Vildamax 50 Mg/1000 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sindirim Sistemi ve Metabolizma » Diyabet (Şeker Hastalığı) İlaçları » Oral Antidiyabetik İlaçlar » Kombinasyonlar » Vildagliptin ve Metformin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VİLDAMAX 50 mg/1000 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Vildagliptin 50 mg

Metformin hidroklorür 1000 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarı, bir yüzünde GSR yazılı, diğer yüzü düz, oblong tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

VİLDAMAX, Tip 2 diyabet (T2DM) tedavisinde endikedir:

VİLDAMAX, diyabeti metformin hidroklorür veya vildagliptin ile tek başına yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda ya da ayrı tabletler halindeki vildagliptin ve metforminhidroklorür kombinasyonu ile önceden tedavi edilmiş olan hastalarda glisemik kontrolüiyileştirmek amacıyla diyet ve egzersize ek olarak endikedir.

VİLDAMAX, metformin ve bir sülfonilüre ile yeterli düzeyde kontrol edilememiş hastalarda diyet ve egzersize ek olarak bir sülfonilüre (SU) ile (üçlü kombinasyon tedavisi) kombinasyonhalinde endikedir.

VİLDAMAX, stabil insülin dozu ve metforminin tek başına yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı hastalarda glisemik kontrolü iyileştirmek amacıyla diyet ve egzersize ek olarakinsüline ilave şekilde endikedir.

VİLDAMAX, ayrıca diyabeti tek başına diyet ve egzersiz ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen T2DM hastalarında başlangıç tedavisi olarak endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Renal fonksiyonu normal olan erişkinler (GFR> 90 ml/dk)

Hastanın güncel metformin dozuna dayanarak, VİLDAMAX 50 mg/850 mg veya 50 mg/1000 mg günde iki tablet, sabah bir ve akşam bir tablet şeklinde kullanımı başlatılabilir.

Maksimum günlük doz 100 mg vildagliptinin üzerindeki dozların kullanılması önerilmez.

1 / 21

- Tolere edilebilen maksimum dozda metformin monoterapisine rağmen glisemik kontrolün yetersiz olduğu hastalarda: VİLDAMAX dozu, halihazırda alınmakta olan metformin dozunailave olarak, günde iki kez 50 mg vildagliptin (toplam günlük doz 100 mg) şeklindeverilmelidir.

Ayrı tabletler halinde vildagliptin ve metformin alan hastalarda, her bileşeni aynı dozda içeren VİLDAMAX tabletlerine geçilebilir.

-Metformin ve sülfonilüre ile ikili kombinasyon ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda: VİLDAMAX dozu, günde iki kez 50 mg vildagliptin (toplam günlük doz 100 mg)ve halihazırda alınmakta olan metformin dozuna benzer bir doz verilmelidir. VİLDAMAX birsülfonilüre ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak amacıyladaha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

-İnsülin ve tolere edilebilen maksimum metformin dozu ile ikili kombinasyon tedavisi ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda: VİLDAMAX dozu, günde iki kez 50 mgvildagliptin (toplam günlük doz 100 mg) ve halihazırda alınmakta olan metformin dozunabenzer bir doz verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

VİLDAMAX'ı yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra almak metformine bağlı gastrointestinal semptomları azaltabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Eğer bir VİLDAMAX dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz bu doz alınmalıdır. Aynı gün içerisinde çift doz alınmamalıdır.

Genel hedef popülasyon:

18 yaş ve üzeri erişkinler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Metformin içeren ürünler ile tedavi başlatılmadan önce ve ardından en az yılda bir kez GFR değerlendirilmelidir. Renal bozukluğun daha fazla ilerlemesi riski olan hastalarda veyaşlılarda renal fonksiyon her 3-6 ayda bir gibi; daha sık aralıklarla değerlendirilmelidir.Metforminin maksimum günlük dozu tercihen günlük 2-3 doza bölünmelidir. GFR değeri <60ml/dk olan hastalarda metforminin başlanması planlandığında hastada laktik asidoz riskiniartırabilecek faktörlerin (bkz. Bölüm 4.4) olup olmadığı incelenmelidir.

VİLDAMAX ile beklenen dozaj gücü elde edilemiyorsa, sabit dozlu kombinasyon yerine ayrı ayrı monobileşenler kullanılmalıdır.

GFR ml/dk	Metformin	Vildagliptin
60-89	Maksimum günlük doz 3000 mg'dır. Renal fonksiyonun azalmasıdurumunda uygun şekilde dozazaltımı düşünülebilir.	Doz ayarlamasına gerek yoktur.

2 / 21

45-59	Maksimum günlük doz 2000 mg'dır.	Maksimum günlük doz 50
	Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır.	mg'dır.
30-44	Maksimum günlük doz 1000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun enfazla yarısıdır.
<30	Metformin kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Tedavi öncesi alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri normalin üst sınırının (ULN) > 2,5 katı olan karaciğer yetmezliği bulunan hastalardaVİLDAMAX kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik verileri bulunmadığından VİLDAMAX'ın çocuklarda ve ergenlerde (<18 yaş) kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Metformin böbrekler yoluyla atıldığından ve 65 yaş ve üstü yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonu azalma eğilimi gösterdiğinden, VİLDAMAX kullanan yaşlı hastalarda böbrekfonksiyonu düzenli olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

- Etkin maddeler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz.Bölüm 6.1)

- Herhangi bir tipte akut metabolik asidoz varlığı (laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz gibi)

- Diyabetik pre-koma

- Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR<30 ml/dk) (bkz. Bölüm 4.4)

- Böbrek fonksiyonunu değiştirme potansiyeli bulunan akut durumlar, örneğin:

- dehidratasyon,

- şiddetli enfeksiyon,

- şok,

- damar içine iyotlu kontrast madde verilmesi (bkz. Bölüm 4.4).

- Doku hipoksisine neden olabilecek akut veya kronik hastalık, örneğin:

- kardiyak veya respiratuvar yetmezlik,

- yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü,

- şok,

- Karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8)

- Akut alkol intoksikasyonu, alkolizm

- Emzirme (bkz. Bölüm 4.6)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

VİLDAMAX, insülin kullanması gereken hastalarda insülinin yerini alacak bir ilaç değildir ve tip 1 diyabetli hastalarda kullanılmamalıdır.

Laktik asidoz:

Çok nadir görülen ancak ciddi bir metabolik komplikasyon olan laktik asidoz sıklıkla renal fonksiyonda akut kötüleşme veya kardiyorespiratuvar hastalık veya sepsiste ortaya

3 / 21

çıkmaktadır. Renal fonksiyondaki akut kötüleşme sırasında metformin birikimi meydana gelir ve bu durum laktik asidoz riskini artırır.

Dehidratasyon durumunda (şiddetli diyare veya kusma, ateş veya azalmış sıvı alımı), metformin geçici olarak bırakılmalıdır ve hekime danışılması önerilir.

