Bosentanın hepatositlerde birikeceği ve olası ciddi karaciğer hasarına ya da immünolojik mekanizmaya varan sitolize neden olacağı hariç tutulmamıştır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu riski aynı zamanda bosentanın, rifampisin, glibenklamid ve siklosporin A gibi safra tuzu atım pompası inhibitörleri olan ilaçlarla birlikte alınmasıdurumunda da artabilir ancak bu konudaki veriler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında aylık aralıklarla karaciğer aminotransferaz seviyeleri ölçülmelidir. Bunun yanı sıra, karaciğer aminotransferaz seviyeleriherhangi bir doz artışından 2 hafta sonra yeniden ölçülmelidir.ALT/AST yükselmesi durumunda tavsiyelerALT/AST seviyeleri

>3 ve <5 xULN

Tedavi ve gözlem tavsiyeleri

Sonuç ikinci bir başka karaciğer testi ile doğrulanmalıdır; doğrulanması halinde, TRACTAN tedavisine azaltılmışdozda devam edilmesi veya TRACTAN uygulamasınındurdurulmasına bireysel bazda karar verilmelidir(Bkz. Bölüm 4.2). En az iki haftada bir aminotransferazseviyelerinin ölçülmesine devam edilmelidir.Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerleregeri dönmesi halinde tedaviye devam edilmesi ya daaşağıda açıklanan şartlar doğrultusunda TRACTANtedavisine yeniden başlaması değerlendirilmelidir.

Sonuç ikinci bir başka karaciğer testi ile doğrulanmalıdır; doğrulanması halinde, tedavi durdurulmalı ve en az ikihaftada bir aminotransferaz seviyeleri ölçülmelidir.Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerleregeri dönmesi halindeaşağıdaaçıklanan şartlar

doğrultusunda TRACTAN tedavisine devam edilip edilemeyeceği değerlendirilmelidir.

Tedavi durdurulmalıdır ve yeniden TRACTAN tedavisine başlanması düşünülmemelidir.

Karaciğerin hasarı ile ilgili klinik semptomların oluşması halindetedavi durdurulmalı ve yeniden TRACTANtedavisine başlanması düşünülmemelidir.

Tedaviye yeniden başlanması

TRACTAN tedavisine yeniden başlanması yalnızca TRACTAN tedavisinin olası faydalarının olası risklerden çok daha fazla olması ve karaciğer aminotransferazseviyelerinin tedavi öncesi değerler içerisinde olması halinde düşünülmelidir.Hepatoloji uzmanının görüşleri alınmalıdır. Yeniden tedavi, bölüm 4.2'de açıklanandetaylar doğrultusunda uygulanmalıdır.

Tedaviye yeniden başlanmasının ardından3 gün içerisinde ve tekrar 2 hafta sonra ve yukarıdaki tavsiyeye uygun olarakkaraciğer aminotransferaz seviyeleri kontrol edilmelidir.

ULN = (Upper Limit of Normal) Normalin üst limiti

4

Belge TakıpAdresı:http^s ://www.turkıye.gov.tr/s.aglık-Titck-epyş

bulunması durumun

5.5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler, pulmoner arteriyel hipertansiyon için

antihipertansifler

ATC kodu: C02KX01

Etki mekanizması:

Bosentan ikili endotelin reseptör antagonisti (ERA) olup endotelin A ve B (ET_A ve ET_b) reseptörlerine bağlanır ve bosentan kalp atış hızını artırmaksızın hem pulmonerhem de sistemik vasküler direnci azaltır.

Nörohormon endotelin-1 (ET-1) bilinen en etkili vazokonstrüktörlerden biri olup aynı zamanda fibrozis, hücre proliferasyonu, kalp hipertrofisi ve yeniden biçimlenmeyiilerletir ve proinflamatuvardır. Bu etkiler endotelyum ve vasküler düz kas hücreleriiçerisinde bulunan ET_A ve ET_B reseptörlerine bağlanan ET-1 aracılığı ile oluşur. Dokuve plazmalarda bulunan ET-1 konsantrasyonları PAH, skleroderma, kalp yetmezliği,miyokardiyal iskemi, sistemik hipertansiyon ve ateroskleroz da dahil olmak üzere pekçok kardiyovasküler rahatsızlıklar ve bağ dokusu hastalıklarında artar ve bu ET-1'in buhastalıklardaki patojenik rolüne işaret eder. PAH ve kalp yetmezliğinde, endotelinreseptör antagonizmasının bulunmaması durumunda yükselen ET-1 konsantrasyonlarıhastalığın ciddiyeti ve prognozu ile yakından ilgilidir.

Bosentan, ET-1 ve diğer ET peptidler ile ET_A ve ET_B reseptörleri düzeyinde yarışır, ancak ET_A reseptörlerine karşı ET_B reseptörlerinden biraz daha fazla afiniteye sahiptir.Bosentan seçici olarak ET reseptörlerini antagonize eder, diğer reseptörlerebağlanmaz.

