Cyplos Arvohaler 50 Mcg/500 Mcg İnhalasyon Tozu Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CYPLOS® ARVOHALER® 50 mcg /500 mcg inhalasyon tozu

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her inhalasyon dozunda

Salmeterol ksinafoat 72,6 mcg

(50 mcg Salmeterol'e eşdeğer)

Flutikazon propiyonat 500 mcg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon için toz

Beyaz renkli, homojen görünümlü toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir. Orta ve ağır KOAHolgularında semptomları ve atak sıklığını azaltır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

CYPLOS ARVOHALER sadece inhalasyon yolu ile uygulanır.

Hastalar, belirtileri olmasa dahi optimum fayda için CYPLOS ARVOHALER'i düzenli olarak kullanmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Hastaların düzenli olarak doktor kontrolünde bulundurularak aldıkları CYPLOS ARVOHALER dozunun optimum düzeyde kalması sağlanmalı ve sadece doktor önerisi iledeğiştirilmelidir.

Alternatif olarak, uzun süre etkili beta2 agonist kullanması gereken hastalarda CYPLOS ARVOHALER, reçete eden hekimin görüşüne göre hastalık kontrolünün sağlanmasındayeterli olacağı düşünülüyorsa günde bir kez olacak şekilde de titre edilebilir. Hastada gecegörülen semptom öyküsü varsa ve günde bir kez dozlam uygulanıyorsa doz geceleri verilmeli;hastada genellikle gündüz görülen semptom öyküsü varsa doz sabahları verilmelidir.

1 / 23

Astım

Doz, belirtileri etkili olarak kontrol eden en düşük doza ayarlanmalıdır. Günde 2 kez uygulanan CYPLOS ARVOHALER ile belirtilerin kontrolü sağlandığında, etkili en düşükdoz açısından, günde 1 kez uygulanan CYPLOS ARVOHALER de değerlendirmeye dahiledilebilir.

Hastalara hastalıklarının şiddetine göre uygun flutikazon propiyonat dozu içeren CYPLOS ARVOHALER verilmelidir.

Eğer hasta yalnız inhale kortikosteroid tedavisi ile yeterli derecede kontrol edilemiyorsa tedavinin terapötik olarak eşdeğer kortikosteroid dozunda CYPLOS ARVOHALER iledeğiştirilmesi astım kontrolünde düzelme sağlayabilir. Astımı yalnız inhale kortikosteroidtedavisi ile yeterli derecede kontrol edilebilen hastalarda tedavinin CYPLOS ARVOHALERile değiştirilmesi astım kontrolünü sürdürürken kortikosteroid dozunun azaltılmasınısağlayabilir. Daha ayrıntılı bilgi için lütfen Farmakodinamik özellikler bölümüne bakınız.

Tavsiye Edilen Dozlar:Yetişkinler, 12 yaş ve üzeri adolesanlar:

Günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 100 mikrogram flutikazon

propiyonat)

veya

günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 250 mikrogram flutikazon propiyonat) veya

günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 500 mikrogram flutikazon propiyonat)

Hızlı şekilde kontrol edilmesi gereken, orta dereceli inatçı astımı olan erişkin veya adolesan hastalarda (hastanın günlük semptomlarına, günlük kurtarma ilacı kullanımına ve orta ilaşiddetli havayolu sınırlamasına göre tanımlanır) kısa süreli CYPLOS ARVOHALERuygulaması başlangıç tedavisi olarak kabul edilebilir. Bu durumlarda, önerilen başlangıç dozugünde iki kez iki inhalasyon olarak 50 mikrogram salmeterol ve 100 mikrogram flutikazonpropiyonattır. Astım kontrolü sağlandığında, tedavi tekrar gözden geçirilmeli ve hastaların,tek başına inhale kortikosteroid alacak şekilde dozun azaltılması düşünülmelidir. Tedavidedoz azaltılırken hastaların düzenli olarak takip edilmesi önemlidir.

Bir veya iki hastalık şiddeti kriteri eksik olduğunda, başlangıç tedavisi olarak tek başına inhale flutikazon propiyonat kullanımına kıyasla net bir yarar gösterilmemiştir. Genel olarakinhale kortikosteroidler hastaların büyük çoğunluğunda birinci basamak tedavi olmaya devametmektedir. CYPLOS ARVOHALER'in hafif astımın ilk tedavisinde kullanımıamaçlanmamaktadır. CYPLOS ARVOHALER 50 mikrogram /100 mikrogram dozları,şiddetli astımı olan çocuklarda ve erişkinlerde kullanıma uygun değildir; şiddetli astımhastalarında herhangi bir sabit kombinasyonun kullanılmasından önce uygun inhalekortikosteroid dozunun gösterilmesi önemlidir.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH)

Yetişkin hastalar için tavsiye edilen doz günde 2 kez 1 inhalasyon 50/250 mikrogram -50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonattır.

2 / 23

Uygulama şekli:

CYPLOS ARVOHALER sadece inhalasyon yoluyla kullanılır.

Hastalara inhalerlerini doğru şekilde kullanmaları için bilgi verilmelidir. İnhalasyon sırasında, hastanın tercihen ayakta veya dik oturur konumda olması gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda CYPLOS ARVOHALER kullanımına ilişkin bilgi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

4 - 12 yaş arası çocuklarda:

Günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 100 mikrogram flutikazon propiyonat)

4 yaşından küçük çocuklarda CYPLOS ARVOHALER kullanımı ile ilgili bilgi yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

CYPLOS ARVOHALER, etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. (bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalığın kötüleşmesi

CYPLOS ARVOHALER'in içeriğinde bulunan salmeterol gibi uzun etkili P2 agonistler kullanılırken, özellikle astım ile ilgili advers olaylar bakımından, bu ilaç başlandıktan sonra ilküç ay hastalar yakından takip edilmelidir.

CYPLOS ARVOHALER hızlı ve kısa etkili bronkodilatör (örneğin salbutamol) kullanımı gerektiren akut belirtileri rahatlatmak için kullanılmamalıdır. Hastalara akut astım ataklarındarahatlamak için kullanmaları gereken ilaçları her zaman yanlarında bulundurmaları tavsiyeedilmelidir.

Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

CYPLOS ARVOHALER ile tedavi sırasında astımla ilişki ciddi advers etkiler veya alevlenmeler gerçekleşebilir. Hastalara, CYPLOS ARVOHALER tedavisine başladıktan sonraastım semptomları kontrol altına alınamaz veya kötüleşirse tedaviye devam etmeleri, ancakyine de hekimlerine danışmaları gerektiği anlatılmalıdır.

Rahatlatıcı ilaç (kısa etkili bronkodilatörler) kullanımı gereksinimlerinde artış veya rahatlatıcı ilaçlara yanıtta azalma astım kontrolünde bozulmaya işaret eder ve hastalar bir hekimtarafından değerlendirilmelidir.

3 / 23

Astım kontrolünün ani ve ilerleyen şekilde kötüleşmesi hayatı tehdit eden bir durumdur ve hastanın bir hekim tarafından tekrar muayene edilmesi gereklidir. Kortikosteroid dozununartırılması düşünülmelidir.

