Abyga 500 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ABYGA 500 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir film kaplı tablet:

Etkin madde:

Abirateron asetat.........................................................500 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)....................397,3 mg

Kroskarmelloz sodyum...............................................85,8 mg

Sodyum lauril sülfat...................................................57,2 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Mor renkli, oval biçimli bikonveks, tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ABYGA, prednizolon ile birlikte aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir,

- Hormonal tedaviye duyarlı ancak kemoterapi için uygun olmayan* metastatik prostatkanserli hastalarda progresyona kadar

- Hormonal tedaviye ve sonrasında dosetaksel temelli kemoterapiyle progresyonun PSA veradyolojik görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği, ECOG performans skorunun (0-1)olduğu ve testosteron düzeyinin kastrasyon seviyesinde olduğu gösterilmiş metastatikprostat kanserli hastalarda

- Kastrasyona dirençli progresyonun PSA ve/veya görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği vetestosteron düzeyi kastrasyon seviyesinde olan (<50 ng/dL), kemoterapi için uygunolmayan* metastatik prostat kanserli hastalarda progresyona kadar endikedir.

*Kemoterapi için uygun olmayan hastalar:

- ECOG performans durumu > 1 olan hastalar,

- Kreatinin klerensi < 45 mL/dk olan hastalar,

- Nötrofil sayısı < 1.500/mm³ ve/veya trombosit düzeyi < 100.000/mm³ olan hastalar,

- Karaciğer rezervi düşük olan hastalar.

1 / 30

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Bu tıbbi ürün uygun bir sağlık mesleği mensubu tarafından reçete edilmelidir.

ABYGA günde tek seferde 1.000 mg (iki adet 500 mg tablet) olarak yutulmalı ve yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (uygulama şekli bölümüne bakınız). ABYGA'nın yiyeceklerle birliktealınması ilaca sistemik maruziyeti arttırır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Prednizolon dozu

ABYGA, metastatik hormona duyarlı prostat kanserli hastalarda günde 5 mg prednizolon ile birlikte kullanılır.

ABYGA, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda günde 10 mg prednizolon ile birlikte kullanılır.

Cerrahi kastrasyon uygulanmamış hastalarda tedavi sırasında luteinizan hormon serbestleyici hormon (LHRH) analoğu ile tıbbi kastrasyona devam edilmelidir.

Önerilen izlem

ABYGA ile tedaviye başlamadan önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hastalar kan basıncı,serum potasyumu ve sıvı retansiyonu açısından aylık olarak izlenmelidir. Bununla birlikte,konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı bir risk taşıyan hastalar tedavinin ilk 3 ayı boyuncaiki haftada bir, daha sonra ise ayda bir kere izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Daha önceden hipokalemisi olan ya da ABYGA tedavisi sırasında hipokalemi gelişen hastalarda, hastanın potasyum düzeyinin 4 mM ve üzerinde tutulması değerlendirilmelidir.

Hipertansiyon, hipokalemi, ödem ve diğer mineralokortikoid dışı toksisiteler dahil olmak üzere, Derece 3 ve üzerinde toksisite gelişen hastalarda, tedavi durdurulmalı ve uygun tıbbi tedaviyebaşlanmalıdır. Toksisite semptomları Derece 1 ya da başlangıç düzeyine dönünceye kadarABYGA tedavisine yeniden başlanmamalıdır.

ABYGA veya prednizolonun günlük dozunun alınmasının unutulması durumunda, tedaviye ertesi gün olağan günlük dozla devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

ABYGA ağızdan alınır.

ABYGA, yemeklerden en az 1 saat önce ya da yemekten en az 2 saat sonra alınmalıdır. Tabletler bütün olarak suyla yutulmalıdır.

2 / 30

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hepatotoksisite

ABYGA tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda (alanin aminotransferaz [ALT] veya aspartat aminotransferaz [AST] düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 5 katındanfazla yükselmesi) tedavi hemen durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğer fonksiyon testleritedaviye başlamadan önceki başlangıç değerlerine döndükten sonra tedaviye azaltılmış dozlagünde 500 mg (bir tablet) olarak başlanabilir. Tedaviye yeniden başlanan bu hastalarda serumtransaminaz düzeyleri, tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ise ayda birölçülmelidir. Azaltılmış 500 mg'lık günlük dozla da hepatotoksisite tekrarlarsa, tedavi tümüylekesilmelidir.

Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) tedaviye hemen sonverilmeli ve ABYGA ile yeniden tedavi uygulanmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Önceden hafif şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A) doz ayarlamasına gerek yoktur.

Orta şiddette karaciğer yetmezliğinin (Child Pugh sınıf B), abirateron asetatın oral yoldan tek doz halinde 1.000 mg alınması sonrası abiraterona sistemik maruziyeti yaklaşık dört katarttırdığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilikve etkililiğini gösteren bir veri bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda doz ayarlamasıöngörülemez. ABYGA kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddettekaraciğer yetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).ABYGA şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Ancak prostat kanserli ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadır. Butür hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediğinden ABYGA'nın çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Abirateron asetata veya bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık varsa,

3 / 30

- Gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.6),

- Ağır karaciğer yetmezliği olanlarda [Child-Pugh sınıf C (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2)]kontrendikedir.

- ABYGA ile prednizolon Ra-223 ile kombine kullanımda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipokalemi, sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

Abirateron asetat, CYP17 inhibisyonu sonucunda (bkz. Bölüm 5.1) artan mineralokortikoid düzeylerinin bir sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna (bkz. Bölüm4.8) yol açabilir. Abirateron asetat ile birlikte kortikosteroid uygulanması, adrenokortikotropinhormon (ACTH) salgılanmasını baskılayarak bu advers etkilerin görülme sıklığı ve şiddetindebir azalma sağlar. Kan basıncının yükselmesi, hipokalemi (örneğin kardiyak glikozidlerikullanan hastalar) veya sıvı retansiyonu (örneğin kalp yetmezliği olan hastalar, ağır veyaunstabil anjina pektoris, yakın zamanda miyokard infarktüsü veya ventriküler aritmi ve ağırböbrek yetmezliği) nedeniyle altta yatan tıbbi durumu risk altına girebilecek hastalar tedaviedilirken dikkatli olunmalıdır.

ABYGA kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard infarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdananlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabilanjinası olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (çalışma301) ya da Sınıf II'den IV'e kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan ya da kardiyakejeksiyon fraksiyonu

%

50'nin altında olan hastalar Faz 3 çalışmalara dahil edilmemiştir.Medikal terapi gerektiren atriyal fibrilasyonu veya diğer kardiyak aritmisi olan hastalar çalışma3011 ve 302'den çıkarılmıştır. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) % 50'nin altında olanhastalar ya da New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (çalışma301'de) ya da NYHA Sınıf II'den IV'e kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan hastalardagüvenlilik değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı risk taşıyan hastaların tedavi edilmesinden önce (örneğin, kalp yetmezliği, kontrol altına alınamayan hipertansiyon ya da iskemik kalp hastalığıgibi kalp olayları), kalp fonksiyonunun bir değerlendirmesinin yapılması düşünülmelidir(örneğin, ekokardiyogram). ABYGA ile tedaviden önce, kalp yetmezliği tedavi edilmeli ve kalpfonksiyonu optimuma çıkarılmalıdır. Hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonudüzeltilmeli ve kontrol altına alınmalıdır. Tedavi sırasında, 3 ay süreyle 2 haftada bir ve dahasonra ayda bir kere olmak üzere kan basıncı, serum potasyum, sıvı retansiyonu (kilo artışı,periferik ödem) ve diğer konjestif kalp yetmezliği bulgu ve belirtileri izlenmeli ve anormalliklerdüzeltilmelidir. Abirateron asetat ile ilişkili hipokalemi görülen hastalarda QT uzamasıgözlenmiştir. Kalp fonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir azalma olması durumunda, kalpfonksiyonu klinik endikasyona göre değerlendirilmeli, uygun tedavi başlatılmalı ve ABYGAtedavisinin kesilmesi değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

4 / 30

Hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği

Kontrollü klinik çalışmalarda karaciğer enzimlerinde ilacın kesilmesine ya da doz değişikliğine neden olan belirgin artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ABYGA ile tedaviye başlamadanönce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, dahasonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hepatotoksisitenin klinik belirti veya bulgularıgörülür görülmez, hemen serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir. Tedavinin herhangi biryerinde ALT ya da AST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın (NÜS) 5 katından fazlayükselen hastalarda ABYGA tedavisine hemen ara verilmeli ve karaciğer fonksiyonlarıyakından takip edilmelidir.

