüktür. Yetişkin popülasyonundaki yaygın olan advers reaksiyonlarınbazıları pediyatrik çalışmalarda gözlenmemiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ciltte kızarma, tromboflebit (baskın olarak infüzyon bölgesi tromboflebiti)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Eritem

17

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: İnfüzyon bölgesinde eritem, infüzyon bölgesi ağrısı, infüzyon bölgesinde kaşıntı.

Seyrek: İnfüzyon bölgesinde sertlik.

Bilinmiyor: Kızarma, eritem, dispne ve anafilaktik reaksiyonlar/anafilaktik şok dahil ani aşırı duyarlılık reaksiyonları.

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kan basıncı artışı.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda, FOSAPRANT kesilmelidir ve genel destekleyici tedavi ve takip sağlanmalıdır. Aprepitantın antiemetik etkililiğinden dolayı, ilaç yoluyla kusturma etkiliolmayabilir. Aprepitant hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiemetikler ve bulantıya karşı kullanılan ilaçlar ATC kodu: A04AD12

Fosaprepitant aprepitantın ön ilacıdır ve intravenöz olarak uygulandığında hızla aprepitanta dönüşür (Bkz. Bölüm 5.2). Fosaprepitantın genel antiemetik etkiye katkısı tam olarakkarakterize edilememiştir, ancak başlangıç aşamasında geçici bir katkısının olduğu göz ardıedilemez. Aprepitant, insanda P maddesi nörokinin 1 (NK

1

) reseptörlerinin seçici, yüksekafiniteli bir antagonistidir. Fosaprepitantın farmakolojik etkisi aprepitant'a bağlanmaktadır.

18

Yetişkinlerde Fosaprepitantın 1 Günlük Rejimi

Yüksek emetojenik kemoterapi (HEC)

Randomize, paralel, çift-kör, aktif kontrollü bir çalışmada fosaprepitant 150 mg (N = 1.147), sisplatin (>70 mg/m²) içeren, HEC rejimi alan hastalarda 3 günlük aprepitant rejimi ile (N =1.175) karşılaştırmıştır.

Fosaprepitant kombinasyon rejimi, 1. günde 150 mg fosaprepitant ve 1. günde 32 mg i.v ondansetron ve 1. günde 12 mg deksametazon, 2. gün

88

mg deksametazondan oluşturulmuştur.

Aprepitant kombinasyon rejimi, 1. günde 125 mg olmak üzere 2. ve 3. günlerde günde 80 mg aprepitant, 1. günde 32 mg i.v ondansetron ve 1. günde 12 mg deksametazon ve 2. ila 4.günlerde

83

antagonistinin ürün bilgilerine bakınız.

Etkililik, aşağıdaki kompozit önlemlerin değerlendirilmesine dayanmaktadır: hem genel hem de gecikmiş fazlarda tam yanıt ve genel fazında kusma yoktur. Fosaprepitant 150 mg'ın 3günlük aprepitant rejimine göre üstün olmadığı gösterilmiştir. Birincil ve ikincil sonlanımnoktalarının bir özeti Tablo 3'de gösterilmektedir.

Tablo 3 Yüksek derecede emetojenik kemoterapi (HEC) alan erişkin hastalarda tedavi grubu ve faza göre yanıt veren hastaların yüzdesi -1.Kür Sonlanım noktaları* Fosaprepitant rejimi Aprepitant rejimi Değişiklik* (N=1.106) %** (N=1.134) %** ( %95 Cl) Tam yanıt * Genel § 71,9 72,3 -0,4 (-4,1 ve 3,3) Gecikmiş faz§§ 74,3 74,2 0,1(-3,5 ve 3,7) Kusma yok Genel § 72,9 74,6 -1,7 (-5,3 ve 2,0)

* Primer sonlanım noktaları kalın harflerle yazılmıştır.

19

**N: Tam yanıtın primer analizinde yer alan erişkin hasta sayısı.

*Fark ve güven aralığı (CI) Miettinen ve Nurminen tarafından önerilen ve cinsiyete göre düzeltilmiş yöntem kullanılarak hesaplanmıştır.

