Tractan 62,5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

“ ^Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları T ÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?”

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TRACTAN 62.5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 62.5 mg bosentan (64.540 mg bosentan monohidrat şeklinde) içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Açık pembe, yuvarlak, bikonveks, film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

- Egzersiz kapasitesi ve semptomlarının düzeltilmesi için fonksiyonel kapasitesiNYHA II, III veya IV olan;

- Primer (idiyopatik ve kalıtsal) pulmoner arteriyel hipertansiyon,

- Belirgin intersitisyel pulmoner hastalığın eşlik etmediği, sklerodermaya bağlıpulmoner arteriyel hipertansiyon,

- Ameliyat edilemeyen konjenital sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen pulmonerarteriyel hipertansiyon ile Eisenmenger fizyolojisi.

- TRACTAN ayrıca dijital ülseri olan sistemik skleroz hastalarında yeni dijital ülsersayısının azaltılmasında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Pulmoner arteriyel hipertansiyon:

Tedavi yalnızca pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp, izlenmelidir. Erişkinlerde TRACTAN tedavisi 4 hafta boyuncagünde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg'lık idame dozunaçıkarılmalıdır. Tedavi kesildikten sonra tekrar kullanılması durumunda aynı kullanımşekli önerilmektedir. (Bkz. Bölüm 4.4).

PAH klinik tablosundaki bozulmanın yönetimi

En az 8 haftalık TRACTAN tedavisine rağmen (en az 4 haftalık hedef doz) klinik tabloda bozulma olması durumunda (örn. 6 dakika yürüme testi mesafesinde tedavi

1

öncesi ile kıyaslandığında en az %10 azalma), alternatif tedaviler düşünülmelidir. Bununla beraber, 8 haftalık TRACTAN tedavisine cevap vermeyen bazı hastalarilave 4 ile 8 haftalık ek tedaviye olumlu yanıt verebilmektedir.

TRACTAN tedavisine rağmen klinik tabloda gecikmiş bozulma olması durumunda (birkaç aylık tedavi sonrasında), tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Günde iki kez125 mg bosentan tedavisine iyi yanıt vermeyen bazı hastalarda doz günde iki kez 250mg'a çıkarıldığında egzersiz kapasitelerinde hafif iyileşme olduğu gözlenmiştir.Karaciğer toksisitesinin doza bağlı olduğu göz önüne alınarak dikkatli bir yarar/riskdeğerlendirmesi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Tedavinin kesilmesi

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda bosentan tedavisinin aniden kesilmesi ile ilgili olarak sınırlı deneyim bulunmaktadır. Akut rebound (geri tepme) ile ilgili olarakherhangi bir bulgu elde edilmemiştir. Bununla beraber olası rebound etkisine bağlıklinik bozulmayı önlemek üzere, kademeli doz azaltılması (3 ile 7 gün boyunca dozunyarıya indirilmesi) düşünülmelidir. Tedavinin kesilmesi esnasında hasta daha sıkı birşekilde takip edilmelidir. TRACTAN tedavisinin kesilmesine karar verilmesi halindealternatif tedaviye başlanırken, TRACTAN tedavisine kademeli olarak son verilmelidir.

Süregelen dijital ülserli sistemik skleroz:

Tedavi yalnızca sistemik skleroz konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp izlenmelidir.

TRACTAN tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg'lık idame dozuna çıkarılmalıdır. Tedavi kesildikten sonra tekrarkullanılması durumunda aynı kullanım şekli önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Bu endikasyon için kontrollü klinik çalışma deneyimi 6 ay ile sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Hastanın tedaviye yanıtı ve devam tedavisinin gerekliliği belirli aralıklarla değerlendirilmelidir. Bosentanın karaciğer toksisitesi göz önünde bulundurularakyarar/risk değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

18 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili veri yoktur. Bu hastalığa sahip genç çocuklarda bosentan için farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Uygulama şekli:

Tabletler oral olarak sabahları ve akşamları yiyeceklerle birlikte ya da yalnız başına alınabilir. Tabletler su ile birlikte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

TRACTAN orta-ileri düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2). Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardaherhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (örn. Child-Pugh Sınıf A) (Bkz. Bölüm5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve diyaliz hastalarında herhangi bir doz

BelgeDo Kayari^mâsfna 'ğefek^yoktSr^(B^:kz.®âlüm 5 2).®^eTakip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

2Pediyatrik popülasyon:

Pulmoner arteriyel hipertansiyon:

Pediyatrik farmakokinetik veriler, bosentan plazma konsantrasyonunun 1 ile 15 yaş arasındaki PAH'lı çocuklarda ortalama olarak yetişkinlerden daha düşük olduğunu veTRACTAN dozunun 2 mg/kg vücut ağırlığının üzerine çıkarılması ya da dozun günde ikidefadan üç defaya çıkarılması ile yükselmediğini göstermektedir. Dozun ya da dozsıklığının artırılmasının ek bir klinik yarar getirmesi olası değildir.

Bu farmakokinetik sonuçlara dayanarak, 1 yaş ve üstü PAH'lı çocuklarda kullanıldığında, tavsiye edilen başlangıç ve idame dozu sabah ve akşam 2 mg/kg'dir.

Persistan pulmoner hipertansiyonlu yenidoğanlarda (PPHY), bosentanın standart tedavinin parçası olarak faydası gösterilmemiştir. Pozoloji için tavsiye verilememektedir.(Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2)

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Bosentan ya da ürünün içeriğindeki maddelerinden herhangi birisine karşı aşırı hassasiyet

- Orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B veya C),(Bkz. Bölüm 5.2)

- Normalin üst limitinden 3 kat daha fazla olan karaciğer aminotransferaz değerleri: aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (Bkz. Bölüm4.4)

- Siklosporin A ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.5)

- Hamilelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

- Gebelikten korunmak için güvenilir bir korunma yöntemi kullanmayan ve gebeolma olasılığı bulunan kadınlar (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TRACTAN'ın etkililiği ciddi pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda gösterilmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi durumunda hastalığın ileri safhasındatavsiye edilen diğer bir tedaviye (örn:epoprostenol) geçilmesi göz önündebulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

WHO fonksiyonel sınıf I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentanın yarar/risk dengesi belirlenmemiştir.

TRACTAN tedavisi sistemik sistolik kan basıncının sadece 85 mmHg'den yüksek olması halinde başlatılmalıdır.

TRACTAN'ın var olan dijital ülserlerin iyileşmesinde yararlı etkilerinin olduğu gösterilmemiştir.

Karaciğer fonksiyonu:

Bosentan ile ilişkin karaciğer aminotransferaz (örneğin aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) değerlerinde yükselmeler doza bağlıdır. Tipikolarak, karaciğer enzimlerindeki değişiklikler tedavinin ilk 26 haftasında görülmektedirancak tedavinin ilerleyen safhalarında da ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu artışlarkısmen hepatositlerden safra tuzları eliminasyonunun kompetitif inhibisyonuna bağlıBelge Do

bosentana bağlı düşüşler ilerleyici değildir, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabil hale gelir. Hemoglobin konsantrasyonlarının tedaviye başlamadan önce, tedaviyebaşladıktan sonraki ilk 4 ay boyunca her ay ve bunun ardından üç ayda bir düzenli olarakkontrol edilmesi tavsiye edilir. Hemoglobin konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlıbir düşüş olursa bunun nedeni ve özel bir tedavi gerekliliği değerlendirilmeli vearaştırılmalıdır. İlacın pazarlama sonrası döneminde kırmızı kan hücresi transfüzyonugerektiren anemi vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı:

TRACTAN tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve ayrıca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden ve hayvanlardagözlemlenen teratojenik etkilerinden dolayı:

• Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamayan ve tedavi öncesi gebelik testinegatif çıkmayan kadınlarda TRACTAN tedavisi başlatılmamalıdır.

• TRACTAN ile tedavi süresi boyunca hormonal kontraseptifler tek korunma yöntemiolmayabilirler.

• Hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, TRACTAN tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

Ayrıntılı bilgi için Bkz.Bölüm 4.5 ve 4.6

Pulmoner veno-okluzif hastalık:

Vazodilatör ilaçlar (özellikle prostasiklin) pulmoner veno-okluzif olan hastalarda kullanıldığında pulmoner ödem vakaları rapor edilmiştir. Sonuç olarak, pulmonerarteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda TRACTAN kullanıldığında pulmoner ödembelirtilerinin ortaya çıkması halinde, buna bağlı olarak veno-okluzif hastalık olasılığı gözönünde bulundurulmalıdır. Pazarlama sonrası dönemde, pulmoner veno- okluzif hastalıkşüphesi olan ve bosentan ile tedavi edilen hastalarda nadiren pulmoner ödembildirilmiştir.