Etkililik:

Hayvan modelleri:

PAH hayvan modellerinde, bosentan alımı PVD'yi azaltır ve pulmoner vasküler ve sağ ventriküler hipertrofiyi tersine çevirir. Pulmoner fibrozis modellerinde, bosentanakciğerlerde kollaj en birikimini azaltır.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu yetişkin hastalarda etkililiği:

İki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma (AC-052-351) ve (AC-052-352 [BREATHE-1]) WHO fonksiyonel sınıf (FS) III-IV PAH bulunan (primer pulmoner hipertansiyon (PPH) veya sklerodermaya bağlı pulmoner hipertansiyon (SSc-PAH) 32 ve 213 yetişkin hasta üzerinde gerçekleştirildi. Bosentan ilk 4 hafta 2x62.5 mgsonrasında AC-052-351'de günde 2x125 mg ve AC-052-352'de günde 2x250 mgkullanılmıştır.

Bosentan ya da plasebo, hastaların mevcut antikoagülan, vazodilatör (kalsiyum kanal blokerleri), diüretikler, oksijen ve digoksin tedavilerine (epoprostenol içermeyen)eklenmiştir.

Primer sonlanım ilk çalışma için 12, ikinci çalışma için 16 haftadaki 6 dakika yürüme mesafesi (6DYM) değişikliğidir. İki çalışmada da, bosentan ile egzersiz kapasitesindeanlamlı artış görülmüş, plasebo ile doğrulanan 6DYM tedavi öncesine göre sırasıyla^{76 metre (}p=°.°^{2) ve 44 metre (}p=⁰⁰⁰⁰²⁾ artmışlar ^{2x125 m}g ^{ve 2x250 m}g ^{alan iki}grup arasında istatistiksel anlamlı fark yoktur ancak 2x250 mg grubunda egzersizkapasitesinde artış eğilimi görülmüştür.

14

6DYM'deki gelişme 4 haftadan itibaren belirgindir ve 8 haftalık tedaviden sonra da oldukça açıktır ve bir alt grubundaki çift-kör tedavinin 28. haftasına kadar da devametmiştir.

6DYM, WHO FS ve dispnedeki değişiklikleri baz alan retrospektif analizde, plasebo kontrollü çalışmalarda 95 hasta 2x125 mg bosentana randomize edilmiştir. 8. haftada66 hastada iyileşme, 22'sinin stabil olduğu ve 7 tanesinin de kötüleştiği görülmüştür.Stabil olan 22 hastanın 6'sı 12/16. haftalarda iyileşirken, 4ü tedavi öncesine görekötüleşmiştir. 8. haftada kötüleşen 7 hastadan 3ü 12/16. haftalarda iyileşmiş, 4'ü ilkzamanlara göre kötüleşmiştir.

Hemodinamik parametreler ilk çalışmada değerlendirilmiştir. Bosentan kardiyak indeksde belirgin artış sağlamış ve buna bağlı olarak pulmoner arter basıncı, PVD veortalama arteriyel basınçta belirgin azalma görülmüştür.

Bosentan tedavisinde PAH semptomlarında azalma gözlenmiştir. Yürüme testleri esnasında dispne ölçümleri bosentan alan hastalarda iyileşme göstermiştir. AC-052-352 çalışmasında 213 hastanın %92'si tedavi öncesinde WHO FS III ve %8'i de FSIV'tür. Bosentan, hastaların %42.4'ünde FS'de iyileşme sağlamıştır (plasebo %30.4).Her iki çalışmada da, plaseboya kıyasla, bosentan kolunda WHO FS'de geneldeğişiklik çok daha iyi olmuştur. Bosentan 28 haftada plaseboya kıyasla klinikkötüleşmede belirgin bir azalma sağlamıştır (%3 7.1 vs. %10.7; p=0.0015).

Randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada (AC 052-364 [EARLY]) tedavi öncesi WHO FS II, 6DYM 435 m olan 185 PAH hastası, ilk 4 hafta2x62.5 mg ve sonrasında 6 ay boyunca 2x125 mg bosentan (n=93) tedavisi ve plasebo(n=92) almıştır. Hastalar daha önce PAH tedavisi görmemiştir (n=156) veya sabitdozda sildenafil almışlardır (n=29). Primer sonlanım noktaları plaseboya kıyasla vetedavi öncesine göre PVD ve 6DYM'deki 6. Aydaki değişimdir. Aşağıdaki tablo dahaönceden belirlenmiş protokol analizlerini göstermektedir;

Bosentan, plaseboyla kıyaslandığında, semptomatik iyileşme, hastaneye yatış ve ölüm bileşimi olarak tanımlanan klinik kötüleşmede azalma sağlar (oransal risk azalması%77, %95 CI %20-%94, p=0.0114). Tedavi etkisi, semptomatik iyileşmedenkaynaklanmaktadır. PAH kötüleşmesine bağlı, bosentan alan 1, plasebo alan 3 hastahastaneye yatırılmıştır. 6 ayda her iki tedavi grubunda sadece 1 ölüm olmuştur, bunedenle sürvi üzerine bir sonuç çıkarılamamaktadır.

