Posdizol 40 Mg/ml Oral Süspansiyon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

POSDİZOL 40 mg/ml oral süspansiyon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ml oral süspansiyon 40 mg posakonazol içerir.

Yardımcı maddeler:

Her 1 ml süspansiyonda;

Sıvı glukoz 350 mg

Yardımcı maddeler için, bkz. Bölüm 6.1

3. FARMASÖTİK FORM

Oral süspansiyon.

Beyaz renkli kiraz aromalı oral süspansiyon.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

POSDİZOL 13 yaş ve üstündeki hastalarda aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir.

• Amfoterisin B ya da itrakonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleri tolereedemeyen invazif aspergilloz hastalığı olan hastalarda

• Itrakonazol ve/veya flukonazol tedavisinde refrakter orofarengeal kandidiyazislihastalarda: topikal tedaviye cevabın düşük olacağı düşünülen immün yetmezliği veya ağırhastalığı olan hastalarda ilk seçenek tedavi olarak

POSDİZOL yetişkinlerde (18 yaş ve üstünde) aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir.

• Amfoterisin B ile tedaviye refrakter ya da amfoterisin B'yi tolere edemeyen fusariozishastalığı olan hastalarda

• İtrakonazol ile tedaviye refrakter ya da itrakonazolü tolere edemeyen kromoblastomikoz vemiçetoma hastalığı olan hastalarda;

• Amfoterisin B ya da itrakonazol veya flukonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbiürünleri tolere edemeyen koksidiodomikoz hastalığı olan hastalarda

Tedaviye refrakter olmak, mevcut enfeksiyona yönelik etkin bir antifungal tedavi en az 7 gün uygulandıktan sonra enfeksiyonda ilerleme ya da iyileşme gösterememe olaraktanımlanmaktadır.

DogOSBıİZQL\*&şağıdâı Ata»ımla»annx12ı Ayaş» ve üzeri Thastaiasdaki//ünvazife.#spergâtlazi&byve

1

kandidiazis enfeksiyonlarının profılaksisinde de endikedir.

• İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve uzun süreli nötropenioluşabileceği düşünülen Akut Miyeloid Lösemi (AML) veya Miyelodisplastik Sendrom(MDS) nedeniyle remisyon-indüksiyon kemoterapisi alan hastalarda

• İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve Graft versus host hastalığınayönelik olarak yüksek doz immünsupresif tedavi alan hematopoetik kök hücre transplantı(HSCT) alıcısı olan hastalarda

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPosakonazol Tablet ve Posakonazol Oral Süspansiyon arasında değişiklik yapılmaması:

Her iki formülasyonun dozlama sıklıkları, yiyecek ile uygulanması ve ulaşılan plazma ilaç konsantrasyonlarının farklı olması nedeniyle tablet ve oral süspansiyon birbiriyle değişimliolarak kullanılamaz. Bundan dolayı, her formülasyon için spesifik doz önerilerini takip ediniz.

Pozoloji:

Posakonazol tablet, plazma konsantrasyonlarını optimize etmek için tercih edilen formülasyondur ve genel olarak posakonazol oral süspansiyondan daha yüksek plazma ilaçmaruziyetleri sağlamaktadır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, mantar enfeksiyonlarının tedavisinde veya POSDİZOL'ün profilaktik olarak endike olduğu invazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan hastaların destekleyicitedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır. ¹

Tablo 1.Endikasyona Göre Önerilen Doz

Endikasyon Doz ve Tedavi Süresi Refrakter İnvazif Mantar Enfeksiyonları (IFI) / İnvazif MantarEnfeksiyonu olan ve diğer antifungalajanları tolere edemeyen Günde dört defa 200 mg (5 ml). Yemeği veya destekleyici besini tolere edemeyen hastalarda,POSDİZOL günde iki defa 400 mg (10 ml) dozdauygulanmalıdır. Tedavi süresi altta yatan hastalığın ciddiyetine, immünosupresyonun düzelmesine ve klinik cevababağlı olarak belirlenmelidir. Koksidioidomikoz Günde dört defa 200 mg (5 ml). Yemeği veya destekleyici besini tolere edemeyen hastalarda,POSDİZOL günde iki defa 400 mg (10 ml) dozdauygulanmalıdır. Tedavi süresi altta yatan hastalığın ciddiyetine, immünosupresyonun düzelmesine ve klinik cevababağlı olarak belirlenmelidir. Orofarengeal Kandidiyazis İlk gün yükleme dozu olarak günde bir defa 200 mg (5 ml), bunu takiben 13 gün süreyle günde birdefa 100 mg (2,5 ml) uygulanır. POSDİZOL yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra, ya da oral emilimi arttırmak veyeterli maruz kalmayı sağlamak için yemekleritolere edemeyen hastalarda destekleyici besinlerle ktrpnık imza ile imzalanmıştır. <a8İnmalıdır.e

Refrakter Orofarengeal Kandidiyazis	Günde iki defa 400 mg (10 ml). Tedavi süresi altta yatan hastalığın ciddiyetine ve klinik cevaba bağlı olarak belirlenmelidir.
İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının Profilaksisi	Günde 3 defa 200 mg (5ml) uygulanır. Tedavi süresi nötropeninin veya immünosupresyonuniyileşmesi esasına dayanır. Akut myeloid lösemiveya miyelodisplastik sendromlu hastalardaPOSDİZOL'le profilaksi, beklenen nötropenibaşlangıcından günler önce başlamalı ve nötrofilsayısı 500 hücre/mm2'ün üzerine çıktıktan sonra, 7gün daha devam etmelidir.

Uygulama şekli:

Ağız yolu ile kullanılmalıdır.

Önerilen doz Tablo 1'de gösterilmiştir. POSDİZOL yemeklerle veya 240 ml destekleyici besinlerle birlikte verilmelidir. Yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra (20 dakikaiçinde) alınmalıdır.

Oral süspansiyon kullanılmadan önce iyice çalkalanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin POSDİZOL'ün farmakokinetiği üzerinde etkisi olması beklenmemekte ve herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Maruz kalımdakideğişkenlik yüzünden, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar tedavi/profilaksi altında ortayaçıkan mantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin posakonazolün farmakokinetiği üzerindeki etkisi (kronik karaciğer yetmezliğinin Child-Pugh C sınıflaması dahil) üzerine olan sınırlı veriler, karaciğerfonksiyonu normal olan bireylerle karşılaştırıldığında plazma maruziyetinde bir artışgöstermektedir, fakat bu doz ayarlamasının gerekli olduğunu göstermez (bkz. Bölüm 4.4 ve5.2). Daha yüksek plazma maruziyeti ihtimaline karşı dikkat edilmesi önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 13 yaş altındaki adolesanlarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Bu nedenle POSDİZOL'ün 13 yaş altındaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Klinik etkililik çalışmalarında POSDİZOL'ün güvenlilik profili yaşlılarda ve gençlerde benzer bulunmuştur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, bölüm 6.1'de belirtilen herhangi bir yardımcı madde bileşenine karşı aşırı duyarlılık

tt t • tt .. -Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır-.

Bdge Doimi^E5gekıa^lka^loia^lfrıy^(bıs^lf^ktŞ;@§zâffl9fl^ygu^lama^^btegp Mö lüm 4.5).