Sol ventriküler yetmezliği olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları:

Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve aynı zamanda sol ventriküler yetmezliği bulunan hastalar üzerinde belirli bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla beraber, ciddi kronikkalp yetmezliği bulunan 1611 hasta (804 bosentan ve 807 plasebo) ortalama 1.5 yılboyunca plasebo kontrollü bir çalışma ile tedavi edilmiştir (Çalışma AC-052- 301/302[ENABLE 1&2]). Bu çalışmada bosentan ile tedavide ilk 4-8 hafta boyunca kronik kalpyetmezliğine bağlı olarak hastaneye yatışta bir artış olmuş ve bunun muhtemel nedeniolarak da sıvı tutulması gösterilmiştir. Bu çalışmada, sıvı tutulması, hızlı kilo alımı,düşen hemoglobin konsantrasyonu ve bacak ödeminde artışla kendini göstermiştir. Buçalışmanın sonunda, kalp rahatsızlığı ile hastaneye yatan vakalarda ve ölümlerdebosentan ya da plasebo alan hastalar arasında herhangi bir fark görülmemiştir. Sonuçolarak, hastaların özellikle ciddi düzeyde sistolik yetmezliği bulunması durumunda kiloalma vb. şeklinde sıvı tutulması semptomlarına karşı kontrol altında tutulmaları tavsiyeedilir. Sıvı tutulması görülmesi halinde, diüretik tedavisine başlanması ya da mevcutdiüretik dozunun artırılması önerilir. Diüretik tedavisi sıvı tutulması bulguları olanhastalarda bosentan tedavisinden önce başlatılmalıdır.

5

HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları:

Antiretroviral ilaç kullanan HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentan kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda klinik çalışma deneyimibulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Sağlıklı kişiler ile yapılan bosentan velopinavir+ritonavirarasındakietkileşimçalışmasında,bosentanınplazma

konsantrasyonunda tedavinin ilk 4 günü boyunca maksimum olmak üzere artış görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.5). Proteaz inhibitörleri desteği ile birlikte ritonavirtedavisine ihtiyaç duyan hastalarda bosentan tedavisi başlandığında başlangıç safhasındahipotansiyon riski ve karaciğer fonksiyon testleri açısından hastanın bosentana karşıtoleransı yakından izlenmelidir. Bosentan antiretroviral ilaçlar ile birlikte kullanılırkenuzun vadede hepatik toksisite ve hematolojik yan etkilerin artışı göz ardı edilemez.Bosentanın CYP450 üzerine indükleyici etkisinin (Bkz. Bölüm 4.5) sonucu olarakpotansiyel etkileşim nedeniyle antiretroviral tedavinin etkinliği değişebileceği için buhastalar HIV enfeksiyonları açısından da yakından izlenmelidir.

Kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) bağlı pulmoner hipertansiyon:

Ciddi KOAH (GOLD sınıflandırmasına göre evre III)'a bağlı pulmoner hipertansiyonu olan 11 hastada yapılan araştırma amaçlı, kontrolsüz 12 haftalık bir çalışma ilebosentanın güvenliliği ve toleransı incelenmiştir. Dakikadaki ventilasyonda artış veoksijen saturasyonunda azalma gözlenmiştir. En sık görülen advers olay, bosentankullanımının bırakılmasıyla iyileşen dispnedir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı:

TRACTAN'ın siklosporin A ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5)

TRACTAN'ın glibenklamid, flukonazol ve rifampisin ile birlikte kullanılması tavsiye edilmez. Ayrıntılı bilgi için Bkz. Bölüm 4.5.

Hem CYP3A4 inhibitörü hem de CYP2C9 inhibitörü ile birlikte TRACTAN alınmasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

TRACTAN'ın içeriğinde uyarı gerektiren yardımcı madde bulunmamaktadır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bosentan, sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP2C9 ve CYP3A4'ü indükler. Ayrıca

in vitro

veriler CYP2C19'un indüklendiğini gösterir. Buna göre TRACTAN ile birliktekullanıldığında, bu izoenzimler ile metabolize olan tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonları düşecektir. Bu izoenzimler ile metabolize olan tıbbi ürünlerinetkililiğinin değişme olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Bu ürünlerin dozajıbirlikte TRACTAN tedavisine başlanması, dozunun değişmesi veya kesilmesinden sonraayarlanmalıdır.

Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu bosentan plazma konsantrasyonunu (bkz. ketakonazol) artırabilir. CYP2C9

inhibitörlerinin bosentan konsantrasyonu üzerinde herhangi bir çalışması mevcut

6

değildir. Kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır.

Flukonazol ve CYP2C9 ve CYP3A4'ün diğer inhibitörleri:

Özellikle CYP2C9 ve bir ölçüye kadar CYP3A4 inhibe eden flukonazol ile birlikte kullanımı bosentanın plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir.Kombinasyon tavsiye edilmez. Aynı nedenden ötürü, güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün(ketokonazol, itrakonazol ve ritonavir gibi) ve CYP2C9 inhibitörünün (vorikonazol gibi)TRACTAN ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Siklosporin A:

TRACTAN ve siklosporin-A'nın (kalsinürin inhibitörü) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Birlikte alındığında bosentan başlangıçkonsantrasyonları, bosentan yalnız başına alındığında ölçülen konsantrasyondanyaklaşık 30 kat daha yüksektir. Kararlı durumda, bosentan plazma konsantrasyonları,bosentan yalnız başına alındığında ölçülenden 3-4 kat daha yüksektir. Bu etkileşiminmekanizması büyük ölçüde, bosentanın taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içinealınmasının siklosporin ile inhibe olması ile ilişkilidir. Siklosporin A kankonsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %50 oranında azalmaktadır. Bu büyük ölçüde,CYP3A4'ün bosentan tarafından indüklenmesi ile ilişkilidir.

Takrolimus, sirolimus:

Bosentanın takrolimus veya sirolimus ile birlikte kullanımı insanda denenmemiştir ancak siklosporin A ile birlikte kullanımda görüldüğü gibi, takrolimus veya sirolimusunTRACTAN ile bi rlikte kullanımı da, bosentan konsantrasyonunun artışına sebep olabilir.Takrolimus ve sirolimusun plazma konsantrasyonunda azalmaya sebep olabilir. Bunedenle bu ilaçların birlikte kullanımı önerilmez. Birlikte kullanım ihtiyacı olan hastalar,TRACTAN ile ilişkili yan etkiler ile takrolimus ve sirolimus kan konsantrasyonlarıaçısından yakından gözlenmelidir.

Glibenklamid:

5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte kullanımı ile glibenklamidplazma konsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %40 oranında azalırken, hipoglisemiketkisinde de belirgin bir azalma görülür. Aynı zamanda bosentan plazmakonsantrasyonları da %29 oranında azalmıştır. Bunun yanı sıra iki ilaçla birlikte tedavigören hastalarda aminotransferazda yükselme eğilimi gözlemlenmiştir. Hemglibenklamid hem bosentan safra tuzu atım pompasını inhibe eder ki bu aminotransferazartışını açıklayabilir. Bu bağlamda, bu kombinasyon kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm4.4). Diğer sülfonilürelerle ilaç etkileşimine ait veri mevcut değildir.

Rifampisin:

7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan ile etkin CYP2C9 ve CYP3A4indükleyicisi olan rifampisini alan 9 sağlıklı denekte bosentan plazma konsantrasyonu

%

58 azalmıştır ve bu azalma bazı bireylerde %90'a kadar çıkabilir. Sonuç olarakbosentan etkisinin rifampisin ile birlikte kullanıldığında belirgin olarak azalmasıbeklenmektedir. TRACTAN ve rifampisinin birlikte kullanılması tavsiyeedilmemektedir. Diğer CYP3A4 indükleyicilere (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin,St. John's Worth) ait veri yoktur ama beraber kullanılmaları durumunda bosentanasistemik maruz kalmada azalmaya sebep olması beklenir. Klinik olarak anlamlı biretki azalması göz ardı edilemez.

Lopinavir+Ritonavir (ve diğer destekleyici proteaz inhibitörleri) _:

Sağlıklı gönüllülere 9.5 gün boyunca günde iki defa bosentan 125 mg ve günde iki

7

defa lopinavir+ritonavir 400+100 mg verildiğinde bosentan plazma konsantrasyonu bosentanın yalnız başına verilmesinden yaklaşık 48 kat daha yüksek bulunmuştur. 9.günde bosentan plazma konsantrasyonu bosentanın yalnız uygulanmasına oranla 5 katdaha fazladır. Ritonavir tarafından taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içinealınmasının ve CYP3A4'ün inhibisyonu ile bosentan klerensinin azalması büyük ölçüdebu etkileşime neden olmaktadır. Lopinavir+ritonavir kombinasyonunun veya diğerritonavir+destekleyici proteaz inhibitörlerinin birlikte kullanımı sırasında hastalarınTRACTAN'a karşı duyarlılığı izlenmelidir.

9.5 gün bosentanın birlikte verilmesi lopinavir ve ritonovirin plazma maruziyetinin klinik olarak anlamlı olmayan düzeyde azalmasına neden olmaktadır (sırasıylayaklaşık %14 ve %17). Ancak bosentan ile tamamıyla indüksiyona ulaşılamamaktadırve proteaz inhibitörlerinin daha fazla azalması göz ardı edilemez. HIV tedavisinin uygunbir şekilde izlenmesi tavsiye edilmektedir. Diğer ritonavir-destekleyici proteazinhibitörleri ile de benzer etkilerin görülmesi beklenir (Bkz. Bölüm 4.4).