Metformin ile tedavi edilen hastalarda renal fonksiyonu ciddi şekilde bozabilme ihtimali olan ilaçlar (antihipertansifler, diüretikler ve NSAİİ'ler gibi) başlanırken dikkat edilmelidir. Laktikasidoz için diğer risk faktörleri, aşırı alkol alımı, hepatik yetersizlik, kontrol altında olmayandiyabet, ketoz, uzun süreli açlık ve hipoksi ile ilişkili tüm rahatsızlıkların yanı sıra laktikasidoza neden olabilecek tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya bakıcıları laktik asidoz riski konusunda bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz, asidotik dispne, karın ağrısı, kas krampları, asteni ve hipotermiyi takiben komanıngelişmesiyle karakterizedir. Şüpheli semptomlar gözlemlenmesi durumunda, hasta metforminkullanmayı bırakmalı ve acil tıbbi yardım almalıdır. Tanısal laboratuvar bulguları; azalmışkan pH'sı (<7,35), artmış plazma laktat düzeyleri (>5 mmol/l) ve artmış anyon açığı velaktat/piruvat oranıdır.

İyot içeren kontrast ajanlarının uygulanması:

İyot içeren kontrast ajanlarının intravasküler yolla uygulanması kontrast ile indüklenen nefropatiye yol açabilir ve bu durum metformin birikimi ve artmış laktik asidoz riski ilesonuçlanabilir. Bu nedenle görüntüleme prosedüründen önce veya prosedür zamanındametformin bırakılmalı ve renal fonksiyon yeniden değerlendirilerek stabil bulunmasıkoşuluyla en az 48 saat sonrasına kadar yeniden başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Renal fonksiyon:

GFR tedaviye başlanmadan önce ve sonrasında ise düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Metformin, GFR değeri <30 ml/dk olan hastalarda kontrendike olup, renalfonksiyonu değiştiren koşulların varlığında geçici olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Tedavi öncesi ALT veya AST düzeyleri > 2,5 x normalin üst sınırı (ULN) olan karaciğer yetmezliği olan hastalar VİLDAMAX ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.8).

Karaciğer enzimlerinin takibi:

Vildagliptin ile nadir hepatik disfonksiyon (hepatit de dahil olmak üzere) vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genel olarak asemptomatik seyretmiştir ve klinik sekelkalmamış ve karaciğer fonksiyon testleri (KFT) tedavi sonlandırıldıktan sonra normaldüzeylere dönmüştür. Hastanın başlangıç değerlerinin bilinmesi amacıyla karaciğer fonksiyontestleri (KFT) VİLDAMAX ile tedaviye başlanmadan önce yapılmalıdır. VİLDAMAX iletedavi sırasında karaciğer fonksiyonu ilk yıl üç ayda bir ve sonrasında periyodik olarakizlenmelidir. Transaminaz düzeyleri yükselen hastalarda, bu bulgunun doğrulanması içinikinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesi yapılmalı ve daha sonra bu hastalar,anormallik(ler) normale dönünceye kadar sık sık karaciğer fonksiyon testleri (KFT) yapılarakizlenmelidir. AST veya ALT düzeylerinde 3 x normalin üst sınırı (ULN) veya daha yüksek birartış devam ettiği takdirde, VİLDAMAX tedavisinin kesilmesi önerilmektedir. Sarılık veyakaraciğer fonksiyon bozukluğuna işaret eden diğer belirtilerin görüldüğü hastalardaVİLDAMAX tedavisi sonlandırılmalıdır.

VİLDAMAX tedavisinin sonlandırılması ve karaciğer fonksiyon testlerinin (KFT) normalizasyonundan sonra VİLDAMAX tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.

4 / 21

Kalp yetmezliği:

New York Kalp Derneği (NYHA) fonksiyonel sınıfı I-III olan hastalar ile gerçekleştirilen bir vildagliptin klinik çalışmasında, vildagliptin ile tedavinin, plasebo ile karşılaştırıldığında, solventriküler fonksiyonda değişiklik ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğinde (KKY)kötüleşme ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA fonksiyonelsınıf III hastalarda deneyim halen sınırlıdır ve bulgular, kesin sonuçlara varılmasınıengellemektedir (bkz. Bölüm 5.1).

NYHA fonksiyonel sınıf IV düzeyindeki hastalarda vildagliptin kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle bu hastalarda vildagliptin kullanımı önerilmemektedir.Metformin kalp yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir, bu nedenle VİLDAMAX bu hastapopülasyonunda kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3).

Deri hastalıkları:

Klinik dışı toksikoloji çalışmalarında maymunların ekstremitelerinde vildagliptin kullanımı ile kabarcık ve ülserasyon gibi deri lezyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Her ne kadarklinik çalışmalarda deri lezyonlarının insidansında bir artış gözlenmemişse de, diyabetik derikomplikasyonları olan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, diyabetik hastanın rutinbakımıyla uyumlu olarak, kabarcık veya ülserasyon gibi deri hastalıklarının takibiönerilmektedir.

Pankreatit:

Pazarlama sonrası deneyimde akut pankreatite dair spontan yan etkiler rapor edilmiştir. Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomları hakkında bilgilendirilmelidir: İnatçı,ciddi karın ağrısı

Vildagliptin tedavisi sonlandırıldıktan sonra pankreatitin rezolüsyonu gözlemlenmiştir.

Eğer pankreatitten şüpheleniliyorsa, vildagliptin ve diğer potansiyel şüpheli ilaçlarla tedavi sonlandırılmalıdır.

Hipoglisemi:

Sülfonilürelerin hipoglisemiye neden oldukları bilinmektedir. Bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde vildagliptin alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir. Bu nedenle, hipoglisemiriskini azaltmak amacıyla daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

Artralji:

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanıbir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı vehastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrarmeydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarakdüşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Büllöz pemfigoid:

Pazarlama sonrası dönemde; DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında vesistemik/topikal immünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür.VİLDAMAX kullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalaraanlatılmalıdır. Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse VİLDAMAX derhal bırakılmalıve uygun tanı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

5 / 21

Cerrahi:

Genel, spinal veya epidural anestezi altında gerçekleştirilecek ameliyatlar sırasında metformin bırakılmalıdır. Tedavi; ameliyatın en az 48 saat sonrasına veya oral beslenme yenidenbaşlatılana kadar ve renal fonksiyon yeniden değerlendirilip, stabil bulunana kadar yenidenbaşlatılmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

VİLDAMAX ile yapılmış resmi etkileşim çalışması yoktur. Aşağıdaki bölümler her etkin maddeye ilişkin mevcut bilgileri yansıtmaktadır.

Vildagliptin:

Vildagliptinin birlikte uygulanan tıbbi ürünlerle etkileşim potansiyeli düşüktür. Vildagliptin bir sitokrom P (CYP) 450 enzim substratı olmadığından ve CYP 450 enzimlerini inhibeetmediğinden veya indüklemediğinden, bu enzimlerin substratı, inhibitörü veya indükleyicisiolan etkin maddelerle etkileşmesi olası değildir.