• CYP3A4 substratları olan terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin veya kinidinile birlikte eşzamanlı uygulanması, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışayol açabilir; bu da QTc uzamasına ve nadir olarak da torsades de pointes gelişimine nedenolabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

• HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olan simvastatin, lovastatin ve atorvastatin ile birlikteeşzamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık:

Posakonazol ve diğer azol grubu antifungal ajanlar arasında çapraz duyarlılığa ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Diğer azollere karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalara POSDİZOLreçetelenirken dikkat edilmelidir.

Karaciğer toksisitesi:

Posakonazol ile tedavi sırasında gelişen karaciğer reaksiyonları (örn. ALT; AST, alkalin fosfataz, total bilirubin seviyelerinde hafif ile orta derece yükselme ve /veya klinik hepatit)bildirilmiştir. Yükselen karaciğer fonksiyon testi değerleri genellikle tedavinin kesilmesi ilenormale dönmektedir; bazı vakalarda tedaviye ara verilmeden de bu test değerleri normaledönmüştür. Nadiren, fatal olabilen daha şiddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir.POSDİZOL kısıtlı klinik deneyim ve posakonazol plazma seviyelerinin yükselmeihtimalinden dolayı ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz.Bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi:

Karaciğer fonksiyon testleri, posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında değerlendirilmelidir. POSDİZOL tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikortaya çıkan hastalar, daha ağır karaciğer hasarlarının oluşumunu takip açısından rutin olarakizlenmelidir. Hasta yönetimi, karaciğer fonksiyonlarının (özellikle karaciğer fonksiyon testlerive bilirübin) laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. Eğer klinik belirti ve bulgularkaraciğer hastalığı gelişimi ile tutarlılık gösteriyorsa, POSDİZOL tedavisinin kesilmesidüşünülmelidir.

QTc uzaması:

Bazı azollerin QTc aralığının uzaması ile ilişkili oldukları bilinmektedir. POSDİZOL CYP3A4'nın substratı olan ve QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle birlikteuygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). POSDİZOL aşağıda listelenen pro-aritmikdurumları olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır:

• Konjenital veya edinsel QTc uzaması

• Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği varlığında

• Sinüs bradikardisi

• Mevcut olan semptomatik aritmi

• QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle (bölüm 4.3. de konu edilenlerden başka)birlikte kullanım

Elektrolit bozuklukları, özellikle de potasyum, magnezyum veya kalsiyum düzeylerindeki bozukluklar, izlenmeli ve POSDİZOL tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında gerekli

^{olduğunda düzeltilmelidir}. _{Bu belge} elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do ³

İlaç etkileşimleri:

POSDİZOL bir CYP3A4 inhibitörüdür ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer tıbbi ürünlerle tedavi sırasında, yalnızca spesifik koşullarda kullanılmalıdır (bakınız Bölüm 4.5).

Midazolam ve CYP3A4'ün metabolize ettiği diğer benzodiazepinler

Sedasyon süresinin uzaması ve olası respiratuvar depresyon riski nedeniyle, posakonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen herhangi bir benzodiazepinle (örn. midazolam,triazolam, alprazolam) birlikte kullanılması, eğer sadece net olarak gerekliyse düşünülmelidir.CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin dozunun ayarlanmasıdüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Vinkristin Toksistesi:

Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eşzamanlı uygulanması, nörotoksisite ve nöbetler, periferik nöropati, uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonsendromu ve paralitik ileus gibi diğer ciddi advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir.Posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungaller alternatif antifungal tedavi seçeneklerinesahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastaların tedavisi içinsaklanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Rifamisin içeren antibakteriyel ilaçlar (rifampisin, rifabutin), bazı antikonvülzanlar (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) efavirenz ve simetidin:

Bu ilaçlarla birlikte kombine kullanımda POSDİZOL konsantrasyonları anlamlı ölçüde azalabilir; bu nedenle, hastaya olan fayda riskten daha ağır basmadıkça bu ilaçlarınPOSDİZOL ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Gastrointestinal fonksiyon bozukluğu:

Ciddi gastrointestinal fonksiyon bozukluğu olan (örn., şiddetli diyare) hastalara ilişkin sınırlı farmakokinetik verileri mevcuttur. Şiddetli diyare veya kusma yaşayan hastalar yeni gelişenmantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir.

Yardımcı maddeler:

Glukoz:

Bu tıbbi ürün, süspansiyonun her 5 ml'sinde yaklaşık 1,75 g glukoz içermektedir. Nadir glukoz- galaktoz malabsorbsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin posakonazol üzerindeki etkileri:

Posakonazol UDP glukuronidasyon (faz 2 enzimleri) yoluyla metabolize olur ve p-glikoprotein (P-gp) dışa atım mekanizmasının substratıdır. Bu nedenle, inhibitör ajanlar (örn. verapamil, siklosporin, kinidin, klaritromisin, eritromisin vs.) veya indükleyici ajanlar (örn.rifampisin, rifabutin, bazı antikonvülsanlar vb.) sırasıyla posakonazolün plazmakonsantrasyonlarını artırabilir veya azaltabilirler.

kullanmaktan kaçınılmalıdır. Posakonazolün rifabutinin plazma düzeyleri üzerine olan etkileri için aşağıdaki bilgilere de bakınız.

Efavirenz:

Efavirenz (günde bir kez 400 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %45 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça,posakonazolün efavirenz ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Fosamprenavir:

Fosamprenavir ile posakonazolün birlikte kullanılması, posakonazol plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Eşzamanlı uygulama gerekirse, tedavi sırasındagelişen fungal enfeksiyonların doz açısından yakından izlenmesi önerilmektedir.Fosamprenavirin tekrarlı doz uygulaması (günde iki kez 700 mg x 10 gün), posakonazolünCmaks ve EAA değerini (1. gün günde bir kez 200 mg, 2. gün günde iki kez 200 mg, ardındangünde iki kez 400 mg x 8 gün) sırasıyla %21 ve %23 oranında azaltmıştır. Fosamprenavirritonavir ile birlikte uygulandığında, posakonazolün fosamprenavir seviyelerine etkisibilinmemektedir.

Fenitoin:

Fenitoin (günde tek doz 200 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %41 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça,posakonazolü fenitoin ve benzer indükleyici ilaçlar (örn. karbamazepin, fenobarbital,primidon) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

H2 reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri:

Simetidin (400 mg, günde iki defa) ile birlikte verildiğinde, muhtemelen gastrik asit üretiminde azalmaya bağlı olarak emilimin azalması nedeniyle posakonazolün (Cmaks veEAA) plazma konsantrasyonları %39 oranında azalmıştır. Hastaya sağlayacağı fayda risktendaha ağır basmadıkça posakonazol ve simetidinin birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Benzer şekilde, 400 mg posakonazolün esomeprazol (günde 40 mg) ile birlikte uygulanması ortalama Cmaks ve EAA'yı tek başına 400 mg posakonazol uygulamasına kıyasla sırasıyla %46ve %32 oranında azaltmıştır. Mümkünse posakonazol ile proton pompa inhibitörlerininbirlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

Gıdalar:

Posakonazolün emilimi gıdalar ile önemli ölçüde artar (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Posakonazolün diğer tıbbi ürünlere etkisi :

Posakonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. Posakonazol intravenöz yolla uygulanan CYP3A4 substratları ile eş zamanlı uygulanırken; örnekleri aşağıda takrolimusla, sirolimusla,atazanavirle ve midazolamla verildiği gibi, CYP3A4 substratına maruz kalınmasını büyükölçüde artırabilir. Posakonazol, intravenöz yoldan CYP3A4 substratlarıyla eşzamanlı olarakdikkatle verilmelidir; CYP3A4 substratının dozunun azaltılması gerekebilir. Posakonazol oralyolla verilen CYP3A4 substratlarının plazma konsantrasyonları üzerindeki etkisibilinmemektedir, fakat intravenöz yolla verilen substratlara göre daha büyük bir etkininoluşması beklenebilir. Eğer posakonazol oral yolla uygulanan bir CYP3A4 substratı ilebirlikte eşzamanlı uygulanırsa, bu durum CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonlarındakabul edilemez istenmeyen etkilere neden olan bir artışa neden olabilir, bu nedenle CYP3A4

su

6

gerektiğinde doz ayarlaması yapılmalıdır. Sağlıklı gönüllülerdeki posakonazol maruziyetinin, aynı dozun verildiği hastalardakinden çok daha yüksek olduğunu gösteren, çeşitli etkileşimçalışmaları yapılmıştır. Posakonazolün hastalardaki CYP3A4 substratları üzerine etkisi,sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha az olabilir ve hastalardaki söz konusu etkinin,posakonazole maruz kalan hastalar arasında değişken olması beklenebilir. Besinlerinposakonazole maruz kalınması üzerinde büyük etkisi olduğundan; eşzamanlı olarak verilenposakonazolün CYP3A4 substratlarının plazma düzeyleri üzerindeki etkisi; besinlerle birliktekesinlikle standardize edilmiş bir şekilde kullanılmadığı sürece, aynı hastada bile farklıolabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin (CYP3A4 substratları): Posakonazolün, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin ile eşzamanlıolarak uygulanması kontrendikedir. Eşzamanlı uygulama, bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarında artışa neden olabilir, bu da QTc uzamasına ve nadiren torsades depointes gelişimine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3).

Ergot Alkaloidleri:

Posakonazol ergot alkaloidlerinin (ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir, bu da ergotizme yol açabilir. Ergot alkaloidlerinin posakonazolile eşzamanlı olarak uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

CYP3A4 Yoluyla Metabolize Olan HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (örneğin simvastatin, lovastatin ve atorvastatin):

Posakonazol CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin plazma seviyelerini önemli ölçüde artırabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında, bu HMG-CoAredüktaz inhibitörleri ile yapılan tedavi, artan plazma seviyelerinin rabdomiyolize yolaçabilmesi nedeniyle kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Vinka Alkaloidleri:

Vinka alkaloidlerinin çoğu (örn. Vinkristin ve vinblastin) CYP3A4 substratlarıdır. Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eşzamanlı uygulanması,ciddi advers etkilere neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Posakonazol, vinka alkaloidlerininplazma konsantrasyonlarını arttırarak nörotoksisite ve diğer ciddi advers reaksiyonlara nedenolabilir. Bu sebeple, posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri-, alternatifantifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinkaalkaloidi alan hastaların tedavisi için saklanmalıdır.

Rifabutin:

Posakonazol rifabutinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %31 ve %72 oranında artırmıştır. Hasta için faydaları risklerinden daha ağır basmadıkça, posakonazol ve rifabutinin birliktekullanımından kaçınılmalıdır (rifabutinin posakonazolün plazma seviyeleri üzerindeki etkileriiçin yukarıya bakınız). Eğer bu tıbbi ürünler eşzamanlı olarak verilirse, tam kan sayımının veartan rifabutin seviyelerine bağlı istenmeyen etkilerin (örneğin üveit) dikkatle takip edilmesiönerilmektedir.

Sirolimus:

Oral posakonazolün tekrarlanan dozlar şeklinde (16 gün boyunca günde 2 defa 400 mg dozunda) verilmesi; sirolimusun (2 mg, tek doz) sağlıklı deneklerdeki Cmaks ve EAAdeğerlerini, sırasıyla ortalama 6,7 kat ve 8,9 kat (3,1-17,5 kat arasında) artırmıştır.

Belge Do

7

hastalardaki posakonazole maruz kalınmasının değişken olması nedeniyle, bu etkinin de değişken olması beklenmektedir. Posakonazolün sirolimus ile birlikte uygulanmasıönerilmemektedir ve mümkün olduğunca bundan kaçınılmalıdır. Eğer birlikte uygulamanınkaçınılmaz olduğu düşünülüyorsa, sirolimus dozunun, posakonazol tedavisine başlandığındabüyük ölçüde azaltılması ve tam kanda bir sonraki doz öncesi sirolimus konsantrasyonlarınınçok sık izlenmesi önerilir. Sirolimus konsantrasyonları, posakonazolle beraber verilmeyebaşlanırken, verilirken ve posakonazol verilmesi durdurulduğunda ölçülmeli ve sirolimusdozları, bu ölçüm sonuçlarına göre ayarlanmalıdır. Sirolimusun doz-öncesikonsantrasyonlarıyla EAA değeri arasındaki ilişkinin, eşzamanlı olarak posakonazolverildiğinde değiştiğine dikkat etmek gerekir. Sonuç olarak sirolimusun doz-öncesikonsantrasyonlarının alışıldık terapötik sınırların altına düşmesi, tedavinin yetersiz kalmasınaneden olabilir. Bu nedenle sirolimus dozlarının; alışıldık terapötik sınırların altınadüşmeyecek konsantrasyonları sağlaması hedef alınmalı ve klinik belirtilerle semptomlara,laboratuvar değerlerine ve doku biyopsisi sonuçlarına dikkat edilmelidir.

Siklosporin:

Sabit siklosporin dozu almakta olan kalp nakli hastalarında, günde tek doz 200 mg şeklinde verilen posakonazol, siklosporin konsantrasyonlarını artırarak doz azaltılmasını gerektirebilir.Klinik etkililik çalışmalarında, nefrotoksisite ve ölümle sonuçlanan bir lökoensefalopativakası da dahil olmak üzere ciddi istenmeyen etkilere neden olan yüksek siklosporindüzeyleri bildirilmiştir. Halihazırda siklosporin almakta olan hastalarda posakonazol iletedaviye başlarken, siklosporinin dozu (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun 3/4'ükadar) azaltılmalıdır. Daha sonra, siklosporinin kan seviyeleri posakonazol ile eşzamanlıtedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli vesiklosporin dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

Takrolimus:

Posakonazol takrolimusun Cmaks ve EAA (tek doz 0,05 mg/kg vücut ağırlığı) değerlerini sırasıyla %121 ve %358 oranında artırmıştır. Klinik etkililik çalışmalarında, hastaneye yatışlave/veya posakonazolün kesilmesi ile sonuçlanan klinik olarak önemli etkileşimlerbildirilmiştir. Halihazırda takrolimus almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviyebaşlarken, takrolimus dozu azaltılmalıdır (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozunyaklaşık üçte birine kadar). Daha sonra, takrolimusun kan seviyeleri, posakonazol ileeşzamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmelive takrolimus dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

HIV Proteaz İnhibitörleri:

HIV proteaz inhibitörleri CYP3A4'ün substratları olduğu için, posakonazolün bu antiretroviral ajanların plazma seviyelerini artırması beklenmektedir. Sağlıklı deneklere 7 günboyunca günde iki defa 400 mg posakonazolün, günde bir defa 300 mg atazanavirle eşzamanlıolarak verilmesini takiben atazanavirin Cmaks ve EAA değerleri, sırasıyla ortalama 2,6 kat ve3,7 kat (1,2-26 kat arasında) artmıştır. Sağlıklı gönüllülere posakonazol oral süspansiyonun(günde iki kez 400 mg) atazanavir ve ritonavir (günde bir kez 300 mg/100 mg) 7 gün boyuncabirlikte uygulamasını takiben atazanavirin Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla ortalama 1,5 katve 2,5 kat artmıştır (aralık 0,9 ila 4,1 kat). Posakonazol ile birlikte uygulama sırasındaCYP3A4'ün substratları olan antiretroviral ajanlara bağlı advers reaksiyonlar ve toksisite içinsık izlem önerilmektedir.