Bu belse güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Bdge Do _KUzun\dönemsvıe®]te^RLY ıç&bsmasının kontrojMazında /bosentan .ala»/veZv-§yn açık-etiketli uzatma (AEU) fazında bosentana değiştirilen toplam 173 hastadan elde

15

edilmiştir. Hastaların %73'ü >3 yıl ve %62'si >4 yıl bosentan almış olup, tedaviye ortalama maruz kalma süresi 3,6±1,8 yıldır. (6,1 yıla kadar). Hastalar AEU fazındagerektiğinde ek PAH tedavisi alabilmekteydi. Hastaların çoğuna idiyopatik veya kalıtsalPAH (%61) tanısı konmuştu. Toplamda, hastaların %78'i WHO FS II'de kaldı. Sağkalımoranları tedavi başlangıcından sonra 3. ve 4. yılda sırasıyla %90 ve %85 idi. Aynıdönemlerde, hastaların %88 ve %79'unda PAH'ta kötüleşme (bütün nedenlere bağlıölüm, akciğer transplantasyonu atriyal septostomi veya iv ya da sc prostanoid tedavisibaşlaması) görülmedi. Çift-kör fazdaki plasebo ve AEU'da süresince başlanan diğertedavilere ait etkiler bilinmemektedir.

Prospektif, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan AC-052405 [BREATHE-5]'te, WHO FS III ve konjenital kalp hastalığına bağlı Eisenmenger fizyolojisi olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalar (KKH-PAH) ilk 4 hafta2x62.5mg sonra 12 hafta boyunca 2x125 mg bosentan (n=37, 31'inin ağırlıklı olaraksağdan sola iki yönlü şantı vardı) tedavisi görmüştür. Primer sonlanım, bosentanınhipoksemiyi kötüleştirmediğini göstermektir. Plaseboya kıyasla (n=17 hasta)16 haftasonra hipoksemi bosentan grubunda %1 (%95CI-0.7; %2.8) artmıştır, bu da bosentanınhipoksemiyi kötüleştirmediğini göstermektedir. Ortalama PVD bosentan grubundaanlamlı derecede düşmüştür (çift yönlü intrakardiyak şantı olan hasta alt grubunda varolan etki ile) 16 hafta sonra, plaseboya göre, 6DYM'de 53 m (p=0.0079) artışgözlenmiştir, bu da egzersiz kapasitesinin arttığını gösterir. BREATHE-5 çalışmasınınAEU fazında (AC-052-409) sonraki 24 hafta boyunca (ortalama 24.4±2.0 hafta)genelde korunan etkililik ile 26 hasta bosentan almaya devam etmiştir.

WHO FS III olan 16 HIV enfeksiyonu ile ilişkili PAH hastasında açık etiketli, karşılaştırmasız (AC-052-362[BREATHE-4]) bir çalışma yapılmıştır. Hastalar 4 hafta2x62.5 mg sonraki 12 hafta 2x125 mg bosentan almıştır. 16 haftalık tedavi ardındanegzersiz kapasitesinde başlangıca göre anlamlı artış gözlenmiştir: 6DYM'de ortalamaartış: 91.4 metredir (başlangıç 332; p<0.001). Bosentanın antiretroviral ilaçların etkinliğiüzerindeki etkisi ile ilgili kesin bir sonuca varılamamaktadır (Bkz. Bölüm4.4).

Bosentan'ın sağkalım üzerine etkisini araştıran bir çalışma yoktur. Ancak, iki plasebo kontrollü çalışmada (AC-052-351 ve AC-052-352) ve/veya bunların AEU fazlarındabosentan alan toplam 235 hastanın sağkalım verileri kaydedilmiştir. Ortalamamaruziyet süresi 1.9±0.7 yıldır (0.1-3.3 yıl) ve hastalar ortalama 2.0±0.6 yıl boyuncaizlenmiştir. Hastaların çoğu PPH (%72) ve WHO FS III'tür. (%84) Bosentan alan bupopülasyonda, Kaplan-Meier ile hesaplanan sağkalım, 1. ve 2. yıl için sırasıyla %93 ve%84' dür. Hesaplanan sağkalım SSc-PAH hastalarında daha düşük bulunmuştur. Buhesaplamalar 235 hastanın 43'ünde epoprostenol tedavisinin başlatılmasından etkilenmişolabilir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuk hastalar üzerindeki çalışmalar:

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan, yaşları 3 ile 15 arasında olan 19 pediyatrik PAH hastasında açık-etiketli, kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışma öncelikle farmakokinetik birçalışma olarak tasarlanmıştır (Bkz. Bölüm 5.2). Hastalar primer PAH'lı (10 hasta) veyaKKH-PAH'Iı (9 hasta) ve tedavi öncesinde WHO fonksiyonel sınıf II (n=l5 hasta, %79)veya sınıf III (n=4 hasta %2l) idi.). Hastalar vücut ağırlıklarına göre 3 gruba ayrılmış

^Jx ^ Bıı belge, güvenli eleKtronık imza ile ımzamıımıştırr^J**

ayarlanmıştır. Her gruptaki hastaların yarısı daha önce iv. epoprostenol tedavisi görmüş ve epoprostenol dozu çalışma süresince sabit tutulmuştur.