Vildagliptin ile kombinasyon şeklinde oral antidiyabetik pioglitazon, metformin ve gliburid ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları hedef popülasyonda klinik olarak anlamlı hiçbirfarmakokinetik etkileşim göstermemiştir.

Sağlıklı olgularda digoksin (P-glikoprotein substratı) ve varfarin (CYP2C9 substratı) ile ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalarında vildagliptin ile birlikte uygulama sonrasında klinik olarak anlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.

Sağlıklı olgularda ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları amlodipin, ramipril, valsartan ve simvastatin ile yapılmıştır. Bu çalışmalarda vildagliptin ile birlikte uygulamadan sonra klinik olarakanlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Ancak bu hedef popülasyondadoğrulanmamıştır.

ADE inhibitörleriyle kombinasyon:

VİLDAMAX ile birlikte ADE inhibitörleri kullanan hastalarda, anjiyoödem riskinde artış görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer oral antidiyabetik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, vildagliptinin hipoglisemik etkisi de tiyazidler, kortikosteroidler, tiroid ürünleri ve sempatomimetikler gibi belirli etkin maddelerleazaltılabilir.

Metformin:

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Alkol

Alkol zehirlenmesi, özellikle de açlık, malnütrisyon veya hepatik bozukluk durumlarında artmış laktik asidoz riskiyle ilişkilendirilmektedir.

İyot içeren kontrast ajanları:

Metformin, görüntüleme prosedüründen önce veya prosedür zamanında bırakılmalı ve renal fonksiyonunun yeniden değerlendirilerek stabil bulunması koşuluyla en az 48 saat sonrasınakadar yeniden başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Katyonik etkin maddeler:

Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik etkin maddeler (örn. simetidin), ortak renal tübüler transport sistemleri için rekabet yoluyla metformin ile etkileşebilir vedolayısıyla metformin eliminasyonunda gecikmeye yol açarak laktik asidoz riskini artırabilir.Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışma günde iki defa 400 mg şeklinde uygulanan

6 / 21

simetidinin metforminin sistemik maruziyetini (EAA) %50 artırdığını göstermiştir. Bu nedenle, renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik tıbbi ürünler ile birlikteuygulandıklarında glisemik kontrolün yakın takibi, önerilen pozoloji dahilinde dozdüzenlemesi yapılması ve diyabetik tedavide değişiklikler yapılması düşünülmelidir (bkz.Bölüm 4.4).

Kullanımında dikkatli olunması gereken kombinasyonlar:

Seçici siklo-oksijenaz (COX) II inhibitörleri de dahil olmak üzere NSAİİ'ler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptörü antagonistleri ve diüretikler, özellikle de kıvrımdiüretikler gibi bazı ilaçlar renal fonksiyonu olumsuz etkileyebilmektedir ve bu durum laktikasidoz riskini artırabilmektedir. Bu tip ürünler başlandığında veya metformin ile kombinehalde kullanıldığında renal fonksiyonun yakın takibi şarttır.

Glukokortikoidler, beta-2-agonistler ve diüretiklerin intrensik hiperglisemik aktivitesi vardır. Hasta bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başlangıcında daha sık kan glukoz takibiyapılmalıdır. Gerektiğinde eşlik eden tedavi sırasında veya kesildiğinde VİLDAMAXdozunun düzenlenmesi gerekebilir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. Gerektiğinde, diğer tıbbi ürünle tedavi sırasında ve kesildiğinde antihiperglisemik tıbbiürünün dozajı düzenlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması

yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal/fetal gelişim / ve-veya / doğum / ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

VİLDAMAX gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda VİLDAMAX kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.

Hayvanlarda yapılan vildagliptin çalışmaları yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir. Hayvanlarda yapılan metformin çalışmalarında ise üreme toksisitesi saptanmamıştır.Hayvanlarda yapılan vildagliptin ve metformin çalışmalarında herhangi bir teratojenitebulgusuna rastlanmamıştır, fakat maternotoksik dozlarda fetotoksik etkiler gözlenmiştir (bkz.Bölüm 5.3).

İnsanlar üzerindeki kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmadığından, VİLDAMAX gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

7 / 21

Laktasyon dönemi:

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, hem vildagliptinin hem de metforminin sütle atıldığını göstermektedir. Vildagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemekle birlikte metformindüşük miktarlarda insan sütüne geçmektedir. Metformine bağlı olası yenidoğan hipoglisemisiriski ve vildagliptin ile insan veri eksikliği nedeniyle VİLDAMAX emzirme dönemindekullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Sıçanlarda, insan dozunun 200 katına varan dozlar kullanılarak yapılan fertilite çalışmaları, fertilitenin veya embriyonun erken dönemdeki gelişmesinin vildagliptine bağlı olarakbozulduğunu gösteren hiçbir kanıt vermemiştir. VİLDAMAX'ın insan üreme yeteneği üzerineetkileri hakkında çalışma yapılmamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, istenmeyen etki olarak sersemlik hisseden hastalar araç veya makine kullanmaktankaçınmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

VİLDAMAX ile yapılmış terapötik klinik çalışma yoktur. Ancak VİLDAMAX'ın birlikte uygulanan vildagliptin ve metformine biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2).Burada sunulan veriler, vildagliptinin metformine eklenmiş olduğu vildagliptin vemetforminin birlikte uygulanmasına ilişkindir. Metforminin vildagliptine eklendiği çalışmayoktur.

Burada sunulan veriler, serbest ya da sabit doz kombinasyonu olarak vildagliptin ve metformin uygulamasına ilişkindir.

Advers reaksiyonların çoğunluğu tedavinin kesilmesini gerektirmeyen hafif ve geçici reaksiyonlar olmuştur. Advers reaksiyonlar ile yaş, etnik köken, maruziyet süresi ve günlükdoz arasında bir ilişki saptanmamıştır.

Vildagliptin ile nadir hepatik disfonksiyon (hepatit de dahil olmak üzere) olguları bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genel olarak asemptomatik seyretmiştir, klinik sekelkalmamış ve karaciğer fonksiyon testleri tedavi sonlandırıldıktan sonra normal düzeyleredönmüştür. Kontrollü monoterapi ve 24 haftaya kadar sürebilen ilave tedavi çalışmalarındanelde edilen verilerde, ALT veya AST > 3 x normalin üst sınırı (ULN) yükselmelerinin (en az2 ardışık ölçümde veya son tedavi vizitinde mevcut, şeklinde sınıflandırılmıştır) görülmeinsidansı, günde bir defa 50 mg vildagliptin, günde iki defa 50 mg vildagliptin ve tümkarşılaştırma ilaçları için sırasıyla %0,2,%0,3 ve %0,2 olarak bulunmuştur.

Transaminazlardaki bu yükselmeler genellikle asemptomatiktir, progresif değildir ve kolestaz veya sarılıkla bağlantısızdır.