*Tam yanıt = kusma yok ve kurtarma tedavisi yok.

§Genel = sisplatin kemoterapisinin başlamasından 0 ila 120 saat sonra.

§§Gecikmiş faz = sisplatin kemoterapisinin başlamasından 25- 120 saat sonra.

Orta derecede emetojenik kemoterapi (MEC)

Randomize, paralel, çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada, orta derecede emetojenik kemoterapi rejimi alan hastalarda, ondansetron ve deksametazon ile birlikte fosaprepitant 150mg (N = 502), tek başına ondansetron ve deksametazon (kontrol rejimi) ile karşılaştırılmıştır(N = 498).

Fosaprepitant rejimi, 1. günde 150 mg fosaprepitant ile birlikte 2 doz 8mg oral ondansetron ve 12 mg oral deksametazondan oluşmaktadır. 2. ve 3. günlerde, fosaprepitant grubundakihastalara, her 12 saatte bir ondansetron yerine plasebo verilmiştir.

Kontrol rejimi, 1. günde 150 mg i.v plasebo fosaprepitant ile birlikte 2 doz 8 mg oral ondansetron ve 20 mg oral deksametazondan oluşmaktadır. 2. ve 3. günde, kontrolgrubundaki hastalar her 12 saatte bir 8 mg oral ondansetron aldı. Plasebo fosaprepitant veplasebo deksametazon (1. günde) körlüğü devam ettirmek için kullanılmıştır.

Fosaprepitantın etkililiği, Tablo 4'de listelenen primer ve sekonder sonlanım noktalarına dayanılarak değerlendirilmiş ve gecikmiş ve genel fazlardaki tam yanıt açısından kontrolrejiminden daha üstün olduğu gösterilmiştir.

*Birincil sonlanım noktaları kalın harflerle gösterilmiştir.

**N: Popülasyonun tedavi edilme amacına dahil edilen erişkin hasta sayısı.

Yam yanıt = kusma yok ve kurtarma tedavisi yok.

^Gecikmiş faz = kemoterapi başlangıcından sonraki 25 ve 120 saat arası.

§Genel = kemoterapi başlangıcından sonraki 0 ve 120 saat arası.

§§Akut = kemoterapi başlangıcından sonraki 0 ve 24 saat arası.

İlk kusmaya kadar geçen tahmini süre Şekil 1'deki Kaplan-Meier grafiği ile gösterilmiştir.

Şekil 1. Orta derecede emetojenik kemoterapi alan, zamandan bağımsız kusma yaşayan yetişkin hastaların yüzdesi

Fosaprepitant Rejimi (N=502)

Kontrol Rejimi (N=498)

—I-1-1-1-1-1-1-1-1-1-

12 24364860728496108120

İlk

MEC Uygulamasından Sonra Geçen Süre (saat)

Pediyatrik popülasyon

Aktif-kontrollü, açık etiketli 3 klinik çalışmada, yüksek veya orta derecede emetojenik kemoterapi alan 6 ay ila 17 yaş arası pediyatrik hastalar, önerilen tek günlük rejim dozunda(139 hasta) veya 3 günlük rejim (199 hasta) dozunda, deksametazon içeren veya içermeyen,ondansetron ile kombinasyon halinde tek doz fosaprepitant almışlardır.

1 Günlük Fosaprepitant Rejimi Alan Pediyatrik Hastalar

Pediyatrik hastalarda 1 günlük fosaprepitant rejiminin etkililiği, yetişkinlerde Fosaprepitantın 1 Günlük Rejimi altbölümünde tanımlandığı gibi, 1 günlük fosaprepitant rejimini alanyetişkinlerden elde edilen verilere göre tahmin edilmiştir.

Pediyatrik hastalarda 1 günlük fosaprepitant rejiminin etkililiğinin, 1 günlük yetişkin fosaprepitant rejimine benzer olması beklenmektedir.

