Epitoin 250 Mg/5 Ml İ.m./i.v. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EPİTOİN 250 mg/5 ml I.M./I.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 5 ml'lik ampul,

Fenitoin sodyum....................250 mg

Yardımcı madde(ler):

Propilen glikol.....................2,073 mg

Etanol (%96).......................0,521 ml

Sodyum hidroksit..................y.m

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti içeren ampul Berrak, renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Fenitoin tonik-klonik (grand mal) tipinde status epileptikusun kontrol altına alınmasında ve beyin cerrahisi ve/veya ağır kafa travması sırasında ya da sonrasında konvülsiyonlarınönlenmesi ve tedavisinde endikedir.

Ayrıca mevcut antiaritmik tedavilere yanıt alınamadığı veya diğer antiaritmik ajanların kullanılamadığı durumlarda, yaşamı tehdit eden ventriküler aritmiler veya dijitalentoksikasyonla ilişkili aritmilerin tedavisi için de endikedir.

1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Status epileptikus:

Sürekli nöbet aktivitesi olan bir hastanın, seri epilepsi gibi daha yaygın olarak hızla tekrarlayan nöbetlere kıyasla EPİTOİN uygulamasından önce, etkinin hızlı başlangıcındandolayı intravenöz diazepam veya kısa etkili bir barbiturat enjeksiyonu önerilmektedir.

Sürekli nöbet görülen hastalarda ve seri epilepsinin başlangıçtaki kontrolünde diazepam kullanımından sonra yetişkinlerde hızı dakikada 50 mg'ı geçmemek üzere (bu 70 kg'lık birhastada yaklaşık 20 dakika sürecektir) 10-15 mg/kg'lık bir yükleme dozu intravenöz yollayavaş verilir. Yükleme dozunu her 6-8 saatte bir, oral ya da intravenöz yolla verilen 100mg'lık idame dozu izlemelidir.

Yenidoğanlarda fenitoinin emilimi oral uygulamadan sonra güvenilmez olabilir. İntravenöz uygulanan 15-20 mg/kg'lık yükleme dozu çoğu durumda, genellikle kabul edilen terapötikaralıkta (10-20 mcg/ml) serum konsantrasyonları sağlar. İlaç, hızı dakikada 1-3 mg/kg'ıgeçmemek üzere yavaşça intravenöz yolla enjekte edilmelidir.

Status epileptikus tedavisinde fenitoin kullanırken ve daha sonra idame dozunun ayarlanması için serumda fenitoin düzeylerinin belirlenmesi önerilir. Genellikle klinik etkin düzey 10-20mg/L olsa bile tonik-klonik nöbetlerin bazı halleri fenitoinin daha düşük dozları ile kontroledilebilir. Pik plazma düzeylerinin sağlanması 24 saati bulabileceğinden, status epileptikustedavisinde intramüsküler (İ.M.) uygulama kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak aritmi:

Başlangıçta intravenöz olarak kg (vücut ağırlığı) başına 3,5-5 mg uygulanır, gerekirse bir kez tekrarlanır. Çözelti yavaşça, intravenöz olarak ve dakikada 1 ml'yi (50 mg) geçmeyecekşekilde düzenli bir hızda enjekte edilmelidir.

Diğer klinik koşullar:

Evrensel olarak uygulanabilir bir doz çizelgesi belirlemek mümkün değildir.

İntravenöz uygulama tercih edilmektedir. Doz ve doz aralığı, hastaların bireysel ihtiyacına göre belirlenecektir. Önceki antiepileptik tedavi, nöbet kontrolü, yaş ve genel medikalkoşullar gibi faktörler dikkate alınmalıdır.

2

Her ne kadar EPİTOİN intramüsküler olarak verildiğinde absorpsiyonu yavaş olsa da, bazı durumlarda kullanımı uygun olabilir. Önceden oral yoldan stabilize edilmiş bir hasta için kısasüreli intramüsküler uygulama gerektiğinde, terapötik serum seviyelerini korumak içindengeleyici doz ayarlamaları önemlidir. Bu seviyeleri korumak için oral dozdan %50 dahafazla bir intramüsküler doz gerekmektedir. Oral uygulamaya dönüldüğünde, intramüskülerdoku bölgelerinde devam eden salınımdan dolayı aşırı serum seviyelerini önlemek için,intramüsküler EPİTOİN uygulanan süre kadar, orijinal oral dozun %50'si uygulanmalıdır.

Beyin cerrahisi:

Önceden ilaç kullanmamış bir hastada, profilaktik doz olarak ameliyat sırasında ve ameliyat sonrasında 48-72 saat devam ettirilmek üzere yaklaşık 4 saatte bir intramüsküler 100-200 mg(2-4 ml) verilmelidir. Doz daha sonra 300 mg'lık bir idame dozuna azaltılmalı ve tahminiserum seviyelerine göre ayarlanmalıdır.

Hastanın bir haftadan daha uzun süre İ.M. fenitoin kullanması gerekirse, nazogastrik entübasyonu gibi alternatif yollar aranmalıdır. Bir haftadan kısa süreler için İ.M.uygulamadan oral uygulamaya geri dönen hastaya, İ.M. fenitoin verilen süre kadar bir süreorijinal oral dozun yarısı verilmelidir. Serum seviyeleri ölçümü, uygun doz ayarlamaları içinönemlidir.

Uygulama şekli:

Çözelti ve ambalaj izin verdiği ölçüde, parenteral ilaç ürünleri uygulanmadan önce partiküllü madde olup olmadığı ve renginin bozulup bozulmadığı gözle kontrol edilmelidir. Hemseyreltilmemiş formu hem de infüzyon karışımı bulanık ve çökeltili olmadığı sürecekullanılabilir. Seyreltilen infüzyon karışımı (fenitoin ile normal serum fizyolojik) buzdolabınakonmamalıdır. Seyreltilmemiş parenteral fenitoin buzdolabına konur ya da dondurulursa birçökelti meydana gelebilir. Çözelti oda sıcaklığında tutulduktan sonra bu çökelti dağılmalıdır,bu durumda ürün hala kullanıma uygundur. Sadece berrak çözelti kullanılmalıdır. Soluk sarıbir renk meydana gelebilir; ancak bunun çözeltinin etki gücü üzerinde bir etkisi yoktur.