Astım semptomları kontrol altına alındığında, CYPLOS ARVOHALER dozunun kademeli olarak azaltılması değerlendirilebilir. Tedavi kademeli olarak azaltılırken hastaların düzenliolarak kontrol edilmesi önemlidir. CYPLOS ARVOHALER'in etkili en düşük dozukullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Alevlenme yaşayan KOAH hastalarında genellikle sistemik kortikosteroid kullanımı endikedir, bu nedenle CYPLOS ARVOHALER ile semptomlar kötüleşirse hastaların hekimlerinedanışmaları gerektiği anlatılmalıdır.

Astımlı hastalarda alevlenme riski nedeniyle CYPLOS ARVOHALER tedavisi ani olarak kesilmemelidir, tedavi dozu hekim gözetiminde kademeli olarak azaltılmalıdır. KOAH'lıhastalarda tedavinin kesilmesine semptomatik dekompanzasyon eşlik edebilir ve tedavininkesilmesi bir hekim gözetiminde yapılmalıdır.

Kortikosteroid içeren tüm inhale ilaçlarla olduğu gibi, aktif veya sessiz akciğer tüberkülozu olan hastalarda ve mantar, virüs ya da diğer solunum yolu enfeksiyonları olan hastalarda CYPLOSARVOHALER dikkatli kullanılmalıdır. Gerekli olduğu takdirde uygun tedavi derhalbaşlatılmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

Yüksek terapötik dozlarda CYPLOS ARVOHALER, seyrek olarak kardiyak aritmilere (örn. supraventriküler taşikardi, esktrasistoli ve atriyal fibrilasyon) ve serum potasyum seviyesindegeçici hafif azalmalara neden olabilir. Ciddi kardiyovasküler bozuklukları veya kalp ritimbozuklukları olan hastalarda ve diabetes mellitus, tirotoksikozis, tedavi edilmemiş hipokalemiveya düşük serum potasyum seviyesine predispoze hastalarda CYPLOS ARVOHALER dikkatlikullanılmalıdır.

Hiperglisemi

Çok seyrek olarak kan glukoz düzeylerinde artış rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8) ve diabetes mellitus öyküsü olan hastalara reçete edilirken bu husus göz önünde bulundurulmalıdır.

Paradoksal bronkospazm

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, doz uygulamasından hemen sonra başlayan hırıltı artışı ve nefes darlığı ile birlikte paradoksal bronkospazm ortaya çıkabilir. Paradoksalbronkospazm, hızlı etkili bronkodilatöre yanıt verir ve hemen tedavi edilmelidir. CYPLOSARVOHALER derhal kesilmeli, hasta değerlendirilmeli ve gerekli ise alternatif tedaviyebaşlanmalıdır.

P2 agonist tedavisinin tremor, çarpıntılar ve baş ağrısı gibi farmakolojik yan etkileri bildirilmiştir fakat bunlar geçici olma ve düzenli tedaviyle birlikte azalma eğilimindedir.

Sistemik kortikosteroid etkiler

Herhangi bir inhale kortikosteroid özellikle yüksek dozlarda, uzun süre kullanıldığında sistemik etkiler oluşabilir. Oral kortikosteroid uygulamasına göre bu etkilerin oluşma olasılığı çok dahaazdır (bkz. Bölüm 4.9). Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushing benzeri belirtiler,adrenal supresyon, çocukların ve adolesanların büyümesinde gecikme, kemik mineral

4 / 23

dansitesinde azalma, katarakt ve glokom ile daha seyrek olarak psikomotor hiperaktivite, uyku bozukluğu, anksiyete, depresyon ve agresyon (özellikle çocuklarda) gibi psikolojik vedavranışsal etkileri içerir. Bu nedenle, astımı olanlarda tedavinin düzenli olarakdeğerlendirilmesi ve inhale kortikosteroid dozunun, etkili kontrolü sağlayan en düşük dozaayarlanması önemlidir.

Hastaların yüksek dozlarda inhale kortikosteroidlerle uzun süreli tedavisi adrenal supresyon ve akut adrenal krize neden olabilir. 500 ila 1000 mikrogram flutikazon propiyonat dozlarında çokseyrek olarak adrenal supresyon ve akut adrenal krizler ile ilgili bildirimler bulunmaktadır.Potansiyel olarak akut adrenal krizi tetikleyebilecek durumlar travma, cerrahi girişim, enfeksiyonveya dozda ani azalmalardır. Gözlenen semptomlar genellikle belirsiz olmakla birlikte anoreksi,karın ağrısı, kilo kaybı, yorgunluk, baş ağrısı, bulantı, kusma, hipotansiyon, bilinç seviyesindeazalma, hipoglisemi ve nöbettir. Stres veya elektif cerrahi girişim sırasında ilave sistemikkoritkosteroid tedavisi düşünülmelidir.

İnhale flutikazon propiyonat tedavisinin oral steroid ihtiyacını minimize etmesi beklenir, ancak oral steroidlerden transfer edilen hastalarda önemli bir süre adrenal yetmezlik riskiolabilir. Bu nedenle bu tip hastaların yakından takip edilmesi ve adrenokortikol fonksiyonunizlenmesi gereklidir. Geçmişinde acil durum yüksek doz kortikosteroid tedavisi gerekenhastalarda da bu risk mevcut olabilir. Stres yaratması muhtemel acil ve elektif durumlardaadrenal yanıt bozukluğu olasılığı daima akılda tutulmalıdır ve uygun kortikosteroid tedavisidüşünülmelidir. Adrenal yetmezliğin derecesi elektif girişimlerden önce uzmandeğerlendirmesi gerektirebilir.

Ritonavir, plazmadaki flutikazon propiyonat konsantrasyonunu büyük ölçüde artırabilir. Bu nedenle hastaya potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkilerinden fazla olmadığı sürecebirlikte kullanımdan kaçınılmalıdır. Flutikazon propiyonatın diğer güçlü CYP3A inhibitörleriylebirlikte kullanımında da sistemik yan etki riski artar.

KOAH hastalarında pnömoni

Kortikosteroid içeren inhale ilaçları alan KOAH hastalarında, hastaneye yatış gerektiren pnömoni dahil pnömoni insidansında artış gözlemlenmiştir. Artan steroid dozu ile pnömoni riskinde artışkanıtları bulunmaktadır, ancak bu durum çalışmaların tamamında kesin olarak gösterilmemiştir.

Kortikosteroid içeren inhaler ilaçların pnömoni riskinin büyüklüğü konusunda sınıf içi farklılık için kesin klinik kanıt bulunmamaktadır.

Hekimler, KOAH hastalarında olası pnömoni gelişimine karşı, enfeksiyonların klinik özellikleri ile KOAH semptomlarının alevlenme durumunun karışması ihtimali dolayısıyla dikkatliolmalıdırlar.

KOAH hastalarındaki pnömoni risk faktörleri arasında; sigara kullanımı, ileri yaş, düşük vücut kitle indeksi ve şiddetli KOAH bulunmaktadır.