16

17 hastada hemodinamik ölçümler yapılmıştır. Kardiyak indekste ortalama artış 0.5L/dak/m², ortalama pulmoner arteriyel basınçtaki düşüş 8 mmHg ve PVD'dekiortalama düşüş 389 dyn.sn.cm^-5 dir. Tedavi öncesine göre bu hemodinamik gelişmelerepoprostenolden bağımsız olarak ortaya çıkmıştır. 12. haftada egzersiz testindekideğişiklikler tedavi öncesine göre oldukça değişkendir ve bunlardan hiçbirisi belirgindeğildir.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE l, 2 ile 11 yaş arasında 36 hastaya günde 2 kez 4 mg/kg idame dozunda bosentanın verildiği açık-etiket, kontrolsüz bir çalışmaydı. Bu çalışma önceliklefarmakokinetik bir çalışma olarak tasarlanmıştı (Bkz. Bölüm 5.2). Başlangıçta hastalaridiyopatik (31 hasta [%86]) veya ailesel (5 hasta [%14]) PAH ve WHO fonksiyonel sınıfII (n=23 hasta,%64) ya da sınıf III (n=13 hasta, %36) idi. FUTURE l çalışmasındatedaviye ortalama maruziyet l3.1 haftaydı (aralık: 8.4 ile 21,1 yıl). Bu hastaların 33'ünegünde iki kez 4 mg/kg dozda bosentan dağılabilir tabletlerle FUTURE 2 kontrolsüzuzatma fazında 2,3 yıllık medyan tedavi süresinde (aralık: 0,2 ila 5,0 yıl) tedaviye devamedildi. Başlangıçta FUTURE l'de, 9 hasta epoprostenol almaktaydı. 9 hasta tedavisırasında PAH-spesifik tedavi almaya yeni başlamıştı. PAH'ın kötüleşmesine dair (ölüm,akciğer nakli veya PAH kötüleşmesi sebebiyle hastanede yatış) olay yaşanmayan hastaoranı 2 yılda %78.9 idi. Toplamda 2 yılda Kaplan Meier sağ kalım tahmini %91.2 idi.

FUTURE 3 (AC-052-373)

Bosentan ile yapılan bu açık-etiketli randomize çalışmada,3 ile l l yaş arasında stabil PAH'Iı 64 çocuk, 24 hafta boyunca, günde 2 kez 2 mg/kg (n=33) ya da günde 3 kez 2mg/kg (n=31) dozunda bosentan tedavisine randomize edilmiştir. 43'ü (%67.2) > 2 ile11 yaş, 15'i (%23.4) l ile2 yaş arasında ve 6'sı da (%9.4) 3 ay ile l yaş arasında idi.Çalışma öncelikle farmakokinetik çalışma olarak tasarlanmıştı (Bkz. Bölüm 5.2) veetkililik sonlanım noktaları sadece araştırma amaçlıydı. Dana Point sınıflamasına göre,PAH etiyolojisi idiyopatik PAH (%46), kalıtsal PAH (%3), düzeltici kardiyak ameliyatsonrası PAH (%38) ve Eisenmenger sendromu dahil sistemik-pulmoner şanta bağlıgelişen KKH-PAH (%13) şeklinde idi. Hastalar çalışmanın başında WHO fonksiyonelsınıf I (n=l9 hasta,%29), sınıf II (n=27 hasta,%42) ya da sınıf III (n=l8 hasta, %28) idi.Çalışmanın başında hastalar PAH ilaçları ile tedavi almaktaydılar (en sık tek başına PDE-5 inhibitörü [sildenafil] [%35.9], tek başına bosentan [%10.9], hastaların %10.9' undabosentan, iloprost ve sildenafil kombinasyonu) ve çalışma boyunca PAHtedavisine devam ettiler.

Çalışmanın başında, çalışmaya dahil edilen hastaların yarısından daha azı (%45.3 = 29/64) diğer PAH-tedavilerini almayıp, tek başına bosentan tedavisi almışlardır. %40.6PAH kötüleşmesi deneyimlemeksizin 24 hafta boyunca bosentan monoterapisi almayadevam etmiştir. Tüm popülasyonun (64 hasta) dahil edildiği analiz, tedavi süresincepediyatrik spesifik olmayan WHO fonksiyonel sınıf değerlendirmesi (%97 günde 2 kez,%100 günde 3 kez) ve hekimlerin global klinik izlenimlerine (%94 günde 2 kez,%93günde3 kez) dayanarak, hastaların büyük çoğunluğunun en azından stabil kaldığınıgöstermiştir (örn. kötüleşme olmadan). 24. haftada PAH'ın kötüleşmesine (ölüm, akciğernakli veya PAH kötüleşmesi sebebiyle hastanede yatış) dair olay yaşanmayan hastaoranı, günde 2 kez ve günde 3 kez tedavi alan gruplar için sırasıyla %96.9 ve %96.7 idi.Günde 3 kez 2 mg/kg doz ayarlaması günde 2 kez 2 mg/kg ile kıyaslandığındaherhangi bir klinik fayda olduğuna dair kanıt mevcut değildi.