Vildagliptin ile kontrollere benzer bir oranda, nadir anjiyoödem vakaları bildirilmiştir. Vakaların büyük çoğunluğu vildagliptin bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ACEinhibitörü) ile kombinasyon olarak uygulandığında bildirilmiştir. Olayların büyük çoğunluğuhafif şiddette olmuş ve devam eden vildagliptin tedavisi sırasında ortadan kalkmıştır.

8 / 21

Çift kör çalışmalarda metformine ek tedavi olarak ve monoterapi olarak vildagliptin uygulanan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıfına ve mutlaksıklık değerine göre aşağıda listelenmiştir.

Her sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre sıralanmakta olup en sık reaksiyonlar ilk olarak belirtilmektedir. Her sıklık gruplandırması içinde advers ilaçreaksiyonları, azalan ciddilik derecesine göre sunulmaktadır. Ayrıca, her bir advers ilaçreaksiyonuna karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdaki sisteme dayanmaktadır (CIOMS III):çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Çift kör çalışmalarda metformin artı plaseboya kıyaslanan metformine ek tedavi olarak günde 100 mg vildagliptin verilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=208)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Titreme, baş ağrısı, sersemlik Yaygın olmayan: Yorgunluk

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Günde 100 mg vildagliptin ve metformin kombinasyonu ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin ve metformin kombinasyonu grubunda ya da plasebove metformin kombinasyonu grubunda advers reaksiyon nedeniyle çalışmadan ayrılan hiçbirhasta olmamıştır.

Klinik çalışmalarda hipoglisemi insidansı, metformin ile kombinasyon şeklinde günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda yaygın (%1), plasebo + metformin alan hastalarda ise yaygınolmayan (%0,4) şeklinde bildirilmiştir. Vildagliptin kollarında şiddetli hipoglisemik olaybildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda metformin tedavisine vildagliptin 100 mg/gün eklendiğinde, vücut ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla +0,2kg ve -1).

2 yıldan daha uzun süren klinik çalışmalarda, vildagliptin metformin tedavisine eklendiğinde ilave güvenlilik sinyalleri ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Vildagliptin metforminle başlangıç kombinasyon tedavisi olarak incelendiğinde ilave güvenlilik sinyalleri ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Metformin ve SU ile kombinasyon

:

Vildagliptin + metformin + glimepirid tedavi grubunda advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılan hasta olmamışken; bu oran plasebo + metformin + glimepirid tedavigrubunda %0,6 olmuştur.

Hipoglisemi insidansı her iki tedavi grubunda yaygın bulunmuştur (vildagliptin + metformin + glimepirid için %5,1 karşısında plasebo + metformin + glimepirid grubu için %1,9).Vildagliptin grubunda bir şiddetli hipoglisemik olay bildirilmiştir.

Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu görülmüştür (vildagliptin grubunda +0,6 kg ve plasebo grubunda -0,1 kg).

9 / 21

Metformin ve bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde günde iki kez vildagliptin 50 mg alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=157)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, titreme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Hiperhidroz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

İnsülin ile kombinasyon

Eşzamanlı metforminli veya metforminsiz insülin ile kombinasyon olarak günde iki kez 50 mg vildagliptinin kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, advers olaylar nedeniyleçalışmalardan ayrılmaların genel insidansı, vildagliptin tedavi grubunda %0,3 iken plasebogrubunda çalışmadan ayrılan hasta olmamıştır.

Hipoglisemi insidansı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur (vildagliptin grubunda %14 iken, plasebo grubunda %16,4). Vildagliptin grubunda 2 hasta, plasebo grubunda ise 6 hastaşiddetli hipoglisemik olay bildirmiştir.

Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu belirlenmiştir. (başlangıca göre değişiklik vildagliptin grubunda + 0,6 kg iken, plasebo grubunda herhangibir değişiklik olmamıştır).

Çift kör çalışmalarda insülin ile kombinasyon halinde (metformin ile ya da metforminsiz) günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=371)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kan şekerinde düşüş

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, üşüme hissi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, gastroözofageal reflü hastalığı Yaygın olmayan: Diyare, flatulans

Sabit kombinasyonun etkin maddelerine ilişkin ek bilgiler:

Vildagliptin

:

Çift kör çalışmalarda monoterapi şeklinde günde 100 mg vildagliptin verilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=1855)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek: Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipoglisemi

10 / 21

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik Yaygın olmayan: Baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Periferik ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Konstipasyon

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji

Kontrollü monoterapi çalışmalarında advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılmaların genel insidansı günlük 100 mg dozlarında vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda (%0,3)plasebo (%0,6) veya komparatörlerle (%0,5) tedavi edilenlere kıyasla daha yüksekolmamıştır.

Karşılaştırmalı kontrollü monoterapi çalışmalarında hipoglisemi sık görülmemiş ve günlük 100 mg vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda %0,4 oranında (1855'te 7) görülürken, aktifkarşılaştırma ilacı veya plasebo ile tedavi edilen gruplardaki hastalarda %0,2 (1082'de 2)oranında görülmüş ve ciddi veya şiddetli olay bildirimi olmamıştır.

Klinik çalışmalarda vildagliptin 100 mg/gün monoterapi olarak verildiğinde vücut ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla -0,3 kg ve -1,3kg).

2 yıldan daha uzun süren klinik çalışmalarda, vildagliptin monoterapisi ile güvenlilik sinyalleri ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Metformin

:

Metformin bileşeni için bilinen advers reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: B12 vitamini emiliminde azalma ve laktik asidoz (Uzun dönem metformin ile tedavi gören hastalarda çok nadir olarak genellikle klinik önemi olmayan B12 vitaminininemiliminde ve serum düzeylerinde bir düşüş gözlenmiştir. Bir hasta megaloblastik anemi ilegeldiğinde bu tür bir etiyolojinin değerlendirilmesi önerilir.)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Metalik tat

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı ve iştah kaybı

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya hepatit (Metforminin kesilmesi ile iyileşen izole karaciğer fonksiyon testi anormalliği veya hepatit vakaları bildirilmiştir.)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Eritem, prurit, ürtiker gibi cilt reaksiyonları

*Uzun dönem metformin ile tedavi gören hastalarda çok nadir olarak genellikle klinik önemi olmayan B12 vitamininin emiliminde ve serum düzeylerinde bir düşüş gözlenmiştir. Bir hastamegaloblastik anemi ile geldiğinde bu tür bir etiyolojinin değerlendirilmesi önerilir.

11 / 21

**Metforminin kesilmesi ile iyileşen izole karaciğer fonksiyon testi anormalliği veya hepatit vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal istenmeyen etkiler en sık tedavinin başlangıcında görülür ve çoğu olguda kendiliğinden düzelir. Bunları önlemek için metforminin yemekte veya yemekten sonragünlük 2 doz şeklinde alınması önerilir. Dozda yavaş bir artış yapılması da gastrointestinaltolere edilebilirliği artırabilir.