CYP3A4 inhibitörleriyle etkileşim

Sistemik ketokonazol ile birlikte kullanımı salmeterolün sistemik maruziyetini ciddi ölçüde artırmaktadır. Bu durum sistemik etkilerin (örn. QTc aralığının uzaması ve palpitasyonlar)insidansında artışa neden olabilir. Bu nedenle hastaya olan potansiyel yaran sistemik salmeterolyan etkileri riskinden fazla olmadıkça CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanımındankaçınılmalıdır.

5 / 23

Görme bozuklukları

Sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımında görme bozuklukları rapor edilebilir. Bir hastada bulanık görüş veya diğer görme bozukluğu şikayetleri varsa hasta, sistemik ve topikalkortikosteroid kullanımı sonrası bildirilen katarakt, glokom veya santral seröz korioretinopati(CSCR) gibi olası nedenlerin değerlendirilmesi için oftalmoloji uzmanına yönlendirilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Yüksek doz flutikazon propiyonat (genellikle 1000 mikrogram/gün veya daha fazla) alan 16 yaşın altındaki çocuklar ve ergenler risk altında olabilir. Özellikle yüksek dozlarda uzun süreli tedavidesistemik etkiler gerçekleşebilir. Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushing benzeribelirtiler, adrenal supresyon, akut adrenal kriz, çocukların ve adolesanların büyümesinde gecikmeile daha seyrek olarak psikomotor hiperaktivite, uyku bozukluğu, anksiyete, depresyon veagresyondur. Çocuk veya ergen hastanın pediyatrik solunum uzmanına sevk edilmesidüşünülmelidir.

Uzun süre inhale kortikosteroid tedavisi alan çocukların boyunun düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir. İnhale kortikosteroid astım kontrolünü sağlayan en düşük dozda kullanılmalıdır.

CYPLOS ARVOHALER'in her bir dozu 12,5 miligrama kadar laktoz monohidrat içerir. Bu miktar, laktoz intoleransı olan kişilerde normalde bir probleme neden olmamaktadır. Laktozyardımcı maddesi küçük miktarlarda süt proteini içerir ve bu alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

P adrenerjik blokörler salmeterolün etkisini zayıflatabilir veya antagonize edebilir. Astımlı hastalarda kullanımları için gerekli nedenler olmadığı sürece hem selektif olmayan hem deselektif P blokörlerin kullanımından kaçınılmalıdır. P2 agonist tedavisiyle potansiyel olarakciddi hipokalemi gerçekleşebilir. Akut şiddetli astımda, bu etki ksantin türevleri, steroidler vediüretikler ile eşzamanlı tedavi ile artabileceğinden özel dikkat tavsiye edilir.

Diğer P adrenerjik içeren ilaçların eşzamanlı kullanımı potansiyel olarak aditif bir etkiye sahip olabilir.

Flutikazon Propiyonat

Normal şartlar altında, inhalasyon yolu ile uygulanmasından sonra, geniş ilk geçiş metabolizması ve karaciğer ve bağırsakta sitokrom CYP3A4'ün aracılık ettiği yüksek sistemik klerens sonucu,flutikazon propiyonatın plazma konsantrasyonu düşüktür. Bu nedenle, flutikazon propiyonatınaracılık ettiği klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimi olası değildir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir ilaç etkileşim çalışması, günde 2 defa 100 mg ritonavirin (oldukça güçlü sitokrom CYP3A4 inhibitörü), flutikazon propiyonatın plazmakonsantrasyonlarını birkaç yüz kat artırabildiğini ve serum kortizol konsantrasyonlarında anlamlıazalmaya yol açtığını göstermiştir. İnhale flutikazon propiyonat için bu etkileşime dair bilgibulunmamaktadır, ancak flutikazon propiyonat plazma seviyelerinde anlamlı artışbeklenmektedir. Cushing sendromu ve adrenal supresyon vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle,hastaya olan potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkileri riskinden fazla olmadıkça,ritonavir ve flutikazon propiyonatın birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

6 / 23

Sağlıklı gönüllülerde yapılan küçük ölçekli bir çalışmada daha düşük potense sahip bir CYP3A inhibitörü olan ketokonazol tek inhalasyondan sonra flutikazon propiyonat maruziyetini %150artırmıştır. Bu etki tek başına flutikazon propiyonata kıyasla plazma kortizol düzeyinde daha fazladüşüşe neden olmuştur. İtrakonazol ve kobisistat içeren ilaçlar gibi diğer potent CYP3Ainhibitörleri ve eritromisin gibi orta kuvvetli CYP3A inhibitörleri ile birlikte tedavinin de sistemikflutikazon propiyonat maruziyetini ve sistemik yan etki riskini artırması beklenmektedir. Hastayaolan potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkileri riskinden fazla olmadıkça, birliktekullanımdan kaçınılmalıdır. Birlikte kullanımda hastalar sistemik kortikosteroid yan etkileriaçısından takip edilmelidir.

Salmeterol

Kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri

15 sağlıklı gönüllüde 7 gün süreyle yürütülen bir ilaç etkileşim çalışmasında eşzamanlı sistemik ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ve salmeterol (günde iki kez inhale 50 mikrogram)kullanımının plazma salmeterol maruziyetini anlamlı derecede artırdığı gözlenmiştir (Cmaks 1,4kat ve EAA 15 kat). Bu durum, salmeterol tedavisinin diğer sistemik etkilerinin (örn. QTcaralığının uzama ve palpitasyonlar) insidansının tek başına salmeterol veya ketokonazoletedavisi ile karşılaştırıldığında artmasına neden olabilir.

Kan basıncı, kalp hızı, kan glukoz ve kan potasyum düzeylerinde klinik açıdan anlamlı etkiler görülmemiştir. Ketokonazol ile birlikte uygulanımı salmeterol eliminasyon yarı ömrünü veyatekrarlı dozlamla salmeterol birikimini artırmamıştır.

Tedavinin yararları salmeterolün artan sistemik yan etkiler riskinden daha yüksek olmadığı sürece ketokonazol ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Diğer potent CYP3A4inhibitörleri ile benzer bir etkileşim riskinin olması muhtemeldir (örn. itrakonazol, telitromisin,ritonavir).

Orta düzeyde CYP 3A4 inhibitörleri

15 sağlıklı gönüllüde 6 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde iki kez 50 mikrogram) ve eritromisin (oral yolla günde bir kez 500 mg) uygulanımı salmeterolmaruziyetinde küçük ancak istatistiksel açıdan anlamlı olmayan bir artışa neden olmuştur(Cmaks 1,4 kat ve EAA 1,2 kat). Eritromisinin birlikte uygulanımı herhangi bir ciddi yan etkiile ilişkilendirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Yaşlı hastalarda veya böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

CYPLOS ARVOHALER'in doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

7 / 23

Gebelik dönemi

CYPLOS ARVOHALER'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veyadoğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebe kadınlardan elde edilen veriler (1000'den fazla gebe vakası) salmeterol ve flutikazon propiyonat malformasyon veya feto/neonatal toksisitesi göstermemektedir. Hayvançalışmaları P2 adrenoreseptör agonistleri ve glukokortikosteroidlerin uygulamasından sonraüreme toksisitesi göstermiştir (bkz

.

İlaç kullanımı ancak anneye sağlaması beklenen yararı fetusa olan olası bir riskten fazla ise düşünülmelidir.