ABYGA ile yeniden tedaviye ancak karaciğer fonksiyon testleri başlangıç değerlerine döndüğünde ve azaltılmış dozlarla başlanabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) ABYGA tedavisikesilmeli ve bir daha başlatılmamalıdır.

Klinik çalışmalara aktif veya semptomatik viral hepatiti olan hastalar dahil edilmemiştir; bu nedenle abirateron asetatın bu popülasyonda kullanımını destekleyen bir veri bulunmamaktadır.

Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğini gösteren bir veribulunmamaktadır. Abirateron asetat kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, ortaşiddette karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2ve 5.2). ABYGA şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm4.2, 4.3 ve 5.2).

Akut karaciğer yetmezliği ve fulminant hepatit tanımlayan az sayıda pazarlama sonrası rapor mevcuttur. Bunların bazıları ölümle sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8)

Kortikosteroidin geri çekilmesi ve stresli durumların karşılanması

Prednizolon tedavisinin kesilmesi durumunda dikkatli olunması ve adrenokortikal yetmezlik gelişmemesi için hastaların izlenmesi önerilir. Kortikosteroidler kesildikten sonra ABYGAtedavisine devam edilecekse, hastalar mineralokortikoid fazlalığına bağlı semptomlar açısındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4

Mineralokortikoidfazlalığına bağlı hipertansiyon, hipopotasemive sıvı retansiyonu

başlığı).

Prednizolon kullanan hastalarda olağan dışı stres ortaya çıktığında, bu stresli durum öncesinde, sırasında ve sonrasında kortikosteroid dozunun arttırılması gerekebilir.

Kemik dansitesi

İleri evre metastatik prostat kanseri olan erkeklerde kemik dansitesinde azalma görülebilir. ABYGA'nın bir glukokortikoid ile birlikte kullanımı bu etkiyi arttırabilir.

5 / 30

Daha önceden ketokonazol kullanımı

Daha önceden prostat kanseri için ketokonazol kullanmış olan hastalarda daha düşük yanıt oranları beklenebilir.

Hiperglisemi

Glukokortikoid kullanımı hiperglisemiyi artırabileceğinden, diyabetli hastalarda kan şekeri sıklıkla ölçülmelidir.

Hipoglisemi

Diyabet hastalığı olup da pioglitazon veya repaglinid alan hastalara abirateron artı prednizon/prenizolon uygulandığında hipoglisemi vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5); bunedenle diyabetli hastalarda kan şekeri takibi yapılmalıdır.

Kemoterapi ile kullanım

ABYGA'nın sitotoksik kemoterapi ile eşzamanlı olarak kullanılmasının güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Potansiyel riskler

ABYGA ile tedavi görenler de dahil, prostat kanseri olan erkeklerde anemi ve cinsel işlev bozukluğu görülebilir.

İskelet kası etkileri

Abirateron asetat ile tedavi gören hastalarda miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Bu olayların çoğu tedavinin ilk 6 ayında ortaya çıkmış ve abirateron asetatın kesilmesindensonra düzelmiştir. Miyopati/rabdomiyoliz ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlı tedavigören hastalarda dikkatli olunması önerilir.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim

Azalmış ABYGA maruziyeti riski nedeniyle, başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Abirateron ve prednizolonun Ra-223 ile kombinasyonu

Ra-223 ile kombinasyon halinde abirateron ve prednizolon ile tedavi, asemptomatik veya hafif semptomatik prostat kanseri hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda gözlendiği üzere artmışkırık riski ve artmış mortalite eğilimi nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

ABYGA'nın prednizolon ile kombine kullanıldığı son dozunu takiben en az 5 gün süreyle ardışık tedavide Ra-223 başlanması önerilmemektedir.

Yardımcı maddelere karşı intolerans

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

6 / 30

Bu tıbbi ürünün iki tabletlik her bir dozu 23,46 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yiyeceklerin abirateron asetat üzerindeki etkisi

ABYGA'nın yiyeceklerle birlikte alınması abirateron asetatın emilimini anlamlı derecede arttırır. ABYGA'nın yiyeceklerle birlikte alınması halindeki etkililik ve güvenliliğigösterilmemiştir, bu yüzden ABYGA yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve5.2).

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Diğer ilaçların abirateron maruziyetlerini etkileme potansiyeli

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile önce 6 gün boyunca günde bir kere 600 mg dozunda tedavi edilen ve takiben tek bir 1.000 mg'lık abirateron asetat dozu verilen sağlıklıgönüllülerde yürütülen bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, ortalama abirateronplazma EAA® değeri

%

55 azalmıştır.

Başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (örneğin; fenitoin, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital,St. John's wort (sarı kantaron -

Hypericum perforatum).

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen ayrı bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün eşzamanlı uygulaması abirateron üzerinde klinikolarak anlamlı bir etki yaratmamıştır.

Abirateronun diğer ilaçların maruziyetini etkileme potansiyeli

Abirateron, hepatik ilaç metabolize eden CYP2D6 ve CYP2C8 enzimlerinin bir inhibitörüdür. Abirateron asetatın (artı prednizolon) tek dozda alınan CYP2D6 substratı dekstrometorfanüzerindeki etkisini belirlemek için yapılan bir çalışmada, dekstrometorfanın sistemikmaruziyetinin (EAA) yaklaşık 2,9 kat arttığı bildirilmiştir. Dekstrometorfanın aktif metabolitidekstrorfanın EAA24'ü ise yaklaşık % 33 artmıştır.

ABYGA, özellikle dar terapötik indekse sahip ilaçlar olmak üzere, CYP2D6 tarafından aktive veya metabolize edilen ilaçlarla birlikte alındığında dikkatli olunmalıdır. CYP2D6 tarafındanmetabolize edilen dar terapötik indekse sahip ilaçların dozunun azaltılmasıdeğerlendirilmelidir. CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlara örnek olarak metoprolol,propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekanid, kodein,oksikodon ve tramadol gösterilebilir (kodein, oksikodon ve tramadolun aktif analjezikmetabolitlerinin oluşabilmesi için CYP2D6 gereklidir).

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir CYP2C8 ilaç etkileşim çalışmasında, pioglitazon 1.000 mg'lık tek doz abirateron asetat ile birlikte verildiğinde, pioglitazonun EAA değeri % 46 artmışve pioglitazonun aktif metabolitleri olan M-III ve M-IV için EAA değerleri % 10 azalmıştır.Bu sonuçlar, abirateron asetat ağırlıklı olarak CYP2C8 ile elimine edilen ilaçlarla kombine

7 / 30

edildiğinde maruziyette klinik olarak anlamlı artışların beklenmediğini gösteriyor olsa da, CYP2C8 substratı olan dar terapötik aralıklı ilaçlar ile birlikte ABYGA kullanılmasıdurumunda hastalar toksisite semptomları açısından izlenmelidir.

İn vitro

ortamda, abirateronun majör metabolitleri olan abirateron sülfat ve N-oksit abirateron sulfatın karaciğer alım transporteri OATP1B1'i inhibe ettiği ve sonuçta da OATP1B1tarafından elimine edilen ilaçların konsantrasyonlarını artırabileceği gösterilmiştir. Transportertemelli etkileşimi teyit edecek klinik veri yoktur.

QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile kullanımı

Androjen azaltma tedavisi QT aralığını uzattığından, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile ABYGA verirken veya sınıf IA (örn. kinidin, disopiramid) ya da sınıf III (örn. amiadoron,sotalol, dofetilid, ibutilid) gibi Torsade de pointes indükleyebilecek antiaritmatik ürünler,metadon, moksifloksasin, antipsikotikler gibi ürünler ile verilirken dikkatli olunması önerilir.

Spironolakton ile kullanım

Spironolakton androjen reseptörüne bağlanır ve prostat spesifik antijen (PSA) seviyelerini artırabilir. ABYGA ile kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

ABYGA kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir. ABYGA gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Gebelikte ABYGA kullanımına ilişkin klinik bir veri mevcut değildir ve ABYGA çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanım için bir ilaç değildir.