21

3 Günlük Fosayreyitant Rejimi Alan Pediyatrik Hastalar

Pediatrik hastalarda 3 günlük fosaprepitant rejiminin etkililiği, 3 günlük oral aprepitant rejimini alan pediatrik hastalarda gösterilmiştir.

Pediyatrik hastalarda 3 günlük fosaprepitant rejiminin etkililiğinin, 3 günlük oral aprepitant rejimine benzer olması beklenmektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Aprepitant'ın bir ön ilacı olan fosaprepitant, intravenöz uygulandığında hızla aprepitanta dönüştürülür. Fosaprepitantın plazma konsantrasyonları, infüzyonun tamamlanmasındansonraki 30 dakika içinde ölçülebilir seviyelerin altındadır.

Fosaprepitant uygulamasından sonra aprepitant

Sağlıklı erişkin gönüllülere 20 dakikalık bir infüzyonla uygulanan tek doz intravenöz 150 mg fosaprepitantı takiben, aprepitantın EAA

o-®

ortalaması 35 mcg.saat/ml ve ortalama maksimalaprepitant konsantrasyonu 4,01 mcg/ml'dir.

Dağılım:

Aprepitant plazma proteinlerine yüksek oranda (ortalama %97) bağlanır. Tek bir 150 mg'lık intravenöz fosaprepitant dozundan sonra, aprepitantın kararlı durumdaki dağılımınıngeometrik ortalama hacmi (Vd

ss

), insanlarda yaklaşık 82 L'dir.

Biyotransformasyon:

Fosaprepitant, insanlardan gelen karaciğer preparatlarıyla

in vitro

inkübasyonlarda hızla aprepitanta dönüştürülür. Ayrıca, fosaprepitant, böbrek, akciğer ve ileum da dahil olmak üzerediğer insan dokularından gelen S9 preparatlarında aprepitanta hızlı ve neredeyse tamamendönüştürülmüştür. Böylece, fosaprepitantın aprepitanta dönüşmesinin birden fazla dokudaoluşabileceği görülmektedir. İnsanlarda intravenöz olarak uygulanan fosaprepitant,infüzyonun bitiminden sonra 30 dakika içinde hızla aprepitanta dönüştürülür.

Aprepitant geniş ölçüde metabolizasyona uğrar. Sağlıklı genç erişkinlerde, aprepitantın bir ön ilacı olan fosaprepitantın [

¹⁴

C] ile işaretlenmiş tekli 100 mg dozunun intravenöz yollauygulanmasından sonra aprepitant 72 saat boyunca plazmadaki radyoaktivitenin yaklaşık

Belge Do

22

plazmasında aprepitantın 12 metaboliti saptanmıştır. Aprepitant metabolizması büyük ölçüde morfolin halkası ve yan zincirlerinin oksidasyonuyla gerçekleşir ve oluşan metabolitler çokzayıf şekilde aktiftir. İnsan karaciğer mikrozomlarının kullanılarak yapıldığı

in vitro

çalışmalar, aprepitant'ın başlıca CYP3A4 ile daha az oranda CYP1A2 ve CYP2C19 ilemetabolizmaya uğradığını göstermiştir.

İdrar, dışkı ve plazmada intravenöz 100 mg [

¹⁴¹⁴

C]- aprepitant dozunda da gözlemlendi. 245,3 mg fosaprepitantdimeglumin (150 mg fosaprepitant ile eşdeğer) aprepitanta dönüştürüldüğünde, 23,9 mgfosforik asit ve 95,3 mg meglumin oluşur.

Eliminasyon:

Aprepitant idrara değişmemiş şekilde atılmaz. Metabolitler idrarla atılır ve safra yoluyla dışkıya geçerek dışkı ile atılır. Sağlıklı kişilere [

¹⁴

C]-fosaprepitantın tekli intravenöz 100 mgdozunun uygulanmasının ardından radyoaktivitenin %57'si idrarda ve %45'i feçestebulunmuştur.