Gebe kadınlarda flutikazon propiyonatın astım kontrolünü sağlayan etkili en düşük dozu kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Salmeterol ve flutikazon propiyonat/metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Çalışmalar salmeterol ve flutikazon propiyonat ve metabolitlerinin emziren sıçanların sütüne geçtiğini göstermiştir.

Emzirilen yenidoğanlarda/bebeklerde risk göz ardı edilemez. Çocuk için emzirmenin faydası ve anne için tedavinin faydası göz önünde bulundurularak CYPLOS ARVOHALERtedavisinin veya emzirmenin sonlandırılıp sonlandırılmayacağına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda kullanımına dair veri bulunmamaktadır. Ancak, hayvan çalışmaları salmeterol veya flutikazon tedavisinin fertilite üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Salmeterol/flutikazon propiyonatın araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

CYPLOS ARVOHALER, salmeterol ve flutikazon propiyonat içerdiğinden her iki bileşenle de ilişkili olan tipte ve şiddette advers reaksiyonlar görülebilir. Bu iki bileşiğin birlikteverilmesiyle ilave advers etki bildirilmemiştir.

Salmeterol/flutikazon propiyonat ile ilgili advers olaylar sistem organ sınıfına göre aşağıdaki sıklıklarda verilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Sıklıklar klinik çalışma verilerinden elde edilmiştir. Plasebodaki insidans göz önünde bulundurulmamıştır.

8 / 23

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Ağız ve boğazda kandidiyaz, pnömoni (KOAH hastalarında)^1,3,5, bronşit^1,3

Seyrek Özofajiyal kandidiyaz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Kütanöz duyarlılık reaksiyonları, solunum semptomları (dispne)

Seyrek: Anjiyoödem (temelde yüzde ve orofarinksde ödem), solunum

semptomları (bronkospazm), anafilaktik şok dahil, anafilaktik reaksiyonlar

Endokrin hastalıkları

Seyrek⁴: Cushing sendromu, Cushing benzeri özellikler, adrenal supresyon,

çocuklar ve adolesanlarda gelişim geriliği, azalan kemik mineral yoğunluğu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi³

Yaygın olmayan: Hiperglisemi ⁴

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozuklukları

Seyrek: Psikomotor hiperaktivite ve iritabilite dahil davranış değişiklikleri

(çoğunlukla çocuklarda)

Bilinmiyor: Depresyon, huzursuzluk (çoğunlukla çocuklarda)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı¹

Yaygın olmayan: Tremor

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyon, taşikardi, atriyal fibrilasyon, anjina pektoris

Seyrek: Kardiyak aritmi (supraventriküler taşikardi ve ekstrasistol dahil)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Nazofarenjit ^2,3

Yaygın: Boğaz iritasyonu, ses kısıklığı/disfoni, sinüzit^1,3

Seyrek: Paradoksikal bronkospazm⁴

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kontüzyonlar ^1,3

9 / 23

Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, travmatik kırıklar^1,3, artralji, miyalji

¹Plaseboda yaygın olarak raporlanmıştır.

²Plaseboda çok yaygın olarak raporlanmıştır.

³Bir KOAH çalışmasında 3 yıldan fazla raporlanmıştır.

⁴Bölüm 4.4'e bakınız.

⁵Bölüm 5.1'e bakınız.

Seçili advers olayların tanımı

Beta2 agonist tedavisinin tremor, çarpıntılar ve baş ağrısı gibi farmakolojik yan etkileri bildirilmiştir fakat bunlar geçici olma ve düzenli tedaviyle birlikte azalma eğilimindedir.

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, doz uygulamasından hemen sonra başlayan hırıltı artışı ve nefes darlığı ile birlikte paradoksal bronkospazm ortaya çıkabilir. Paradoksalbronkospazm, hızlı etkili bronkodilatöre yanıt verir ve hemen tedavi edilmelidir. CYPLOSARVOHALER derhal kesilmeli, hasta değerlendirilmeli ve gerekli ise alternatif tedaviyebaşlanmalıdır.

Flutikazon propiyonat içeriği nedeniyle bazı hastalarda ses kısıklığı ağız ve boğaz kandidiyazı (pamukçuk) ve seyrek vakalarda özofagus kandidiyazı (pamukçuk) görülebilir. Gerek seskısıklığı gerekse ağız ve boğaz kandidiyazı insidansı, ürün kullanıldıktan sonra ağız yıkanarakve/veya dişler fırçalanarak giderilebilir. Semptomatik ağız ve boğaz kandidiyazı, CYPLOSARVOHALER tedavisi devam ederken topikal anti-fungal terapi ile tedavi edilebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushing benzeri belirtiler, adrenal supresyon, çocukların ve adolesanların büyümesinde gecikmedir (bkz. Bölüm 4.4). Çocuklarda ayrıcaanksiyete, uyku bozukluğu ve hiperaktiviteyle iritabilite gibi davranışsal değişikliklergörülebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar ve bulgular

Salmeterol/flutikazon propiyonat için doz aşımına dair klinik çalışma verisi bulunmamaktadır, ancak salmeterol ve/veya flutikazon propiyonat ile ilgili doz aşımı bilgileri aşağıda verilmiştir:Salmeterol doz aşımının belirti ve semptomları sersemlik hali, sistolik kan basıncında artış, tremor,baş ağrısı ve taşikardidir. Salmeterol/flutikazon propiyonat doz aşımı için spesifik bir tedavibulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda hastaya, gerektiği şekilde uygun gözlem ile birliktedestekleyici tedavi uygulanmalıdır. Buna ek olarak hipokalemi meydana gelebilir bu nedenleserum potasyum düzeyleri izlenmelidir. Potasyum replasmanı göz önünde bulundurulmalıdır.

10 / 23

Akut: Önerilenden yüksek flutikazon propiyonat dozlarının akut inhalasyonu adrenal

fonksiyonunda geçici supresyona neden olabilir. Adrenal fonksiyonu plazma kortizol ölçümleri ile doğrulandığı üzere birkaç günde normale döndüğünden bu doz acil tedavi gerektirmemektedir.

İnhale flutikazon propiyonat ile kronik doz aşımı:

Adrenal rezerv izlenmelidir. Sistemik kortikosteroidler ile tedavi gerekli olabilir. Stabilizasyon sağlandığında önerilen dozda inhale kortikosteroid ile tedaviye devam edilmelidir. Adrenalsupresyon için bkz. Bölüm 4.4.

Gerek akut gerekse kronik flutikazon propiyonat doz aşımı durumunda salmeterol/flutikazon propiyonat tedavisine, semptom kontrolü için uygun dozajda devam edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kortikosteroidler ve Diğer İlaçlar ile Kombine Adrenerjikler (Antikolinerjik Kombinasyonları Hariç)

ATC Kodu: R03AK06

Etki mekanizması:

CYPLOS ARVOHALER farklı etki şekline sahip salmeterol ve flutikazon propiyonat içermektedir. İki etkin maddenin ilgili etki mekanizmaları aşağıda tartışılmaktadır.