Spontan raporlardan ve literatür olgularından bildirilen advers ilaç reaksiyonları Pazarlama sonrası deneyim (sıklığı bilinmeyen):

Aşağıdaki istenmeyen etkiler VİLDAMAX ile pazarlama sonrası deneyimden spontan vaka raporları ve literatür olguları yoluyla toplanmıştır. Bu etkiler belirli olmayan büyüklükteki birpopülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, sıklıklarını tahmin etmek mümkünolamamaktadır. Bu nedenle, “sıklığı bilinmeyen” şeklinde kategorize edilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit (İlacın kesilmesi ile geri dönen), anormal karaciğer fonksiyon testleri (İlacın kesilmesi ile geri dönen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Ürtiker, kabarcıklar ya da eksfoliyatif cilt lezyonu, büllöz pemfigoid (bkz. Bölüm 4.4)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

VİLDAMAX için doz aşımına ilişkin veri yoktur.

Vildagliptin:

Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Vildagliptin ile doz aşımının olası semptomları hakkındaki bilgi 10 gün süreyle vildagliptin verilen sağlıklı deneklerde yapılan bir artan doz tolere edilebilirlik çalışmasından eldeedilmiştir. 400 mg dozunda üç olguda kas ağrısı ve birer olguda hafif ve geçici parestezi, ateş,ödem ve lipaz düzeylerinde geçici bir artış görülmüştür. 600 mg dozunda bir olguda ellerdeve ayaklarda ödem, kreatin fosfokinaz (CPK), AST, C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobindüzeylerinde artış görülmüştür. Farklı üç olguda ise ayaklarda ödem ve bunlardan ikisindeparestezi de görülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardından tüm semptomlar velaboratuvar anormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.

12 / 21

Metformin:

Büyük bir metformin doz aşımı (veya eşlik eden laktik asidoz riski), tıbbi bir acil durum olan ve hastanede tedavi edilmesi gereken laktik asidoza neden olabilir.

Tedavi:

Metformini uzaklaştırmanın en etkin yolu hemodiyalizdir. Fakat vildagliptin hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamasına rağmen majör hidroliz metaboliti (LAY 151) uzaklaştırılabilir.Destekleyici tedavi önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları ATC kodu: A10BD08

Etki mekanizması: VİLDAMAX, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolün artırılmasında yardımcı etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: adacıkuyarıcı sınıfın bir üyesi olan vildagliptin ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metforminhidroklorür.

Adacık uyarıcı sınıfın bir üyesi olan vildagliptin, dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4)'ün güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. Metformin temelde endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etkieder.

Farmakodinamik etkiler:

Vildagliptin:

Vildagliptin temelde inkretin hormonları GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1) ve GIP'in (glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid) yıkımından sorumlu enzim olan DPP-4'ü inhibeederek etki eder.

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinde hızlı ve tam bir inhibisyona neden olarak açlık ve tokluk endojen GLP-1 ve GIP inkretin hormonlarının düzeylerinde artışa yol açar.

Vildagliptin bu inkretin hormonlarının endojen düzeylerini artırarak beta hücrelerinin glukoza duyarlılığını artırır ve sonuçta glukoza bağımlı insülin salınımının yükselmesini sağlar. Tip 2diyabetli hastalarda vildagliptin 50-100 mg/gün ile tedavi, HOMA-P (Homeostaz ModelDeğerlendirmesi-P), proinsülin/insülin oranı ve sık yapılan öğün tolerans testinden alınan betahücresi duyarlılığı ölçümleri gibi beta hücre fonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüdeiyileşme sağlamıştır. Diyabetik olmayan (normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülinsalınımını uyarmaz veya glukoz düzeylerini düşürmez.

Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de glukoza karşı duyarlılığını artırır; bu da kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon salınımınaneden olur.

Hiperglisemi sırasında inkretin hormonu düzeylerindeki artışa bağlı olarak insülin/glukagon oranındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretiminde azalmaya vedolayısıyla gliseminin azalmasına yol açar.

Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; diğer yandan bu etki vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.

13 / 21

Tip 2 diyabetli ve konjestif kalp yetmezliği olan (NYHA sınıf I-III) hastalarda, 52 haftalık çok merkezli, randomize, çift kör gerçekleştirilen çalışmada; günde iki kez 50 mgvildagliptinin (N=128) plasebo (N=126) ile karşılaştırmada sol ventriküler ejeksiyonfraksiyonu (SVEF) üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Vildagliptinin sol ventrikülerfonksiyonda değişiklik ya da mevcut KKY'de kötüleşme ile ilişkili olmadığı görülmüştür.Kardiyovasküler olayların genel olarak dengeli olduğu hükmüne varılmıştır. Vildagliptin iletedavi edilen NYHA sınıf III kalp yetmezliği olan hastalarda kardiyak olaylar plasebo ilekarşılaştırıldığında hafif oranda fazla olmuştur. Bununla birlikte, başlangıçta plasebo lehine olanKV riskteki dengesizlikler ve düşük olay sayısı kesin sonuçlara varılmasını engellemektedir.Plasebo ile karşılaştırıldığında vildagliptin HbA1c'yi, ortalama %7,8'lik başlangıç değerindenanlamlı oranda düşürmüştür (%0,6 fark). Genel popülasyonda hipoglisemi insidansı vildagliptinve plasebo gruplarında sırasıyla %4,7 ve %5,6 olmuştur.

Metformin:

Metformin, antihiperglisemik etkileri olan, bazal ve tokluk plazma glukoz düzeylerini düşüren bir biguaniddir. İnsülin salınımını uyarmaz ve dolayısıyla hipoglisemiye veya kilo alımındaartışa neden olmaz.

Metformin glukoz düşürücü etkilerini üç mekanizma aracılığıyla açığa çıkarır:

- glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonu yoluyla hepatik glukoz üretiminde azalma;

- kasta insülin duyarlılığını hafifçe artırmak suretiyle periferik glukoz alımı ve kullanımınıartırma;

- bağırsaktan glukoz emilimini geciktirme.

Metformin, glikojen sentaz üzerine etki ederek hücre içi glikojen sentezini uyarır ve spesifik tip membran glikoz taşıyıcılarının (GLUT-1 ve GLUT-4) taşıma kapasitelerini artırır

İnsanlarda, metforminin glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, lipid metabolizması üzerinde olumlu etkileri vardır. Bu, kontrollü, orta dönem veya uzun dönem klinikçalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: metformin toplam kolesterol, LDL kolesterolve trigliseritlerin serum düzeylerini düşürür.