günde 1 defa 200 mg), intravenöz midazolamın (0,05 mg/kg) maruziyetini (EAA) %83 arttırmıştır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada tekrarlanan posakonazol oralsüspansiyon tedavisi (7 gün boyunca günde 2 defa 200 mg), tek bir doz şeklinde verilen 0,4mg intravenöz midazolamın Cmaks ve EAA değerlerini; sırasıyla ortalama 1,3 ve 4,6 kat (1.76,4 kat arasında) artırmıştır; 7 gün boyunca günde 2 defa 400 mg posakonazol oralsüspansiyon ise intravenöz midazolamın Cmaks ve EAA değerlerinin sırasıyla ortalama 1.6kat ve 6,2 kat (1,6-7,6 kat arasında) artmasına neden olmuştur. Her iki posakonazol dozu da 2miligramlık tek bir doz şeklinde verilen oral midazolamın Cmaks ve EAA değerlerini, sırasıyla2,2 ve 4,5 kat yükseltmiştir. Ayrıca, 200 mg veya 400 mg posakonazol oral süspansiyon,beraber verildiği midazolamın ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrünü, ortalama 3-4saatten 8-10 saate uzatmıştır. Uzatılmış sedasyon riski dolayısıyla, posakonazol ile eşzamanlıuygulama sırasında, CYP3A4 yoluyla metabolize olan tüm benzodiazepinler (örneğinmidazolam, triazolam, alprazolam) için doz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A4 yoluyla metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örneğin diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin):

Posakonazol ile birlikte eşzamanlı kullanımı sırasında kalsiyum kanal blokörlerine bağlı toksisite ve istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi önerilmektedir. Kalsiyum kanalblokörleri için doz ayarlaması gerekebilir.

Digoksin:

Diğer azollerin digoksinle birlikte uygulanmasının, digoksin seviyelerinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, posakonazol digoksinin plazma konsantrasyonunuartırabilir ve posakonazol ile tedavinin başlangıcında veya posakonazol tedavisi kesildiğindedigoksin seviyelerinin izlenmesi gereklidir.

Sülfonilüre:

Posakonazol ile glipizid eşzamanlı olarak verildiği zaman, bazı sağlıklı gönüllülerde glukoz konsantrasyonları düşmüştür. Diyabetik hastalarda glukoz konsantrasyonlarının izlenmesiönerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmak durumundadır. Bu nedenle, tedavi süresince etkili ve güvenilir bir doğum kontrolyöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Posakonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm5.3'e)

Belge Do ⁴

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik döneminde tedavinin anne açısından yararı fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça posakonazolkullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Posakonazol emziren sıçanlarda süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Posakonazolün insan sütüyle atılıp atılmadığı araştırılmamıştır. Posakonazol ile tedaviye başlamadan önce emzirmekesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek sıçanlarda 180 mg/kg'a kadar dozlarda (sağlıklı gönüllülerde kararlı durum plazma konsantrasyonlarına dayanarak 400 mg BID rejiminin 1,7 katı) veya dişi sıçanlarda 45 mg/kgdozda (400 mg BID rejiminin 2,2 katı) posakonazol fertilite üzerinde herhangi bir etkiye yolaçmamıştır. İnsanlarda posakonazolün etkisini değerlendiren herhangi bir klinik deneyimmevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Posakonazol kullanımı sırasında, araç veya makine kullanma becerisini etkileyebilen belirli istenmeyen reaksiyonlar bildirildiğinden (örn., baş dönmesi, uyku hali vs.) dikkatliolunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Posakonazol oral süspansiyonunun güvenliliği, klinik deneylere dahil edilen > 2.400 hastada ve sağlıklı gönüllüde pazarlama sonrası deneyime dayanılarak değerlendirilmiştir. En sıkbildirilen ciddi ilgili advers reaksiyonlar bulantı, kusma, ishal, pireksi ve bilirubin artışıdır.

Posakonazol tabletin güvenliliği, klinik deneylere dahil edilen >336 hastada ve sağlıklı gönüllüde değerlendirilmiştir. Tabletlerin güvenlilik profili oral süspansiyonunkine benzerolmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor) şeklindedir.

Tablo 2.çözelti ile gözlenen advers reaksiyonlara dayanmaktadır)

_

Seyrek	Aşırı duyarlılık reaksiyonu
Endokrin hastalıkları
Seyrek	Adrenal yetmezlik, kanda azalmış gonadotropin seviyesi
Bilinmiyor	Psödoaldosteronizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın	Elektrolit dengesizliği, anoreksi, iştahta azalma, hipomagnezemi, hipokalemi
Yaygın olmayan	Hiperglisemi, hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan	Anormal rüyalar, konfüzyon hali, uyku bozuklukları
Seyrek	Psikotik bozukluk, depresyon
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın	Parestezi, baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı, disguzi
Yaygın olmayan	Konvülsiyon, nöropati, hipoestezi, tremor, afazi, uykusuzluk
Seyrek	Serebrovasküler olay, ensefalopati, periferal nöropati, senkop
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan	Bulanık görme, fotofobi, görüş keskinliğinde azalma
Seyrek	Diplopi, skotom
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Seyrek	İşitme bozukluğu
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan	Uzamış QT sendromu§, anormal EKG§, çarpıntı, bradikardi, supraventriküler ekstrasistol, taşikardi
Seyrek	Torsades de pointes, ani ölüm, ventriküler taşikardi, kardiyak-solunum arresti, kalp yetmezliği, miyokardenfarktüsü
Vasküler hastalıklar
Yaygın	Hipertansiyon
Yaygın olmayan	Hipotansiyon, vaskülit
Seyrek	Pulmoner emboli, derin ven trombozu
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan	Öksürük, epistaksis, hıçkırık, nazal konjesyon, plöritik ağrı, takipne
Seyrek	Pulmoner hipertansiyon, interstisyel pnömoni, pnömonit
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın	Bulantı
Yaygın	Kusma, karın ağrısı, diyare, dispepsi, ağız kuruluğu, mide gazı, anorektal rahatsızlık, konstipasyon
Yaygın olmayan	Pankreatit, abdominal şişme, enterit, epigastrik rahatsızlık, erüktasyon, gastroözofageal reflü, ağız ödemi
Seyrek	Gastrointestinal kanalda kanama, ileus
Hepatobilier hastalıklar
Yaygın	Yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (ALT, AST, bilirübin, alkalin fosfataz, GGT artışı)
Yaygın olmayan	Hepatosellüler hasar, hepatit, sarılık, hepatomegali, kolestaz, hepatik toksisite, hepatik fonksiyonda anormallik
Seyrek Bu belg ığralama Kodu: !ZW56M0FyZlAxQ3NRSHY3	Karaciğer yetmezliği, kolestatik hepatit, e, güvenli ^Taremk. imza ileŞn£âlanmışıır. r . ? . . ? . hpataspknomegıalifo; karaciğfirhhassas^fiti^yagteriksi&-

11

Deri ve deri altı dokusu hasta ıkları Yaygın Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan Ağızda ülserasyon, alopesi, dermatit, eritem, peteşi Seyrek Stevens-Johnson sendromu, veziküler döküntü Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan Sırt ağrısı, boyun ağrısı, kas-iskelet ağrısı, ekstremitede ağrı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, kan kreatininde artış Seyrek Renal tübüler asidoz, interstisyel nefrit Meme ve üreme sistemi hasta ıkları Yaygın olmayan Mensturasyon bozuklukları Seyrek Meme ağrısı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın Ateş, asteni, yorgunluk Yaygın olmayan Ödem, ağrı, titreme, kırıklık, göğüste rahatsızlık hissi, ilaç intoleransı, gergin hissetme, mukozal inflamasyon Yaygın olmayan Ödem, ağrı, titreme, kırıklık, göğüste rahatsızlık hissi, ilaç intoleransı, gergin hissetme, mukozal inflamasyon Seyrek Dilde ödem, yüzde ödem Araştırmalar Yaygın olmayan Değişen ilaç düzeyleri, kan fosforunda azalma, anormal göğüs röntgeni

§: Bölüm 4.4'e bakınız.