Salmeterol

Salmeterol reseptörün sekonder bağlanma bölgesine bağlanan uzun bir yan zincire sahip selektif uzun etkili (12 saat) bir beta2 adrenoseptör agonisttir. Salmeterol klasik kısa etkili beta2agonistlerin önerilen dozlarına kıyasla en az 12 saat süren daha uzun süreli bronkodilatasyonsağlamaktadır.

Flutikazon propiyonat

Önerilen dozlarda inhalasyon yoluyla verilen flutikazon propiyonat akciğerlerde bir glukokortikoid antienflamatuvar etkiye sahiptir ve bu etki kortikosteroidler sistemik yollauygulandığında görülenden daha az yan etkiyle semptomlarda ve astım alevlenmelerinde azalmasağlamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Salmeterol/flutikazon propiyonat astım klinik çalışmaları

İnatçı astımı olan 3416 erişkin ve adolesanda yapılan 12 aylık bir çalışmada (Optimal Astım Kontrolünü Sağlanması, GOAL) astım tedavisi hedeflerinin erişilebilir olup olmadığınınbelirlenmesi için tek başına inhale kortikosteroidler (Flutikazon Propiyonat) ilesalmeterol/flutikazon propiyonatın etkililik ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Tedavi dozu**Toplam kontrol sağlanana veya çalışma ilacının en yüksek dozuna erişilene kadar 12haftada bir artırılmıştır. GOAL, salmeterol/flutikazon propiyonat verilen hastadan tek başınainhale kortikosteroid (IKS) verilen hastalara kıyasla daha fazla hastada astım kontrolüsağlandığı ve bu kontrolün daha düşük kortikosteroid dozunda elde edildiğini göstermiştir.

*İyi kontrol altına alınmış astım, tek başına IKS'ye kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat ile daha hızlı şekilde elde edilmiştir. Bireysel olarak iyi kontrolün sağlandığı haftanın elde

11 / 23

edilmesi için hastaların %50'sindeki tedavi süresi salmeterol/flutikazon propiyonat için 16 gün ve IKS grubu için 37 gün olmuştur. Daha önce steroid tedavisi alamayan bir hasta altgrubunda bireysel iyi kontrol altına alınmış haftaya kadar geçen süre salmeterol/flutikazonpropiyonat ile 16 gün olurken IKS ile 23 gün olmuştur.

'gün içinde bir kısa süreli semptom' şeklinde tanımlanır), <2 gün ve haftada <4 SABA kullanımı, >%80 öngörülen sabah pik ekspiratuar akımı, gece uyanmalarının olmaması,alevlenmelerin olmaması ve tedavi değişikliği gerektiren yan etkilerin olmaması**Tam kontrol altına alınan astım; semptomların olmaması, SABA kullanımının olmaması,>%80 öngörülen sabah pik ekspiratuar akışı, gece uyanmalarının olmaması, alevlenmelerinolmaması ve tedavi değişikliği gerektiren yan etkilerin olmaması

Bu çalışmadaki bulgular günde iki kez Salmeterol/Flutikazon 50/100 mikrogram dozunun, hızlı astım kontrolünün gerekli olduğu düşünülen orta şiddette dirençli astım hastalarında ilk idametedavisi olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir.

>18 yaşındaki dirençli astım hastası 318 kişide yapılan bir çift kör, randomize, paralel gruplu çalışmada iki haftalık sürede günde iki kez iki inhalasyonla (çift doz) salmeterol/flutikazonpropiyonat kullanımının güvenlilik ve tolerabilitesi değerlendirilmiştir. Bu çalışma 14 güne kadarher salmeterol/flutikazon propiyonat dozu inhalasyonunun iki katına çıkarılmasının günde iki keztek inhalasyona kıyasla beta agonist ile ilişkili yan etkilerde küçük bir artışa (tremor; 0'a karşı 1hasta [%1], palpitasyon; 1 hastaya [<%1] karşı 6 [%3], kas krampları; 1 [<%1] hastaya karşı 6[%3]) ve inhale kortikosteroid ile ilişkili yan etkilerde benzer bir insidansa neden olduğunugöstermiştir (örn, oral kandidiyazis; 16 hastaya [%8] karşı 6 [%6], ses kısıklığı; 4 hastaya [%2]karşı 2 [%2]). Salmeterol/flutikazon propiyonat dozunun ek kısa süreli (14 güne kadar) inhalekortikosteroid tedavisine ihtiyaç duyulan erişkin hastalarda iki katına çıkarılması düşünülürse betaagonist ile ilişkili yan etkilerdeki küçük artış dikkate alınmalıdır.

Astım

Çok Merkezli Salmeterol Astım Araştırma Çalışması

Çok Merkezli Salmeterol Astım Araştırma Çalışması, yetişkin ve ergen gönüllülerde olağan tedaviye salmeterol veya plasebo eklenmesinin güvenliliğini karşılaştıran 28 haftalık bir ABDçalışmasıydı. Solunum ile ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit eden olaylarınkombine sayısı olan primer sonlamm noktası açısından anlamlı farklılık olmasa da, çalışmasalmeterol alan hastalarda astımla ilişkili ölüm sayısında anlamlı artış göstermiştir (salmeterol iletedavi edilen 13.176 hastada 13 ölüme kıyasla plasebo alan 13.179 hastada 3 ölüm). Çalışma

12 / 23

eşzamanlı inhale kortikosteroid kullammının etkisini değerlendirmek için tasarlanmamıştır ve gönüllülerin yalnızca %47'si başlangıçta İKS kullanımını bildirmiştir.

Astımda salmeterol+flutikazon propiyonat ile tek başına flutikazon propiyonatın güvenliliği ve etkililiği

Salmeterol+flutikazon propiyonat ile tek başına flutikazon propiyonatın güvenliliği ve etkililiğini karşılaştırmak için biri yetişkin ve ergen gönüllülerde (AUSTRI çalışması), diğeri 4-11 yaşlarındapediyatrik gönüllülerde (VESTRI çalışması) olmak üzere iki tane çok merkezli 26 haftalıkçalışma yürütülmüştür. Her iki çalışmaya dahil edilen gönüllülerin bir önceki yılda astımla ilişkilihastaneye yatış veya astım alevlenmesi ile birlikte orta ile şiddetli inatçı astımı vardı. İkiçalışmanın da primer hedefi tek başına İKS'ye (flutikazon propiyonat) kıyasla İKS tedavisineLABA eklenmesinin (salmeterol+flutikazon propiyonat) astımla ilişkili olaylar (astımla ilişkilihastaneye yatış, endotrakeyal entübasyon ve ölüm) açısından non-inferioriteyi değerlendirmekti.Çalışmanın ikincil hedefi ciddi astım alevlenmesi (astımın kötüye gitmesi nedeniyle en az 3 günsistemik kortikosteroid kullanımına gerek olması veya sistemik kortikosteroid kullanımıgerektiren astım nedenli hastaneye veya acile yatış olarak tanımlanmıştır) açısındanİKS+LABA'nın (salmeterol+flutikazon propiyonat) tek başına İKS tedavisine (flutikazonpropiyonat) üstünlüğünü değerlendirmekti.