ABYGA ya da metabolitlerinin semen ile salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. Hastanın gebe bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda kondom kullanması gerekir. Hastanın çocukdoğurma potansiyeli bulunan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda etkili bir doğumkontrol yöntemine ek olarak kondom kullanması gerekir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarüreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik dönemi

ABYGA kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir ve gebelik döneminde ya da gebelik potansiyeline sahip kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

8 / 30

Laktasyon dönemi

ABYGA kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Abirateron erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyi etkilemiş olmakla birlikte bu etkiler tamamen geri dönüşümlü olmuştur (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ABYGA'nın araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Birleştirilmiş Faz 3 çalışmalarının istenmeyen yan etkiler üzerindeki bir analizinde, abirateron asetat ile hastaların % 10'unda veya fazlasında gözlemlenen istenmeyen etkiler; periferik ödem,hipokalemi, hipertansiyon, idrar yolu enfeksiyonu ve alanin aminotransferaz düzeylerindeyükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselmedir.

Diğer önemli advers etkiler arasında kalp hastalıkları, hepatotoksisite, kırıklar ve alerjik alveolit bulunur.

Abirateron asetat, etki mekanizmasının farmakodinamik sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna neden olabilir. Faz 3 çalışmalarında, abirateron asetat iletedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalara oranla beklenen mineralokortikoidadvers etkiler daha yaygın olarak görülmüştür. Çalışmada hipokalemi abirateron asetatalanlarda

%%%

22 ikenplasebo alanlarda % 16 ve sıvı retansiyonu (periferik ödem) abirateron asetat alanlarda % 23iken plasebo alanlarda % 17 olarak bildirilmiştir. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda,Grad 3 ve 4 hipokalemi (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre), % 6 iken plasebo alanlarda% 1; abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda Grad 3 ve 4 hipertansiyon (CTCAE, versiyon4.0 sınıflamasına göre) % 7 iken plasebo alanlarda % 5; abirateron asetat ile tedavi edilenhastalarda Grad 3 ve 4 sıvı retansiyonu (periferal ödem) % 1 iken plasebo alanlarda % 1 olarakgözlemlenmiştir. Mineralokortikoid reaksiyonlar tıbbi tedaviyle genellikle başarıylayönetilebilmiştir. Kortikosteroidlerin birlikte kullanılması bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkve şiddetini azaltır (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların özeti

Luteinizan hormon salgılayıcı hormon (LHRH) agonistinin kullanılmakta olduğu ya da daha önceden orşiektomi tedavisi uygulanmış ileri evre metastatik prostat kanserli hastalardakiçalışmalarda abirateron asetat, düşük doz prednizolon (endikasyona bağlı olarak günlük 5 veya10 mg) ile kombine olarak günde 1.000 mg dozunda kullanılmıştır.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde gözlenen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre listelenmiştir. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın

9 / 30

olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu

Yaygın: Sepsis

İnlimin sistem hastalıkları

Bilinmiyor: Anaflaktik reaksiyonlar

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Adrenal yetmezlik

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipokalemi

Yaygın: Hipertrigliseridemi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kalp yetmezliği*, anjina pektoris, atrial fibrilasyon, taşikardi

Yaygın olmayan: Diğer aritmiler

Bilinmiyor: Miyokard infarktüs, QT uzaması (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Alerjik alveolit^a

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare

Yaygın: Dispepsi

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veya aspartat

aminotransferaz düzeylerinde yükselme^b Seyrek:Fulminant hepatit, akut karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyopati, rabdomiyoliz

10 / 30

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Hematüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferik ödem

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Kırıklar**

* Kalp yetmezliği aynı zamanda konjestif kalp yetmezliği, sol ventriküler disfonksiyon ve ejeksiyon fraksiyonunda azalmayı da içermektedir.

**Kırıklar, osteoporozu ve patolojik kırık dışındaki tüm kırıkları içerir.

^a Pazarlama sonrası deneyimden spontan bildirimler

^b Alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, ALT düzeyinde yükselmeyi, AST düzeyinde yükselmeyi ve anormal karaciğerfonksiyonunu içerir.

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki Grad 3 advers ilaç reaksiyonları (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) görülmüştür:

%

5 hipokalemi; % 2 idrar yoluenfeksiyonu, % 4 alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferazdüzeyinde yükselme, % 6 hipertansiyon, % 2 kırık; % 1 periferik ödem, kalp yetmezliği veatrial fibrilasyon. CTCAE (versiyon 4.0) Grad 3 hipertrigliseridemi ve anjina pektoris hastaların% 1'inden azında meydana gelmiştir. Hastaların % 1'inden azında Grad 4 idrar yoluenfeksiyonu, alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferazdüzeyinde yükselme, hipokalemi, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon ve kırıklar görülmüştür.

Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hipertansiyon daha yüksek bir insidansta gözlemlenmiştir. Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hastaların % 36,7'sindehipertansiyon rapor edilmişken, çalışma 301 ve 302'de sırasıyla % 11,8 ve % 20,2'idi. Hormonaduyarlı popülasyonda hastaların % 20,4'ünde hipokalemi gözlemlenmişken (çalışma 3011),çalışma 301 ve 302'de sırasıyla % 19,2 ve % 14,9'idi.

ECOG2 performans durum skoru temel olan alt grup hastalarda ve ayrıca yaşlı hastalarda (>75 yaş), yan etkilerin görülme insidansı ve düzeyi daha yüksekti.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Kardiyovasküler etkiler

Abirateron asetat ile yürütülen üç Faz 3 çalışmasında da, hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard infarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığı olan, son6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabil anjinası olan, New York KalpCemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği (çalışma 301) ya da Sınıf II ila IV kalpyetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyon ölçümü % 50'dendüşük olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya alınan diyabet, miyokard

11 / 30

infarktüsü, serebrovasküler olay ve ani kardiyak ölüm riski olan tüm hastalara (hem aktif ilaç, hem de plasebo alanlar) aynı zamanda öncelikle LHRH agonistleri kullanılarak androjenazaltma tedavisi uygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında kardiyovasküler advers reaksiyonlarınsıklığı abirateron asetat alanlarda ve plasebo alanlarda aşağıdaki gibi bulunmuştur: atriyalfibrilasyon % 2,6 ve % 2; taşikardi,

%

1,9 ve % 1; anjina pektoris % 1,7 ve % 0,8; kalpyetmezliği % 0,7 ve % 0,2 ve aritmi, % 0,7 ve % 0,5.

Hepatotoksisite

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda ALT, AST ve total bilirubin düzeylerinde yükselmeyle seyreden hepatotoksisite bildirilmiştir. Faz 3 klinik çalışmalarında, abirateronasetat alan hastaların yaklaşık % 6'sında tipik olarak tedaviye başladıktan sonraki ilk 3 aydaGrad 3 ve 4 karaciğer toksisitesi (örneğin, ALT ve AST düzeylerinde normal kabul edilen üstsınırın 5 katından fazla yükselme veya bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın1,5 katından fazla yükselme) bildirilmiştir. Çalışma 3011'de, abirateron asetat ile tedavi edilenhastaların % 8,4'ünde Grad 3 ve 4 hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Abirateron asetat alanhastalardan onunda hepatotoksisite sebebiyle tedavi sonlandırılmıştır; bunlardan ikisi Grad 2hepatotoksisite, altı tanesi Grad 3 hepatotoksisite ve 2 tanesi Grad 4 hepatotoksisitedir. Çalışma3011'de hepatotoksisite sebebiyle ölen hasta olmamıştır. Faz 3 klinik çalışmalarında, başlangıçALT veya AST düzeyleri yüksek olan hastalarda, başlangıç değerleri normal olanlara görekaraciğer fonksiyon testlerinde artış olasılığı daha yüksek olmuştur.