Diğer antiretroviral ajanlar:

Veri yetersizliğinden dolayı diğer antiretroviral ajanlar ile ilgili bir tavsiye verilmemektedir. Nevirapinin bilinen hepatotoksisitesi olduğundan bosentanın karaciğertoksisitesi ile birlikte karaciğerde birikeceği düşünülmektedir, bu nedenle bukombinasyon önerilmez.

Hormonal kontraseptifler:

7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentanın, 1 mg noretisteron ve 35 mikrogram etinil estradiolün tek dozu ile birlikte verilmesi, noretisteron ve etinil estradiolün EAAdeğerlerini sırasıyla %14 ve %31 düşürmüştür. Ancak ilaca maruz kalmadaki azalmasırasıyla %56 ve %66 kadardır. Bu nedenle, bosentan ile beraber kullanıldığında,hormon bazlı kontraseptifler tek başına, verildiği yol ne olursa olsun (ağızdan,enjeksiyon, transdermal ya da implant formlar) kontrasepsiyon için güvenilir metodolarak düşünülmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Varfarin:

6 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanımı hem S-varfarin(CYP2C9 substratı) hem de R-varfarin (CYP3A4 substratı) plazmakonsantrasyonlarını sırasıyla %29 ve %38 oranında azaltmıştır. Pulmoner arteriyelhipertansiyonlu hastalarda bosentanın varfarin ile birlikte kullanımına ait klinikdeneyimler INR'de (Uluslararası Normal Oran) ya da varfarin dozunda (tedavi öncesideğerler klinik çalışmalar sonucu ile karşılaştırıldığında) klinik olarak değişikliklereneden olmamıştır. Bunun yanı sıra, deneyler sırasında INR ya da advers etkilere bağlıolarak varfarin dozundaki değişiklik sıklığı bosentan ve plasebo alan hastalardabenzerlik göstermiştir. Bosentan tedavisine başlandığında varfarin ya da benzer oralantikoagülan ajanlar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur ancak özelliklebosentan tedavisine başlama ve üst titrasyon dönemlerinde yoğunlaştırılmış INRkontrolü tavsiye edilmektedir.

Simvastatin:

5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte alımı simvastatin plazma konsantrasyonlarını (CYP3A4 substratı) ve onun aktif P-hidroksi asit metabolitinisırasıyla %34 ve %46 oranında azaltmıştır. Bosentan plazma konsantrasyonlarısimvastatin ile birlikte kullanımdan etkilenmemiştir. Kolesterol seviyelerinin izlenmesi

i iBu belge, güvenli elaktronik imza ile.imzalanmıştın i i i

ve buna göre doz ayarlaması yapılması göz önü

t^utuli^mı^al/^ıdv^ . turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

8

Ketakonazol:

6 gün boyunca günde iki kez 62.5 mg bosentan ile birlikte ketakonazol (güçlü birCYP3A4 inhibitörü) alımı bosentan plazma konsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat artırır.Bosentan doz ayarı yapılması gerekli görülmemektedir. Her ne kadar

in vivo

çalışmalarda gösterilmiş olmasa da, diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (örneğinitrakonazol ya da ritonavir) bosentan plazma konsantrasyonlarında benzer artışlargörülmesi beklenir. Bununla beraber CYP3A4 inhibitörü ile kombine edildiğinde zayıfCYP2C9 metabolizörleri olan hastalar bosentan plazma konsantrasyonlarında artış riskialtında olup, bu durum zararlı advers etkilere neden olmaktadır.

Epoprostenol:

10 pediyatrik hastanın bosentan ve epoprostenol kombinasyonu kullandığı çalışmadan (AC-052-356, [BREATHE-3]) elde edilen sınırlı veriler hem tek hem çoklu doz alımınardından, bosentan C_max ve EAA değerlerinin sürekli epoprostenol infüzyonu olsun yada olmasın tüm hastalarda benzer olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Sildenafil:

Sağlıklı deneklerde 6 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (kararlı durum) ile günde 3 kez 80 mg sildenafil (kararlı durum) uygulandığında, sildenafil EAA'da %63azalma ve bosentan EAA'da %50 artış olmuştur. Birlikte kullanımda dikkatli olunmasıönerilir.

Tadalafil:

Bosentan (günde iki kez 125 mg), çoklu doz birlikte kullanımının ardından tadalafil (günde bir kez 40 mg) sistemik maruziyetini %42'ye ve Cmax'ı %27'ye kadarazaltmıştır. Tadalafil bosentanın veya metabolitlerinin maruziyetini (EEA ve Cmax)etkilememiştir.

Digoksin:

7 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanım digoksinin EAA, C_max ve Cinin değerlerini sırasıyla %12, %9 ve %23 oranında düşürmektedir. Buetkileşimin mekanizması P-glikoprotein indüksiyonu olabilir. Bu etkileşimin klinikolarak anlamlı olması düşünülmez.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda TRACTAN tedavisine başlanmadan önce hamilelik olup olmadığı control edilmeli, güvenilir korunma metodları hakkında tavsiyeverilmeli ve güvenilir korunma başlatılmalıdır. Hasta ve hekimler, TRACTAN'ın olasıfarmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılan hormonal korumaajanlarını (oral, enjeksiyon, transdermal ya da implant formlar) etkisiz halegetirebileceğini dikkate almalı (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir^korunma y^öntemlerini ^{de k}ul^lanma1ıd.Tr. ^Hangⁱ kimin™ y^{önteminin kullanılacağına dair}

Belge Do

gebelik ile kötüleşmesi risklerinden dolayı, hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, TRACTAN tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiyeedilir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda üretkenlik toksisitesi görülmüştür (teratojenite, embriyotoksisite (Bkz. Bölüm 5.3)). Hamile kadınlarda TRACTAN kullanımı ile ilgiligüvenilir veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmalarından elde edilen verilere dayanarak, gebelik döneminde uygulandığı takdirde bosentanın ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

TRACTAN gebelik döneminde kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3)

Laktasyon dönemi

Bosentanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. TRACTAN ile tedavi sırasında emzirme tavsiye edilmez.

Üreme Yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları testiküler etkiler göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Erkek PAH hastalarında bosentanın testiküler fonksiyon üzerindeki etkilerini araştıran bir çalışmada,bosentan ile tedavi başlangıcından 3 ya da 6 ay sonrasında 24 hastanın 8'inde spermkonsantrasyonunda en az %42 azalma gösterilmiştir. Bu bulgulara ve preklinik verileredayanarak, bosentanın erkeklerde spermatogenez üzerinde zararlı etkileri olabileceği gözönüne alınmalıdır. Erkek çocuklarda, bosentan tedavisinin fertilite üzerindeki uzun-dönem etkileri göz ardı edilemez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TRACTAN'ın araç ve makine kullanımı becerisi üzerindeki doğrudan etkileri hakkında herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. TRACTAN hipotansiyona bağlı başdönmesine, bulanık görmeye ya da senkoba neden olabileceğinden bu durum araç vemakine kullanımını etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Terapötik endikasyon açısından çeşitlilik gösteren 20 plasebo kontrollü çalışmada, toplam 2486 hasta günlük 100 mg ile 2000 mg arasında değişen dozlarda bosentan iletedavi edilirken, 1838 hasta da plasebo almıştır. Ortalama tedavi süresi 45 haftadır.Advers reaksiyonlar bosentan hastalarının en az

%%

0.5'ten fazla sıklıkla görülen olaylar olarak tanımlanmaktadır. En yaygın görülenadvers reaksiyonlar baş ağrısı (% 11.5), ödem/sıvı tutulumu (%13.2), anormalkaraciğer fonksiyon testi (%10.9) ve anemi/hemoglobin düzeyi azalmasıdır (%9.9).Bosentan tedavisi doza bağlı olarak karaciğer aminotransferazında artma ve hemoglobinkonsatrasyonunda azalma ile ilişkilendirilmiştir (Bkz Bölüm 4.4, Özel kullanım uyanlarıve önlemleri).

Bosentan ile yapılan 20 plasebo kontrollü çalışmada gözlenen advers reaksiyonlar Görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden

^Jv_ Bıı belge, ğuvemrâleKtroniK imza ile imzalanmıştır.J \

10

Advers reaksiyonlar her bir görülme sıklığı grubunda, azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir. Tüm havuzun içinde ve onaylı endikasyonlar arasında advers reaksiyonlardaklinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.

Sistem organ snıfları Görülme sıklığı Advers reaksiyon Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın Anemi, hemoglobin düzeyi azalması (BkzBölüm 4.4) Bilinmiyor Kırmızı kan hücresi transfüzyonu gerektirenanemi veya hemoglobindüşüşü1 Yaygın olmayan Trombositopeni1 Nötropeni, lökopeni1 Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın Aşırı duyarlılık reaksiyonları (dermatit,kaşıntı ve kızarıklık gibi) Seyrek Anaflaksi ve/veya anjiyoödem1 Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı Yaygın Senkop1,4 Göz hastalıkları Bilinmiyor Bulanık görme1 Kardiyak hastalıklar Yaygın Kalp çarpıntısı1,4 Vasküler hastalıklar Yaygın Yüzde kızarma, Hipotansiyon1,4 Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın Nazal konjesyon Gastrointestinal hastalıklar Yaygın Gastroözofajeal reflü hastalığı, diyare Hepato-biliyer hastalıklar Çok yaygın Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri(Bkz. Bölüm 4.4) Yaygın olmayan Hepatit(hepatitin altın da yatan olasıalevlenme dahil)ve/veya sarılığa bağlıaminotransferazyükselmesi1(Bkz.Bölüm 4.4) Seyrek Karaciğersirozu, karaciğer yetmezliği1 Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Yaygın Eritem Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Ödem, sıvı tutulumu

'Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen veriler, sıklıklar plasebo-kontrollü klinik çalışma verilerinin istatistiksel modellemesine dayanmaktadır. 2Aşın duyarlılık reaksiyonları bosentan alan hastaların %9.9'unda, plasebo alanların %9.1 'inde görülmüştür. 3

s^sızboseⁿtanj^^a&h^aftaıarıⁿ %%^l ı.5^^ee_?vfRPl^{aseDo al}a?e^laPe^ın%9p⁸Aine^dse^:göpü:lmüliüPurkıye.gov.tr/_SagHk-t₁tck-eby_S

ip reaksiyonlar altta yatan hastalıkla da ilgili olabilir.