Bu ilacın tam terapötik etkisi ile minimal toksik dozları arasında göreceli olarak dar bir aralık bulunur. Toksisitenin klinik belirtileri olmadan optimum kontrol daha sıklıkla 10-20 mg/L(40-80 mikromol/L) serum düzeylerinde oluşur.

3

Lokal toksisite riski nedeni ile intravenöz fenitoin direkt olarak geniş bir damarın içine geniş lümenli bir iğne ya da intravenöz kateter ile yavaşça uygulanmalıdır.

Her parenteral fenitoin enjeksiyonu öncesinde ve sonrasında, çözeltinin alkali olmasından dolayı lokal venöz irritasyonu riskini önlemek amacı ile aynı iğne ya da kateter ile sterilserum fizyolojik enjeksiyonu yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

İntravenöz infüzyon uygulaması için parenteral fenitoin 50-100 ml normal serum fizyolojik içinde seyreltilmeli, çözeltideki nihai fenitoin konsantrasyonu 10 mg/ml'yi aşmamalıdır.Karışım hazırlanır hazırlanmaz uygulamaya başlanmalı ve bir saat içinde tamamlanmalıdır(infüzyon karışımı buzdolabına konmamalıdır). İntravenöz hat içi filtre (0,22-0,5 mikron)kullanılmalıdır. Seyreltilmiş form, bulanıklık ve çökelti içermediği sürece kullanımauygundur.

EPİTOİN, fenitoin asidin çökelme potansiyeli nedeniyle başka ilaçlarla karıştırılmamalı, dekstroz veya dekstroz içeren çözeltilere eklenmemelidir.

Elektrokardiyogram ve kan basıncının sürekli izlenmesi şarttır. Kardiyak resüsitatif ekipman mevcut olmalıdır. Hasta solunum depresyonu belirtileri açısından gözlem altında tutulmalıdır.İntravenöz EPİTOİN uygulaması nöbetleri sonlandırmazsa, genel anestezi dahil diğerönlemlerin kullanımı düşünülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Fenitoin yüksek oranda proteine bağlandığından ve büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edildiğinden, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda birikimi vetoksisiteyi önlemek için azaltılmış idame dozu gerekebilir. Üremide olduğu gibi proteinbağlanmasının azaldığı durumlarda, toplam serum fenitoin seviyeleri buna göre azalacaktır.Bununla birlikte, farmakolojik olarak aktif serbest ilaç konsantrasyonunun değiştirilmesi olasıolmadığından, bu koşullar altında, normal 10-20 mg/L aralığının altındaki toplam fenitoinseviyeleri ile terapötik kontrol sağlanabilir. Doz, konvülsiyonları kontrol etmek için gerekenminimum miktarı aşmamalıdır.

Böbrek veya karaciğer hastalığı olan hastalarda veya hipoalbüminemili hastalarda artan bağlanmamış fenitoin fraksiyonu nedeniyle, toplam plazma fenitoin konsantrasyonlarınınyorumlanmasında dikkatli olunmalıdır. Hiperbilirubinemili hastalarda bağlanmamış fenitoinkonsantrasyonu yükselebilir. Bağlanmamış fenitoin konsantrasyonları bu hasta

popülasyonlarında daha faydalı olabilir.

4

Pediyatrik popülasyon:

Yenidoğanlarda:

Yenidoğanlar ve çocuklarda fenitoinin emilimi oral uygulamadan sonra güvenilmez olabilir; ancak 15-20 mg/kg'lık yükleme dozu dakikada 1-3 mg/kg hız ile intravenöz yolla yavaşçaenjekte edildiğinde fenitoin plazma konsantrasyonu 10-20 mg/L ile kabul edilebilir düzeyeulaşır.

Bebek ve çocuklarda:

Doz erişkinlerde olduğu gibidir, bununla birlikte çocukların fenitoini erişkinlerden daha hızlı metabolize etme eğilimde olduğu gösterilmiştir. Bu durum doz rejimleri belirlenirken gözönünde bulundurulmalıdır ve serum seviyelerinin izlenmesi bu tür durumlar için özelliklefaydalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda fenitoin klirensi azalabilir ve daha düşük veya daha az sıklıkta dozlama gerekebilir (Bkz. Bölüm 5.2). Bununla birlikte, yaşlı hastalarda komplikasyonlar daha kolayoluşabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

EPİTOİN, fenitoin veya içindeki diğer bileşenlere ya da diğer hidantoinlere aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Preparatın pH'sının yüksek oluşu sebebi ile arter içine kullanımdan kaçınılmalıdır.

Ventriküler otomatisite üzerindeki etkisi nedeniyle fenitoin sinüs bradikardisi, sino-atriyal blok, ikinci ve üçüncü derece A-V blok ve Adams-Stokes sendromu olan hastalardakontrendikedir.

Fenitoinin delavirdin ile birlikte uygulanması, virolojik tepki kaybı potansiyeli ve delavirdin veya nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri sınıfına karşı olası direnç nedeniylekontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

İntravenöz uygulama, erişkinlerde dakikada 50 mg'ı ve yenidoğanlarda ise dakikada 1-3 mg/kg'ı aşmamalıdır.

5

Fenitoin, absans (petit mal) nöbetlerinde etkili değildir. Tonik-klonik (grand mal) ve absans (petit mal) nöbetleri birlikte mevcutsa kombine ilaç tedavisine ihtiyaç vardır.

Fenitoin, hipoglisemi veya diğer metabolik nedenlere bağlı nöbetler için endike değildir.