AUSTRI ve VESTRI çalışmalarına sırasıyla 11.679 ve 6.208 hasta randomize edilmiş ve tedavi görmüştür. Primer sonlanma noktası güvenlilik için, her iki çalışmada da non-inferioritegösterilmiştir (bkz. aşağıda tablo)

İkincil etkililik sonlanma noktası için, flutikazon propiyonatla karşılaştırıldığında salmeterol+flutikazon propiyonatta ilk astım alevlenmesine kadar geçen sürede azalma her ikiçalışmada da görülmüştür, ancak yalnızca AUSTRI'de istatistiksel olarak anlamlı farksağlanmıştır:

13 / 23

KOAH

Kısa etkili beta2-agonistlerine %10 reversibilite kısıtlaması olmayan semptomatik KOAH hastaları:

6 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/250 mikrogram ve 50/500 mikrogramlık salmeterol/flutikazon propiyonatın düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu hızlıve anlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlı derecedeazalttığını göstermiştir. Aynı zamanda hastaların sağlık durumunda da anlamlı derecede düzelmeolmuştur.

Kısa etkili beta2-agonistlerine %10'dan daha az reversibilite gösteren semptomatik KOAH hastaları:

6 ve 12 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonatın düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu hızlı ve anlamlıderecede düzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlı derecede azalttığınıgöstermiştir. 12 aylık periyod boyunca KOAH alevlenme riski ve ilave oral kortikosteroid ihtiyacıanlamlı derecede azalmıştır. Aynı zamanda hastaların sağlık durumunda da anlamlı derecededüzelme olmuştur.

Salmeterol/flutikazon propiyonat 50/500 mikrogram hem tedavi sırasında sigara içen hem de sigarayı bırakmış hastalarda akciğer fonksiyonunu ve sağlık durumunu düzeltmede ve KOAHalevlenme riskini azaltmada etkili bulunmuştur.

TORCH çalışması (TOwards a Revolution in COPD Health; KOAH'ta devrime doğru):

TORCH, KOAH hastalarında, günde 2 kez 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonat, günde 2 kez 50 mikrogram salmeterol, günde 2 kez 500 mikrogram FP (flutikazon propiyonat)veya plasebo ile yapılan tedavinin tüm nedenlere bağlı ölümler üzerindeki etkisini değerlendirmekiçin yapılan 3 yıllık bir çalışmadır. Başlangıç (bronkodilatatörden önce) FEWi beklenen normaldeğerin %60'ından az olan orta-şiddetli ve şiddetli KOAH hastaları çift-kör tedavi almak üzererandomize edilmiştir. Çalışma boyunca, diğer inhale kortikosteroidler, uzun etkili bronkodilatörlerve uzun süre sistemik kortikosteroidler dışında, her zamanki KOAH tedavilerini almalarına izinverilmiştir. Üç yıllık sağkalım durumu, çalışmadan çıkıp çıkmadıklarına bakılmaksızın hastalarıntümü için tespit edilmiştir. Primer sonlanma noktası, plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazonpropiyonat için 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölümlerin azaltılmasıdır. (Tablo 1)

14 / 23

Salmeterol/flutikazon propiyonatın, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskini %17,5 oranında azalttığı görülmüştür. (Risk Oranı 0,825 (% 95 GA 0,68, 1,00, p=0,052;tümü ara analizler için ayarlanmıştır). Plaseboya kıyasla, üç yıllık süre içinde herhangi birzamanda herhangi bir nedenden dolayı gerçekleşen ölümlerde, salmeterol ile %12 azalma(p=0,180) ve FP ile % 6 artış (p=0,525) olmuştur. (Tablo 1)

Cox'un Orantısal Risk modelinin kullanıldığı destekleyici bir analiz, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskinde %19 azalma gösteren salmeterol/flutikazon propiyonatiçin 0,811'lik (%95 GA 0,670, 0,982, p=0,031) bir risk oranı olduğunu göstermiştir. Modelönemli faktörler (sigara içme durumu, yaş, cinsiyet, bölge, başlangıç FEV1 ve Vücut Kitleİndeksi) için ayarlanmıştır. Tedavi etkilerinin bu faktörlere göre değiştiğine dair kanıt yoktur.(Tablo 1)

Üç yıl içinde KOAH'a bağlı nedenlerden dolayı ölen hastaların yüzdesi plasebo için %6,0, salmeterol için %6,1, FP için %6,9 ve salmeterol/flutikazon propiyonat için %4,7'dir. (Tablo 1)

Plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeleri %25 (%95 GA: %19 ve %31 arasında; p<0,001) oranında azaltmıştır. Salmeterol/flutikazon propiyonatalevlenme oranını, salmeterol ile karşılaştırıldığında %12 (%95 GA: %5 ve %19 arasında;p=0,002), FP ile karşılaştırıldığında da %9 (%95 GA: %1 ve %16 arasında; p=0,024) oranındaazaltmıştır. Plaseboya kıyasla salmeterol ve FP alevlenme oranını anlamlı derecede sırasıyla %15(%95 GA: %7 ve %22 arasında; p<0,001) ve %18 (%95 GA: %11 ve %24 arasında; p<0,001)oranında azaltmıştır.

St George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plaseboya kıyasla tüm aktif tedavi yöntemleri ile düzelmiştir. Üç yıl boyunca salmeterol/flutikazon propiyonat ilesağlanan ortalama düzelme plaseboya kıyasla - 3,1 birim (%95 GA: - 4,1 ve - 2,1 arasında;p<0,001), salmeterole kıyasla - 2,2 birim (p < 0,001) ve FP'ye kıyasla - 1,2 birimdir (p=0,017).

15 / 23

Üç yıllık tedavi süresi boyunca, FEVı değerleri salmeterol/flutikazon propiyonat ile tedavi edilenlerde plasebo ile tedavi edilenlerden daha yüksektir (3 yıl boyunca ortalama fark 92 mL,%95 GA: 75 - 108 mL; p<0,001). FEVı üzerinde salmeterol/flutikazon propiyonat salmeteroldenveya FP'den daha etkilidir (salmeterol için ortalama fark 50 mL, p<0,001 ve FP için 44 mL'dir,

p<0,001).

Advers olay olarak bildirilen pnömoninin 3 yıllık tahmini olasılığı plasebo için %12,3, salmeterol için %13,3, FP için %18,3 ve salmeterol/flutikazon propiyonat için %19,6'dır(Salmeterol/flutikazon propiyonatın plaseboya karşı risk oranı: 1,64, %95 GA: 1,33 ve 2,01arasında, p<0,001). Pnömoni ile ilişkili ölümlerde artış olmamıştır; tedavi sırasında birincil olarakpnömoniye bağlı oldukları düşünülen ölümler plasebo için 7, salmeterol için 9, FP için 13 vesalmeterol/flutikazon propiyonat için 8 olarak tespit edilmiştir. Kemik kırılma olasılığında anlamlıfarklılık yoktur (plasebo %5,1, salmeterol %5,1, FP %5,4 ve salmeterol/flutikazon propiyonat%6,3; plaseboya karşı salmeterol/flutikazon propiyonat için risk oranı: 1,22, %95 GA: 0,87 ve1,72 arasında, p = 0,248). Göz bozuklukları, kemik bozuklukları ve hipotalamus-hipofiz-adrenaleksen bozuklukları ile ilgili advers olayların insidansı düşüktür ve tedaviler arasında farklılıkgözlenmemiştir. Salmeterol alan tedavi gruplarında kardiyak advers olaylarında artış olduğunadair kanıt yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

SAM101667 çalışmasında, 6 ila 16 yaşlarında semptomatik astımı olan 158 çocukta, semptom kontrolü ve akciğer fonksiyonu açısından salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonuflutikazon propiyonat dozunun ikiye katlanmasıyla eşit etkililikte bulunmuştur. Bu çalışmaalevlenme üzerine etkileri araştırmak için tasarlanmamıştır.