ALT veya AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselme olduğunda ya da bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 3 katından fazlayükselme olduğunda abirateron asetat tedavisine ara verilmiş ya da kesilmiştir. İki vakadakaraciğer fonksiyon testlerinde belirgin yükselmeler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). Başlangıçdeğerleri normal olan bu iki hastada ALT veya AST düzeyleri normal üst sınır değerlerin 15 ila40 katı ve bilirubin düzeyleri ise normal üst sınır değerlerin 2 ila 6 katı yükselmiştir. Abirateronasetat tedavisinin kesilmesinden sonra, her iki hastada da karaciğer fonksiyon testleri normaledönmüş ve hastalardan birinde bu defa yükselme olmaksızın abirateron asetat ile yeniden tedaviuygulanabilmiştir. Çalışma 302'deki abirateron asetat ile tedavi edilen 35 (% 6,5) hastada, Grad3 veya 4 ALT ya da AST yükselmeleri gözlemlenmiştir. Aminotransferaz yükselmeleri 3 hasta(son abirateron asetat dozundan yaklaşık 3 hafta sonra yeni çoklu karaciğer metastazı olan 2 veAST yükselmesi olan 1 hasta) hariç tüm hastalarda normale dönmüştür. Faz 3 klinikçalışmalarında, ALT ve AST artışları veya karaciğer fonksiyonlarında anormallik nedeniyletedaviyi kesme oranları abirateron asetat alan hastalar için % 1,1, plasebo alan hastalar için ise% 0,6 olarak bildirilmiştir; hepatotoksisite olaylarına bağlı hiçbir ölüm vakası bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda başlangıçta hepatiti ya da karaciğer fonksiyon testlerinde anlamlı anormallikleri olan hastalar hariç tutulmak suretiyle hepatotoksisite riski azaltılmıştır. Çalışma3011'de, başlangıç ALT ve AST değerleri NÜS'ün 2,5 katından fazla olan hastalar, bilirubindeğerleri normal kabul edilen üst sınırın 1,5 katından fazla olan hastalar ve aktif veyasemptomatik viral hepatit veya kronik karaciğer hastaları; karaciğer fonksiyon bozukluğunabağlı assit veya kanama bozukluğu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Çalışma 301'de,başlangıç ALT ve AST düzeyleri karaciğer metastazının olmadığı durumlarda normal kabul

12 / 30

edilen üst sınırın > 2,5 katı, metastaz olanlarda ise normal kabul edilen üst sınırın > 5 katı olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışma 302'de, karaciğer metastazı olanlar ve başlangıçALT ve AST düzeyleri > 2,5 x NÜS olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Klinik çalışmayaalınan hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormalleşme olduğunda ise, bu hastalarıntedavileri kesilmiş ve ancak karaciğer fonksiyon testleri tedavinin başlangıcındaki düzeylerinedöndükten sonra yeniden tedavi almalarına izin verilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). ALT ve ASTdüzeyleri normal kabul edilen üst sınırın 20 katından fazla yükselen hastalarda yeniden tedaviuygulanmamıştır. Bu tür hastalarda tedaviye yeniden başlamanın güvenliliği bilinmemektedir.Abirateron asetat tedavisi sırasında gelişen hepatotoksisitenin mekanizması bilinmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Abirateron asetat ile doz aşımına dair insan deneyimi sınırlıdır.

Spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda ABYGA uygulaması durdurularak aritmilerin, hipokalemi ve sıvı retansiyonunun bulgu ve belirtilerinin izlenmesi de dahil olmak üzere geneldestekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyonları da değerlendirilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavisi, diğer hormon antagonistleri ve ilişkili ajanlar ATC kodu: L02BX03

Etki mekanizması

Abirateron asetat (ABYGA)

in vivo

olarak bir androjen biyosentez inhibitörü olan abiraterona dönüşür. Spesifik olarak abirateron 17a-hidroksilaz/C17,20-liyaz (CYP17) enzimini seçiciolarak inhibe eder. Bu enzim testiküler, adrenal ve prostatik tümör dokularında eksprese olurve androjenin biyosentezi için gereklidir. CYP17 enzimi, sırasıyla 17a-hidroksilasyon veC17,20 bağının kırılmasıyla pregnenolon ve progesteronun testosteron prekürsörleri olanDHEA ve androstenediona dönüşümünü katalize eder. CYP17 inhibisyonu aynı zamandaadrenaller tarafından mineralokortikoid üretiminde artışa da yol açar (bkz. Bölüm 4.4).

Androjene duyarlı prostat karsinomu, androjen düzeylerini azaltan tedaviye yanıt verir. LHRH agonistleri ya da orşiektomi gibi androjen azaltıcı tedaviler, testislerdeki androjen üretiminiazaltmalarına rağmen, adrenaller ya da tümör dokusundaki androjen üretimini etkilemezler.LHRH agonistleri (ya da orşiektomi) ile birlikte abirateron asetat tedavisi uygulandığındaserum testosteron düzeyleri (ticari testlerle ölçüldüğünde) saptanabilir düzeylerin altına düşer.

13 / 30

Farmakodinamik etkiler

Abirateron asetat, serum testosteron ve diğer androjen seviyelerini, tek başına LHRH agonistleri ya da orşiektomi ile elde edilen seviyelerin altına düşürür. Bu, androjen biyosenteziiçin gerekli olan CYP17 enziminin selektif olarak inhibe edilmesinin bir sonucudur. Prostatspesifik antijen (PSA) prostat kanserli hastalarda bir biyogösterge olarak kullanılır. Daha öncetaksanlarla yapılan kemoterapiden fayda görmeyen hastalarda gerçekleştirilen bir Faz 3 klinikçalışmada, abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların

%%

10'unda sağlanabilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Abirateron asetatın etkililiği metastatik hormona duyarlı prostat kanseri (mHDPK) ve metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK) olan hastalarda gerçekleştirilenplasebo kontrollü çok merkezli randomize üç Faz 3 çalışmayla (çalışma 3011, 302 ve 301)gösterilmiştir. Çalışma 3011'e, yüksek riskli prognostik faktörlere sahip yeni tanı almış(randomizasyondan önceki 3 ay içerisinde) mHDPK'li hastalar dahil edilmiştir. Yüksek riskliprognoz aşağıdaki 3 risk faktöründen en az 2'sine sahip olmak olarak tanımlanmıştır: (1)Gleason skorunun > 8 olması; (2) kemik taramasında 3 veya daha fazla lezyon olması; (3)ölçülebilir visseral (lenf nodu hastalığı hariç) metastaz olması. Aktif tedavi kolunda, standarttedavi olan ADT'ye (LHRH agonisti veya orşiektomi) ilave olarak, abirateron asetat günde1 .000 mg dozunda, günde tek doz 5 mg düşük doz prednizon ile kombine olarak uygulandı.Kontrol kolundaki hastalara abirateron asetat ve prednizon yerine ADT ve plasebo verildi.Çalışma 301'e daha önceden dosetaksel kullanmış hastalar, çalışma 302'ye ise daha öncedosetaksel kullanmamış hastalar dahil edilmiştir. Hastalar bir LHRH agonisti kullanıyorlardıya da daha önce orşiektomi olmuşlardı. Aktif tedavi uygulanan kolda, abirateron asetat, gündeiki defa 5 mg düşük doz prednizon ya da prednizolonla kombine olarak günde 1.000 mgdozunda kullanıldı. Kontrol grubundaysa plaseboya ek olarak günde iki defa 5 mg düşük dozprednizon ya da prednizolon uygulandı.

Serum PSA konsantrasyonlarındaki değişiklikler bağımsız olarak her zaman klinik faydayı göstermeyebilir. Bu nedenle, tüm çalışmalarda hastaların aşağıda verilen tedavi kesilmekriterlerini karşılamalarına kadar tedaviye devam etmeleri önerilir.

Spironolakton androjen reseptörüne bağlandığından ve PSA seviyelerini artırabileceğinden, tüm çalışmalarda spironolakton kullanımına izin verilmedi.