Bu ilacın intravenöz kullanımı ile ilişkili en belirgin toksisite belirtileri, kardiyovasküler kollaps ve/veya merkezi sinir sistemi depresyonudur. Eğer ilaç çok hızlı veya fazlauygulanırsa, özellikle yaşlı kişilerde veya ağır hastalarda, atriyal ve ventriküler iletimyetersizliği, ventriküler fibrilasyon, solunum durması ve tonik nöbetler nedeniyle şiddetlikardiyotoksik reaksiyonlar ve ölümler bildirilmiştir.

Hipotansiyon genellikle fenitoinin intravenöz yoldan hızlı uygulanmasıyla ortaya çıkar. İntravenöz fenitoin ekstravazasyonu varlığında ya da yokluğunda, enjeksiyon bölgesindeyumuşak doku tahrişi ve iltihabı meydana gelmiştir. Yumuşak doku tahrişi, hafif hassasiyettenyoğun nekroza kadar değişebilir ve nadir durumlarda amputasyona neden olabilir. Çözeltininyüksek alkali yapısı nedeniyle subkütan veya perivasküler enjeksiyondan kaçınılmalıdır.

Yavaş emilim nedeniyle status epileptikus tedavisinde intramüsküler yol önerilmemektedir. Terapötik aralıktaki serum fenitoin düzeylerine bu yöntemle hızlı bir şekilde ulaşılamaz.

Fenitoin, absans nöbetleri ve miyoklonik nöbetleri hızlandırabilir veya şiddetlendirebilir.

Antiepileptik ilaçlar, status epileptikus dahil nöbet sıklıklarında artışa yol açabileceğinden aniden kesilmemelidir. Hekim, dozun azaltılmasını, ilacın kesilmesini ya da yerine alternatifantikonvülzan ilaç verilmesini uygun görüyorsa bunun aşamalı olarak yapılması gerekir.Ancak, alerjik bir reaksiyon ya da aşırı duyarlılık reaksiyonu durumunda hızla alternatif birtedaviye geçilmesi gerekebilir. Bu durumda alternatif tedavi hidantoin kimyasal sınıfındaolmayan bir antikonvülzan ilaç olmalıdır.

Kronik alkol kullanımı serum düzeylerini düşürebilirken, akut alkol kullanımı fenitoinin serum düzeylerini yükseltebilir.

Fenitoinin plazma konsantrasyonlarında ve klinik etkisinde azalma riskinden dolayı, St. John's wort

(Hypericum perforatum)

içeren bitkisel preparatlar, fenitoin ile eş zamanlıkullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

6

Fenitoin proteinlere yüksek oranda bağlanır ve karaciğer tarafından büyük ölçüde metabolize edilir. Dolayısıyla karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda birikim ve toksisiteyiönlemek için azaltılmış idame dozu gerekebilir. Üremide olduğu gibi protein bağlanmasınınazaldığı durumlarda, toplam serum fenitoin seviyeleri buna göre azalacaktır.

Bununla birlikte, farmakolojik olarak aktif serbest ilaç konsantrasyonunun değişmesi olası değildir. Bu nedenle bu koşullar altında, 10-20 mcg/mL normal aralığının altındaki toplamfenitoin seviyeleri ile terapötik kontrol sağlanabilir. Uygulanan doz, konvülsiyonları kontroletmek için gereken minimum dozu aşmamalıdır.

Böbrek veya karaciğer hastalığı olan hastalarda veya hipoalbüminemisi olan hastalarda artan bağlanmamış fenitoin fraksiyonu nedeniyle, toplam plazma fenitoin konsantrasyonlarınınyorumlanması dikkatle yapılmalıdır. Hiperbilirubinemili hastalarda bağlanmamış fenitoinkonsantrasyonu yükselebilir. Bağlanmamış fenitoin konsantrasyonları bu hastapopülasyonlarında daha faydalı olabilir.

Kardiyovasküler etki

Fenitoinin intravenöz kullanımı ile ortaya çıkan en önemli toksisite belirtileri, kardiyovasküler kollaps ve/veya merkezi sinir sistemi depresyonudur. Özellikle yaşlı veya durumu ağırhastalarda, preparat çok hızlı veya fazla verilirse, atriyal ve ventriküler iletim depresyonunave ventriküler fibrilasyona bağlı şiddetli kardiyotoksik reaksiyonlar ve ölümler, solunumdurması ve tonik nöbetler bildirilmiştir.

Hipotansiyon oluşabilir. Bradikardi, atriyal/vntrikülr dprsyon vvntrikülr fibrilasyon dahil olmak üzraritmilrl, şiddtli kardiyotoksik raksiyonlar völümlr bildirilmiştir.Bazı durumlarda kardiyak aritmilr asistol/kalp durması völümlsonuçlanmıştır. Ciddikomplikasyonlaran sık yaşlı vya durumu ağır hastalarda rastlanmaktadır.

Altta yatan kalphastalığı veya komorbiditesi olmayan yetişkinlerde ve çocuklarda, önerilen doz ve infüzyonhızlarında da kardiyak advers olaylar bildirilmiştir. Bu nedenle, fenitoinin İ.V. yüklemedozları uygulanırken dikkatli kardiyak izlem (solunum dahil) gereklidir. Uygulama hızınınazaltılması veya dozun kesilmesi gerekebilir. Fenitoin, hipotansiyon ve/veya şiddetlimiyokard yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Antikonvülzan Hipersensitivite Sendrom/Eozinofili ve Sistemik Semptomların Eşlik Ettiği İlaç Reaksiyonu (AHS/DRESS)

Antikonvülzan hipersensitivite sendromu (AHS) antikonvülzan ilaç alan bazı hastalarda

oluşan, nadir ilaca bağlı, potansiyel olarak fatal multiorgan sendromudur. Ateş, deride

7

kızarıklık, lenfadenopatinin dahil olduğu; hepatit, nefrit, hematolojik anormallikler, miyokardit, miyozit veya pnömoni gibi diğer çoklu organ patolojileri ile karakterizedir.Mekanizması bilinmemektedir. İlk ilaca maruz kalma ve belirtiler arasındaki aralık genellikle2-4 haftadır fakat bu durum 3 ay veya daha uzun süre antikonvülzan alan bireylerdebildirilmiştir. Belirti ve semptomlar için alternatif bir etiyoloji belirlenmezse fenitoinkesilmelidir. Deri döküntüsü, ateş, lenf bezi büyümesi ve iç organların tutulumu ilekarakterize eozinofili ile birlikte ilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar (DRESS) ilaca bağlıciddi hipersensitivite reaksiyonunu yansıtır. Fenitoin kullanan hastalarda DRESS vakalarıbildirilmiştir.