Hepatobiliyer hastalıklar

Posakonazol oral süspansiyon için pazarlama sonrası izleme sırasında ölümle sonuçlanabilen, ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında, günde 1600 mg'a ulaşan dozlarda posakonazol alan hastalarda, daha düşük dozlar alan hastalarda bildirilenlerden farklı bir istenmeyen reaksiyonbildirilmemiştir.

3 gün boyunca kazara günde iki defa 1200 mg alan bir hastada doz aşımı bildirilmiştir. Araştırmacı tarafından herhangi bir istenmeyen reaksiyon gözlenmemiştir.

Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Posakonazol ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek herhangi bir özel tedavi yoktur. Destekleyici bakım düşünülebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERimza ile imzalanmıştır.

Belge Do Kodu: lZW56M0FyZlAxQ3NRSHY3ZmxXZlAxRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys ⁵5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Sistemik olarak kullanılan triazol türevi antimikotikler ATC Kodu: J02AC04

Etki Mekanizması:

Posakonazol ergosterol biyosentezinde temel basamağı katalize eden lanosterol 14-alfa-demetilaz (CYP51) enzimini inhibe eder.

Mikrobiyoloji:

Posakonazolün aşağıdaki mikroorganizmalara karşı

in vitro

ortamda etkili olduğu gösterilmiştir:

Aspergillus türleri

(Aspergillus fumigatus, A.flavus, A.terreus, A.nidulans, A.niger, A.ustus),(Candida albicans, C.glabrata, C.crusei, C.parapsilosis, C.tropicalis,C.dubliniensis, C.famata, C.inconspicua, C.lipolytica, C.norvegensis, C.pseudotropicalis),Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoiFusarium, Rhizomucor, MucorRhizopusRhizomucor, MucorRhizopus'a

karşı etkiliolduğunu düşündürmektedir. Ancak klinik veriler, posakonazolün bu nedenselmikroorganizmalara karşı etkililiğini değerlendirmek için halihazırda çok sınırlıdır.

Direnç:

Posakonazole karşı duyarlılığı azalan klinik izolatları tanımlanmıştır. En önemli direnç mekanizması hedef enzim, CYP 51'deki değişikliklerin olmasıdır.

Aspergillusspp. için epidemiyolojik kesme (ECOFF) değerler:

Yabani tip popülasyonu, direnç kazanmış popülasyondan ayırt eden posakonazol için ECOFF değerleri EUCAST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) yöntemi ile tespitedilmiştir.

EUCAST ECOFF değerleri:

•Aspergillus flavus:

0,5 mg/L

•Aspergillus fumigatus:

0,25 mg/L

•Aspergillus nidulans:

0,5 mg/L

•Aspergillus niger:

0,5 mg/L

•Aspergillus terreus:

0,25 mg/L

Aspergillus spp.

için klinik kırılma noktalarını belirlemek için yeterli veri bulunmamaktadır. ECOFF değerleri klinik kırılma noktalarıyla eşit değildir.

Eşik değerler:

EUCAST'ın (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) posakonazol için M

İK

(minimum inhibitör konsantrasyonu) eşik değerleri [duyarlı (S); dirençli (R)]:

Candida albicans:Candida tropicalis:Candidaparapsilosis:

S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L

Diğer Candida türleri için klinik eşik değerler oluşturmaya yetecek miktarda veri halihazırda mevcut değildir.

Belge Do ⁶

Diğer antifungal ajanlarla kombinasyon:

Antifungal kombinasyon tedavilerinin kullanılmasının ne posakonazol ne de diğer tedavilerin etkinliğini azaltmayacağı düşünülmekle birlikte, halihazırda kombinasyon tedavisinin ek birfayda sağladığına dair herhangi bir klinik kanıt yoktur.

Farmakokinetik / Farmakodinamik ilişkiler

:

Tıbbi ürüne total maruz kalmanın minimum etkili konsantrasyonuna oranın (EAA/MİK) klinik sonuçla ilişkili olduğu gözlenmiştir.

AspergillusAspergillus

ile enfekte olan hastalarda maksimum plazma seviyelerineulaşılmasının sağlanması açısından özellikle önemlidir (önerilen doz rejimleri ve yiyeceklerinemilim üzerindeki etkileri için Bölüm 4.2 ve 5.2'ye bakınız).

Klinik Deneyim:

Posakonazol Oral Süspansiyon Çalışmalarının Özeti

İnvazif Aspergilloz:

Oral yolla bölünmüş dozlarda günde 800 mg olarak uygulanan posakonazol süspansiyonu refrakter invazif Aspergilloz hastalığında amfoterisin B (lipozomal formulasyonlar da dahil)veya itrakonazol ya da bu ilaçları karşılaştırmalı olmayan kurtarma tedavisi çalışmasında(çalışma 0041) tolere edemeyen hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik sonuçlar, bir öncekiçalışmalardaki, retrospektif kayıtlardan elde edilen kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Bukontrol grubu hemen hemen aynı zaman dilimi içinde ve aynı merkezlerde mevcut olantedaviyi alan ve posakonazol ile tedavi edilen 86 hastayı içermekteydi. Aspergillozvakalarının çoğunun hem posakonazolle tedavi edilen grupta (%88) hem de kontrol grubunda(%79) önceki tedaviye refrakter olduğu düşünülmüştür.

Tablo 3'te gösterildiği gibi, tedavi sonunda başarılı yanıt (tam veya kısmi iyileşme), dış grupta %26 olmasına karşılık, posakonazolle tedavi edilen hastalarda %42 olarak bulunmuştur.Ancak, bu prospektif, randomize kontrollü bir çalışma değildir ve bu nedenle kontrol grubuile yapılan tüm karşılaştırmalara temkinli yaklaşılmalıdır.

Tablo 3.oral süspansiyonun genel etkinliği __

Posakonazol Kontrol Grubu Genel yanıt 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Türlere göre başarı Aspergillus spp.* 34/76 ( %45 ) 19 / 74 ( %26 ) A.fumigatus 12/29 ( %41) 12/34 ( %35 ) A.flavus 10/19 ( %53) 3/16 ( %19 ) A.terreus 4/14 ( %29 ) 2/13 ( %15) A. niger 3/5 ( %60 ) 2/7 ( %29 )

*daha az görülen diğer türleri veya bilinmeyen türleri içerir.