17

Persistan pulmoner hipertansiyonlu yenidoğanlarda (YPPH) yapılan çalışma

PPHY'li erken ya da miadında yenidoğanlar (gestasyonel yaş 36-42 haftalar) çift kör, plasebo-kontrollü, randomize bir çalışmada değerlendirildi. En az 4 saatlik sürekli inhalenitrik oksit (iNO) tedavisine yetersiz yanıt veren hastalar günde 2 kez 2 mg/kg bosentan(N=13) ya da plasebo ile nasogastrik tüp aracılığı yla ek tedavi almışlardır. HastalariNO'dan tamamen ayrılana ya da tedavi başarısız olana kadar (extra-korporel membranoksijenasyonu [ECMO] ya da alternatif pulmoner vazodilatöre başlanması) en fazla l4gün için tedavi edilmişlerdir.

Bosentan grubunda çalışma tedavisine medyan maruziyet 4.5 (0.5-10.0) gün ve plasebo grubunda ise 4.0 (2.5-6.5) gündü.

Bu popülasyonda sonuçlar bosentanın ek bir yarar sağladığını göstermemektedir:

• iNO'dan tamamen ayrılana kadar geçen süre bosentanda medyan 3.7 gün (95% güven aralığı l.17, 6.95), plaseboda 2.9 gündü (95% güven aralığı l.26, 4.23) (p=0.34)

• Mekanik ventilasyon desteğinden tamamen ayrılana kadar geçen sürebosentanda 10.8 gün (95% güven aralığı 3.21, 12.21), plaseboda 8.6 gündü (95%güven aralığı 3.71, 9.66) (p=0.24)

• Bosentan grubunda, çalışma ilacı ilk dozundan sonra 8 saat içerisindeOksijenasyon Index değerlerinin artmasına dayandırılarak 1 hastada tedavibaşarısızlığı bildirilmiştir (protokol tanımına göre ECMO ihtiyacı doğmuştur). Buhasta 60 günlük takip döneminde iyileşmiştir.

Epoprostenol ile kombinasyon:

Bosentan ve epoprostenol kombinasyonu iki çalışmada araştırılmıştır: AC-052-355 (BREATHE-2) çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel grup çalışmasıdır veepoprostenol alan ciddi PAH'lı 33 hastada plaseboya karşılık bosentan denemesidir.AC-052-356 (BREATHE-3), 12 haftalık açık etiketli, kontrolsüz bir çalışmadır; 19pediyatrik hastadan 10'u aynı anda hem bosentan hem epoprostenol tedavisi almıştır.Kombinasyonun güvenlilik profili her bir komponent için beklenenle aynıdır vekombinasyon tedavisi çocuklar ve yetişkinlerde iyi tolere edilmiştir. Kombinasyonunklinik faydaları gösterilmemiştir.

Dijital ülseri olan sistemik skleroz hastalarında

İki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma sistemik skleroz ve dijital ülseri (DÜ) bulunan (aktif DÜ ya da DÜ öyküsü bulunan), 122 (AC-052-401[RAPIDS-1] ve 190(AC-052-331 [RAPIDS-2])yetişkin hasta üzerinde

gerçekleştirilmiştir. AC-052-331'de, hastalarda erken başlayan en az bir DÜ olması gerekliydi ve iki çalışmadaki hastaların %85'inin devam eden DÜ'leri vardı. 2x62,5mg bosentan alınan 4 haftadan sonra, iki çalışmada da idame dozu olarak 2x125 mgkullanılmıştır. Bu çift-kör tedavinin süresi AC-052-401'de 16 hafta AC-052-331'de 24hafta idi. Çalışmadan 1 ay öncesi ve çift-kör çalışma süresince tedavilerin sabit kalmasışartıyla, önceki SSc ve DÜ tedavilerine izin verilmiştir.

Çalışmaların primer sonlanımı başlangıçtan sonuna kadar yeni DÜ sayısıdır. Plaseboya kıyasla, bosentan tedavisi, daha az yeni DÜ ile sonuçlanmıştır. AC-052-⁴⁰¹'^de ^{16 haftalık tedavi s}ü^resinc^e, ^bosentan gm^bu^{nda ortalama} E^4, p^laseb°
Belge Dobunda¹⁰onalaffia^3Y2^I7'^YyM¹ W%luşmuşto^Tfp=0l0ü42)i^//wAC-Ö^-33T^İae;^k-2^t4^k-^lftafta

boyunca, ilgili değerler sırasıyla 1.9'a karşı 2.7 yeni DÜ'dür (p=0.0351). Her iki çalışmada da bosentan kolunda çoklu yeni DÜ oluşma olasılığı daha azdı ve plaseboya

18

göre yeni DÜ oluşumu daha uzun sürdü. Bosentanın yeni DÜ sayısını azaltmadaki etkisi çoklu DÜ olanlarda daha belirgindi.