AHS/DRESS gelişimi için yüksek risk taşıyan hastalar, siyah ırktan olanlar, önceden bu sendromu (fenitoin ya da başka bir antikonvülzan sebepli) geçirmiş olan veya aile hikayesindebulunan ve bağışıklığı baskı altında tutulan hastalardır. Bu sendrom önceden duyarlılığı olanbireylerde daha ağırdır. Hastaya AHS teşhisi konulmuş ise, fenitoin kesilmeli ve uygundestekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır.

Ciddi deri enfeksiyonları

Fenitoin kullanımı ile Stevens-Johnson Sendrom (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi hayatı tehdit edici kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir.

Hastalar deri reaksiyonu belirtileri konusunda uyarılmalıdır ve yakından takip edilmelidir. SJS ve TEN oluşumu için en yüksek risk tedavinin ilk haftası içerisindedir.

SJS ya da TEN semptom veya belirtileri görülürse (örneğin, sıklıkla kabarcıklar veya mukozal lezyonlarla birlikte ilerleyen deri döküntüsü) mevcutsa, fenitoin tedavisi kesilmelidir.

SJS ve TEN'in yönetilmesinde en iyi sonuçlar, herhangi bir şüpheli ilacın erken teşhisi ve derhal kesilmesi ile alınır. Tedavinin erken kesilmesi, daha iyi bir prognoz ile ilişkilidir.

Hasta fenitoin kullanımı ile SJS veya TEN geliştirmişse, bu hastada hiçbir zaman tekrar fenitoin başlatılmamalıdır.

Döküntü ortaya çıkması durumunda, hastaya tedaviyi bırakması tavsiye edilmelidir. Döküntü daha hafif tipteyse (kızamık benzeri veya skarlatiniform), döküntü tamamen kaybolduktansonra tedaviye devam edilebilir. Tedavinin yeniden başlatılmasının ardından döküntü tekrarederse, bir daha fenitoin tedavisi uygulanması kontrendikedir.

Ciddi deri reaksiyonları herhangi bir uyarı olmaksızın meydana gelebilse de, hastalar deri döküntüsü ve su toplanması, ateş veya kaşıntı gibi diğer aşırı duyarlılık belirtilerine karşıtetikte olmalı ve herhangi bir belirti veya semptom görürlerse derhal doktorlarından tıbbi

Belge <8lm&l¥d$rl&r S3k0RG83ZmxXQ3NRRG83SHY3Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

8

Bazı bireysel olgu raporları, nadir de olsa, siyah hastalarda deri döküntüsü ve hepatotoksisite dahil olmak üzere, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansında artış olabileceğini önesürmektedir.

Çin ırkından olan hastalarda yapılmış olan çalışmalarda, karbamazepin kullanan hastalarda, kalıtım yolu ile alınan HLA-B geninin allelik varyantı olan HLA-B* 1502'nin varlığı veSJS/TEN geliştirme riski arasında güçlü bir bağlantı olduğu bulunmuştur. Fenitoin dahilSJS/TEN ile ilgili ilaç kullanan Asya ırkından olan hastalarda HLA-B* 1502'nin SJS/TEN'ingelişmesi için risk faktörü olduğuna dair sınırlı sayıda kanıt bulunmaktadır. HLA-B*1502pozitif olan hastalarda alternatif tedavilerin eşit olarak mevcut olmadığı durumlarda, fenitoindahil SJS/TEN ile ilgili ilaç kullanımından kaçınırken gerekli önem gösterilmelidir.

Literatür raporları; fenitoin, kraniyal ışınlama ve kortikosteroidlerin aşamalı olarak azaltılması şeklindeki bir kombine uygulamanın eritema multiforme ve/veya Stevens-Johnson sendromuve/veya toksik epidermal nekroliz gelişmesiyle bağlantılı olabileceğini düşündürmektedir.

Lokal toksisite (Mor Eldiven Sendromu da dahil)

İ.V. fenitoin ekstravasyonu olsun ya da olmasın, enjeksiyon bölgesinde yumuşak doku iritasyonu ve inflamasyonu meydana gelmiştir.

Periferal intravenöz fenitoin enjeksiyonunu takiben “Mor Eldiven Sendromu” olarak tanımlanan ödem, renk değişikliği ve enjeksiyon yerinin distalinde ağrı bildirilmiştir.Yumuşak doku iritasyonu hafif duyarlılıktan yaygın nekroz ve deride kangrene kadaruzanabilir. Belirtiler, enjeksiyondan sonraki birkaç günde görülmeyebilir. Semptomlarkendiliğinden geçebileceği gibi, deri nekrozu ve uzuvlarda iskemi oluşması durumundafasyotomi, deri grefti ve seyrek olarak amputasyon gibi işlemlere gerek duyulmuştur.

Subkutan ya da perivasküler enjeksiyon gibi uygun olmayan uygulamalardan kaçınılmalıdır. İntramusküler fenitoin uygulaması, uygulama yerinde ağrı, nekroz ve abse oluşmasına nedenolabilir (Bkz. Bölüm 4.2)

Merkezi sinir sistemine etkisi

Serum fenitoin düzeyleri optimal aralığın üstünde kalırsa “delirium”, “psikoz” ya da “ensefalopati” olarak adlandırılan konfüzyon tabloları ya da ender olarak geri dönüşsüzserebellum işlev bozukluğu ve/veya serebellar atrofi meydana gelebilir. Bu nedenle, ilk akut

Belge Dttoksisfitedbeliptfsinde gerum&khüaçdüzeyMn beliPlenme&Ltavsiye eddituıSeumtdüzeyletieiçok

9

yüksekse fenitoin tedavisinde dozun azaltılması gerekir; semptomlar devam ederse fenitoin tedavisinin kesilmesi tavsiye edilir.