Fusarium spp.:

Kanıtlanmış veya olası fusariyozu olan 24 hastadan 11'i bölünen dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile medyan 124 gün süreyle ve 212 güne kadar başarıyla tedaviedilmiştir.

Belge Do

14

on sekiz hastadan yedisi yanıt verenler olarak sınıflandırılmıştır. Kromoblastomikoz/Miçetoma:

11 hastadan 9'u bölünen dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile medyan 268 gün süreyle ve 377 güne kadar başarıyla tedavi edilmiştir. Bu hastaların beşinde,

FonsecaeapedrosoiMadurella

türleri nedeniylemisetom gözlenmiştir.

Koksidioi domikoz:

16 hastadan 11'i bölünen dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile medyan 296 gün süreyle ve 460 güne kadar başarıyla tedavi edilmiştir (tedavinin sonunda, başlangıçtamevcut olan belirti ve semptomlarda tam veya kısmi düzelme gözlenmiştir).

Azole-duyarlı Orofarengeal Kandidiyazis Tedavisi:

Azole duyarlı orofarengeal kandidiyazis (çalışmaya alınan hastaların çoğunda başlangıçta

C.Albicans

izole edilmiştir) olan HIV enfeksiyonlu hastalarda randomize, körleştirilmişdeğerlendiricili, kontrollü bir çalışma tamamlanmıştır. Primer etkinlik değişkeni, 14 günlüktedaviden sonra klinik başarı oranı (düzelme veya iyileşme olarak tanımlanmıştır) olmuştur.Hastalar posakonazol veya flukonazol oral süspansiyonu ile tedavi edilmiştir (hemposakonazol hem de flukonazol aşağıdaki gibi uygulanmıştır: 1 gün boyunca günde iki kez100 mg, ardından 13 gün boyunca günde bir kez 100 mg).

Yukarıdaki çalışmadan elde edilen klinik yanıt oranları Tablo 4'te gösterilmiştir. Posakonazolün klinik başarı oranının 14. günde ve tedavinin bitiminden 4 hafta sonraflukonazole eşit etkin olduğu gösterilmiştir.

Tablo 4.Orofarengeal Kandidiyazda klinik başarı oranları

Bitiş noktası Posakonazol Flukonazol 14. gün klinik çalışma oranları %91,7 (155/169) %92,5 (148/160) Tedavinin bitiminden 4 hafta sonra klinik başarı oranları %68,5 (98/143) %61,8 (84/136)

Klinik başarı oranı, klinik yanıt (iyileşme veya düzelme) gösterdiği değerlendirilen vaka sayısı bölü analiz için uygun olan vakaların toplam sayısı olarak tanımlanmıştır.

İnvazif Fungal Enfeksiyonların (İFE) Profilaksisi (Çalışma 316 ve Çalışma 1899):

İnvazif fungal enfeksiyon geliştirme riski yüksek olan hastalarda iki randomize, kontrollü profilaksi çalışması yürütülmüştür.

Çalışma 316, graft-versus-host hastalığı (GVHD) olan allojeneik hematopoietik kök hücre nakli alıcılarında flukonazol kapsüle (günde bir defa 400 mg) kıyasla posakonazol oralsüspansiyon (günde üç defa 200 mg) randomize, çift kör çalışmasıdır.

Birincil etkililik sonlanım noktası, randomizasyondan 16 hafta sonra bağımsız, körleştirilmiş bir harici uzman paneli tarafından belirlenen kanıtlanmış/olası İFE insidansı olmuştur.

Bir ana ikincil sonlanım noktası, tedavi dönemi sırasında (çalışma tıbbi ürününün ilk dozundan son dozuna kadar geçen süre +7 gün) kanıtlanmış/olası İFE insidansı olmuştur.

Bdge dDM e^dilea\^hMa^laflaxço^ğufl^lv^f 1ü^377600, [%6³i)kçaÂışma_ttbâş^lanâicindav^Akut₁ı^D1eAee%e_s ²

15

ya da 3 veya kronik yaygın (195/600, [%32,5]) GVHD vardı. Ortalama tedavi süresi posakonazol için 80 gün ve flukonazol için 77 gün olmuştur.

Çalışma 1899, akut miyelojen lösemi veya miyelodisplastik sendromlar için sitotoksik kemoterapi alan nötropenik hastalarda flukonazol süspansiyona (günde bir defa 400 mg) ya daitrakonazol oral çözeltiye (günde iki defa 200 mg) kıyasla posakonazol oral süspansiyon(günde üç defa 200 mg) randomize, körleştirilmiş değerlendiricili çalışmasıdır.

Birincil etkililik sonlanım noktası, tedavi dönemi sırasında bağımsız, körleştirilmiş bir harici uzman paneli tarafından belirlenen kanıtlanmış/olası İFE insidansı olmuştur.

Bir ana ikincil sonlanım noktası, randomizasyondan 100 gün sonra kanıtlanmış/olası İFE insidansı olmuştur. Yeni akut miyelojen lösemi tanısı, en yaygın altta yatan rahatsızlıkolmuştur (435/602, [%72]).

Ortalama tedavi süresi posakonazol için 29 gün ve flukonazol/itrakonazol için 25 gün olmuştur.

Her iki profilaksi çalışmasında, aspergillozis en yaygın tedavi sırasında gelişen enfeksiyon olmuştur. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar için, bkz. Tablo 5 ve Tablo 6.

Posakonazol profilaksisi alan hastalarda kontrol hastalarına kıyasla tedavi ile gelişen

Aspergillus

enfeksiyonu daha az görülmüştür.

Tablo 5. İnvazif Fungal Enfeksiyonların profila		ksisinde klinik çalışmalardan alınan sonuçlar
Çalışma	Posakonazol oral süspansiyon	Kontrola	P-değeri
Kanıtlanmış / Olası Invazif Mantar Enfeksiyonlu Hastaların Oranı ( %)
Tedavi periyodu sırasındab
1899d	7/304(2)	25/298(8)	0,0009
316e	7/291(2)	22/288(8)	0,0038
Belirli zaman periyodundac
1899d	14/304(5)	33/298(11)	0,0031
316d	16/301(5)	27/299(9)	0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: 1899'da, bu, randomizasyondan çalışma tıbbi ürününün son dozuna kadar geçen süre artı 7 güne kadarki dönem olmuştur; 316'da, bu, çalışma tıbbi ürününün ilk dozundan son dozunakadar geçen süre artı 7 güne kadarki dönem olmuştur.

c: 1899'da, bu, randomizasyon ile randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem olmuştur; 316'da, bu, başlangıç günü ile başlangıçtan 111 gün sonrası arasındaki dönemolmuştur.

d: Tümü randomize edilmiş e: Tümü tedavi edilmiş

Tablo 6.İnvazif Fungal Enfeksiyonların profilaksisinde klinik çalışmalardan alınan sonuçlar

Çalışma Posakonazol oral süspansiyon Kontrol3 Kanıtlanmış / Olası İnvazif Mantar Enfeksiyonlu Hastaların Oranı (%) Tedavi periyodu .sırasında1* (]

16

316e	3/291(1)	17/288(6)
Sabit süreli dönemc
1899d	4/304(1)	26/298(9)
316d	7/301(2)	21/299(7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: 1899'da, bu, randomizasyondan çalışma tıbbi ürününün son dozuna kadar geçen süre artı 7 güne kadarki dönem olmuştur; 316'da, bu, çalışma tıbbi ürününün ilk dozundan son dozunakadar geçen süre artı 7 güne kadarki dönem olmuştur.

c: 1899'da, bu, randomizasyon ile randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem olmuştur; 316'da, bu, başlangıç günü ile başlangıçtan 111 gün sonrası arasındaki dönemolmuştur.

d: Tümü randomize edilmiş e: Tümü tedavi edilmiş

Çalışma 1899'da, her türlü nedenden dolayı mortalitede posakonazol lehine önemli bir azalma gözlenmiştir [FLU/ITZ'ye 67/298 (%22) karşı POS 49/304 (%16) p = 0,048]. Kaplan-Meiertahminlerine dayanılarak, randomizasyondan sonraki 100. güne kadar sağkalım olasılığıposakonazol alıcıları için anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur; bu sağkalım faydası, analiztüm ölüm nedenlerini (p = 0,0354) ve İFE ile bağlantılı ölümleri (p = 0,0209) dikkatealdığında gösterilmiştir.