4 ila 11 yaşlarında çocukların (n=257), her ikisi de günde iki defa olmak üzere salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100 veya salmeterol 50mcg + flutikazon propiyonat 100mcgile tedavi edildiği 12 haftalık bir çalışmada, her iki tedavi kolunda pik ekspiratuar akımda%14'lük bir gelişme ile semptom skoru ve kurtarıcı salbutamol kullanımında iyileşmelergörülmüştür. İki tedavi kolu arasında farklılık bulunmamıştır. İki tedavi kolu arasında güvenlilikparametreleri açısından farklılık bulunmamıştır.

4 ila 11 yaşlarında persistan astımı olan ve inhale kortikosteroid tedavisindeyken semptomatik olan çocukların (n=203) dahil edildiği randomize paralel grup çalışmasında güvenlilik primerhedef olmuştur. Çocuklara günde iki defa tek başına salmeterol/flutikazon propiyonat(50/100mcg) veya tek başına flutikazon propiyonat (100mcg) tedavisi verilmiştir.Salmeterol/flutikazon propiyonat alan iki çocuk ve flutikazon propiyonat alan beş çocuk astımınkötüleşmesi nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır. 12 hafta sonunda çalışmanın her iki kolunda da 24saatlik üriner kortizol atılımı anormal olan çocuk bulunmamıştır. Çalışma kolları arasındagüvenlilik profili açısından fark bulunmamıştır.

Gebelik sırasında astımda flutikazon propiyonat içeren ilaçların kullanımı

Majör konjenital malformasyon (MKM) riskini değerlendirmek için, Birleşik Krallık elektronik sağlık kayıtları kullanılarak birinci trimesterde tek başına inhale flutikazon propiyonat vesalmeterol+flutikazon propiyonat ile flutikazon propiyonat içermeyen İKS maruziyetininkarşılaştırıldığı, gözlemsel retrospektif epidemiyolojik kohort çalışması yürütülmüştür. Buçalışmaya karşılaştırma amaçlı plasebo dahil edilmemiştir.

16 / 23

Birinci trimesterde İKS-maruziyeti olan 5362 gebeden oluşan astım kohortunda, 131 tanı konmuş MKM belirlenmiştir; flutikazon propiyonat veya salmeterol+flutikazon propiyonat maruziyetiolan 1612'sinden (%30) 42'sinde MKM tanısı konulduğu belirlenmiştir. 1. yılda flutikazonpropiyonat ile flutikazon propiyonat olmayan İKS maruziyeti karşılaştırıldığında kadınlarda tanıkonulmuş MKM'ler için ayarlanmış olasılık oranı orta şiddette astımlılarda 1,1 (%95 GA: 0,5 -2,3) ve şiddetli astımlılarda 1,2 (%95 GA: 0,7 - 2,0) olmuştur. İlk trimesterde tek başınaflutikazon propiyonat ile salmeterol+flutikazon propiyonat maruziyeti karşılaştırıldığında MKMriskinde farklılık görülmemiştir. Astım şiddet basamaklarında mutlak MKM riskleri flutikazonpropiyonat maruziyeti olan 100 gebelikte 2,0 ila 2,9 arasında değişmektedir. Bu da PratisyenHekimlik Araştırma Veritabanında astım tedavisine maruziyeti olmayan 15.840 gebelikteyürütülen çalışmanın sonuçlarıyla karşılaştırılabilir olmuştur (100 gebelikte 2,8 MKM).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Hayvanlarda veya insanlarda inhalasyon yoluyla birlikte uygulanan salmeterol ve flutikazon propiyonatın birbirlerinin farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Bu nedenle farmakokinetik açıdan her iki bileşen ayrı ayrı düşünülebilir.

Salmeterol

Salmeterol akciğerlerde lokal olarak etki eder, bu nedenle plazma seviyeleri terapötik etkinin belirleyicisi değildir. Terapötik dozlarda inhalasyondan sonra çok düşük plazmakonsantrasyonları gösterdiği için (yaklaşık 200 pg/mL veya daha az) plazmadaki ilaç miktarınıntayini teknik olarak zor olduğundan salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadece sınırlı verilerbulunmaktadır.

Flutikazon propiyonat

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde inhalasyon yoluyla alınan tek doz flutikazon propiyonatın mutlak biyoyararlanımı, kullanılan inhalasyon cihazına göre nominal dozun yaklaşık %5-11'i arasındadeğişmektedir. Astımlı hastalarda inhale flutikazon propiyonata sistemik maruziyet daha düşükdüzeyde gözlenmiştir. Sistemik emilim temelde akciğerlerde meydana gelmekte olup ilk baştahızlı ve sonrasında uzun sürelidir. İnhale dozun kalanı yutulabilir ancak düşük suda çözünürlük vepresistemik metabolizma nedeniyle sistemik maruziyete minimum katkıda bulunur ve oralbiyoyararlanımının %1'den az olmasını sağlar. Sistemik maruziyet, inhale dozun artışıyla lineerşekilde artar.

Dağılım:

Flutikazon propiyonatın dispozisyonu, yüksek plazma klerensi (1150 ml/dak), kararlı durumda yüksek dağılım hacmi (300 L) ve yaklaşık 8 saat olan terminal yarılanma ömrü ile karakterizedir.

Flutikazon propiyonatın plazma proteinlerine bağlanma oranı %91'dir.

Biyotransformasyon:

Flutikazon propiyonat başlıca sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik asite metabolize edilir.

17 / 23

Eliminasyon:

Flutikazon propiyonat sistemik dolaşımdan çok hızlı temizlenir. Flutikazon propiyonatın renal klirensi önemsiz düzeydedir. Dozun %5'inden daha azı idrarda temelde metabolitlerolarak atılmaktadır. Dozun büyük bir bölümü feçeste metabolitler ve değişmemiş olarakatılmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Veri bulunmamaktadır.

Değişik yaş grupları Pediatrik popülasyon

4 ila 77 yaş arası 350 hastayı (hastaların 174'ü 4-11 yaş) içeren, farklı cihazların (orijinal cihaz, ölçülü inhalasyon cihazı) kullanıldığı, kontrol gruplarına yer verilen 9 çalışmadanbildirilen verilerin kullanıldığı bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, flutikazonpropiyonat 100 (orijinal cihaz) ile karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazon propiyonat50/100 (orijinal cihaz) ile tedavi sonrasında daha yüksek flutikazon propiyonat sistemikmaruziyeti görülmüştür.