Hepatik hasar

Fenitoinin biyotransformasyonu başlıca karaciğerde olur. Toksik hepatit ve karaciğer hasarı bildirilmiştir ve ender olarak ölüme neden olabilir. Fenitoin ile, seyrek de olsa akut karaciğeryetmezliği vakaları da dahil, akut hepatotoksisite vakaları bildirilmiştir. Bu olaylarAHS/DRESS ile ilişkilendirilmiş olup, genellikle tedavinin ilk 2 ayı içinde ortayaçıkmaktadır.

Karaciğer işlevi bozulmuş hastalar, yaşlı hastalar ya da ciddi hastalık tablosundakilerde erken toksisite belirtileri ortaya çıkabilir.

Akut fenitoin hepatotoksisitesinin klinik seyri hızla iyileşmeden ölüme kadar uzanır. Akut hepatotoksisiteli bu hastalarda fenitoin derhal kesilmeli ve bir daha kullanılmamalıdır.Fenitoine karşı hepatotoksisite ve diğer hipersensitivite reaksiyonlarının gelişme riski siyahhastalarda daha yüksek olabilir.

Hematopoetik sistem

Bazıları ölümcül olan hematopoetik komplikasyonlar zaman zaman fenitoin uygulamasına bağlı olarak bildirilmiştir. Bunlar arasında trombositopeni, lökopeni, granülositopeni,agranülositoz ve kemik iliği supresyonunun eşlik ettiği ya da etmediği pansitopenibulunmaktadır.

Metabolik etki

Fenitoin, glikoz metabolizmasını etkileyebilir ve insülin salınımını engelleyebilir. Hiperglisemi bildirilmiştir. Fenitoin, hipoglisemi veya diğer metabolik nedenlere bağlınöbetlerde endike değildir. Diyabetli hastaları tedavi ederken dikkatli olunması önerilir.Fenitoini porfiri alevlenmesi ile ilişkilendiren izole raporlar bulunmaktadır, bu nedenleporfirisi olan hastalarda fenitoin kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

İntihar

Çeşitli endikasyonlarda antiepileptik ilaç kullanan hastalarda intihar düşüncesi ve davranışları bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar ile yapılmış randomize plasebo kontrollü bir meta analizçalışmasında, intihar düşüncesi ve davranışlarında ufak bir artış görülmüştür. Fenitoin için

10

muhtemel risk bilinmemekte olup, intihar düşünce ve davranışlarında artış ile ilgili riski arttırmadığı dışlanamaz.

Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınına tıbbi destek almasıönerilmelidir.

Laboratuvar testleri

Optimal doz ayarlaması yapabilmek için fenitoinin serum düzeylerinin belirlenmesi gerekebilir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Fenitoin, hamile bir kadına uygulandığında ceninin zarar görmesine neden olabilir. Fenitoine doğum öncesi maruziyet, konjenital malformasyonlar ve diğer gelişim problemleri içinriskleri artırabilir (Bkz. Bölüm 4.6).

Bu tıbbi ürün, 5 ml'lik her ampulde, doz başına 8,4 ml biraya veya 3,5 ml şaraba eşdeğer olan % 8,4, yani 421,7 mg düzeyine kadar etanol (alkol) içermektedir. Alkol bağımlılığı olanlariçin zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya daepilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün propilen glikol içerir, bu da alkol benzeri semptomlara neden olabilir.

Bu tıbbi ürün her 5 ml'lik ampulde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç etkileşimleri:

Fenitoin, büyük ölçüde serum plazma proteinlerine bağlıdır ve rekabetçi (kompetitif) yer değiştirmeye eğilimlidir. Fenitoin, hepatik sitokrom (CYP)P450 enzimleri CYP2C9 veCYP2C19 tarafından metabolize edilir ve doyurulabilir metabolizmaya tabi olduğu içinözellikle inhibe edici ilaç etkileşimlerine duyarlıdır. Metabolizmanın inhibisyonu,dolaşımdaki fenitoin konsantrasyonlarında önemli artışlara neden olabilir ve ilaç toksisiteriskini artırabilir.

11

Nelfınavir ve fenitoinin her ikisi bir arada oral kullanıldığında aralarındaki etkileşim farmakokinetik çalışması, nelfinavirin fenitonin (total) ve serbest fenitoin EAA değerinisırasıyla %29 ve %28 azalttığını göstermektedir. Bu nedenle, fenitoin konsantrasyonunelfinavir ile birlikte kullanım esnasında, nelfınavir fenitoin plazma konsantrasyonunuazalttığından izlenmelidir.

Bazı antasitler, fenitoin serum seviyelerini artırabilir veya azaltabilir.

Fenitoin, ketiyapinin klirensini artırır ve böylece etkisini bozar. Fenitoin ve lityumun birlikte kullanımı sırasında nörotoksisite bildirilmiştir.

Etkisi fenitoin tarafından bozulan ilaçlar şunları içerir: antifungal ajanlar ör. antifungaller, antineoplastik ajanlar, kalsiyum kanal blokerleri, klozapin, kortikosteroidler, siklosporin,dikumarol, digitoksin, doksisiklin, furosemid, lamotrijin, metadon, nöromüsküler bloker,östrojenler, oral kontraseptifler, paroksetin, kinidin, rifampisin, teofilin, vitamin D,amprenavir, dizoftramid, felodipin, haloperidol, levodopa, metokssalen, meksiletin vetiroksin.

Varfarin de etkisi fenitoin tarafından artırılan ilaçlardandır. Fenitoinin varfarin üzerindeki etkisi değişkendir ve bu iki ilaç aynı anda uygulanacağı zaman protrombin süreleribelirlenmelidir.

Serum düzeylerinin belirlenmesi özellikle olası ilaç etkileşimlerinden şüphelenilmesi durumlarında yararlıdır.

Fenitoin, hepatik ilaç metabolize eden enzimlerin güçlü bir indükleyicisidir ve bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçların seviyelerini azaltabilir.