Çalışma 3011 (yeni tanı almış yüksek riskli mHDPK hastaları)

Çalışma 3011'e (n=1.199) dahil edilen hastaların medyan yaşı 67 idi. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların 832'si (% 69,4) beyaz ırka mensup, 246'sı (% 20,5) Asyalı, 25'i (%2,1) Siyahi veya Afro Amerikan, 80'i (% 6,7) diğer, 13'ü (% 1,1) bilinmeyen/raporlanmamışve 3'ü (% 0,3) Amerikan yerlisi veya Alaska yerlisi idi. Hastaların % 97'si için ECOGperformans statüsü 0 veya 1 idi. Bilinen beyin metastazı, kontrol altına alınamayanhipertansiyonu, önemli kalp hastalığı olan veya NYHA Sınıf II-IV kalp yetmezliği olan hastalarçalışmaya alınmamıştır. Metastatik hastalıktan kaynaklanan semptomların tedavisi için 3 aya

14 / 30

kadar ADT veya 1 kür palyatif radyasyon veya operasyon tedavisi alan hastalar haricinde daha önce farmakoterapi, radyasyon terapisi veya metastatik prostat kanseri operasyonu geçirerektedavi edilen hastalar çalışmaya alınmamıştır. Ortak primer etkililik sonlanım noktaları genelsağkalım (OS) ve radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) idi. Kısa Ağrı Envanteri KısaForm (BPI-SF) ile ölçülen medyan başlangıç ağrı skoru hem tedavi kolunda, hem de plasebogruplarında 2.0 idi. Ortak primer sonlanım noktaları ölçümlerine ilave olarak; iskeletle ilişkiliolaya (SRE) kadar geçen süre, prostat tedavisi için sonraki tedaviye kadar geçen süre,kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre, ağrı progresyonuna kadar geçen süre ve PSAprogresyonuna kadar geçen süre kullanılarak tedavi faydası da değerlendirildi. Tedavi hastalıkprogresyonuna, onamın geri çekilmesine, kabul edilemez toksisite veya ölüme kadar devametti.

Radyografik progresyonsuz sağkalım, randomizasyondan radyografik progresyon görülmesine veya herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre olarak tanımlandı. Radyografikprogresyon, kemik taramasıyla progresyonu (modifiye PCWG2'ye göre) veya BT veya MRGile yumuşak doku lezyonlarındaki progresyonu (RECIST 1.1'e göre) kapsıyordu.

Tedavi grupları arasında rPFS bakımından anlamlı bir farklılık gözlendi (bkz. Tablo 1 ve Şekil 1).

Tablo 1: Radyografik Progresyonsuz Sağkalım - Katmanlı Analiz; Intent-to-treat
Popülasyonu (çalışma PCR3011)
	AA-P	Plasebo
Randomize hastalar	597	602
Olay	239 (% 40)	354 (% 58,8)
Sansürlendi	358 (% 60)	248 (% 41,2)
Olaya Kadar Geçen Süre (ay)
Medyan (% 95 GA)	33,02 (29,57, NE)	14,78 (14,69, 18,27)
Aralık	(0+, 41+)	(0+, 40,6+)
p değeria	< 0,0001
Risk oranı (% 95 GA)b	0,466 (0,394, 0,55)
Not: += sansürlenmiş gözlem, NE=hesaplanamaz. rPFS olayını tanımlamada radyografik progresyon ve ölüm dikkate alınmıştır. AA-P= abirateron asetat ve prednizolon alan hastalar.a p değeri, ECOG PS skoruna (0/1 veya 2) ve visseral varlığına (yok veya var) göre
tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır.
b Risk oranı tabakalandırılmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır. Risk oranı < 1 AA-P
lehine

15 / 30

Şekil 1: Radyografik Progresyonsuz Sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier Grafiği; Intent-to-treat Popülasyonu (çalışma PCR3011)

100-

B0 -50-

40

Plasebo artı ADT ile karşılaştırıldığında ölüm riskinde %34 azalma ile OS'de AA-P artı ADT lehine istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlemlendi (HR=0,66; %95 Cl: 0,56, 0,78;p<0,0001, (bkz. Tablo 2 ve Şekil 2).

Tablo 2: Çalışma PCR3011'de (Intent-to-treat Analiz) Abirateron asetat veya Plasebo ile Tedavi Edilen Hastaların Genel Sağkalımı)
Genel Sağkalım	Prednizon ile Abirateron	Plasebo
	asetat (N=597)	(N=602)
Ölüm (%)	275 (%46)	343 (%57)
Medyan sağkalım (ay) (%95	53,3	36,5
Cl)	(48,2, NE)	(33,5, 40)
Risk oranı (%95 Cl)1	0,66 (0,56, 0,78)
NE= tahmin edilemez
1 Risk oranı tabakalandırılmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır. Risk oranı < prednizon
ile abirateron asetat lehine

16 / 30

Şekil 2: Genel Sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier Grafiği; Intent-to-treat Popülasyonu (çalışma PCR3011)

100-eo

-60-40-

20-

Randomızasyondan sonraki zaman, ay

Abnaterotı asclatat

Alt grup analizleri tutarlı olarak abirateron asetat tedavisi lehine sonuçlanmaktadır. Önceden belirlenmiş alt gruplarda AA-P'nin rPFS ve OS üzerindeki tedavi etkisi genel çalışmapopülasyonunda daha üstün ve tutarlı olurken, ECOG skoru 2 olan alt grupta lehde bir yarargözlenememiştir, ancak örneklem büyüklüğünün küçük olması (n=40) anlamlı bir sonuççıkarılmasını kısıtlamıştır.

Genel sağkalım ve rPFS'de gözlenen artışlara ilave olarak, prospektif olarak tanımlanan tüm sekonder sonlanım noktaları için plasebo karşısında abirateron asetat lehine faydagösterilmiştir.

Çalışma 302 (daha önce kemoterapi almamış hastalar)

Bu çalışmaya asemptomatik veya hafif düzeyde semptomatik olan ve henüz kemoterapi endikasyonu bulunmayan kemoterapi almamış hastalar dahil edilmiştir. Kısa Ağrı Envanteri -Kısa Formunun (BPI-SF) “son 24 saat içindeki en kötü ağrı” maddesinin puanının 0-1 olmasıasemptomatik, puanın 2-3 olması ise hafif semptomatik olarak değerlendirildi.

Çalışma 302'de (n = 1,088) yer alan hastaların medyan yaşı abirateron asetat ile birlikte prednizolon veya prednizolon alan hastalar için 71, plasebo ile birlikte prednizolon alan hastalariçin 70 idi. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların ırklarına göre dağılımı şöyleydi: 520(% 95,4) beyaz ırk, 15 (% 2,8) siyah ırk, 4 (% 0,7) sarı ırk ve 6 (% 1,1) diğer ırklar. Doğu OrtakOnkoloji Grubu (ECOG) performans statüsü, her iki koldaki hastaların % 76'sı için 0 ve % 24'üiçin 1 idi. Hastaların % 50'si yalnızca kemik metastazlarına, % 31'i kemik ve yumuşak dokuveya lenf nodu metastazlarına ve % 19'u yalnızca yumuşak doku veya lenf nodu metastazlarına

17 / 30

sahipti. Visseral metastazı olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Ortak birincil etkinlik sonlanım noktaları genel sağkalım ve radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) idi. Ortakprimer sonlanım noktaları ölçümlerine ilave olarak; kanser ağrısı için opiat kullanımına kadargeçen süre, sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre, ECOG performans statüsünde> 1 puanlık kötüleşmeye kadar geçen süre ve Prostat Kanseri Çalışma Grubu 2 (PCWG2)kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçen süre kullanılarak tedavi faydası dadeğerlendirildi. Bariz klinik progresyon durumunda çalışma tedavilerine son verildi.Araştırmacı kararıyla, doğrulanmış radyografik progresyon ile de tedavi kesilebilecekti.

Radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) PCWG2 kriterlerinde (kemik lezyonları için) tanımlanan seri görüntüleme çalışmalarına ve Solid Tümörlerde Yanıt DeğerlendirmeKriterleri'ne (RECIST) göre (yumuşak doku lezyonları için) değerlendirildi. rPFS analizinde,radyografik progresyon değerlendirmesi merkezi inceleme ile yapılmıştır.

Planlı rPFS analizi 401 olayı kapsamış, abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların 150'si (% 28) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların 251'i (% 46) ya radyografik progresyon göstermiş yada ölmüştür. Tedavi grupları arasında rPFS bakımından anlamlı bir farklılık gözlendi (bkz.Tablo 3 ve Şekil 3).