İki çalışmada da bosentanın DÜ'lerin iyileşme zamanı üzerine etkisi görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler

Bosentan farmakokinetikleri özellikle sağlıklı denekler üzerinde belgelenmiştir. Hastalarla ilgili sınırlı veriler, yetişkin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarındabosentana maruz kalmanın sağlıklı yetişkin deneklere göre yaklaşık 2 kat daha fazlaolduğunu göstermiştir.

Sağlıklı deneklerde, bosentan doza ve süreye bağlı farmakokinetik özellikler gösterir. Klerensi ve dağılım hacmi artan intravenöz dozla azalır ve zamanla artar. Ağızdankullanım ardından sistemik maruz kalma 500 mg'a kadar doğru orantılıdır. Dahayüksek dozlarda Cmax ve EAA değerleri doza oranla daha az artış göstermiştir.

Emilim:

Sağlıklı deneklerde bosentanın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50'dir ve yiyeceklerle alınmasından etkilenmez. Maksimum plazma konsantrasyonuna 3-5 saat içerisindeulaşmaktadır.

Dağılım:

Bosentan plazma proteinlerine, özellikle albümine yüksek oranda (>%98) bağlanır. Bosentan eritrositler içerisine nüfuz etmemektedir.

Dağılım hacmi intravenöz verilen 250 mg dozun ardından belirlenmiştir.

Biyotransformasyon:

Çoklu doz uygulanmasında, bosentan plazma konsantrasyonları kademeli olarak tek doz uygulamasının ardından olanın %50-%65'ine azalır. Bu düşüş muhtemelen metabolizeeden karaciğer enzimlerinin oto-indüksiyonunun bir sonucudur. Kararlı duruma 3-5 güniçinde ulaşılır.

Bosentan üç metabolit oluşturur ve bunlardan yalnızca bir tanesi farmakolojik olarak aktiftir. Bu metabolit esas olarak safra ile değişmeden atılır. Yetişkin hastalarda, aktifmetabolite maruz kalma oranı sağlıklı deneklere oranla daha yüksektir. Kolestaz bulgusuolan hastalarda, aktif metabolite maruz kalma oranı daha da artabilir.

Bosentan, CYP2C9 ve CYP3A4 ve muhtemelen de CYP2C19 ve P-glikoproteini indükler. In vitro ortamda, bosentan hepatosit kültürlerinde safra tuzu atım pompasınıinhibe etmektedir.

In vitro veriler bosentanın test edilen CYP izoenzimleri (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) üzerinde herhangi bir inhibitör etkisinin bulunmadığınıgöstermektedir. Sonuç olarak, bosentanın bu izoenzimler tarafından metabolize edilenilaçların plazma konsantrasyonlarını artırması beklenmez.

19

Eliminasyon:

250 mg tek doz intravenöz uygulamasının ardından klerens değeri 8.2 L/saattir. Son eliminasyon yarı ömrü (t_1/2) ise 5.4 saattir.

Bosentan karaciğerde sitokrom P450 izoenzimleri, CYP2C9 ve CYP3A4 ile elimine olur. Alınan oral dozun %3'ünden daha azı idrar ile atılır.

Özel popülasyonlarda farmakokinetik:

Her bir değişken incelendiğinde, bosentanın farmakokinetik özelliklerinin cinsiyet, vücut ağırlığı, ırk ya da yaş gibi özelliklerden hiçbir şekilde etkilenmesi beklenmez.Film kaplı tabletlerde 2 yaşın altındaki çocuklarla ilgili olarak farmakokinetik veribulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar:

Çalışma AC-052-356 (BREATHE-3) bosentanın film kaplı tablet formülasyonunun tekli ve çoklu oral dozlarının farmakokinetik özelliklerini pulmoner arteriyel hipertansiyonuolan ve vücut ağırlıklarına göre günde 2 kez 2 mg/kg doz ayarlaması yapılan 3 ile 15 yaşarasındaki 19 çocuk üzerinde değerlendirmiştir. Bu çalışmada bosentana maruz kalmazaman içerisinde bosentanın bilinen oto indüksiyon özelliklerine uyumlu olarakazalmıştır. Günde iki defa 31.25, 62.5 veya 125 mg ile tedavi edilen pediyatrikhastalarda bosentanın ortalama EAA (%CV) değerleri sırasıyla 3,496 (49), 5,428(79), 6,124 (27) ng*saat/mL olmuş ve günde 2 kez 125 mg alan yetişkin pulmonerarteriyel hipertansiyon hastalarında gözlemlenen 8,149 (47) ng*saat/ml değerinden dahadüşük kalmıştır. Kararlı durumda 10-20 kg, 20-40 kg ve >40 kg ağırlığındakipediyatrik hastalardaki sistemik maruz kalma, yetişkin sistemik maruz kalmanınsırasıyla %43, %67 ve %75'ine karşılık gelmiştir.