Serum fenitoin düzeylerini artıran ya da azaltan ya da fenitoinin etkileyebileceği pek çok ilaç vardır. Serum fenitoin konsantrasyonlarının belirlenmesi özellikle olası ilaç etkileşimlerindenşüphelenildiğinde önem taşır. En sık meydana gelen ilaç etkileşimleri aşağıda listelenmiştir.

Fenitoin serum seviyelerini artırabilecek ilaçlar

Tablo 1, fenitoin serum düzeylerini potansiyel olarak artırabilecek ilaç sınıflarını özetlemektedir.

.venli elektronik imza ile imzalanmıştır.

R ROKkSHTl__Relge Takip Adresi hllpş- wwwtıırkiye gnvtr/saglik-titok-ehys

12

Serotonin geri alım inhibitörleri Fluoksetin Fluvoksamin Sertralin

*Bu listenin kapsayıcı veya kapsamlı olması amaçlanmamıştır. Tek başına ürün bilgileri ele alınmalıdır.

Fenitoinin serum düzeylerini azaltabilecek ilaçlar

Tablo 2, fenitoin plazma düzeylerini potansiyel olarak azaltabilecek ilaç sınıflarını özetlemektedir.

TABLO 2 - Fenitoin serum seviyelerini azaltabilecek ilaçlar İlaç sınıfları Her sınıftaki ilaçlar (örnek)* Alkol (kronik kullanım) Antibakteriyel ajanlar Rifampin Siprofloksasin Antikonvülzanlar Vigabatrin Antineoplastik ajanlar Bleomisin Sisplatin Doksorubisin Karboplatin Metotreksat Antiretroviraller Fosamprenavir Nelfinavir Ritonavir Bronkodilatörler Teofilin Kardiovasküler ajanlar Rezerpin Folik asit Folik asit Hiperglisemik ajanlar Diazoksit Sukralfat Sukralfat St. John's wort St. John's wort

*Bu listenin kapsayıcı veya kapsamlı olması amaçlanmamıştır. Tek başına ürün bilgileri ele alınmalıdır.

Fenitoinin serum düzeyleri St. John's wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar ile birlikte kullanıldığında azalabilir. Bu, ilaç metabolize edici enzimlerin St. John's wort ileharekete geçmesinden (indüklenmesinden) dolayıdır. Bu nedenle, St. John's wort içerenbitkisel preparatlar fenitoin ile birlikte kullanılmamalıdır. St. John's wort ile tedavi sonaerdikten sonra indükleme etkisi en az 2 hafta devam edebilir. Eğer hastalar son zamanlarda St.

14

John's wort aldıysa, antikonvülzan düzey kontrol edilmeli ve St. John's wort kesilmelidir. Antikonvülzan dozunun ayarlanması gerekebilir.

Fenitoinin serum düzeylerini artırabilen ya da azaltabilen ilaçlar

Tablo 3, fenitoinin serum düzeylerini artırabilen ya da azaltabilen ilaçları özetlemektedir.

TABLO 3 - Fenitoin serum seviyelerini artırabilecek ya da azaltabilecek ilaçlar İlaç sınıfları Her sınıftaki ilaç (örnek)* Antasitler Antasitler Antibakteriyel ajanlar Siprofloksasin Anti konvülzanlar Fenobarbital KarbamazepinSodyum valproatValproik asit Antineoplastik ajanlar Psikotropik ajanlar Diazepam Fenotiyazinler Klordiazepoksit

*Bu listenin kapsayıcı veya kapsamlı olması amaçlanmamıştır. Tek başına ürün bilgileri ele alınmalıdır.

Kandaki düzeyleri ve/veya etkileri fenitoin tarafından değiştirilebilecek ilaçlar

Tablo 4, kandaki düzeyleri ve/veya etkileri fenitoin tarafından değiştirilebilecek ilaçları

özetlemektedir.

Efavirenz Fosamprenavir İndinavir Lopinavir / Ritonavir NelfinavirRitonavirSakinavir Bronkodilatörler Teofilin Kalsiyum kanal blokerleri / Kardiyovasküler ajanlar Digoksin Dijitoksin Meksiletin Nikardipin Nimodipin Nizolpidin Kinidin Verapamil Kortikosteroidler Kumarin antikoagülanlar Varfarin Siklosporin Diüretikler Furosemid HMG-CoA redüktaz inhibitörleri Atorvastatin Fluvastatin Simvastatin Hormonlar Östrojenler Oral kontraseptifler Hiperglisemik ajanlar Diazoksit Nöromüsküler blok yapan ajanlar Alkuronyum Pankuronyum Rokuronyum Sisatrakuryum Vekuronyum Opioid analjezikler Metadon Oral hipoglisemik ajanlar Klorpropamid Glibürid Tolbutamid Psikotropik ajanlar/Antidepresanlar Ketiyapin Klozapin Paroksetin Sertralin Vitamin D Vitamin D

*Bu listenin kapsayıcı veya kapsamlı olması amaçlanmamıştır. Tek başına ürün bilgileri ele alınmalıdır.

16

Gerçek bir farmakokinetik etkileşim olmasa da, trisiklik antidepresanlar ve fenotiyazinler, duyarlı hastalarda nöbetleri hızlandırabilir ve fenitoin dozajının ayarlanması gerekebilir.

İlaç-laboratuvar testi etkileşimleri:

Fenitoin, muhtemelen periferal metabolizma artmasının sonucunda total ve serbest tiroksinin serum düzeylerinde kısmen azalmaya neden olabilir. Bu değişiklikler klinik olarakhipotirodizme neden olmaz ve dolaşımdaki TSH düzeylerini etkilemez. Bu nedenle TSHdüzeyleri, fenitoin uygulanan hastalarda hipotriodizm tanısı için kullanılabilir. Fenitoin,hipotriodizmin tanısında kullanılan süpresyon ve alım testlerini engellemez.