Çalışma 316'da, genel mortalite benzer olmuştur (POS, %25; FLU, %28); ancak, İFE ile bağlantılı ölümlerin oranı FLU grubuna (12/299) kıyasla POS grubunda (4/301; p = 0,0413)anlamlı ölçüde daha düşük olmuştur.

Pediyatrik Hastalarda Kullanım:

Bir çalışmada 8-17 yaş arasındaki 16 hasta günde 800 mg ile invazif mantar enfeksiyonlarına yönelik olarak tedavi edilmişlerdir (Çalışma 0041). Bu 16 pediyatrik hastadan elde edilenverilere dayalı olarak, güvenlilik profilinin 18 ve üstündeki hastalarınkine benzer olduğusöylenebilir.

Buna ek olarak, 13-17 yaş arasında on iki hasta invazif mantar enfeksiyonlarının (Çalışma 316 ve 1899) profilaksisine yönelik olarak günde 600 mg almışlardır. 18 yaşından küçük buhastalardaki güvenlilik profili, yetişkinlerde gözlenen güvenlilik profiline benzerlikgöstermektedir. Bu 10 pediyatrik hastadan elde edilen farmakokinetik verilere dayalı olarak,farmakokinetik profil, 18 yaş ve üstündeki hastaların profiline benzer görünmektedir. Günde3 kere olacak şekilde 18 mg/kg/gün'e kadar dozda posakonazol oral süspansiyon ile tedaviedilen 11 aylık - 17 yaş arası 136 nötropenik pediyatrik hastanın katıldığı bir çalışmada(Çalışma 03579), önceden belirlenen hedefin yaklaşık %50'si karşılanmıştır (Gün 7 ortalamaplazma konsantrasyonu 500 ng/ml-2.500 ng/ml arasında) (bkz. Bölüm 5.2).

13 yaş altındaki pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik henüz belirlenmemiştir.

Elektrokardiyogram değerlendirmesi:

173 sağlıklı 18-85 yaş arasında sağlıklı erkek ve kadın gönüllüden posakonazol oral süspansiyonun (çok yağlı yemekler ile günde iki kez 400 mg) alınması öncesinde ve alınmasısırasında 12 saatlik bir zaman dilimi üzerinde birden fazla, zaman uyumlu EKG elde edildi.QTc (Fridericia) aralığında başlangıca kıyasla klinik olarak anlamlı herhangi bir değişiklik

.. ₁ . .Bu belge

gözlenmemiştir.

17

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Posakonazol tok hastalarda ortalama tmaks'ı 3 saat olacak şekilde emilir. 800 mg'a kadar yüksek yağ içeren diyetle beraber tekli ve çoklu dozlar uygulandıktan sonra posakonazolünfarmakokinetiği doğrusaldır. Sağlıklı gönüllülere ve hastalara günlük 800 mg'ın üstündedozlar uygulandığında, ilaca maruz kalmada artış gözlenmemiştir. Açlık durumunda ise, 200mg'ın üzerindeki dozlara oranla EAA daha az artmıştır. Sağlıklı gönüllülerde açlıkdurumunda, günlük toplam dozun (800 mg) günde iki kez 400 mg şeklinde uygulanması ilegünde dört kez 200 mg şeklinde uygulanması karşılaştırıldığında, günde dört kezuygulamanın posakonazole maruz kalmayı 2,6 kat artırdığı gözlenmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yiyeceklerin oral emilim üzerindeki etkileri

Posakonazolün emilimi, posakonazol 400 mg (günde bir kez) yüksek oranda yağ (~50 gram yağ) içeren bir öğünün tüketilmesi sırasında ve hemen sonrasında uygulandığında öğünöncesinde uygulamaya kıyasla anlamlı düzeyde artmış ve Cmaks ve EAA sırasıyla %330 ve%360 oranında yükselmiştir. Açken uygulamaya kıyasla posakonazolün EAA değeri,posakonazol yüksek oranda yağ (~50 gram yağ) içeren bir öğün ile uygulandığında 4 kat dahayüksek ve yağ içermeyen bir öğün veya besin takviyesi (14 gram yağ alımı) sırasındauygulandığında yaklaşık 2,6 kat daha yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Dağılım:

Posakonazol yavaşça emilir ve elimine olur, sanal dağılım hacmi 1774 lt'dir. En fazla serum albuminine bağlı olmak kaydıyla, proteinlere yüksek oranda (> %98) bağlanır.

Biyotransformasyon:

Posakonazolün ana bir metaboliti yoktur ve dolaşımdaki konsantrasyonlarının CYP450 enzim inhibitörleri ile değiştirilme olasılığı yoktur. Dolaşımdaki metabolitlerinin büyük bölümüposakonazolün glukuronat konjugatları olup, sadece küçük bir kısmı oksidatif (CYP450aracılı) metabolitlerdir. İdrar ve feçesle atılan metabolitler uygulanan radyoaktif maddeişaretli dozun yaklaşık %17'sini teşkil eder.

Eliminasyon:

Posakonazolün eliminasyonu yavaştır ve ortalama yarılanma ömrü (t.1/2) 35 saat (20 ile 66 saat arasında)'tir. C¹⁴-posakonazolün verilmesinden sonra, en fazla feçesle (radyoaktif madde ileişaretli dozun %77'si) major komponent ana bileşik ile (radyoaktif madde ile işaretli dozun%66) atılır. Böbrek yoluyla atılım minör bir atılım yoludur; radyoaktif madde ile işaretlidozun %14'ü idrarla atılır (radyoaktif madde ile işaretli dozun %0,2'sinden azı ana bileşiktir).Kararlı duruma, çoklu doz uygulamasının 7 ile 10. günlerini takiben ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Posakonazolün farmakokinetiği, fazla miktarda yağ içeren yiyeceklerle birlikte alındığında 800 mg'a kadar tek ve çoklu doz uygulamasını takiben doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

konsantrasyonları (776 ng/ml), yaşları 18-64 arasında olan 194 hastanın ortalama çukur konsantrasyonları (817 ng/ml) ile benzer bulunmuştur. Benzer şekilde, profilaksiçalışmalarında, yaşları 13-17 olan 10 adolesanda posakonazolün ortalama kararlı durumkonsantrasyonları (Cav), yaşları 18 ve daha büyük olan yetişkinlerde ulaşılabilenkonsantrasyonlarla (Cav) karşılaştırılabilir bulunmuştur. Günde 3 kere olacak şekilde 18mg/kg/gün'e kadar dozda posakonazol oral süspansiyon ile tedavi edilen 11 aylık - 17 yaşarası 136 nötropenik pediyatrik hastanın katıldığı bir çalışmada (Çalışma 03579), öncedenbelirlenen hedefin yaklaşık %50'si karşılanmıştır (Gün 7 ortalama plazma konsantrasyonu500 ng/ml-2.500 ng/ml arasında). Genel olarak, maruziyet eğilimi yaşça büyük hastalarda(7'den 18 yaşa kadar) küçük hastalara (2'den 7 yaşa kadar) göre daha yüksek görülmüştür.