⁵Ödem veya sıvı tutulumu, bosentan alan hastaların %13.2'sinde ve plasebo alanların %10.9'unda görülmüştür.11

Pazarlama sonrası dönemde çoklu morbiditenin eşlik ettiği ve farklı ilaç tedavileri gören hastalarda uzun dönem TRACTAN tedavisi sonrası açıklanamayan hepatik siroz vakalarıseyrek olarak görülmüştür. Ayrıca seyrek olarak karaciğer yetmezliği de rapor edilmiştir. Buvakalar TRACTAN tedavisi süresince karaciğer fonksiyonunun aylık programlarlaizlenmesinin önemini desteklemektedir (Bkz Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda kontrolsüz klinik çalışmalar:

Pediyatrik hastalarda yapılan ilk kontrolsüz çalışmada gözlenen güvenlilik profili, yetişkin PAH hastaları ile yapılan pivot çalışmalar|a benzerlik göstermiştir. (BREATHE-3: n:l9,medyan yaş 10 [3-15 yaş], açık-etiketli günde 2 defa 2 mg/kg; tedavi süresi 12 hafta).BREATHE-3 çalışmasında sıklıkla gözlenen advers reaksiyonlar yüzde kızarma (%2l), başağrısı (%16), anormal karaciğer fonksiyon testidir (%16).

Toplam l00 PAH'Iı çocuk hastanın günde 2 kez 2 mg/kg (n=33), günde 3 kez 2 mg/kg (n:31) veya günde 2 kez 4 mg/kg (n:36) bosentan ile tedavi edildiği kontrolsüz pediyatrikçalışmaların (FUTURE l/2, FUTURE 3/Uzatma) dahil edildiği birleştirilmiş bir analizyapılmıştır. Kayıt sırasında, 3 ay ve 1 yaş arasında 6, 1 yaş ve 2 yaş altı arasında 15, 2yaş ve 12 yaş arasında 79 çocuk hasta bulunmakta idi. Medyan tedavi süresi 71.8 hafta idi(0.4-258 hafta).

Kontrolsüz pediyatrik çalışmaların birleştirilmiş analizinin güvenlilik profili, yetişkin PAH hastaları ile yapılan pivot çalışmaları ile, yetişkinlerden daha sık raporlanan enfeksiyonharicinde (%69'a %41.3) benzerlik göstermektedir. Enfeksiyon sıklığındaki bu fark kısmen,yetişkin hastalara kıyasla pediyatrik hastalarda medyan tedavi maruziyetinin daha uzunolmasından (medyan 71.8 hafta) kaynaklanıyor olabilir. En sık görülen advers olaylarüst solunum yolu enfeksiyonları (%25), pıılmoner (arteriyel) hipertansiyon (%20),nazofarenjit (%l7), ateş (%l5), kusma (%13) bronşit (%10), karın ağrısı (%10) ve diyaredir(%10). 2 yaş altı ve üstü hastalarda advers olay sıklıklarında anlamlı bir fark olmamaklaberaber bu bulgu, 6'sı 3 ay ile l yaş arasında olmak üzere, 2 yaş altı olan toplam 21hastaya dayanmaktadır.Karaciğer anormallikleri ve anemi/hemoglobin düzeyi düşüşü

sırasıyla %5 ve %9 hastada görülmüştür.

Randomize plasebo-kontrollü bir çalışmada (FUTURE-4), toplam 13 yenidoğan PPHY hastası günde 2 kez 2 mg/kg dozunda bosentan ile tedavi edilmiştir (8 hasta plaseboalmaktaydı). Medyan bosentan ve plasebo tedavi süresi sırasıyla 4.5 gün (0.510 gün) ve 4.0 gündür (2.5-6 gün). Bosentan ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda en sıkgörülen advers olaylar sı rasıyla anemi ya da hemoglobin düzeyi düşüşü (7 ve 2 hasta), yaygınödem (3 ve 0 hasta) ve kusmadır (2 ve 0 hasta).

Laboratuvar anormallikleri:

Karaciğer testi anormallikleri:

Klinik çalışmalarda, karaciğer aminotransferazlarında doza bağlı artışlar genel olarak tedavinin ilk 26 haftasında görülmekte ve çoğunlukla kademeli gelişmekte olup,asemptomatik özellik taşımaktadır. Pazarlama sonrası dönemde nadiren karaciğer sirozu vekaraciğer yetmezliği bildirilmiştir.

Birleştirilmiş 20 plasebo kontrollü çalışmada karaciğer aminotransferazlarında >3 katı yükselmeler bosentan ile tedavi gören hastaların %11.2'sinde görülürken, plaseboalanlarda bu oran %2.4'tür. >8 x ULN değerlerine yükselme bosentan ile tedavi edilenhastaların %3.6'sında, plasebo alan hastaların ise %0.4'ünde görülmüştür. Safra kanalıtıkanıklığı belirtisi olmaksızın aminotransferaz artışları, bosentan alan hastaların %0.2 (5hasta) ve plasebo alan hastaların %0.3'ünde (6 hasta) bilirubin artışı (>2xULN) ileilişkilendirilmiştir.

100 çocuk PAH hastasının FUTURE 1/2 ve FUTURE 3/uzatma kontrolsüz pediyatrik çalışmalarından elde edilen birleştirilmiş analizde, karaciğer aminotransferazların > 3x ULN yükseldiği hasta oranı %2 olarak gözlenmiştir.

FUTURE-4 çalışmasında, bosentan ile günde 2 defa 2 mg/kg dozda 10 günden az süreyle tedavi edilen PPHY'li 13 yenidoğanda tedavi sırasında karaciğer aminotransferazların>3xULN yükseldiği vaka olmamakla birlikte, bosentan tedavisinin bitiminde 3 gün sonrahepatitin görüldüğü bir vaka olmuştur.

Hemoglobin:

Plasebo kontrollü yetişkin çalışmalarında hemoglobin konsantrasyonunun 10 g/dL'nin altına düştüğü hasta oranı, bosentan tedavisi görenlerde %8.0 iken plasebo alanhastalarda %3.9 olarak bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

100 çocuk PAH hastasının FUTURE l/2 ve FUTURE 3/uzatma kontrolsüz pediyatrik çalışmalarından elde edilen birleştirilmiş analizinde, hemoglobin konsantrasyonununl0 g/dl'nin altına düştüğü hasta oranı %10 olarak bildirilmiştir. 8 g/dl'nin altına düşüşolmamıştır.

FUTURE-4 çalışmasında, bosentan ile tedavi edilen 13 PPHY'li yenidoğanın 6'sında, hemoglobinde tedavi sırasında referans aralık içerisinden normalin alt limitinin altınadüşme deneyimlenmiştir.

Süpheliadversreaksiyonlarınraporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Bosentan sağlıklı deneklerde 2400 mg'a kadar tek doz olarak ve pulmoner arteriyel hipertansiyon dışında bir başka rahatsızlığı olan hastalarda da 2 ay boyunca günde2000 mg'a kadar uygulanmıştır. En yaygın görülen advers reaksiyon hafiften ortaşiddete kadar olan baş ağrısı olmuştur.

Yoğun doz aşımı kardiyovaskülerdestekgerektirenhipotansiyonla

sonuçlanabilmektedir. Pazarlama sonrası dönemde, adolesan erkek hasta tarafından 10.000 mg'lık bosentan doz aşımı bildirilmiştir. Hastada bulantı, kusma, hipotansiyon,baş dönmesi, terleme, bulanık görme gözlenmiş, 24 saat içinde kan basıncı desteğiyle

Belge Doi^ştifcg«i^e8t^an ^diyai_Ble te^ijjen^rniştir ^.135. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler, pulmoner arteriyel hipertansiyon için antihipertansiflerATC kodu: C02KX01

Etki mekanizması:

Bosentan ikili endotelin reseptör antagonisti (ERA) olup endotelin A ve B (ETA ve ET_b) reseptörlerine bağlanır ve bosentan kalp atış hızını artırmaksızın hem pulmonerhem sistemik vasküler direnci azaltır.