İleriye dönük randomize UKPDS (UK İleriye Dönük Diyabet Çalışması) çalışması, uzun dönem yoğun kan glukozu kontrolünün tip 2 diyabetteki yararını göstermiştir. Tek başınadiyetin yetersiz olmasının ardından metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalarda yapılanbu sonuçların analizi şunları göstermiştir:

- metformin grubunda tüm diyabete bağlı komplikasyonların mutlak riskinde anlamlı birazalma (29,8 olay/1,000 hasta yılı) karşısında tek başına diyet (43,3 olay/1.000 hasta yılı),p=0,0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi grupları (40,1 olay/1.000 hasta yılı),p=0,0034;

- diyabete bağlı mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 7,5 olay/1.000 hastayılı, tek başına diyet 12,7 olay/1.000 hasta yılı, p=0,017;

- genel mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 13,5 olay/1.000 hasta yılıkarşısında tek başına diyet 20,6 olay/1.000 hasta yılı (p=0,011) ve kombine sülfonilüre veinsülin monoterapi grupları 18,9 olay/1.000 hasta yılı (p=0,021);

- miyokard infarktüsü mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 11 olay/1.000 hasta yılı,tek başına diyet 18 olay/1.000 hasta yılı (p=0,01).

Klinik etkililik ve güvenlilik

:

Metformin monoterapisi ile tedaviye rağmen glisemik kontrolü iyi olmayan hastalarda tedaviye eklenen vildagliptin, plasebo ile kıyaslandığında, 6 aylık tedavinin ardından ortalamaHbA1c'de istatistiksel olarak anlamlı ek düşüşlere yol açmıştır (gruplar arası farklarvildagliptin 50 ve 100 mg için sırasıyla %-0,7 ila %-1,1). HbA1c'de başlangıca göre >%0,7'lik bir düşüş sağlanan hastaların oranı metformin artı plasebo grubu (%20) ile

14 / 21

kıyaslandığında, vildagliptin artı metformin gruplarında (sırasıyla %46 ve %60) istatistiksel olarak anlamlı olarak daha yüksekti.

24 haftalık bir çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 2020 mg) ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) pioglitazon (günde bir kere 30mg) ile karşılaştırılmıştır. %8,4 olan başlangıç HbA1c değerine göre ortalama azalmalar,metformine eklenmiş vildagliptin ile -%0,9 ve metformine eklenmiş pioglitazon ile -%1olmuştur. Metformine ilave pioglitazon alan hastalarda ortalama ağırlık artışı +1,9 kg olurken,metformine ilave vildagliptin alan hastalarda bu değer +0,3 kg olmuştur.

2 yıl süren bir klinik çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 1894 mg) ile tedavi edilmiş hastalarda, vildagliptin (günde iki kere 50 mg) glimepirid (6 mg/kg'a kadar - 2. yıldaortalama doz: 4,6 mg) ile karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, %7,3 olan ortalama başlangıç HbAlcdeğerine göre ortalama azalmalar, metformine ilave vildagliptin ile -%0,4 ve metformine ilaveglimepirid ile -%0,5 olmuştur. Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişimi -0,2 kg iken, glimepiridile +1,6 kg'dır. Hipoglisemi insidansı, glimepirid (%16,2) grubuna göre vildagliptin grubunda(%1,7) anlamlı oranda daha düşük olmuştur. Çalışma sonlanım noktasında (2 yıl), HbA1cdüzeyleri her iki tedavi grubunda da başlangıç değerlerine benzer olmuş ve vücut ağırlığıdeğişiklikleri ve hipoglisemi farklılıkları sürdürülmüştür.

52 haftalık bir çalışmada, metformin (başlangıçta metformin dozu 1928 mg/gün) ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) gliklazid (ortalamagünlük doz: 229,5 mg) ile karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, HbA1c'deki ortalama azalmalar,metformine ilave vildagliptin ile (ortalama başlangıç HbA1c değeri %8,4) -%0,81 vemetformine ilave gliklazid ile (ortalama başlangıç HbA1c değeri %8,5) -%0,85 olmuştur;istatistiksel olarak eşit-etkililik elde edilmiştir. (%95 CI -0,11 - 0,20). Vildagliptin ile vücutağırlığı değişimi +0,1 kg'ken, gliklazid ile vücut ağırlığı değişimi +1,4 kg'dır.

24 haftalık bir çalışmada daha önce tedavi uygulanmamış hastalarda başlangıç tedavisi olarak vildagliptin ve metformin sabit doz kombinasyonunun (günde iki kez 50 mg/500 mg ya dagünde iki kez 50 mg/1000 mg dozuna kademeli olarak titre edilen) kullanımıdeğerlendirilmiştir. Ortalama HbA1c azalmaları her iki tedavinin monoterapisine kıyaslavildagliptin artı metformin kombinasyon tedavisi ile anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur.Ortalama %8,6 olan başlangıç HbA1c değerine göre, günde iki kez 50 mg/1000 mgvildagliptin/metformin ile -%1,82, günde iki kez 50 mg/500 mg vildagliptin/metformin ile 50mg/500 mg -%1,61, günde iki kez 1000 mg metformin ile -%1,36 ve günde iki kez 50 mgvildagliptin ile -%1,09 oranında azalmıştır. Başlangıç HbA1c değeri >%10 olan hastalardadaha fazla HbA1c azalması gözlenmiştir.

Metformin (>1500 mg/gün) ve glimepirid (>4 mg/gün) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 318hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Metformin ve glimepirid ile kombinasyon halindeki vildagliptin, plasebo ilekarşılaştırıldığında, HbA1c değerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Ortalama başlangıçHbA1c değerinde (%8,8) plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüş -%0,76 olmuştur.

Eşzamanlı metforminin kullanıldığı (N=276) ya da kullanılmadığı (N=173), stabil dozda bazal ya da premiks insülin (ortalama günlük doz: 41 ünite) ile kombinasyon halindekivildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirme amacıyla 449hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Plasebo ile karşılaştırıldığında, insülin ile kombinasyon halindeki vildagliptin, HbA1cdeğerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Popülasyonunun tamamında başlangıçta %8,8 olan

15 / 21

HbAlc değerinden, plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüşün -%0,72 olduğu görülmüştür. Eşzamanlı metformin ile birlikte ya da metforminsiz insülin ile tedavi edilen alt gruplardaplaseboya göre düzeltilen ortalama HbA1c düşüşü sırasıyla -%0,63 ve -%0,84 olmuştur.Popülasyonun genelinde hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla%8,4 ve %7,2 olarak bulunmuştur. Vildagliptin alan hastalarda kilo artışı olmazken (+0,2 kg)plasebo alanlarda kilo düşüşü gözlenmiştir.(-0,7 kg).

İnsülin (kısa ve uzun etkili, ortalama insülin dozu 80 IU/gün) ile kontrol edilemeyen daha fazla ilerlemiş tip 2 diyabet hastaları ile yürütülen başka bir 24 haftalık çalışmada, insülinevildagliptin (günde iki kez 50 mg) eklendiğinde HbA1c değerindeki ortalama düşüş, plaseboartı insülin ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük olmuştur(%0,5 karşısında %0,2). Hipoglisemi insidansı plasebo grubuna göre vildagliptin grubundadaha düşük bulunmuştur (%22,9 karşısında %29,6).