Aprepitantın farmakokinetiği klinik doz aralığında doğrusal değildir. 150 mg'lık bir intravenöz fosaprepitant dozunu takiben aprepitantın terminal yarı ömrü yaklaşık 11 saattir.150 mg'lık bir intravenöz fosaprepitant dozunun ardından aprepitantın geometrik ortalamaplazma klirensi yaklaşık olarak 73 ml/dakika'dır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği (CrCl <30 ml/dakika) ve hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalara tek bir doz 240 mg oral aprepitant uygulanmıştır.

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda total aprepitantın EAA

0-®maks0-®maks

%32 azalmıştır.Böbrek hastalığı olan hastalarda aprepitantın proteinlere bağlanmasındaki küçük azalmalarabağlı olarak, farmakolojik yönden aktif, bağlanmamış ilacın EAA'sı böbrek yetmezliği olanhastalarda sağlıklı kişilere göre anlamlı olarak etkilenmemiştir. Doz verildikten 4-48 saatsonra yapılan hemodiyalizin aprepitantın farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkisi olmamış vedozun %0,2'sinden azı diyaliz maddesinde saptanmıştır.

23

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve hemodiyalize giren SEBH'li hastalarda FOSAPRANT dozunda ayarlama yapılması gerekmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Fosaprepitant, çeşitli ekstrahepatik dokularda metabolize olur; dolayısıyla karaciğer yetmezliğinin fosaprepitantın aprepitant'a dönüşümünü değiştirmesi beklenmemektedir. Hafifkaraciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A) aprepitanın farmakokinetiğini klinik açıdan önemliderecede etkilemez. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gereklideğildir. Mevcut verilere dayanarak, orta düzeyde karaciğer yetmezliğinin (Child-Pugh sınıfB) aprepitant farmakokinetiği üzerindeki etkisi hakkında yargıya varılamaz.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (Child-Pugh sınıf C) ilişkin herhangi bir klinik veya farmakokinetik veri yoktur.

Pediatrik popülasyon:

3 günlük İ.V./İ.V./İ.V. rejiminin bir parçası olarak, pediyatrik hastalarda (6 aydan 17 yaşına kadar), 1. günde medyan plazma pik konsantrasyonu (C

max0-24saat

verileri Tablo 5'te gösterilmektedir.

Tablo 5. Pediyatrik hastalarda 3 günlük İ.V. fospaprepitant rejimi için aprepitantın farmakokinetik parametreleri

Popülasyon	3 günlük İ.V./İ.V./İ.V.doz	AUC 0-24saat (ng*s/mL)	C max (ng/mL)	C 24 (ng/mL)	C 48 (ng/mL)	C 72 (ng/mL)
12-17 yaş	115mg, 80mg, 80mg	21172	2475	454	424	417
6 - <12 yaş	3mg/kg,	25901	2719	518	438	418
2 - <6 yaş	2mg/kg,	20568	2335	336	248	232
6 aylık -<2yaş	2mg/kg	16979	1916	256	179	167

1 günlük İ.V. fosaprepitant uygulamasında, pediyatrik hastalarda (6 aydan < 12 yaşına kadar),

1. günde medyan plazma pik konsantrasyonu (C

max

) ve 1. gün, 2. gün ve 3. gün sonunda

BU BELGE, GÜVENLI ELEKTRONIK IMZA ILE IMZALANMıŞTıR.

medyan konsantrasyonlar ile beraber aprepitantın simüle edilmiş medyan AUC

0-24saat

verileri

24

ve pediyatrik hastalarda (12 yaştan 17 yaşa kadar) 1. günde medyan plazma pik konsantrasyonu (C

maxo-24saat

verileri Tablo 6'da gösterilmektedir.

Tablo 6. Pediyatrik hastalarda 1 günlük fosaprepitant rejimi için aprepitantın farmakokinetik parametreleri

Popülasyon 1 günlük doz AUC0-24saat (ng*s/mL) Cmax (ng/mL) C 24 (ng/mL) C 48 (ng/mL) C 72 (ng/mL) 12-17 yaş 150 mg 30400 3500 735 NR* NR* 6 - <12 yaş 4 mg/kg 35766 3637 746 227 69,2 2 - <6 yaş 28655 3150 494 108 23,5 6 aylık - <2yaş 5 mg/kg 30484 3191 522 112 24,4

* NR = Rapor edilmedi

Pediyatrik hastalarda (6 aylık ila 17 yaş arası) aprepitantın bir popülasyon farmakokinetik analizinde, cinsiyet ve ırkın aprepitantın farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı biretkiye sahip olmadığını belirtilmektedir.