Tablo 3: Çalışma 302: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olan hastalardaki radyolografik progresyonsuzsağkalım Abirateron asetat Plasebo (N = 546) (N = 542) Radyografik Progresyonsuz Sağkalım (rPFS) Progresyon veya ölüm 150 (% 28) 251 (%46) Medyan rPFS (ay) Ulaşılmadı 8,3 (% 95 GA) (11,66; NE) (8,12; 8,54) p-değeri* < 0,0001 Risk oranı** (% 95 GA) 0,425 (0,347; 0,522)

NE = Hesaplanmadı * p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. ** Risk oranı < 1 abirateron asetat lehine

18 / 30

Şekil 3: Kaplan Meier grafiğinde abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olan hastalardaki radyografikprogresyonsuz sağkalım

Ancak, Genel Sağkalıma (OS) ilişkin ikinci ara analiz tarihine kadar hasta verisi toplanmaya devam edilmiştir. Araştırmacının rPFS üzerinde bir takip duyarlılık analizi olarak yaptığıradyografik inceleme Tablo 4 ve Şekil 4'te sunulmuştur.

271'i (% 50) abirateron asetat grubundan, 336'sı (% 62) plasebo grubundan olmak üzere toplam 607 hasta radyografik progresyon göstermiş veya ölmüştür. Abirateron asetat ile tedavi,plaseboya kıyasla radyografik progresyon riskini % 47'ye kadar azaltmıştır (HR = 0,53; % 95GA: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Medyan rPFS, abirateron asetat grubunda 16,5 ay, plasebogrubunda ise 8,3 ay olmuştur.

Tablo 4: Çalışma 302: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki radyografik progresyonsuzsağkalım (İkinci GS ara analizinde- Araştırıcı İncelemesi)
	Abirateron asetat	Plasebo
	(N = 546)	(N = 542)
Radyografik Progresyonsuz Sağkalım (rPFS)
Progresyon veya ölüm	271 (% 50)	336 (% 62)

19 / 30

Medyan rPFS (ay) (% 95 GA) 16,5 (13,80; 16,79) 8,3 (8,05; 9,43) p-değeri* < 0,0001 Risk oranı** (% 95 GA) 0,53 (0,451; 0,623)

* p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. ** Risk oranı < 1 abirateron asetat lehine

Şekil 4: Kaplan Meier grafiğinde abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki radyografikprogresyonsuz sağkalım (İkinci GS ara analizinde- Araştırıcı İncelemesi)

333 ölüm gözlendikten sonra, OS için planlı bir ara analiz (IA) yapıldı. Gözlenen klinik faydanın büyüklüğü dikkate alınarak çalışmanın körlüğü kaldırıldı ve plasebo grubundakihastalara abirateron asetat ile tedavi olmaları teklif edildi. Abirateron asetat ölüm riskini

%

25azaltarak plaseboya kıyasla daha uzun bir genel sağkalım sağladı (HR = 0,752; % 95 GA:[0,606; 0,934], p = 0,0097), ancak OS olgunlaşmamıştı ve ara analiz sonuçları istatistikselanlamlılık için önceden belirlenmiş durdurma sınırını karşılamıyordu (bkz. Tablo 3). Bu araanaliz sonrasında, sağkalım takibine devam edildi.

OS için planlanan nihai analiz 741 ölüm gözlendikten sonra yapıldı (medyan takip süresi 49 ay). Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların % 65'inin (354/546), plasebo ile tedavi edilenhastaların ise % 71'inin (387/542) öldüğü saptandı. Ölüm riskinde % 19,4'lük bir azalma ile,OS bakımından abirateron asetat ile tedavi edilen grup lehine istatistiksel olarak anlamlı birfayda (HR = 0,806;

%

95 GA: [0,697; 0,931], p = 0,0033) ve 4.4 aylık medyan OS artışısağlanmıştır (abirateron asetat 34,7 ay, plasebo 30,3 ay) (bkz. Tablo 5 ve Şekil 5). Bu iyileşme,plasebo kolundaki hastaların % 44'ü müteakip tedavi olarak abirateron asetat almış olmalarınarağmen gösterilmiştir.

20 / 30

Tablo 5: Çalışma 302: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalım Abirateron asetat Plasebo (N = 546) (N = 542) Ara sağkalım analizi Ölüm vakaları (%) 147 (% 27) 186 (%34) Ortalama sağkalım (ay) Ulaşılmadı 27,2 (% 95 GA) (NE; NE) (25,95; NE) p-değeri* 0,0097 Risk oranı** (% 95 GA) 0,752 (0,606; 0,934) Nihai sağkalım analizi Ölüm Vakaları 354 (% 65) 387 (% 71) Medyan genel sağkalım (ay, % 95 GA)] 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) p-değeri* 0,0033 Risk oranı** (% 95 GA) 0,806 (0,697; 0,931)

NE = Hesaplanmadı * p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. ** Risk oranı < 1 abirateron asetat lehine

Şekil 5: Kaplan Meier grafiğinde abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalım -nihai analiz

21 / 30

AA= Abirateron asetat

Genel sağkalım ve rPFS'de gözlenen artışlara ilave olarak, tüm sekonder sonlanım noktaları için plasebo karşısında abirateron asetat lehine aşağıdaki faydalar gösterilmiştir:

PCWG2 kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçen süre: PSA progresyonuna kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 11,1 ay, plasebo alan hastalar için ise 5,6ay olmuştur (HR = 0,488;

%

95 GA: [0,42; 0,568], p < 0,0001). PSA progresyonuna kadargeçen süre abirateron asetat tedavisi ile yaklaşık iki katına çıkmıştır (HR = 0,488). PSA yanıtıbelgelenmiş olan hastaların oranı abirateron asetat grubunda, plasebo grubuna oranla daha fazlaolmuştur (% 24 karşısında % 62, p = 0,0001). Yumuşak doku hastalığı ölçülebilir olanhastalarda, abirateron asetat ile anlamlı düzeyde artmış tam ve kısmı yanıt oranları görülmüştür.

Kanser ağrısı için opiat kullanımına kadar geçen süre: Nihai analiz sırasında, prostat kanseri ağrısı için opiat kullanımına kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 33,4ay, plasebo alan hastalar için 23,4 ay olmuştur; (HR = 0,721; % 95 GA: [0,614; 0,846], p <0,0001).

Sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre: Sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 25,2 ay, plasebo alan hastalar için 16,8ay olmuştur (HR = 0,580; % 95 GA: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

ECOG performans skorunda > 1 puan gerilemeye kadar geçen süre: ECOG performans skorunda > 1 puan gerilemeye kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 12,3ay, plasebo alan hastalar için 10,9 ay olmuştur (HR = 0,821; % 95 GA: [0,714; 0,943], p =0,0053).

Aşağıdaki çalışma sonlanım noktaları abirateron asetat tedavisi lehine istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük göstermiştir:

Objektif yanıt: Objektif yanıt, RECIST kriterlerine göre ölçülebilir hastalığa sahip olup tam veya kısmı yanıt elde eden hastaların oranı olarak tanımlanmıştır (hedef lezyon olarakdeğerlendirilebilmesi için başlangıçtaki lenf nodu büyüklüğünün > 2 cm olması gerekmiştir).Başlangıçta ölçülebilir hastalığı olup objektif yanıt elde eden hastaların oranı abirateron asetatgrubunda

%%

16 olmuştur (p < 0,0001).

Ağrı: Abirateron asetat tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, ortalama ağrı şiddeti progresyonunu anlamlı şekilde % 18'e kadar azaltmıştır (p = 0,049). Progresyona kadar geçenmedyan süre abirateron asetat grubunda 26,7 ay, plasebo grubunda ise 18,4 ay olmuştur.

FACT-P (Toplam Skor) anketinde kötüleşmeye kadar geçen süre: abirateron asetat tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, FACT-P (Toplam Skor) anketindeki kötüleşme riskini anlamlışekilde % 22'ye kadar azaltmıştır (p = 0,0028). FACT-P (Toplam Skor) anketinde kötüleşmeyekadar geçen süre abirateron asetat grubunda 12,7 ay, plasebo grubunda ise 8,3 ay olmuştur.

22 / 30

Çalışma 301 (daha önce kemoterapi almış olan hastalar)

Çalışma 301'e daha önceden dosetaksel kullanmış olan hastalar dahil edilmiştir. Bu kemoterapiden kaynaklanan toksisite tedavinin kesilmesine neden olmuş olabileceği için,hastaların dosetaksel tedavisi sırasında hastalık ilerlemesi göstermiş olması gerekmemiştir.Hastalar protokole tanımlanan radyografik ilerleme ve semptomatik ya da klinik ilerleme ilebirlikte PSA ilerlemesi oluncaya kadar (hastanın başlangıç/en düşük düzeyine göredoğrulanmış

%

25 artış) hastalar çalışma tedavilerine devam etmiştir. Daha önceden prostatkanseri için ketokonazol tedavisi gören hastalar bu çalışmaya alınmamıştır. Primer etkililiksonlanım noktası genel sağkalım olmuştur.