Cinsiyet

Posakonazolün farmakokinetik özellikleri erkekler ve kadınlarda karşılaştırılabilir düzeydedir. Yaşlılarda (65 yaş ve üstü)

Yaşlılarda (65 yaş ve üstü 24 kişi), daha gençlere (18-45 yaş arası 24 kişi) kıyasla Cmaks ve EAA değerlerinde (sırasıyla %26 ve %29'luk) artışlar gözlenmiştir. Ancak, klinik etkililikçalışmalarında, posakonazolün güvenlilik profili yaşlılarda ve gençlerde benzer bulunmuştur.

Irk

Siyah ırkta, beyaz ırka kıyasla posakonazolün EAA ve Cmaks değerlerinde hafif bir azalma (%16) bulunmaktadır. Ancak, siyah ve beyaz ırklarda posakonazolün güvenlilik profilibenzerdir.

Kilo

Oral tablet formülasyonuyla yapılan farmakokinetik modelleme, 120 kg'dan ağır hastaların posakonazol maruziyetinin daha düşük olduğuna işaret etmektedir. Bu yüzden, 120 kg'danağır hastalarda ani fungal enfeksiyonların yakından izlenmesi önerilmektedir. Vücut ağırlığıdüşük olan hastaların (<60 kg) posakonazol plazma konsantrasyonlarının daha yüksek olmaolasılığı yüksektir ve bu hastalar advers olaylar açısından yakından izlenmelidir.

Böbrek Yetmezliği

Tek doz uygulamayı takiben, hafif ve orta derecedeki böbrek yetmezliğinin (n=18, kreatinin klerensi (n=18, Clcr > 20 ml/ dk /1,73m²) posakonazolün farmakokinetiği üzerinde herhangibir etkisi bulunmamaktadır; ve bu nedenle doz ayarlaması gerekmemektedir. Ağır böbrekyetmezliği olan kişilerde (n=6, Clcr < 20ml/dk /1,73 m²), posakonazolün EAA'sı diğer böbrekgrupları ile karşılaştırıldığında (< %40 varyasyon katsayısı) büyük farklıklar göstermektedir[> %96 varyasyon katsayısı]. Ancak posakonazol böbrek yoluyla önemli miktarda elimineedilmediği için, ağır böbrek yetmezliğinin posakonazolün farmakokinetiği üzerinde bir etkisiolması beklenmemekte; bu nedenle doz ayarlaması önerilmemektedir. Posakonazolhemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Maruz kalımdaki değişkenlik yüzünden, şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalar tedavi/profilaksi altında ortaya çıkan mantar enfeksiyonlarıyönünden yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

olabileceği dışlanamaz. Bu gruplarda eliminasyon yarılanma ömrü (t.1/2) yaklaşık 27 saatten ~43 saate uzamıştır. Hafiften ciddiye kadar derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalardadoz ayarlaması önerilmez ancak daha yüksek plazma düzeyleri potansiyeli nedeniyle dikkatliolunması önerilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azol grubu diğer antifungal ajanlar ile gözlendiği gibi, posakonazol ile yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında steroid hormon sentezinin inhibisyonuna bağlı etkilergörülmüştür. Sıçan ve köpekler üzerinde yapılan ve insanlardaki terapötik dozlarda eldeedilene eşit ya da daha yüksek maruz kalma değerlerindeki toksisite çalışmalarında adrenalbezin fonksiyonunu baskılayıcı etkiler gözlenmiştir.

İnsanlardaki terapötik dozlarda elde edilenden daha düşük oranda sistemik maruz kalma oluşacak şekilde, üç ay ya da daha uzun süre doz uygulanan köpeklerde nöronal fosfolipidozgelişmiştir. Bu bulgu bir yıl süreyle doz uygulanan maymunlarda görülmemiştir. Köpeklerdeve maymunlarda 12 ay süreyle yapılan nörotoksisite çalışmalarında, terapötik olarakulaşılandan daha fazla sistemik maruz kalma durumunda merkezi ve periferik sinir sistemiüzerinde herhangi bir fonksiyonel etki görülmemiştir.

Sıçanlarla yapılan iki yıllık çalışmada, alveollerin genişlemesi ve daralması ile sonuçlanan pulmoner fosfolipidoz görülmüştür. Bu bulgular insanlarda fonksiyonel değişimlere yönelikbir potansiyelin belirleyicisi değildir.

İnsanlarda terapötik dozlarda elde edilen maruz kalmalardan 4,6 kat daha fazla sistemik maruz kalmaya uğrayan maymunlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakolojiçalışmasında, elektrokardiyogramda QT ve QTc aralıklarını da içeren herhangi bir etkigörülmemiştir. Terapötik olarak ulaşılandan 1,4 kat daha yüksek sistemik maruz kalmalarauğrayan sıçanlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında,ekokardiyogramda kardiyak dekompansasyona ilişkin bir bulgu ortaya çıkmamıştır.

Terapötik dozlarla ulaşılandan 1,4 kat ve 4,6 kat daha yüksek sistemik maruz kalmaya uğrayan sıçanlar ve maymunlarda, artmış sistolik ve arteryel kan basınçları (29 mm Hg'yekadar) saptanmıştır.

Sıçanlarda üreme, perinatal ve postnatal gelişim çalışmaları yapılmıştır. İnsanlarda ulaşılan terapötik dozlardan daha düşük maruz kalma değerlerinde, posakonazol iskeletdeğişikliklerine ve malformasyonlara, distosiye, gestasyon süresinin uzamasına, ortalamacenin boyutunun küçülmesine ve postnatal yaşam yeteneğinin azalmasına neden olmuştur.Tavşanlarda, posakonazol terapötik dozlarda elde edilenden daha yüksek maruz kalmadurumunda embriyotoksik olmuştur. Azol grubu diğer antifungal ajanlarda gözlendiği gibi,üreme üzerindeki bu etkilerin, steroidogenez üzerindeki tedaviyle ilişkili etkiye bağlı olduğudüşünülmüştür.

Posakonazol

in-vivoin-vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Polisorbat 80 Simetikon emülsiyon %30Sodyum benzoat (E211)

Trisodyum sitrat dihidrat Sitrik asit monohidratGliserinKsantan zamkıSıvı glukozTitanyum dioksitKiraz aromasıSaf su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf Ömrü

Açılmamış şişede: 24 ay Şişeyi ilk açış sonrası: 28 gün

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Dondurmayınız.

Ürün açıldıktan sonra 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında 28 gün bekletilebilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

125 ml 28 PP bal renkli cam şişe, beyaz renkte çocuk kilitli plastik kapak, 1,25 ml, 2,5 ml ve 5 ml işaretli plastik kaşık

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Geçerli olduğu takdirde kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarakimha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Saray Mah. Dr.Adnan Büyükdeniz Cad. No:14

34768 Ümraniye / İSTANBUL

Tel : (216) 633 60 00

Faks : (216) 633 60 01

Faks: (0212) 355 02 02

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

Belge Do Kodu: !ZW56M0FyZlAxQ3NRSHY3ZmxXZl AxRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

21

2021/464

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.11.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22

¹

²

³

⁴

⁵

⁶