Konsantrasyon ve etki arasındaki ilişki

Tek doz intravenöz 150 mg fosaprepitant uygulanan sağlıklı genç erkeklerde, yüksek düzeyde spesifik bir NK

111

reseptör doluluk oranının Tmaks ve 24. saatte>%100, 48. saatte %97 ve 120. saatte %41 ve %75 arasında olduğu gösterilmiştir.

Bu çalışmada, beyin NK

15.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fosaprepitantın intravenöz uygulanması ve aprepitantın oral uygulanması ile elde edilen klinik öncesi veriler, tekli ve tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite

(in vitro

testler dahil) veüreme toksisitesi konvansiyonel çalışmalar insanlar için herhangi bir özel tehlikeyi ortayakoymamaktadır.

Kemirgenlerdeki kanserojen potansiyeli sadece oral aprepitant ile araştırılmıştır. Bununla

^{Beige Dt}birt

M«YkM^M

ymtin¹ yapılaa^elıoks^ⁱsfie^reça^şmır^iff&^eüfeme^gltbksisi^,tesi

25

çalışmaları da dahil olmak üzere, sınırlı olduğu düşünülmektedir, çünkü fosaprepitant ve aprepitantın sistemik maruz kalmaları, insanlardaki terapötik maruz kalmaya yalnızca benzerveya hatta insandan daha düşüktür. Yapılan güvenlik farmakolojisi ve köpeklerle yapılantekrarlanan doz toksisite araştırmalarında, fosaprepitant Cmaks ve aprepitant EAA değerlerisırasıyla klinik değerlerden 3 kat ve 40 kata kadar daha yüksektir.

Fosaprepitant ile tedavi edilen yavru köpeklerde (doğum sonrası 14. günden 42. güne kadar), yapılan toksisite çalışmasında; erkeklerde 6 mg/kg/gün dozda, azalmış testiküler ağırlık veLeydig hücre büyüklüğü görüldü, dişilerde 4 mg/kg/gün dozda uterus ağırlığının artması,rahim ve serviks hipertrofisi ve vajinal dokuların ödemleri görülmüştür. Doğum sonrası 10.günden 63. günde aprepitant ile tedavi edilen yavru sıçanlarda yapılan bir toksisiteçalışmasında; dişilerde günde 2 defa 250 mg/kg dozda daha erken vajinal açılma veerkeklerde günde 2 defa 10 mg/kg gecikmiş preputial ayrılma görülmüştür. Bu çalışmadaçiftleşme, fertilite veya embriyonik/fetal sağkalım üzerine tedavi ile ilgili etkiler olmamıştırve üreme organlarında patolojik bir değişiklik olmamıştır. Aprepitantın klinik açıdan anlamlımaruz kalınmasında herhangi bir marj yoktur. Kısa süreli tedavi için bu bulguların klinikaçıdan anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

Ticari olmayan formülasyonlarda, formülasyona bağlı olarak 1 mg/ml'nin altındaki ve daha yüksek konsantrasyonlardaki fosaprepitant, laboratuvar hayvanlarında vasküler toksisiteye vehemolize neden olmuştur. Fosaprepitant konsantrasyonları 2,3 mg/ml ve daha yüksek olanticari olmayan formülasyonlar ile insandaki yıkanmış kan hücrelerinde de hemoliz bulgusuvardı, insan kanında testler negatiftir. İnsan tam kanı ve yıkanmış insan eritrositlerinde 1mg/ml'lik bir fosaprepitant konsantrasyona kadar ticari formülasyonda herhangi bir hemolizsaptanmamıştır.