Çalışmaya alınan hastaların medyan yaşı 69 idi (yaş aralığı 39 - 95 yaş). ABYGA ile tedavi edilen hastaların ırklarına göre dağılımı şöyleydi: 737'si (% 93,2) beyaz ırktan, 28'i (% 3,5)siyah ırktan, 11'i (% 1,4) sarı ırktan ve geri kalan 14'ü (% 1,8) ise diğer ırklardandı. Çalışmayaalınan hastaların % 11'inin ECOG performans skoru 2 idi; % 70'i için PSA ilerlemesi olsun yada olmasın, hastalık ilerlemesine dair radyografik kanıtlar mevcuttu; % 70'i daha önce birsitotoksik kemoterapi,

%

30'u ise iki sitotoksik kemoterapi almıştı. Abirateron asetat ile tedaviedilen hastaların % 11'inde karaciğer metastazı vardı.

552 ölüm gözlendikten sonra yapılan planlı bir analizde, abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların % 42'sinin (797 hastanın 333'ü), plasebo ile tedavi edilen hastaların ise % 55'inin(398 hastanın 219'u) öldüğü saptandı. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların medyangenel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artış görüldü (bkz. Tablo 6).

Tablo 6: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalım Abirateron asetat (N = 797) Plasebo (N = 398) Primer sağkalım analizi Ölümler (%) 333 (% 42) 219 (% 55) Medyan genel sağkalım (ay) (%95 GA) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12) p-değeria < 0,0001 Risk oranı (% 95 GA) b 0,646 (0,543; 0,768) Güncel sağkalım analizi Ölümler (%) 501 (% 63) 274 (% 69) Medyan genel sağkalım (ay) (% 95 GA) 15,8 (14,8;17) 11,2 (10,4; 13,1) Risk oranı (% 95 GA) b 0,740 (0,638; 0,859) p-değeri ECOG performans d urumu skoruna (0-1 veya 2), ağrı skoruna (yok veya var), daha

önceden alınmış kemoterapi rejimlerinin sayısına (1 veya 2) ve hastalık ilerlemesinin tipine (yalnızca PSA veya radyografik) göre tabakalaştırılmış bir logaritmik-sıralama testinden eldeedilmiştir.

23 / 30

^b Risk oranı tabakalandırılmış orantısal bir risk modeline göre hesaplanmıştır. Risk oranı < 1 abirateron asetat lehine

Tedavinin başlangıçtaki ilk birkaç ayından sonra her değerlendirme noktasında, plasebo ile tedavi edilip hayatta kalan hastaların oranıyla karşılaştırıldığında, abirateron asetat ile tedaviedilen hastaların daha yüksek sağkalım oranına sahip olduğu belirlenmiştir (bkz. Şekil 6).

Şekil 6: Kaplan Meier grafiğinde abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalım

AA=Abirateron asetat

Altgrup sağkalım analizleri abirateron asetat tedavisi için tutarlı bir sağkalım faydası gösterdi (bkz. Şekil 7).

24 / 30

Şekil 7: Alt gruplara göre genel sağkalım: risk oranı ve % 95'lik güven aralığı

Değişken Alt Grup Medyan (ay)AAPlasebo HR %95 GA N Tüm gönüllüler ALL 14 S 10.9 !-#~l ! 0.66 H (0 56, 079) 1195 Başlangıç ECOG 0-1 15.3 11.7 •-•“I ! 064 1 (0 53, 0 78) 1068 2 7.3 7 <-•-i-1 031 (0 53, 124) 127 Başlangıç BPI <4 16 2 13 1—•—1 ı 064 • (0 50, 0 82) 659 4 12.B 3.9 1—•—I ! 068 (0.53, 0 85) 533 Daha önceki kemo 1 1 15.4 11 S 1 • 1 | 063 (0.51, 0 78) 833 rejimlerinin sayısı 1 2 14 10 3 1-•-1 074 i (0 55, 0.99) 362 Progrcsyon türü Sadece PSA NE 12.3 1—•-1 ! 0.59 n (0 42, 0 82) 363 Radyografi 14.2 10 4 1 • l ; 069 (0 56, 0 84) 832 Girişte viskeral 1 hastalık EVET 12.5 3 4 1-•-1! 070 H (0.52, 0 94) 353 HAYIR 15.4 11 2 '-•—I | 062 " 1 1 1 (0 50, 0 76) 842

0.5 0.75 11.5 AA Lehine ^ ^ Plasebo Lehine

AA= Abirateron asetat; BPI=Kısa ağrı envanteri; GA=Güven aralığı; ECOG=Doğu kooperatif onkoloji grubu (eastern cooperative oncology group) performans skoru; HR=Tehlike oranı;NE=Değerlendirilebilir değil

Genel sağkalımda gözlenen artışa ek olarak, tüm ikincil sonlanım noktaları abirateron asetat lehine idi ve aşağıda gösterildiği şekilde bu farklılıklar birden fazla test için ayarlandığındaistatistiksel olarak anlamlı idi:

Abirateron asetat alan hastalarda, plasebo alanlara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeylerde daha yüksek PSA yanıt oranı (başlangıç değerinden >% 50 olarak tanımlanmış) elde edildi,abirateron asetat ile % 38 iken, plaseboyla % 10, p < 0,0001.

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, PSA ilerlemesine kadar olan medyan süre 10,2 ay iken, bu süre plasebo ile tedavi edilen hastalarda 6,6 ay idi (HR=0,58; % 95 GA: [0,462;0,728], p < 0,0001).

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda medyan radyografik progresyonsuz sağkalım 5,6 ay iken, bu süre plasebo ile tedavi edilen hastalarda 3,6 ay idi (HR=0,673; % 95 GA: [0,585;0,776], p < 0,0001).

Ağrı

Ağrısında hafifleme olan hastaların oranı abirateron asetat grubunda, plasebo grubuna oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı (% 44'e karşı % 27, p=0,0002). Bir hastadadört hafta arayla yapılan iki ardışık değerlendirmede 24 saatlik bir sürede analjezik kullanımskorunda herhangi bir artış olmaksızın BPI-SF en kötü ağrı yoğunluğu skorunda başlangıca

25 / 30

göre en az

%

30 azalma sağlanması ağrının hafiflemesi yanıtı olarak tanımlandı. Ağrı palyasyonu için yalnızca başlangıç ağrı puanı > 4 olan hastalar değerlendirildi ve en az birbaşlangıç-sonrası ağrı skoru analiz edildi (N=512).

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilenlere oranla daha düşük oranda ağrı ilerlemesi görüldü: 6. ayda abirateron asetat tedavisi alanların % 22'sine karşılıkplasebo alanların % 28'i, 12. ayda abirateron asetat tedavisi alanların % 30'una karşılık plaseboalanların % 38'i ve 18. ayda abirateron asetat tedavisi alanların % 35'ine karşılık plaseboalanların % 46'sında ağrıda ilerleme vardı. Ağrının hafiflemesi yanıtı, iki ardışıkdeğerlendirmede son 24 saatlik bir sürede analjezik kullanım skorunda herhangi bir azalmaolmaksızın BPI-SF en kötü ağrı yoğunluğu skorunda başlangıca göre en az % 30 veya dahafazla bir artış ya da iki ardışık değerlendirmede analjezik kullanım skorunda % 30 veya dahafazla bir artış olarak tanımlandı. 25. persentilde ağrı ilerlemesine kadar geçen süre abirateronasetat grubunda 7,4 ay iken, plasebo grubunda 4,7 ay idi.