Nörohormon endotelin-1 (ET-1) bilinen en etkili vazokonstrüktörlerden biri olup aynı zamanda fibrozis, hücre proliferasyonu, kalp hipertrofisi ve yeniden biçimlenmeyiilerletir ve proinflamatuvardır. Bu etkileri endotelyum ve vasküler düz kas hücrelerindeiçerisinde bulunan ET_A ve ET_B reseptörlerine bağlanan ET-1 aracılığı ile oluşur. Dokuve plazmadaki ET-1 konsantrasyonları PAH, skleroderma, kalp yetmezliği,miyokardiyal iskemi, sistemik hipertansiyon ve ateroskleroz da dahil olmak üzerepek çok kardiyovasküler ve bağ dokusu hastalıklarında artar ve bu ET- 1'in buhastalıklardaki patojenik rolüne işaret eder. PAH ve kalp yetmezliğinde, endotelinreseptör antagonizmasının bulunmaması durumunda yükselen ET-1 konsantrasyonlarıhastalığın ciddiyeti ve prognozu ile yakından ilgilidir.

Bosentan, ET-1 ve diğer ET peptidler ile ET_A ve ET_B reseptörleri düzeyinde yarışır, ancak ET_A reseptörlerine karşı ET_B ye kıyasla daha fazla afiniteye sahiptir. Bosentanseçici olarak ET reseptörlerini antagonize eder, diğer reseptörlere bağlanmaz.

Etkililik:

Hayvan modelleri:

PAH hayvan modellerinde, bosentan alımı PVD'yi azaltır ve pulmoner vasküler ve sağ ventriküler hipertrofiyi tersine çevirir. Pulmoner fibrozis modellerinde, bosentanakciğerlerde kollajen birikimini azaltır.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu yetişkin hastalarda etkililiği:

İki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma (AC-052-351) ve AC-052-352 [BREATHE-1]) WHO fonksiyonel sınıf (FS) III-IY PAH bulunan (primer pulmoner hipertansiyon (PPH) veya sklerodermaya bağlı pulmoner hipertansiyon (SSc-PAH) 32 ve 213 yetişkin hasta üzerinde gerçekleştirildi. Bosentan ilk 4 hafta 2x62.5mg sonrasında AC-052-351'de günde 2x125 mg ve AC-052-352'de günde2x250 mg kullanılmıştır.

Bosentan ya da plasebo, hastaların mevcut antikoagülan, vazodilatör (kalsiyum kanal blokerleri), diüretik, oksijen ve digoksin tedavilerine (epoprostenol içermeyen)eklenmiştir.

Primer sonlanım ilk çalışma için 12, ikinci çalışma için 16 haftadaki 6 dakika yürüme mesafesi (6DYM) değişikliğidir. İki çalışmada da, bosentan ile egzersiz kapasitesindeanlamlı artış görülmüş, plasebo ile doğrulanan 6DYM tedavi öncesine göre sırasıyla76 metre (p=0.02) ve 44 metre (p=0.0002) artmıştır. 2x125 mg ve 2x250 mg alan ikigrup arasında istatistiksel anlamlı fark yoktur ancak 2x250 mg grubunda egzersiz

Belge DogöÜimÜ:ştÜr Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

6DYM'deki gelişme 4 haftadan itibaren belirgindir ve 8 haftalık tedaviden sonra da

14

oldukça açıktır ve bir alt grubundaki çift-kör tedavinin 28. haftasına kadar da devam etmiştir.

6DYM, WHO FS ve dispnedeki değişiklikleri baz alan retrospektif analizde, plasebo kontrollü çalışmalarda 95 hasta 2x125 mg bosentana randomize edilmiştir. 8. haftada66'sında iyileşme, 22'sinin stabil olduğu ve 7'sinin kötüleştiği görülmüştür. Stabil olan22 hastanın 6'sı 12/16. haftalarda iyileşirken, 4ü tedavi öncesine göre kötüleşmiştir.8.haftada kötüleşen 7 hastadan 3ü 12/16. haftalarda iyileşmiş, 4'ü ilk zamanlara görekötüleşmiştir.

Hemodinamik parametreler ilk çalışmada değerlendirilmiştir. Bosentan kardiyak indeksde belirgin artış sağlamış ve buna bağlı olarak pulmoner arter basıncı, PVD veortalama arteriyel basınçta belirgin azalma görülmüştür.

Bosentan tedavisinde PAH semptomlarında azalma gözlenmiştir. Yürüme testleri esnasında dispne ölçümleri bosentan alan hastalarda iyileşme göstermiştir. AC-052-352 çalışmasında 213 hastanın %92'si tedavi öncesinde WHO FS III ve %8'i FSIV'tür. Bosentan, hastaların %42.4'ünde FS'de iyileşme sağlamıştır (plasebo %30.4).Her iki çalışmada da, plaseboya kıyasla, bosentan kolunda WHO FS'de geneldeğişiklik çok daha iyi olmuştur. Bosentan 28 haftada plaseboya kıyasla klinikkötüleşmede belirgin bir azalma sağlamıştır (%37.1 vs. %10.7; p=0.0015).

Randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada (AC 052-364 [EARLY]) tedavi öncesi WHO FS II, ortalama 6DYM 435 m olan 185 PAH hastası, ilk 4 hafta2x62.5 mg ve sonrasında 6 ay boyunca 2x125 mg bosentan (n=93) tedavisi ve plasebo(n=92) almıştır. Hastalar daha önce PAH tedavisi görmemiştir (n=156) veya sabitdozda sildenafil almışlardır (n=29). Primer sonlanımı plaseboya kıyasla ve tedaviöncesine göre PVD ve 6DYM'deki 6. aydaki değişimdir. Aşağıdaki tablo daha öncedenbelirlenmiş protokol analizlerini göstermektedir;

	PVD (dyn.sn/cm5)		6 dakika yürüme mesafesi(m)
	Plasebo (n=88)	Bosentan (n=80)	Plasebo (n=91)	Bosentan (n=86)
Başlangıç; ortalama	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Başlangıçtan beri değişim; ortalama	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Tedavi etkisi	% -22.6		19
%95 CI	-34, -10		-4,42
p değeri	<0.0001		0.0758

Bosentan, plaseboyla kıyaslandığında, semptomatik iyileşme, hastaneye yatış ve ölüm bileşimi olarak tanımlanan klinik kötüleşmede azalma sağlar (oransal risk azalması%77, %95 CI %20-%94, p=0.0114). Tedavi etkisi, semptomatik iyileşmedenkaynaklanmaktadır. PAH kötüleşmesine bağlı, bosentan alan 1, plasebo alan 3 hastahastaneye yatırılmıştır. 6 ayda her iki tedavi grubunda sadece 1 ölüm olmuştur, bunedenle sürvi üzerine bir sonuç çıkarılamamaktadır.

Uzun dönem veriler, EARLY çalışmasının kontrollü fazında bosentan alan ve/veya açık-etiketli uzatma (AEU) fazında bosentana değiştirilen toplam 173 hastadan elde

^x Bu belge ^A

:edj:lmişti£ıoıHastslarinni%7^'ü_t ıEâopl ve %£2's-ai^4A<yili ıibosentaüutalmişoiupMtedaviye ortalama maruz kalma süresi 3,6±1,8 yıldır. (6,1 yıla kadar). Hastalar AEU fazında

15

gerektiğinde ek PAH tedavisi alabilmekteydi. Hastaların çoğuna idiyopatik veya kalıtsal PAH (%61) tanısı konmuştu. Toplamda, hastaların %78'i WHO FS II'de kaldı. Sağkalımoranları tedavi başlangıcından sonra 3. ve 4. yılda sırasıyla %90 ve %85 idi. Aynıdönemlerde, hastaların %88 ve %79'unda PAH'ta kötüleşme (bütün nedenlere bağlıölüm, akciğer transplantasyonu atriyal septostomi veya iv ya da sc prostanoid tedavisibaşlaması) görülmedi. Çift-kör fazdaki plasebo ve AEU'da süresince başlanan diğertedavilere ait etkiler bilinmemektedir.

Prospektif, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan AC-052-405 [BREATHE-5]'te, WHO FS III ve konjenital kalp hastalığına bağlı Eisenmenger fizyolojisi olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalar (KKH-PAH)ilk 4 hafta 2x62.5mg sonra 12 hafta boyunca 2x125 mg bosentan (n=37, 31'inin ağırlıklıolarak sağdan sola olan iki yönlü şantı vardı) tedavisi görmüştür. Primer sonlanım,bosentanın hipoksemiyi kötüleştirmediğini göstermektedir. Plaseboya kıyasla (n=17hasta)16 hafta sonra hipoksemi bosentan grubunda %1 (%95CI-0.7; %2.8) artmıştır,bu da bosentanın hipoksemiyi kötüleştirmediğini göstermektedir. Ortalama PVDbosentan grubunda anlamlı derecede düşmüştür (çift yönlü intrakardiyak şantı olan hastaalt grubunda var olan etki ile) 16 hafta sonra, plaseboya göre, 6DYM'de 53 m (p=0.0079)artış gözlenmiştir, bu da egzersiz kapasitesinin arttığını gösterir. BREATHE-5çalışmasının AEU fazında (AC-052-409) sonraki 24 hafta boyunca (ortalama 24.4±2.0hafta) genelde korunan etkililik ile 26 hasta bosentan almaya devam etmiştir.