21 günlük salmeterol/flutikazon propiyonat inhaler 25/50 mikrogram (spacer ile birlikte veya spacer olmaksızın günde iki kez 2 inhalasyon) veya salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100mikrogram (orijinal cihaz) (günde iki kez 1 inhalasyon) tedavilerinin etkisi 4 ila 11yaşlarında hafif astımlı 31 çocukta değerlendirilmiştir. Salmeterol/flutikazon propiyonatinhaler, spacer ile birlikte salmeterol/flutikazon propiyonat inhaler ve salmeterol/flutikazonpropiyonat (orijinal cihaz) için salmeterol sistemik maruziyeti benzer olmuştur (sırasıyla126pg sa/mL [%95 GA: 70, 225], 103pg sa/mL [%95 GA: 54, 200] ve 110 pg sa/mL [%95GA: 55, 219]). Flutikazon propiyonat sistemik maruziyeti spacer ile birlikte kullanılansalmeterol/flutikazon propiyonat inhaler ile (107pg sa/mL [%95 GA: 45,7, 252,2]) vesalmeterol/flutikazon propiyonatta (orijinal cihaz) (138pg sa/mL [%95 GA: 69,3, 273,2])benzer olmuştur, ancak salmeterol/flutikazon propiyonat inhaler için daha düşüktür (24pgsa/mL [%95 GA: 9,6, 60,2]).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ayrı şekilde verilen salmeterol ve flutikazon propiyonatın hayvan çalışmalarına göre insanlarda kullanıma yönelik güvenlilikle ilişkili tek endişe farmakolojik etkilerin artmasıylailişkili etkiler olmuştur.

18 / 23

Hayvan üreme çalışmalarında glukokortikoidlerin, malformasyonlara (yarık damak, iskelet bozuklukları) neden olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte bu hayvan deneylerinin önerilendozların verildiği insanlar için anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Salmeterol ksinafoat ileyapılan hayvan çalışmaları sadece yüksek maruziyet düzeylerinde embriyofetal toksisitegöstermiştir. Birlikte uygulanımı takiben bilinen glukokortikoid kaynaklı anomalilerleilişkilendirilen dozlarda sıçanlarda artan transpoze umblikal arter ve ossipital kemikte eksikosifikasyon insidansı tespit edilmiştir. Salmeterol ksinafoat veya flutikazon propiyonatgenetik toksisite potansiyeli göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Kuru bir yerde saklanmalıdır.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 inhalasyon dozu içeren ARVOHALER cihazı koruyucu ambalaj içinde karton kutuda kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tüm kullanılmayan ürün ve atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

CYPLOS ARVOHALER kullanma talimatları

CYPLOS ARVOHALER ölçülü bir dozda hazırlanmış tozun akciğerlere inhale edilmesini sağlayan bir cihazdır. İnhalasyon cihazı karton kutuda güvenlik amaçlı koruyucu ambalajiçerisinde yer almaktadır.

Kullanılmamış bir ARVOHALER içinde ayrı ayrı korunmuş olarak toz halde 60 dozluk ilaç bulunur. ARVOHALER'in alt kısmında yer alan doz göstergesi kaç doz kaldığını gösterir. İlaçmiktarı azaldığında sizi uyarmak üzere 10 - 0 arasındaki rakamlar kırmızı renkte yazılmıştır.İlacın alınması için ARVOHALER cihazının kullanımı aşağıdaki altı basamaktagösterilmiştir:

1. Cihazın ambalajdan çıkarılması

2. Cihaz kapağının açılması

3. Doz hazırlama butonuna basılması

4. İçine çekilmesi (inhale edilmesi)

5. Cihazın kapağının kapatılması

6. Ağzı çalkalama

19 / 23

1. Cihazın ambalajından çıkarılması

İnhalasyon cihazınızı kullanmadan önce şekilde gösterildiği gibi ambalajından çıkarınız.

2. Cihaz kapağının açılması

ARVOHALER'i açmak için bir elinizle cihazı tutarken diğer eliniz ile kapağı ok yönünde kaldırınız. Cihazın kapağı kapalıyken doz hazırlama butonuna basmak için zorlamayınız.

3. Doz hazırlama butonuna basılması

ARVOHALER'i ağızlığı size dönük olacak şekilde tutunuz. Doz hazırlama butonuna bir “klik” sesi duyulana kadar basınız. ARVOHALER artık kullanıma hazırdır.

20 / 23

4. İçine çekilmesi (İnhale edilmesi)

İlacı içinize çekmeden önce bu bölümü dikkatli bir şekilde okuyunuz.

- ARVOHALER'i ağzınızdan uzakta tutarak, nefesinizi verebildiğiniz kadar dışarı veriniz.

Unutmayınız - asla ARVOHALER'in içine nefes vermeyiniz.

- Ağızlığı boşluk kalmayacak şekilde ağzınıza yerleştiriniz. Kesintisiz bir şekilde derin birnefes alınız. Nefesi burnunuzdan değil, ARVOHALER'in içinden alınız.

- İnhalasyon tamamlandıktan sonra ARVOHALER'i ağzınızdan uzaklaştırınız.

- 10 saniye veya tutabildiğiniz kadar uzun bir süre nefesinizi tutunuz. Daha sonra normalnefes alıp vermeye devam edebilirsiniz.

5. Cihazın kapağının kapatılması

ARVOHALER'i kapatmak için bir elinizle cihazı tutarken diğer eliniz ile kapağı sıkıca kapatınız.

21 / 23

ARVOHALER kapağı kapatılınca bir “klik” sesi duyulur ve doz hazırlama butonu ilk konumuna otomatik olarak geri döner. Kapak kapalıyken doz hazırlama butonu kilitli konumdaolacaktır.

Eğer doktorunuz tarafından iki inhalasyon dozu almanız tavsiye edildiyse, ilk inhalasyondan sonra ARVOHALER'in kapağını kapatarak yukarıda tarif edilen 2'den 5'e kadar olanbasamakları tekrar etmelisiniz.

6. Ağzı çalkalama

Sonrasında, ağzınızı su ile çalkalayınız ve tükürünüz.

UNUTMAYINIZ!

Doz hazırlama butonuna basılıp doz inhale edilmeye hazır hale geldikten sonra mutlaka inhale edilmelidir. Doz inhale edilmediği takdirde haznede kalan ilaç, cihazın çalışma mekanizmasınıbozarak sonraki dozların alınmasında probleme neden olacaktır.

ARVOHALER'i sudan ve nemli ortamlardan uzak tutunuz.

Cihaz kullanılmadığı zaman kapağını kapalı tutunuz.

ARVOHALER'in içine asla nefes vermeyiniz.

Doz hazırlama butonunu sadece ilacı almaya hazır olduğunuzda ve cihazın kapağı açıkken itiniz. Cihazın kapağı kapalıyken doz hazırlama butonuna basmak için zorlamayınız.

Doktorunuzun önerdiği dozdan fazla doz almayınız.

ARVOHALER'i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

22 / 23

7. RUHSAT SAHİBİ

ARVEN İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adres: Balabandere Cd. İlaç Sanayi Sk. No:14 34460 İstinye-Sarıyer/İstanbulTel: 0 212 362 18 00Fax: 0 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

252/59

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.08.2013 Ruhsat yenileme tarihi: 15.06.2017

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23 / 23