İskelet sistemiyle ilişkili olaylar

6. ayda, 12'inci ayda ve 18'inci ayda abirateron asetat grubunda iskelet sistemiyle ilişkili olaygörülen hasta oranı plasebo ile karşılaştırıldığında daha düşüktü (sırasıyla 6. ayda % 18'e karşı% 28, 12. ayda

%%

35'e karşı % 40). 25. persentilde iskeletsistemiyle ilişkili ilk olayın görülme süresi abirateron asetat grubunda 9,9 ay ile 4,9 ay olankontrol grubundan iki kat daha uzundu. Patolojik kırık, spinal kord basısı, kemiğe palyatifradyoterapi veya kemiğe yönelik cerrahi girişim iskelet sistemiyle ilişkili olay olaraktanımlandı.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediğinden abirateron asetatın pediyatrik hastalarda kullanımı bulunmamaktadır. Abirateron asetata ait pediatrik popülasyonda kliniketkililik ve güvenlilik verisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Abirateron asetat uygulamasından sonra, abirateron ve abirateron asetatın farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, ilerlemiş metastatik prostat kanserli hastalarda ve kanser hastası olmayankaraciğer veya böbrek yetmezliği olan gönüllülerde çalışılmıştır. Abirateron asetat

in vivo

olarak hızla bir androjen biyosentez inhibitörü olan abiraterona dönüşür (bkz. Bölüm 5.1).

Emilim:

Abirateron asetat açlık durumunda oral yoldan uygulandıktan sonra, yaklaşık 2 saatte maksimum plazma abirateron konsantrasyonlarına ulaşılır.

Abirateron asetatın yemekle birlikte alınması, yemeğin yağ içeriğine bağlı olarak, aç karına alınmasına oranla 10 kata kadar (EAA açısından) ve 17 kata kadar (Cmaks açısından) daha fazlaortalama sistemik abirateron maruziyetine yol açar.

26 / 30

Yemeklerin içerik ve bileşimindeki normal farklılıklar göz önüne alındığında, abirateron asetatın yemeklerle birlikte alınması oldukça değişken maruziyetine yol açabilir. Bu nedenle,ABYGA yemekle birlikte alınmamalıdır. ABYGA, yemeklerden en az 1 saat önce ya da yemekyedikten en az iki saat sonra alınmalıdır. Tabletler bütün olarak suyla yutulmalıdır (bkz. Bölüm4.2).

Dağılım:

İnsan plazmasında ¹⁴C-abirateronun proteine bağlanma oranı

%

99,8'dir. Görünür dağılım hacmi yaklaşık 5,63 litre olup, abirateronun periferik dokulara yoğun bir şekilde dağıldığınıgösterir.

Biyotransformasyon:

¹⁴C-abirateron asetat kapsül formunda oral yoldan alındıktan sonra, abirateron asetat abiraterona hidrolize olur ve daha sonra primer olarak karaciğerde olmak üzere sülfasyon,hidroksilasyon ve oksidasyona uğrar. Dolaşımdaki radyoaktivitenin büyük çoğunluğu (yaklaşık% 92) abirateronun metabolitleri halinde bulunur. Belirlenebilen 15 metabolitten iki temelmetabolit, her biri toplam radyoaktivitenin yaklaşık % 43'ünü temsil eden abirateron sülfat veN-oksit abirateron sülfattır.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerden elde edilen verilere göre, plazmadaki abirateronun yarılanma süresi yaklaşık 15 saattir. 1.000 mg ¹⁴C-abirateron asetatın oral yoldan alınmasından sonra radyoaktifdozun yaklaşık % 88'i feçeste ve yaklaşık % 5'i idrarda görülür. Feçeste bulunan majörbileşikler değişmemiş abirateron asetat ve abiraterondur (sırasıyla uygulanan dozun yaklaşık %55 ve % 22'si).

Hastalardaki karekteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Abirateron asetatın farmakokinetiği hafif ya da orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar (sırasıyla Child-Pugh Sınıf A ve B) ile sağlıklı kontrollerde çalışılmıştır. 1.000 mg'lık tek biroral doz sonrası abiraterona sistemik maruziyet hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olanhastalarda sırasıyla % 11 ve % 260 oranında artmaktadır. Abirateronun ortalama yarılanmasüresi hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaklaşık 18 saate ve orta şiddette karaciğeryetmezliği olan hastalarda ortalama 19 saate uzamaktadır.

Bir başka çalışmada, abirateronun farmakokinetiği daha önceden ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan (n=8) ve normal hepatik fonksiyona sahip 8 sağlıklı birey üzerindeincelenmiştir. Abirateronenin sistemik etkisi (EAA) yaklaşık % 600 oranında yükselmiş veserbest ilacın etkisi şiddetli hepatik bozukluğu olanlarda normal hepatik fonksiyonu olanlaragöre % 80 artmıştır.

Daha önceden hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. ABYGA kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer

27 / 30

yetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). ABYGA ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

ABYGA tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda, tedavinin durdurulması ve doz ayarlaması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Stabil bir hemodiyaliz programında olan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar ile böbrek fonksiyonları normal olan eşlenmiş kontrol hastalarında abirateronun farmakokinetiğikarşılaştırılmıştır. Diyaliz programında olan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda1.000 mg'lık tek bir oral doz sonrası abiraterona sistemik maruziyet artmamıştır. Ağır böbrekyetmezliği dahil, böbrek yetmezliği olan hastalarda ABYGA uygulanması sırasında dozuazaltmaya gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2). Ancak prostat kanseri ve ağır böbrek yetmezliği olanhastalarla ilgili klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda dikkatli olunması tavsiyeedilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tüm hayvan toksisite çalışmalarında, dolaşımdaki testosteron düzeyleri anlamlı derecelerde azalmıştır. Buna bağlı olarak üreme organlarıyla adrenal, hipofiz ve meme bezlerininağırlıklarında azalma ile morfolojik ve/veya histopatolojik değişiklikler gözlenmiştir. Tümdeğişiklikler tamamen ya da kısmen geri döndürülebilir nitelikteydi. Üreme organları veandrojene duyarlı organlardaki değişiklikler abirateronun farmakolojisiyle uyumludur.Tedaviyle ilişkili tüm hormonal değişiklikler eski haline dönmüştür veya 4 haftalık birtoparlanma dönemi sonunda geri düzeldiği gösterilmiştir.

Hem erkek hem de dişi sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında, abirateron asetat fertiliteyi azaltmış, fakat abirateron asetat kesildikten sonra 4 ila 16 haftada fertilite tam olarak eski halinedönmüştür.

Sıçanlarda yapılan bir gelişim toksisitesi çalışmasında, abirateron asetat azalmış fetüs ağırlığı ve sağkalım da dahil olmak üzere gebeliği etkilemiştir. Abirateron asetat teratojenik olmasa da,dış genital organlarda etkiler görülmüştür.

Sıçanlarda yürütülen bu fertilite ve gelişim toksisitesi çalışmalarında, tüm etkiler abirateronun farmakolojik aktivitesine bağlı olmuştur.

Tüm hayvan toksikoloji çalışmalarında görülen üreme organlarındaki değişiklikler dışında, klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarındanelde edilen klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeyi göstermemiştir. Transjenik farelerde(Tg.rasH2) yapılan 6 aylık bir çalışmada abirateron asetat karsinojenik bulunmamıştır.Sıçanlarda yapılan 24 aylık bir karsinojenisite çalışmasında, abirateron asetat testislerdeinterstisyel hücre neoplazmalarının insidansını arttırmıştır. Bu bulgu abirateronun farmakolojiketkisine bağlı ve sıçanlara özgü olarak değerlendirilmiştir. Abirateron asetat dişi sıçanlardakarsinojenik bulunmamıştır.

28 / 30

Abirateron etkin maddesi, akuatik ortam (özellikle balıklar) için çevresel bir risk göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumPovidon

Sodyum lauril sülfat Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

Opadry 85F200050 mor

Polivinil alkolTitanyum dioksitMakrogol/PEG MW 3350Talk

Siyah demir oksit Kırmızı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüzün primer ambalaj malzemesi olarak PA/ALU/PVC Folyo/Alüminyum Folyo blister kullanılmıştır. Bir kutu içerisinde 60 adet tablet içeren blister ambalajlarda kullanma talimatıile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Etki mekanizmasına dayanarak, bu tıbbi ürün gelişmekte olan fetüse zarar verebilir, bu yüzden gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlar ABYGA ile korunmasız temas etmemeli;örneğin eldiven kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

29 / 30

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.Bu tıbbi ürün akuatik ortam için bir risk oluşturabilir (bkz. Bölüm 5.3).

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL Tel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2021/463

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.11.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

30 / 30