İkinci bir farmakokinetik çalışmada (AC-052-36 [FUTURE-1]), 2-11 yaş aralığındaki 36 pediyatrik PAH hastası günde iki defa 2 ve 4 mg/kg bosentan ile tedavi edilmişlerdir.Doz oransallığı gözlenmemiştir. Bosentanın kararlı pl azma konsantrasyonu 2 ve 4 mg/kgoral dozlarında benzerdir. EAA değerleri günde iki defa 2 mg/kg için 3577 ng*saat/mlve günde iki defa 4 mg/kg için ise 3371 ng*saat/ml'dir. Pediyatrik hastalarda bosentanaortalama maruziyet günde iki defa 125 mg idame dozunda yetişkin hastaların yarısıkadardır, ancak yetişkinlerde maruziyet ile büyük benzerlikler göstermiştir.

AC-052-373 (FUTURE 3) çalışmasında, dağılabilir tabletler kullanılarak, günde iki kez 2 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda bosentana maruziyet, FUTURE 1 çalışmasındakinebenzer olmuştur. Toplam popülasyonda (n = 31), günde iki kez 2 mg/kg, günlük 8,535ng*saat/mL maruziyet ile sonuçlanmıştır; EAAt 4,268 ng*saat/mL (CV:% 61) idi. 3 ayile 2 yaş arasındaki hastalarda günlük maruziyet 7,879 ng*saat/ mL; EAAt 3,939 ng*saat/mL (CV :% 72) idi. 3 ay ile 1 yaş arasındaki hastalarda (n = 2) EAAt 5,914 ng»saat/mL(CV :% 85) idi ve 1 ile 2 yaş arasındaki hastalarda (n = 7) EAAt 3,507 ng»saat/ mL idi (CV:% 70). 2 yaşın üzerindeki hastalarda (n = 22), günlük maruziyet 8,820 ng*saat/mLidi; EAAt 4,410 ng*saat/ mL idi (CV :% 58). Günde üç kez verilen bosentan 2 mg/kgdozu, maruz kalmayı arttırmadı; günlük maruziyet 7,275 ng*saat/ mL (CV:% 83, n = 27)idi.

20

BREATHE-3 ve FUTURE 1 ve FUTURE 3 çalışmalarının bulgularına göre pediyatrik hastalarda bosentana maruziyet yetişkinlere göre daha düşük dozlarda plato seviyesineulaşmaktadır ve günde iki defa 2 mg/kg'dan daha yüksek dozlar (günde iki kez 4 mg/kgya da günde üç kez 2 mg/kg) pediyatrik hastalarda bosentana daha yüksek oranda maruzkalma ile sonuçlanmaz.

Yeni doğanlarda yürütülen AC-052-391 (FUTURE 4) çalışmasında, bosentan konsantrasyonları ilk doz aralığının üzerinde yavaş ve sürekli olarak artmış ve düşükmaruziyete neden olmuştur (tam kanda EAA0-12: 164 ng*saat/ mL, n = 11). Kararlıdurumda, EAAt 6,165 ng*saat/ mL (CV: 133 %, n=7) idi ve bu 0,6 kan/ plazma dağılımoranını dikkate alındığında günde iki kez 125 mg alan erişkin PAH hastalarındagözlemlenen maruziyete benzerdir.

Bu bulgulara ait sonuçların hepatotoksisite ile olan ilgisi bilinmemektedir. Cinsiyet ve aynı anda deri altından epoprostenol alımının bosentanın farmakokinetiği üzerindeanlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Hafif düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A), farmakokinetikte herhangi bir belirgin değişiklik gözlemlenmemiştir. Sağlıklı denekleregöre hafif düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kararlı durumdakibosentanın EAA değeri %9 daha yüksek aktif metabolit olan RO 48- 5033'ün EAAdeğeri ise %33 daha yüksektir.

Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğunun (Child-Pugh sınıf B) bosentan ve onun primer metaboliti RO 48-5033'ün farmakokinetiğine etkisi Child-Pugh sınıf Bkaraciğer fonksiyon bozukluğu olan, portal hipertansiyona bağlı pulmonerhipertansiyonlu 5 hasta ve karaciğer fonksiyonu normal, diğer sebeplere bağlıpulmoner arteriyel hipertansiyonu olan 3 hastanın dahil edildiği bir çalışma ilearaştırılmıştır. Child-Pugh sınıf B karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kararlı-durumdaki bosentanın ortalama (%95 Cl) EAA değeri 360 (212-613) ng.h/mL, (normalkaraciğer fonksiyonu olanlarda, ortalama [%95 CI] EAA : 76.1 [9.07-638] ng.h/mL'yegöre 4.7 kat daha yüksek) ve aktif metabolit RO 48-5033'ün ortalama (%95 Cl)EAA değeri 106 (58.4-192) ng.h/ml idi ((normal karaciğer fonksiyonu olanlardaortalama [%95 Cl] EAA 8.57 [1.28-57.2] ng.h/mL'ye göre 12.4 kat daha yüksek). (Dahiledilen hastaların sınırlı sayıda olması ve yüksek değişkenlik göstermesine rağmen, buveriler orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child- Pugh sınıf B) olanhastalarda bosentan ve primer metaboliti olan RO 48-5033'e maruziyetin belirgin olarakarttığını göstermiştir.