Kardiyovasküler risk

:

En uzunu iki yılın üzerinde süren 25 adet faz III klinik çalışmadan, bağımsız ve prospektif olarak kararlaştırılmış kardiyovasküler olayların bir meta analizi gerçekleştirilmiştir. Bu metaanalizde, vildagliptin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli 8956 hasta yer almıştır ve analizvildagliptin tedavisinin kardiyovasküler riskte artış ile ilişkili olmadığını göstermiştir.Kararlaştırılan kardiyo-serebro vasküler (KSV) olayların [akut koroner sendrom (AKS), inmeveya KSV ölüm] birleşik sonlanım noktası kombine aktif ve plasebo komparatörleri ilekarşılaştırıldığında vildagliptin için benzerdir. [Mantel-Haenszel risk oranı 0,84 (%95 güvenaralığı 0,63-1,12)] vildagliptinin kardiyovasküler güvenliliğini desteklemektedir. Toplamdavildagliptin grubunda 8956 hastanın 99'u, karşılaştırma grubunda ise 6061 hastanın 91'i birolay bildirmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

VİLDAMAX, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolün artırılmasında yardımcı etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: adacık uyarıcı bir sınıfolan DPP-4(dipeptidil-peptidaz-4) inhibitör sınıfının bir üyesi olan vildagliptin ve biguanidsınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Emilim

:

VİLDAMAX (50 mg/850 mg ve 50 mg/1000 mg) karşısında vildagliptin ve metformin hidroklorür tabletlerin ilgili dozlarında serbest kombinasyonlarının biyoeşdeğerliğigösterilmiştir.

VİLDAMAX tabletlerde vildagliptinin emilim oranı ve hızı besinlerden etkilenmez. VİLDAMAX 50 mg/1000 mg film kaplı tabletin metformin hidroklorür bileşeninin emilimoranı ve hızı besinlerle birlikte alındığında azalmıştır ve bu azalma Cmaks'taki %26, EAA'daki%7'lik düşüş ve Tmaks'taki (2 ila 4 sa) gecikme ile ortaya konmuştur.

Aşağıdaki bilgiler VİLDAMAX'ın her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.

Vildagliptin

:

Emilim

:

Aç karnına oral olarak alınan vildagliptin hızla emilerek doruk plazma konsantrasyonuna 1.7 saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması doruk plazma konsantrasyon düzeyine ulaşmasını

16 / 21

geciktirerek 2,5 saate çıkarır; diğer yandan toplam maruziyet değeri EAA (eğri altı alan) değişmez. Vildagliptinin besinlerle birlikte uygulanması, Cmaks değerini açlık durumundakidozuna kıyasla düşürmüştür (%19). Ancak, değişimin büyüklüğü klinik olarak anlamlıolmadığından vildagliptin besinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlakbiyoyararlanım %85'tir.

Dağılım

:

Vildagliptinin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%9,3) ve vildagliptin plazma ve eritrositler arasında eşit olarak dağılır. İntravenöz uygulamanın ardından kararlı durumdavildagliptinin ortalama dağılım hacmi (Vss) 71 litredir ve bu durum ekstravasküler dağılımıdüşündürür.

Biyotransformasyon

:

Metabolizma insanlarda vildagliptinin majör eliminasyon yoludur ve dozun %69'unu kapsar. Majör metabolit (LAY 151) farmakolojik olarak inaktiftir ve siyano parçasının hidrolizürünüdür, dozun %57'sini kapsar ve ardından amid hidroliz ürünü gelir (dozun %4'ü). DPP-4eksikliği olan sıçanlarda yapılan bir in vivo çalışmaya göre DPP-4 vildagliptinin hidrolizinekısmen katkıda bulunur. Vildagliptin CYP 450 enzimleri tarafından neredeyse hiç metabolizeedilmez ve buna uygun olarak vildagliptinin metabolik klerensinin CYP 450 inhibitörlerive/veya indükleyicileri olan ilaçlardan etkilenmesi beklenmez.

İn vitro

çalışmalarvildagliptinin CYP 450 enzimlerini inhibe etmediğini/indüklemediğini göstermiştir. Bunedenle vildagliptinin CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 veyaCYP 3A4/5 tarafından metabolize edilen ilaçların metabolik klerensini etkilemesi muhtemeldeğildir.

Eliminasyon

:

[¹⁴C] vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık %85'i idrara atılır ve dozun %15'i dışkıda bulunur. Oral uygulamadan sonra dozun %23'ü değişikliğe uğramamışvildagliptin olarak böbrekler yoluyla dışarı atılır. Sağlıklı olgularda intravenöz uygulamanınardından, vildagliptinin total plazma ve renal klerensleri sırasıyla 41 ve 13 l/sa'tir. İntravenözuygulama sonrası ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. Oral uygulamadansonra eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

:

Vildagliptin, %85 mutlak oral biyoyararlanım ile hızla emilir.

Vildagliptinin pik plazma konsantrasyonları ve plazma konsantrasyonları-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) değerleri, terapötik doz aralığında yaklaşık olarak dozla hemen hemenorantılı olarak yükselmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında vildagliptinin EAA değeri ortalama olarak sırasıyla 1,4, 1,7 ve 2 katartmıştır. Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalarda metabolit LAY151'in EAA değeri sırasıyla 1,6, 3,2 ve 7,3 kat ve BQS867'ninEAA değeri sırasıyla 1,4, 2,7 ve 7,3 kat artmıştır. Son dönem böbrek yetmezliği (ESRD)bulunan hastalardaki sınırlı veriler vildagliptin maruziyetinin, şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalar ile benzer olduğuna işaret etmektedir. ESRD hastalarında LAY151 konsantrasyonları,şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalara kıyasla yaklaşık 2-3 kat daha yüksekbulunmuştur.

17 / 21

Vildagliptin hemodiyaliz ile sınırlı miktarda uzaklaştırılmıştır (dozdan 4 saat sonra başlatılan 3-4 saatlik hemodiyaliz seansında %3).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A-C) olan vakalarda vildagliptine maruziyette klinik olarak anlamlı değişiklik olmamıştır (maksimum ~%30).

Pediyatrik hastalar: Bu hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Yaşlılar: Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (>70 yaş) vildagliptinin genel maruziyeti (günde bir defa 100 mg) %32 oranında artmış ve genç sağlıklı olgularla (18-40 yaş) kıyaslandığında dorukplazma konsantrasyonunda %18 artış olmuştur. Fakat bu değişiklikler de klinik olarak anlamlıdeğildir. Vildagliptin tarafından DPP-4 inhibisyonu yaştan etkilenmemiştir.

Cinsiyet:

Geniş bir yaş ve vücut kitle endeksi (BMI) aralığında olan sağlıklı kadın ve erkek gönüllüler arasında, vildagliptinin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı hiçbir farkgözlenmemiştir. DPP-4'ün vildagliptin tarafından inhibisyonu cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

Eldeki sınırlı verilere göre, ırksal farklılıklar vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerinde önemli bir etki yapmamaktadır.