Fenitoin serumdaki proteine bağlı iyot (PBİ) düzeylerinin azalmasına neden olabilir. Ayrıca deksametazon ya da metirapon testlerinde değerlerin normalden düşük çıkmasına da yolaçabilir. Fenitoin serum glukoz, alkali fosfataz ve gama glutamil transpeptidaz (GGT)düzeylerinin yükselmesine, kalsiyum ve folik asit serum düzeylerinin azalmasına nedenolabilir. Fenitoin kan şekeri metabolizma testlerini etkileyebilir. Serum folatkonsantrasyonlarının 6 ayda bir ölçülmesi ve gerekli ise folik asit takviyesinin verilmesitavsiye edilmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Diğer antiepileptik ilaçlar etkisiz olmadığı veya tolere edilemediği sürece EPİTOİN kullanılmamalıdır ve mümkün olduğunda, hasta fetüs açısından olası risk ve gebelikplanlamanın önemi konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar,tedavi sırasında etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalı ve EPİTOİN ile tedaviyebaşlamadan önce gebelik testi düşünülmelidir. Fenitoin hormonal kontraseptiflerinbaşarısızlığına neden olabilir, bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar diğer etkilikontraseptif yöntemlerin kullanımıyla ilgili olarak bilgilendirilmedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Gebe kalmayı planlayan kadınlarda, mümkünse, gebe kalmadan önce uygun alternatif tedaviye geçmek için tüm çaba gösterilmelidir. Tedavi yeniden değerlendirilmeden EPİTOİN

kesilmemelidir. Risklerin ve yararlarının dikkatlice değerlendirmesine dayanarak, EPİTOİN

17

tedavisine hamilelik sırasında devam edilirse, en düşük etkili dozun kullanılması ve tanımlanan malformasyonların olası gerçekleşmesine yönelik doğum öncesi özel izlemeyapılması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Fenitoinin gebelik ve/veya fetus/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. EPİTOİN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Mümkünolduğu durumlarda, antiepileptik tedavi alan çocuk doğurma potansiyeli olan tüm kadınlara,özellikle gebe kalmayı planlayan kadınlara ve hamile kadınlara hem nöbetler hem deantiepileptik tedavinin neden olduğu fetüse yönelik potansiyel risklerle ilgili tıbbi tavsiyeverilmelidir.

Gebelikte status epileptikus tedavisinde intravenöz fenitoin kullanımı düşünüldüğünde aşağıdaki bilgiler dikkate alınmalıdır. Status epileptikusun fetüs üzerindeki potansiyel yanetkilerini, özellikle hipoksiyi azaltmak için durumu olabildiğince çabuk kontrol etmekönemlidir.

İnsanlarda ilaç teratojenitesi hakkında anlamlı veri elde etmede yapısal metodolojik problemler vardır. Doğum kusurlarının gelişiminde genetik faktörler veya epileptik durumunkendisi ilaç tedavisinden daha önemli olabilir.

Antikonvülsan ilaç kullanan annelerin büyük çoğunluğunun doğurduğu bebekler normaldir. Status epileptikusa bağlı hipoksiye neden olma ve yaşamı tehdit etme ihtimalinin yüksekolması sebebiyle ilacın majör konvülsiyonları önlemek için uygulandığı hastalardaantikonvülzan ilaçların kesilmemesi önem taşır. Konvülsiyon şiddeti ve sıklığına göre ilacınkesilmesinde hasta açısından ciddi bir tehdit yaratmayacağı bireysel vakalarda gebeliktenönce ve gebelik sırasında ilacın kesilmesi düşünülebilir; ancak minör konvülsiyonların bilegelişmekte olan embriyo ya da fetus açısından tehlike yaratmayacağı kesin olaraksöylenemez. Genel bir prensip olarak, epilepsi gebeliğini tedavi etmek için mümkünolduğunda monoterapi tercih edilir, çünkü birden fazla antiepileptik ilaç ile tedavi, ilişkiliilaca bağlı olarak, monoterapiye göre daha yüksek bir konjenital malformasyon riski ileilişkili olabilir.

Fenitoin, insanlarda plasentayı geçer. Göbek kordonu ve anne kanında benzer fenitoin konsantrasyonları bildirilmiştir. Fenitoinin, epilepsili az sayıda hastanın bebeklerinde

Belge DtfeonjertMftl: anofrMatliteles-^uştursbfleoeğiii® dair bazı kanıtlar ivardfpw©toğum°öwcssl-ıfebit©in

18

maruziyeti, konjenital malformasyon risklerini ve diğer olumsuz gelişimsel sonuçları artırabilir. İnsanlarda, gebelik sırasında fenitoine maruziyet oranı, %2-3'lük sıklıkla, genelpopülasyondan 2-3 kat daha yüksek bir majör malformasyon sıklığı ile ilişkilidir. Bu nedenle,potansiyel faydaların riskten daha ağır bastığı düşünülmediği sürece, hamilelik sırasındaözellikle erken döneminde, fenitoin birinci basamak ilaç olarak kullanılmamalıdır.

Fenitoin ve başka antikonvülzan ilaçlar kullanan kadınların çocuklarında yarık dudak/damak ve kalp malformasyonları gibi konjenital malformasyonların insidansında artış bildirilmesineek olarak, dismorfik yüz özellikleri, tırnak ve parmak hipoplazisi, fetal hidantoin sendromu dabildirilmiştir. Bu sendromda fenitoin, barbitürat, alkol ya da trimetadion kullanan annelerinçocuklarında prenatal büyüme geriliği, mikrosefali ve mental gerilik görülür. Ancak, buözelliklerin tümü birbiriyle ilişkilidir ve sıklıkla başka nedenlere bağlı intrauterin büyümegeriliğiyle bağlantılıdır.