Tavşanlarda, fosaprepitant, paravenöz, subkütan ve intramüsküler uygulama sonrasında başlangıçta geçici lokal akut inflamasyona neden olmuştur. İzleme periyodunun sonunda (8.gün doz sonrası), paravenöz ve intramüsküler uygulama sonrasında az miktarda lokal subakutinflamasyon kaydedilmiş ve intramüsküler uygulamayı takiben kas rejenerasyonu ile ortaderece fokal kas dejenerasyonu / nekrozu eklendiği not edilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Disodyum edetat Polisorbat 80

Laktoz, susuz (sığır sütünden üretilir) Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

26

Sodyum hidroksit ve/veya hidroklorik asit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

FOSAPRANT, Hartman ve laktatlı Ringer solüsyonları dahil, iki değerlikli katyon (ör. Ca+², Mg+²) içeren solüsyonlarla uyumlu değildir. Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler hariç,diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Çözündürme ve seyreltmeden sonra, kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi 25°C'de 24 saattir.

Mikrobiyolojik açıdan, tıbbi ürün derhal kullanılmalıdır. Derhal kullanılmaz ise kullanıma hazır depolama süresi ve kullanım öncesi koşullar, kullanıcının sorumluluğundadır ve normalolarak 2 ila 8°C'de 24 saati aşmaz.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C-8°C) saklayınız.

Tıbbi ürünün sulandırılması ve sulandırılmasından sonraki saklama koşulları için bkz. Bölüm

6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

FOSAPRANT, 1 adet 10 mL kapasiteli Tip I renksiz cam flakon içerisinde kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

FOSAPRANT, rekonstitüye edilmeli ve daha sonra uygulama öncesinde seyreltilmelidir. İntravenöz uygulama için FOSAPRANT 150 mg'ın hazırlanması:

1. 5 ml enjeksiyonluk sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) solüsyonunu, köpürmeyi önlemek içinflakon duvarı üzerinden flakona enjekte edin. Flakonu yavaşça döndürerek çözün vetamamen çözündüğünden emin olun, flakonu çalkalamaktan kaçının.

2. 145 ml enjeksiyonluk sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) solüsyonunu bulunan infüzyontorbası hazırlayın; örneğin, 250 ml enjeksiyonluk sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9)

Belge Do

27

3. Flakondan tüm solüsyonu geri çekin ve toplam 150 ml hacim elde etmek içinenjeksiyonluk 145 ml sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) solüsyonu içeren infüzyon torbasınaaktarın. Çantayı 2-3 kez hafifçe ters çevirin.

4. Hazırlanan bu infüzyon torbasından, önerilen doza göre uygulanacak hacmi belirleyin(Bkz. Bölüm 4.2).

Yetişkinlerde

Hazırlanan infüzyon torbasının tüm hacmi (150 ml) uygulanabilir.

Pediyatrik popülasyonda

12 yaş ve üzeri hastalarda uygulanacak hacim, aşağıdaki gibi hesaplanmaktadır:

• Uygulanacak hacim (ml), önerilen doza (mg) eşittir.

6 ay ila 12 yaş arasındaki hastalarda uygulanacak hacim aşağıdaki gibi hesaplanmaktadır:

• Uygulanacak hacim (ml) = önerilen doz (mg/kg) x ağırlık (kg)o

Not: Maksimum dozlar aşılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

5. Eğer gerekirse, 150 ml'den daha az hacimler için, hesaplanan hacim infüzyon yoluylauygulamadan önce uygun bir büyüklükte torbaya veya şırınganın içine aktarılabilir.

Seyreltilmiş çözeltinin görünüşü seyrelticinin görünümüyle aynıdır.

Seyreltilmiş tıbbi ürün, kullanılmadan önce partiküler madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.

Tıbbi ürün, fiziksel ve kimyasal uyumluluğunun sağlanamadığı çözeltiler ile rekonstitüye edilmemeli veya karıştırılmamalıdır (Bkz. Bölüm 6.2).

İmhaya ilişkin özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134

Belge D°Sarıye¥/İS^:TAN"®UL 3kOQ3NRQ3NRSHY3aklUS3kO Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

28

8. RUHSAT NUMARASI

2018/441

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.08.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

29