Bosentanın farmakokinetiği Child-Pugh sınıf C karaciğer bozukluğu olan hastalarda incelenmemiştir. Bosentan orta dereceden şiddetliye karaciğer fonksiyon bozukluğu olan(örn.Child-Pugh sınıf B ya da C) hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

İleri düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-30 mL/dak), bosentan plazma konsantrasyonları yaklaşık %10 oranında azalmaktadır. Bu hastalarda

_t ıı* t Bu.belge11..i11•1•

1

•

deneklerle karşılaştırıldığında 2 kat daha artmaktadır. Böbrek bozukluğu olan hastalar

21

için özel bir doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır. Diyaliz hastalarıyla ilgili olarak herhangi bir klinik deneyim yoktur. Fizikokimyasal özellikleri ve yüksek derecedeproteine bağlanma özelliği göz önüne alındığında, bosentanın dolaşımdan önemli orandadiyaliz yoluyla atılması beklenmez (Bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fareler üzerinde yapılan 2 yıllık karsinojenite çalışmaları erkeklerde (dişilerde değil), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından 2-4 katı plazmakonsantrasyonlarında, karaciğer hücrelerinde adenom ve karsinom oluşumunda artışolduğunu göstermiştir. Sıçanlarda, 2 yıl boyunca oral bosentan alımı erkeklerde(dişilerde değil), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından9-14 katı plazma konsantrasyonlarında, tiroid foliküler hücre adenom ve karsinomundaküçük ama belirgin artış göstermiştir. Bosentan genotoksisite testlerinde negatifsonuç vermiştir. Sıçanlarda bosentan ile tetiklenen hafif düzeyde tiroid hormonaldengesizlik bulgularına rastlanmıştır. Bununla birlikte, bosentanın insanlarda tiroidfonksiyonunu (tiroksin, TSH) etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Bosentanın mitokondriyal fonksiyon üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Bosentan insanlarda terapötik dozda elde edilen plazma konsantrasyonlarının 1.5 kat daha fazla plazma seviyelerinde sıçanlarda teratojenik etki göstermiştir. Baş, yüz veana damarlarda malformasyon da dahil olmak üzere teratoj enik etkiler doza bağlıolarak ortaya çıkmaktadır. Malformasyon oluşumundaki benzerlikler diğer ET reseptörantagonistleri ile ve ET geni silinmiş farelerde de gözlemlenmiştir ve bu sonuç sınıfetkisi olduğunu işaret eder. Hamile kalma olasılığı bulunan kadınlarda gerekli önlemleralınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.6).

Kemirgenlerde testiküler tübüler atrofi ve fertilitenin bozulması endotelin reseptör antagonistlerinin kronik kullanımıyla bağlantılıdır.

İnsanlarda beklenen terapötik düzeyin sırasıyla 21 ve 43 katı maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlar üzerinde yapılan fertilite çalışmalarında sperm sayısı, motilitesi veyaşayabilirliği ya da fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gözlemlenmediği gibi, önimplantasyon embriyo ya da implantasyon gelişimi üzerinde de herhangi bir adversetkisine rastlanmamıştır.

Ağızdan 2 yıl 125 mg/kg/gün (insanlarda tavsiye edilen maksimum dozun (İTMD) yaklaşık 4 katı ve test edilen en düşük dozlar) kadar düşük dozlarda bosentan verilensıçanlarda testiküler tübüler atrofi insidansının hafif arttığı gözlemlenirken 6 ay için1500 mg/kg/gün (İTMD'nin yaklaşık 50 katı) kadar yüksek dozlarda bu bulguyarastlanmamıştır. Sıçanların doğum sonrası 4. günden erişkinliğe kadar tedaviedildikleri ergenlik sıçan toksisite çalışmasında testis ve epididimis mutlak ağırlığındaazalma ve epididimis sperm sayısında düşme gözlemlenmiştir. NOAEL insan terapötikmaruziyetinin sırasıyla 21 (doğum donrası 21. günde) ve 2.3 katlarında (doğumsonrası 69. günde) idi.

Ancak doğum sonrası 21. günde insan terapötik maruziyetinin 7 (erkek) ve 19 (kadın) katında genel gelişim, büyüme, duyusal, kognitif fonksiyon ve üreme performansındahiçbir etki gözlemlenmemiştir. Yetişkin yaşta (doğum sonrası 69. gün) PAH'lı

ııA4..

Kço^cu^klar^d0Fyteraaötik„ıman²tuy5yex¹(!nNi1.³ ^fegk^ve A2re⁶ı:h⁽k_sa4ın⁾.t^kâ^ty^le^agrıvn^daagi^bo₁scene¹b^ayn^ın etkisi saptanmamıştır.

226. FARMASÖTİK BİLGİLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası Pre-jelatinize nişastaSodyum nişasta glikolatPovidon K30Poloksamer 188Gliserol dibehenatMagnezyum stearatHipromellozTriasetinTalk

Titanyum dioksit (E 171)

Sarı demir oksit (E 172)

Kırmızı demir oksit (E 172)

Etil selüloz

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Beyaz opak PVC/PE/PVDC-Aluminyum folyodan oluşan blister, 56 film kaplı tablet içeren karton kutularda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği"ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2015/153

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.02.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

23