Metformin

:

Emilim

:

Metforminin oral bir dozunun ardından maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmaks) yaklaşık 2,5 sa sonra ulaşılır. 500 mg'lık bir metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklıolgularda yaklaşık %50-60'tır. Oral bir dozun ardından emilmemiş dışkıda bulunan bölüm%20-30'dur.

Oral uygulamanın ardından metformin emilimi doyurulabilir ve tamamlanmamıştır. Yemeklerle birlikte alım metformin emilimini biraz geciktirir ve emilim oranını azaltır. 850mg'lık bir dozun uygulanmasının ardından plazma doruk konsantrasyonu %40 daha düşükolmuş, EAA %25 düşmüş ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı 35 dakikauzamıştır. Bu düşüşün klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım

:

Plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içinde bölünür. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 litre arasında değişir.

Biyotransformasyon

:

Metformin idrara değişmemiş olarak atılır. İnsanlarda saptanmış metabolit yoktur.

Eliminasyon

:

Metformin böbrek yoluyla elimine edilir. Metforminin renal klerensi >400 ml/dk'dır ki bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon yoluyla elimine edildiğini gösterir.Oral bir dozun ardından görünürdeki terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6,5saattir. Böbrek fonksiyonu bozulduğunda, renal klerens kreatininle orantılı olarak düşer veböylelikle eliminasyon yarılanma ömrü uzayarak plazmada metformin düzeylerinin artmasınayol açar.

18 / 21

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

:

Metformin emiliminin farmakokinetiklerinin doğrusal olmadığı varsayılmaktadır. Her zamanki metformin dozlarında ve doz programlarında kararlı durum plazmakonsantrasyonlarına 24-48 sa içerisinde ulaşılır ve bunlar genellikle 1 pg/ml'nin altındadır.Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimumdozlarda bile 4 pg/ml'yi geçmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

VİLDAMAX'ta yer alan kombinasyon maddeleriyle 13 haftalık hayvan çalışmaları yürütülmüştür. Kombinasyona bağlı yeni bir toksisite saptanmamıştır. Aşağıda vildagliptinveya metformin ile ayrı ayrı yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular yer almaktadır.Vildagliptin:

Köpeklerde, herhangi bir etkinin görülmediği 15 mg/kg'lık dozda (Cmaks temel alındığında insandaki maruziyetin 7 katı) intrakardiyak impuls iletim gecikmeleri gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve farelerde akciğerde köpüksü alveolar makrofajların birikimi gözlenmiştir. Sıçanlarda herhangi bir etkinin gözlenmediği doz 25 mg/kg (EAA'ya göre insanlardakimaruziyetin 5 katı) ve farelerde 750 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 142 katı) olarakbelirlenmiştir.

Köpeklerde özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda kanlı dışkı olmak üzere gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. Herhangi bir etkinin görülmediği düzeysaptanmamıştır.

Konvansiyonel

in vitroin vivo

genotoksisite testlerinde vildagliptin mutajenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında vildagliptine bağlı olarak fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişimde bozulmakanıtlanmamıştır. Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite değerlendirilmiştir.Sıçanlarda maternal vücut ağırlığı parametrelerinde azalışa bağlı olarak dalgalı kaburga (wavyribs)'ların insidansında artış herhangi bir etkinin gözlenmediği 75 mg/kg doz (insanmaruziyetinin 10-katı) ile saptanmıştır. Tavşanlarda gelişimde gecikme göstergesi olan fetalağırlıktaki azalma ve iskelet varyasyonları yalnızca şiddetli maternal toksisite varlığındaherhangi bir etkinin gözlenmediği 50 mg/kg doz (insan maruziyetinin 9 katı) ile saptanmıştır.Sıçanlarda bir pre- ve postnatal gelişim çalışması yapılmıştır. >150 mg/kg dozlarda yalnızcamaternal toksisite ile ilişkili bulgular gözlenmiştir ve vücut ağırlığında geçici bir artış ve F1neslinde motor aktivitede azalmayı da içermektedir.

Sıçanlarda 2 yıl süren bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır; bu çalışmada sıçanlara 900 mg/kg'a (önerilen en yüksek doz, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 200 katı) kadar çıkabilenoral dozlar uygulanmıştır. Tümör insidansında vildagliptin ile ilişkilendirilebilen hiçbir artışgözlenmemiştir. 2 yıl süren bir başka karsinojenisite çalışması da fareler üzerindegerçekleştirilmiştir; bu çalışmada farelere 1000 mg/kg'a kadar çıkabilen oral dozlaruygulanmıştır. Herhangi bir etkinin gözlenmediği 500 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59katı) ve 100 mg/kg (insanlardaki maruz kalımın 16 katı) dozlarında, sırasıyla memeadenokarsinom insidansı ve hemanjiyosarkom insidansı yükselmiştir. Vildagliptin ve temelmetabolitinin genotoksisite özelliğinin olmaması, tümörlerin yalnızca tek bir türde görülmesive tümörlerin yüksek sistemik maruziyet oranlarında görülmesi nedeniyle farelerde butümörlerin insidansında görülen artışın insanlar için anlamlı bir risk teşkil etmediği düşünülür.

19 / 21

Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında >5 mg/kg/gün dozlar cilt lezyonlarına yol açmıştır. Bu lezyonlar sürekli olarak ekstremitelerde (eller,ayaklar, kulaklar ve kuyruk) gözlenmiştir. 5 mg/kg/gün dozunda (100 mg dozunda insan EAAmaruziyet düzeyine yaklaşık olarak eşdeğer) yalnızca kabarcıklar gözlenmiştir. Bu lezyonlar,tedavinin devam etmesine rağmen ortadan kalkmış ve histopatolojik anormalliklerle ilişkiliolmadıkları saptanmıştır. > 20 mg/kg/gün dozlarında (100 mg dozunda insan EAA maruziyetdüzeyinin yaklaşık 3 katına eşdeğer) histopatolojik değişiklikler ile uyumlu cilt pullanmaları,cilt soyulmaları, kabuklanma ve kuyrukta yaralar gözlenmiştir. > 80 mg/kg/gün dozlarındakuyrukta nekrotik lezyonlar gözlenmiştir. 160 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen maymunlarda 4haftalık bir iyileşme döneminde cilt lezyonları geri dönüşlü olmamıştır.

Metformin:

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına göre metforminin klinik dışıverilerinin hiçbiri insanlarda özel bir risk oluşturmadığını göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Butil hidroksitoluenKopovidonMagnezyum stearatPropilen glikolHipromellozSarı demir oksitTitanyum dioksitTalk

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, 60, 120 ve 180 tabletlik Alu/Alu folyo blister ambalajda, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

20 / 21

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ.

Kaptanpaşa Mah. Zincirlikuyu Cad. No:184 34440 Beyoğlu-İSTANBULTel: +90 (212) 365 15 00Faks: +90 (212) 276 29 19

8. RUHSAT NUMARASI

2021/442

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.11.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