WHO FS III olan 16 HIV enfeksiyonu ile ilişkili PAH hastasında açık etiketli, karşılaştırmasız (AC-052-362[BREATHE-4]) bir çalışma yapılmıştır. Hastalar 4 hafta2x62.5 mg sonraki 12 hafta 2x125 mg bosentan almıştır. 16 haftalık tedavi ardındanegzersiz kapasitesinde başlangıca göre anlamlı artış gözlenmiştir: 6DYM'de ortalamaartış: 91.4 metredir (başlangıç 332.6; p<0.001). Bosentanın antiretroviral ilaçlarınetkinliği üzerindeki etkisi ile ilgili kesin bir sonuca varılamamaktadır (Bkz. Bölüm4.4).

Bosentan'ın sağkalım üzerine etkisini araştıran bir çalışma yoktur. Ancak, iki plasebo kontrollü çalışmada (AC-052-351 ve AC-052-352) ve/veya bunların AEU fazlarındabosentan alan toplam 235 hastanın sağkalım verileri kaydedilmiştir. Ortalama maruziyetsüresi 1.9±0.7 yıldır (0.1-3.3 yıl) ve hastalar ortalama 2.0±0.6 yıl boyunca izlenmiştir.Hastaların çoğu PPH (%72) ve WHO FS IlI'tür. (%84) Bosentan alan bu popülasyonda,Kaplan-Meier ile hesaplanan sağkalım, 1. ve 2. yıl için sırasıyla %93 ve%84' dür. Hesaplanan sağkalım SSc-PAH hastalarında daha düşük bulunmuştur. Buhesaplamalar 235 hastanın 43'ünde epoprostenol tedavisinin başlatılmasından etkilenmişolabilir.

Pulmomrarteriyelhipertansiyonluçocukhastalarüzerindekiçahşmalar:

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan, yaşları 3 ile 15 arasında olan 19 pediyatrik PAH hastasında açık-etiketli, kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışma öncelikle farmakokinetik birçalışma olarak tasarlanmıştır (Bkz. Bölüm 5.2). Hastalar primer PAH'lı (10 hasta) veyaKKH-PAH'Iı (9 hasta) ve tedavi öncesinde WHO fonksiyonel sınıf II (n=l5 hasta, %79)veya sınıf III (n=4 hasta %2l) idi.). Hastalar vücut ağırlıklarına göre 3 gruba ayrılmış veilk 12 hafta günde 2 kez yaklaşık olarak 2 mg/kg bosentan alacak şekilde dozayarlanmıştır. Her gruptaki hastaların yarısı daha önce iv. epoprostenol tedavisi görmüş

^J *°BuÇeTge,güvemieleKtroniKimzaile imzalanmıştır.¹¹os

Belge Do kv<& epoprasteanl:) dozutfa-lışma:süresince sabitıjutulip^tur^ttps ://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

16

17 hastada hemodinamik ölçümler yapılmıştır. Kardiyak indekste ortalama artış 0.5L/dak/m², ortalama pulmoner arteriyel basınçtaki düşüş 8 mmHg ve PVD'dekiortalama düşüş 389 dyn.sn.cm^-5 dir. Tedavi öncesine göre bu hemodinamik gelişmelerepoprostenolden bağımsız olarak ortaya çıkmıştır. 12. haftada egzersiz testindekideğişiklikler tedavi öncesine göre oldukça değişkendir ve bunlardan hiçbirisi belirgindeğildir.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE l, 2 ile 11 yaş arasında 36 hastaya günde 2 kez 4 mg/kg idame dozunda bosentanın verildiği açık-etiket, kontrolsüz bir çalışmaydı. Bu çalışma öncelikle farmakokinetik birçalışma olarak tasarlanmıştı (Bkz. Bölüm 5.2). Başlangıçta hastalar idiyopatik (31 hasta[%86]) veya ailesel (5 hasta [%14]) PAH ve WHO fonksiyonel sınıf II (n=23 hasta,%64)ya da sınıf III (n=13 hasta, %36) idi. FUTURE l çalışmasında tedaviye ortalama maruziyetl3.1 haftaydı (aralık: 8.4 ile 21,1 yıl). Bu hastaların 33'üne günde iki kez 4 mg/kg dozdabosentan dağılabilir tabletlerle FUTURE 2 kontrolsüz uzatma fazında 2,3 yıllık medyantedavi süresinde (aralık: 0,2 ila 5,0 yıl) tedaviye devam edildi. Başlangıçta FUTURE l'de, 9hasta epoprostenol almaktaydı. 9 hasta tedavi sırasında PAH-spesifik tedavi almaya yenibaşlamıştı. PAH'ın kötüleşmesine dair (ölüm, akciğer nakli veya PAH kötüleşmesisebebiyle hastanede yatış) olay yaşanmayan hasta oranı 2 yılda %78.9 idi. Toplamda 2 yıldaKaplan Meier sağ kalım tahmini %91.2 idi.

FUTURE 3 (AC-052-373)

Bosentan ile yapılan bu açık-etiketli randomize çalışmada,3 ile l l yaş arasında stabil PAH'Iı 64 çocuk, 24 hafta boyunca, günde 2 kez 2 mg/kg (n=33) ya da günde 3 kez 2 mg/kg (n=31)dozunda bosentan tedavisine randomize edilmiştir. 43'ü (%67.2) > 2 ile 11 yaş, 15'i(%23.4) l ile2 yaş arasında ve 6'sı da (%9.4) 3 ay ile l yaş arasında idi. Çalışma önceliklefarmakokinetik çalışma olarak tasarlanmıştı (Bkz. Bölüm 5.2) ve etkililik sonlanımnoktaları sadece araştırma amaçlıydı. Dana Point sınıflamasına göre, PAH etiyolojisiidiyopatik PAH (%46), kalıtsal PAH (%3), düzeltici kardiyak ameliyat sonrası PAH (%38)ve Eisenmenger sendromu dahil sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen KKH-PAH (%13)şeklinde idi. Hastalar çalışmanın başında WHO fonksiyonel sınıf I (n=l9 hasta,%29), sınıfII (n=27 hasta,%42) ya da sınıf III (n=l8 hasta, %28) idi. Çalışmanın başında hastalar PAHilaçları ile tedavi almaktaydılar (en sık tek başına PDE-5 inhibitörü [sildenafil] [%35.9],tek başına bosentan [%10.9], hastaların %10.9'unda bosentan, iloprost ve sildenafilkombinasyonu) ve çalışma boyunca PAHtedavisine devam ettiler.

Çalışmanın başında, çalışmaya dahil edilen hastaların yarısından daha azı (%45.3 = 29/64) diğer PAH-tedavilerini almayıp, tek başına bosentan tedavisi almışlardır.%40.6 PAH kötüleşmesi deneyimlemeksizin 24 hafta boyunca bosentan monoterapisialmaya devam etmiştir. Tüm popülasyonun (64 hasta) dahil edildiği analiz, tedavi süresincepediyatrik spesifik olmayan WHO fonksiyonel sınıf değerlendirmesi (%97 günde 2 kez,%100 günde 3 kez) ve hekimlerin global klinik izlenimlerine (%94 günde 2 kez,%93günde3 kez) dayanarak, hastaların büyük çoğunluğunun en azından stabil kaldığınıgöstermiştir (örn. kötüleşme olmadan). 24. haftada PAH'ın kötüleşmesine (ölüm, akciğernakli veya PAH kötüleşmesi sebebiyle hastanede yatış) dair olay yaşanmayan hasta oranı,günde 2 kez ve günde 3 kez tedavi alan gruplar için sırasıyla%96.9 ve %96.7 idi.

Günde 3 kez 2 mg/kg doz ayarlaması günde 2 kez 2 mg/kg ile kıyaslandığında herhangi bir klinik fayda olduğuna dair kanıt mevcut değildi.

Belge Do Kodu: !ZW56M0FyS3k0SHY3YnUyZl AxaklURG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

17

Persistan pulmoner hipertansiyonlu yenidoğanlarda (YPPH) yapılan çalışma

FUTURE 4 (AC-052-391)

PPHY'li erken ya da miadında yenidoğanlar (gestasyonel yaş 36-42 haftalar) çift kör, plasebo-kontrollü, randomize bir çalışmada değerlendirildi. En az 4 saatlik sürekli inhalenitrik oksit (iNO) tedavisine yetersiz yanıt veren hastalar günde 2 kez 2 mg/kg bosentan(N=13) ya da plasebo ile nasogastrik tüp aracılığıyla ek tedavi almışlardır. HastalariNO'dan tamamen ayrılana ya da tedavi başarısız olana kadar (extra-korporel membranoksijenasyonu [ECMO] ya da alternatif pulmoner vazodilatöre başlanması) en fazla l4 güniçin tedavi edilmişlerdir.

Bosentan grubunda çalışma tedavisine medyan maruziyet 4.5 (0.5-10.0) gün ve plasebo grubunda ise 4.0 (2.5-6.5) gündü.

Bu popülasyonda sonuçlar bosentanın ek bir yarar sağladığını göstermemektedir:

• iNO'dan tamamen ayrılana kadar geçen süre bosentanda medyan 3.7 gün (95% güvenaralığı l.17, 6.95), plaseboda 2.9 gündü (95% güven aralığı l.26, 4.23) (p=0.34)

• Mekanik ventilasyon desteğinden tamamen ayrılana kadar geçen süre bosentanda 10.8 gün (95% güven aralığı 3.21, 12.21), plaseboda 8.6 gündü (95%güven aralığı 3.71, 9.66) (p=0.24)

• Bosentan grubunda, çalışma ilacı ilk dozundan sonra 8 saat içerisinde Oksijenasyon Index değerlerinin artmasına dayandırılarak 1 hastada tedavibaşarısızlığı bildirilmiştir (protokol tanımına göre ECMO ihtiyacı doğmuştur). Buhasta 60 günlük takip döneminde iyileşmiştir.

Epoprostenol ile kombinasyon:

Bosentan ve epoprostenol kombinasyonu iki çalışmada araştırılmıştır: AC-052-355 (BREATHE-2) çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel grup çalışmasıdır veepoprostenol alan ciddi PAH'lı 33 hastada plaseboya karşılık bosentan denemesidir. AC-052-356 (BREATHE-3), 12 haftalık açık etiketli, kontrolsüz bir çalışmadır; 19pediyatrik hastadan 10'u aynı anda hem bosentan hem epoprostenol tedavisi almıştır.Kombinasyonun güvenlilik profili her bir komponent için beklenenle aynıdır vekombinasyon tedavisi çocuklar ve yetişkinlerde iyi tolere edilmiştir. Kombinasyonunklinik faydaları gösterilmemiştir.

Dijital ülseri olan sistemik skleroz hastalarında

İki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma sistemik skleroz ve dijital ülseri (DÜ) bulunan (aktif DÜ ya da DÜ öyküsü bulunan), 122 (AC-052-401[RAPIDS-1] ve 190(AC-052-331[RAPIDS-2]) yetişkin hasta üzerinde

gerçekleştirilmiştir. AC-052-331'de, hastalarda erken başlayan en az bir DÜ olması gerekliydi ve iki çalışmadaki hastaların %85'inin devam eden DÜ'leri vardı. 2x62,5mg bosentan alınan 4 haftadan sonra, iki çalışmada da idame dozu olarak 2x125 mgkullanılmıştır. Bu çift-kör tedavinin süresi AC-052-401'de 16 hafta AC-052-331'de 24hafta idi. Çalışmadan 1 ay öncesi ve çift-kör çalışma süresince tedavilerin sabit kalmasışartıyla, önceki SSc ve DÜ tedavilerine izin verilmiştir.

Çalışmaların primer sonlanımı başlangıçtan sonuna kadar yeni DÜ sayısıdır. Plaseboya kıyasla, bosentan tedavisi, daha az yeni DÜ ile sonuçlanmıştır. AC-052-401'de, 16 haftalık tedavi süresince, bosentan grubunda ortalama 1.4, placebo grubundaortalama 2.7 yeni DÜ oluşmuştur (p=0.0042). AC-052-331'de, 24 hafta boyunca, ilgiliBelge Do Kdegerler^asiylak^a-karş^iV-yeni DÜ' dü'r^p=003M)^tHrik-^tş&lışmBd^/a^adil-b¹€teehtankolunda çoklu yeni DÜ oluşma olasılığı daha azdı ve plaseboya göre yeni DÜ oluşumudaha uzun sürdü. Bosentanın yeni DÜ sayısını azaltmadaki etkisi çoklu DÜ olanlarda

18

daha belirgindi.

İki çalışmada da bosentanın DÜ'lerin iyileşme zamanı üzerine etkisi görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler

Bosentan farmakokinetikleri özellikle sağlıklı denekler üzerinde belgelenmiştir. Hastalarla ilgili sınırlı veriler, yetişkin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarındabosentana maruz kalmanın sağlıklı yetişkin deneklere göre yaklaşık 2 kat daha fazlaolduğunu göstermiştir.

Sağlıklı deneklerde, bosentan doza ve süreye bağlı farmakokinetik özellikler gösterir. Klerensi ve dağılım hacmi artan intravenöz dozla azalır ve zamanla artar. Ağızdankullanım ardından sistemik maruz kalma 500 mg'a kadar doğru orantılıdır. Dahayüksek dozlarda C_max ve EAA değerleri doza oranla daha az artış göstermiştir.

Emilim:

Sağlıklı deneklerde bosentanın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50'dir ve yiyeceklerle alınmasından etkilenmez. Maksimum plazma konsantrasyonuna 3-5 saat içerisindeulaşmaktadır.

Dağılım:

Bosentan plazma proteinlerine, özellikle albümine yüksek oranda (>%98) bağlanır. Bosentan eritrositler içerisine nüfuz etmemektedir.

Dağılım hacmi intravenöz verilen 250 mg dozun ardından belirlenmiştir.

Biyotransformasyon:

Çoklu doz uygulanmasında, bosentan plazma konsantrasyonları kademeli olarak tek doz uygulamasının ardından olanın %50-%65'ine azalır. Bu düşüş muhtemelen metabolizeeden karaciğer enzimlerinin oto-indüksiyonunun bir sonucudur. Kararlı duruma 3-5 güniçinde ulaşılır.

Bosentan üç metabolit oluşturur ve bunlardan yalnızca bir tanesi farmakolojik olarak aktiftir. Bu metabolit esas olarak safra ile değişmeden atılır. Yetişkin hastalarda, aktifmetabolite maruz kalma oranı sağlıklı deneklere oranla daha yüksektir. Kolestaz bulgusuolan hastalarda, aktif metabolite maruz kalma oranı daha da artabilir.

Bosentan, CYP2C9 ve CYP3A4 ve muhtemelen de CYP2C19 ve P-glikoproteini indükler.

In vitro

ortamda, bosentan hepatosit kültürlerinde safra tuzu atım pompasınıinhibe etmektedir.

In vitro

veriler bosentanın test edilen CYP izoenzimleri (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) üzerinde herhangi bir inhibitör etkisinin bulunmadığınıgöstermektedir. Sonuç olarak, bosentanın bu izoenzimler tarafından metabolize edilenilaçların plazma konsantrasyonlarını artırması beklenmez.

19

Eliminasyon:

250 mg tek doz intravenöz uygulamasının ardından klerens değeri 8.2 L/saattir. Son eliminasyon yarı ömrü (t_1/2) ise 5.4 saattir.

Bosentan karaciğerde sitokrom P450 izoenzimleri, CYP2C9 ve CYP3A4 ile elimine olur. Alınan oral dozun %3'ünden daha azı idrar ile atılır.

Özel popülasyonlarda farmakokinetik:

Her bir değişken incelendiğinde, bosentanın farmakokinetik özelliklerinin cinsiyet, vücut ağırlığı, ırk ya da yaş gibi özelliklerden hiçbir şekilde etkilenmesi beklenmez. Film kaplıtabletlerde 2 yaşın altındaki çocuklarla ilgili olarak farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar:

Çalışma AC-052-356 (BREATHE-3) bosentanın film kaplı tablet formülasyonunun tekli ve çoklu oral dozlarının farmakokinetik özelliklerini pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan vevücut ağırlıklarına göre günde 2 kez 2 mg/kg doz ayarlaması yapılan 3 ile 15 yaş arasındaki19 çocuk üzerinde değerlendirmiştir. Bu çalışmada bosentana maruz kalma zaman içerisindebosentanın bilinen oto indüksiyon özelliklerine uyumlu olarak azalmıştır. Günde iki defa31.25, 62.5 veya 125 mg ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda bosentanın ortalama EAA(%CV) değerleri sırasıyla 3,496 (49), 5,428 (79), 6,124 (27) ng*saat/mL olmuş ve günde 2kez 125 mg alan yetişkin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında gözlemlenen 8,149(47) ng*saat/ml değerinden daha düşük kalmıştır. Kararlı durumda 10-20 kg, 20-40 kg ve>40 kg ağırlığındaki pediyatrik hastalardaki sistemik maruz kalma, yetişkin sistemik maruzkalmanın sırasıyla %43, %67 ve %75'ine karşılık gelmiştir.

İkinci bir farmakokinetik çalışmada (AC-052-36 [FUTURE-1]), 2-11 yaş aralığındaki 36 pediyatrik PAH hastası günde iki defa 2 ve 4 mg/kg bosentan ile tedavi edilmişlerdir. Dozoransallığı gözlenmemiştir. Bosentanın kararlı plazma konsantrasyonu 2 ve 4 mg/kg oraldozlarında benzerdir. EAA değerleri günde iki defa 2 mg/kg için 3577 ng*saat/ml ve gündeiki defa 4 mg/kg için ise 3371 ng*saat/ml'dir. Pediyatrik hastalarda bosentana ortalamamaruziyet günde iki defa 125 mg idame dozunda yetişkin hastaların yarısı kadardır, ancakyetişkinlerde maruziyet ile büyük benzerlikler göstermiştir.

AC-052-373 (FUTURE 3) çalışmasında, dağılabilir tabletler kullanılarak, günde iki kez 2 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda bosentana maruziyet, FUTURE 1 çalışmasındakine benzerolmuştur. Toplam popülasyonda (n = 31), günde iki kez 2 mg/kg, günlük 8,535 ng*saat/mLmaruziyet ile sonuçlanmıştır; EAAt 4,268 ng*saat/mL (CV:% 61) idi. 3 ay ile 2 yaşarasındaki hastalarda günlük maruziyet 7,879 ng*saat/ mL; EAAt 3,939 ng*saat/ mL (CV:%72) idi. 3 ay ile 1 yaş arasındaki hastalarda (n = 2) EAAt 5,914 ng*saat/mL (CV:% 85) idi ve1 ile 2 yaş arasındaki hastalarda (n = 7) EAAt 3,507 ng*saat/ mL idi ( CV:% 70). 2 yaşınüzerindeki hastalarda (n = 22), günlük maruziyet 8,820 ng*saat/mL idi; EAAt 4,410 ng*saat/mL idi (CV :% 58). Günde üç kez verilen bosentan 2 mg/kg dozu, maruz kalmayı arttırmadı;günlük maruziyet 7,275 ng*saat/ mL (CV:% 83, n = 27) idi.

BREATHE-3 ve FUTURE 1 ve FUTURE 3 çalışmalarının bulgularına göre pediyatrik hastalarda bosentana maruziyet yetişkinlere göre daha düşük dozlarda plato seviyesineulaşmaktadır ve günde iki defa 2 mg/kg'dan daha yüksek dozlar (günde iki kez 4 mg/kg yada günde üç kez 2 mg/kg) pediyatrik hastalarda bosentana daha yüksek oranda maruz kalma

ile sonuçlanmaz Bu belge

Belge Do Kodu: !ZW56M0FyS3k0SHY3YnUyZl AxaklURG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys20

Yeni doğanlarda yürütülen AC-052-391 (FUTURE 4) çalışmasında, bosentan konsantrasyonları ilk doz aralığının üzerinde yavaş ve sürekli olarak artmış ve düşükmaruziyete neden olmuştur (tam kanda EAA0-12: 164 ng*saat/ mL, n = 11). Kararlı durumda,EAAt 6,165 ng*saat/ mL (CV: 133 %, n=7) idi ve bu 0,6 kan/ plazma dağılım oranını dikkatealındığında günde iki kez 125 mg alan erişkin PAH hastalarında gözlemlenen maruziyetebenzerdir.

Bu bulgulara ait sonuçların hepatotoksisite ile olan ilgisi bilinmemektedir. Cinsiyet ve aynı anda deri altından epoprostenol alımının bosentanın farmakokinetiği üzerinde anlamlı biretkisi bulunmamaktadır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Hafif düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A), farmakokinetikte herhangi bir belirgin değişiklik gözlemlenmemiştir. Sağlıklı deneklere görehafif düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kararlı durumdaki bosentanınEAA değeri %9 daha yüksek ve aktif metabolit olan Ro 48-5033'ün EAA değeri ise %33 daha yüksektir.

Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğunun (Child-Pugh sınıf B) bosentan ve onun primer metaboliti Ro 48-5033'ün farmakokinetiğine etkisi Child-Pugh sınıf B karaciğerfonksiyon bozukluğu olan, portal hipertansiyona bağlı pulmoner hipertansiyonlu 5 hastave karaciğer fonksiyonu normal, diğer sebeplere bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyonuolan 3 hastanın dahil edildiği bir çalışma ile araştırılmıştır. Child-Pugh sınıf B karaciğerfonksiyon bozukluğu olan hastalarda kararlı durumdaki bosentanın ortalama (%95 CI)EAA değeri 360 (212-613) ng.h/mL, (normal karaciğer fonksiyonu olanlarda, ortalama [%95CI] EAA : 76.1 [9.07-638] ng.h/mL'ye göre 4.7 kat daha yüksek) ve aktif metabolit Ro 48-5033'ün ortalama (%95 Cl) EAA değeri 106 (58.4-192) ng.h/ml idi (normal karaciğerfonksiyonu olanlarda ortalama [%95 Cl] EAA 8.57 [1.28-57.2] ng.h/mL'ye göre 12.4kat daha yüksek). Dahil edilen hastaların sınırlı sayıda olması ve yüksek değişkenlikgöstermesine rağmen, bu veriler orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child- Pughsınıf B) olan hastalarda bosentan ve primer metaboliti olan Ro 48-5033'e maruziyetinbelirgin olarak arttığını göstermiştir.

Bosentanın farmakokinetiği Child-Pugh sınıf C karaciğer bozukluğu olan hastalarda incelenmemiştir. Bosentan orta dereceden şiddetliye karaciğer fonksiyon bozukluğu olan(örn.Child-Pugh sınıf B ya da C) hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

İleri düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-30 ml/dak), bosentan plazma konsantrasyonları yaklaşık %10 oranında azalmaktadır. Bu hastalarda bosentanmetabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonuna sahip deneklerlekarşılaştırıldığında 2 kat daha artmaktadır. Böbrek bozukluğu olan hastalar için özel bir dozayarlamasına gerek bulunmamaktadır. Diyaliz hastalarıyla ilgili olarak herhangi bir klinikdeneyim yoktur. Fizikokimyasal özellikleri ve yüksek derecede proteine bağlanma özelliğigöz önüne alındığında, bosentanın dolaşımdan önemli oranda diyaliz yoluyla atılmasıbeklenmez (Bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fareler üzerinde yapılan 2 yıllık karsinojenite çalışmaları erkeklerde (dişilerde değil),

i i • , i - i Bu belge, güvanli elektfonik imza ile imzalanmıştır., ii ^_A \,\

konsantrasyonlarında, karaciğer hücrelerinde adenom ve karsinom oluşumunda artış olduğunu göstermiştir. Sıçanlarda, 2 yıl boyunca oral bosentan alımı erkeklerde

21

(dişilerde değil), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından 9-14 katı plazma konsantrasyonlarında, tiroid foliküler hücre adenom ve karsinomundaküçük ama belirgin artış göstermiştir. Bosentan genotoksisite testlerinde negatif sonuçvermiştir. Sıçanlarda bosentan ile tetiklenen hafif düzeyde tiroid hormonal dengesizlikbulgularına rastlanmıştır. Bununla birlikte, bosentanın insanlarda tiroid fonksiyonunu(tiroksin, TSH) etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Bosentanın mitokondriyal fonksiyon üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Bosentan insanlarda terapötik dozda elde edilen plazma konsantrasyonlarının 1.5 kat daha fazla plazma seviyelerinde sıçanlarda teratojenik etki göstermiştir. Baş, yüz veana damarlarda malformasyon da dahil olmak üzere teratojenik etkiler doza bağlıolarak ortaya çıkmaktadır. Malformasyon oluşumundaki benzerlikler diğer ET reseptörantagonistleri ile ve ET geni silinmiş farelerde de gözlemlenmiştir ve bu sonuç sınıfetkisi olduğunu işaret eder. Hamile kalma olasılığı bulunan kadınlarda gerekliönlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.6).

Kemirgenlerde testiküler tübüler atrofi ve fertilitenin bozulması endotelin reseptör antagonistlerinin kronik kullanımıyla bağlantılıdır.

İnsanlarda beklenen terapötik düzeyin sırasıyla 21 ve 43 katı maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlar üzerinde yapılan fertilite çalışmalarında sperm sayısı, motilitesi veyaşayabilirliği ya da fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gözlemlenmediği gibi, önimplantasyon embriyo ya da implantasyon gelişimi üzerinde de herhangi bir adversetkisine rastlanmamıştır.

Ağızdan 2 yıl 125 mg/kg/gün (insanlarda tavsiye edilen maksimum dozun (İTMD) yaklaşık 4 katı ve test edilen en düşük dozlar) kadar düşük dozlarda bosentan verilensıçanlarda testiküler tübüler atrofi insidansının hafif arttığı gözlemlenirken 6 ay için1500 mg/kg/gün (İTMD'nin yaklaşık 50 katı) kadar yüksek dozlarda bu bulguyarastlanmamıştır. Sıçanların doğum sonrası 4. günden erişkinliğe kadar tedaviedildikleri ergenlik sıçan toksisite çalışmasında testis ve epididimis mutlak ağırlığındaazalma ve epididimis sperm sayısında düşme gözlemlenmiştir. NOAEL insan terapötikmaruziyetinin sırasıyla 21 (doğum donrası 21. günde) ve 2.3 katlarında (doğum sonrası69. günde) idi.

Ancak doğum sonrası 21. günde insan terapötik maruziyetinin 7 (erkek) ve 19 (kadın) katında genel gelişim, büyüme, duyusal, kognitif fonksiyon ve üreme performansındahiçbir etki gözlemlenmemiştir. Yetişkin yaşta (doğum sonrası 69. gün) PAH'lıçocuklarda terapötik mazuriyetin 1.3 (erkek) ve 2.6 (kadın) katlarında bosentanınetkisi saptanmamıştır.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası Pre-jelatinize nişastaSodyum nişasta glikolatPovidon K30Poloksamer 188Gliserol dibehenat

, , Bu belge

Magnezyum stearat

Hipromelloz

Triasetin

22

Talk

Titanyum dioksit (E 171)

Sarı demir oksit (E 172)

Kırmızı demir oksit (E 172)

Etil selüloz

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Beyaz opak PVC/PE/PVDC-Aluminyum folyodan oluşan blister, 56 film kaplı tablet içeren karton kutularda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği"ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2015/154

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.02.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23