Fenitoin ile bildirilenlere benzer şekilde, gebelik sırasında fosfenitoin verilen sıçanların yavrularında fetal toksisite, gelişimsel toksisite ve teratojenite gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Anneleri gebelik boyunca fenitoin kullanmış olan çocuklarda nöroblastom dahil izole malignite vakaları bildirilmiştir. Fenitoinin emilimi ya da metabolizmasının değişmesinedeniyle hastaların büyük bir bölümünde gebelik sırasında konvülsiyon sıklığında artışgörülmektedir. Epilepsili gebe bir hastanın tedavisinde gereken doz ayarlamasına yolgösterebilmesi için serum fenitoin düzeylerinin periyodik olarak ölçülmesi özellikle önemtaşımaktadır. Ancak, muhtemelen doğumdan sonra orijinal doza yeniden dönülmesigerekecektir. Fenitoin alan epileptik annelerden doğan bebeklerde ilk 24 saat içinde neonatalpıhtılaşma bozuklukları bildirilmiştir. K vitamininin bu kusuru önlediği veya düzelttiğigösterilmiştir ve doğumdan önce anneye ve doğumdan sonra yenidoğana verilebilir.

Laktasyon dönemi

Fenitoinin düşük konsantrasyonlarda anne sütüne geçtiği anlaşıldığından bu ilacı kullanan kadınların bebeklerini emzirmesi tavsiye edilmemektedir. Fenitoin fare, sıçan ve tavşanlardateratojeniktir (Bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Belge Do

Baş dönmesi ve sersemlik gibi merkezi sinir sistemi yan etkilerine neden olabileceği için, fenitoin alan hastaların araç ve makine kullanımı gibi yetenek gerektiren işleri yaparkendikkatli olması tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıflarına ve sıklıklarına göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık sıralamaları aşağıdaki kriterlere göre yapılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Toksisite belirtileri, kardiyovasküler ve merkezi sinir sistemi depresyonu ile ilişkilidir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Fenitoin uygulanmasıyla zaman zaman bazıları ölümcül olabilen hematopoetik komplikasyonlar bildirilmiştir. Bunlardan bazıları trombositopeni, lökopeni, granülositopeni,agranülositoz, kemik iliği baskılanması ile beraber ya da tek başına seyreden pansitopeni veaplastik anemidir. Makrositoz ve megaloblastik anemi meydana geldiğinde, bu durumlargenellikle folik asit tedavisine yanıt verir.

Fenitoinin benign lenf düğümü hiperplazisi, psödolenfoma, lenfoma ve Hodgkin hastalığı'nı içeren lenfadenopati (bölgesel ya da genel) gelişimi ile ilişkisini içeren çok sayıda raporbildirilmiştir. Sebep ve etki ilişkisi belirlenmemesine rağmen, lenfadenopatinin oluşumuböyle bir durumun lenf bezi patolojisinin diğer tiplerinden ayırt edilmesine gerek olduğunugösterir. Lenf bezi tutulumu, serum hastalığına benzer belirtilerle (ateş, kızarıklık ve karaciğertutulumu gibi) birlikte veya belirti görülmeksizin oluşabilir. Lenfadenopati için tümdurumlarda uzun süre gözlem ve takip gereklidir ve alternatif antiepileptik ilaçların kullanımıile nöbetlerin kontrolünü sağlamak için mümkün olan tüm çaba gösterilmelidir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık sendromu

Bilinmiyor: Anafilaktoid reaksiyon, anafilaktik reaksiyon, periarteritis nodosa ve

immünoglobülin anormallikleri meydana gelebilir.

20

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Uykusuzluk, geçici sinirlilik hali, zihin karışıklığı

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Fenotiazin ve diğer nöroleptik ilaçların neden olduğu kore, distoni, tremor ve asteriksise benzer diskinezi bildirilmiştir.

Bilinmiyor: Periferik duyusal nöropati. Fenitoin tedavisinde en sık karşılaşılan belirtiler merkezi sinir sistemi ile ilgilidir ve genellikle dozla ilişkilidir. Bunlardan bazıları nistagmus,ataksi, konuşmada güçlük, koordinasyon azalması ve zihin karışıklığıdır. Uzun süreli fenitoinkullanımında ya da doz aşımı durumunda serebellar atrofi raporları mevcuttur (Bkz. Bölüm4.4). Baş dönmesi, motor seğirmeler, baş ağrısı, parastezi, somnolans, uyuşukluk ve tatduyusu bozulması da gözlemlenmiştir. Uzun süreli fenitoin tedavisi uygulanan hastalardabaskın duyusal periferik polinöropati gözlemlenmiştir. Tonik nöbetler de bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Hipotansiyon meydana gelebilir. Bradikardi, atriyal ve ventriküler depresyon ve ventriküler fibrilasyon dahil aritmiler meydana gelebilir ve bunlar bazı durumlardaasistol/kalp durması ve ölümle sonuçlanmıştır. Ağır komplikasyonlar en sık yaşlı ya da ciddihastalık tablosunda olanlarda görülür.

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Zatürre ve solunum durması da dahil olmak üzere solunum fonksiyonlarında değişiklikler olabilir.

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Bulantı, kusma, dişeti hiperplazisi, kabızlık.

Hepatobilier hastalıklar

Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği, toksik hepatit, karaciğer hasarı, hepatotoksisite,

anormal karaciğer fonksiyonu

21

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu bildirilmiştir (DRESS) (Bkz. Bölüm 4.4) ve nadir durumlarda ölümcül olabilir (bu sendrom artralji, eozinofili,pireksi, anormal karaciğer fonksiyonu, lenfadenopati veya döküntü gibi semptomları içerebilirancak bunlarla sınırlı değildir.). Birkaç bireysel vaka bildirimi siyah hastalarda deride döküntüve hepatotoksisite dahil aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansının, halen seyrek olsa da,artmış olabileceğini düşündürmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Bilinmiyor: Skarlitiniform veya morbiliform döküntüleri de içeren ve bazen ateşin eşlik ettiği dermatolojik belirtiler. En sık morbiliform döküntü (kızamık benzeri) görülür, diğer tipdermatitler daha seyrek görülür. Ölüme yol açabilecek daha ciddi diğer formlardan bazılarıbüllü, eksfolyatif ya da purpuralı dermatit, lupus eritematosus, hirsutizm, hipertrikoz, yüzhatlarında kabalaşma ve dudaklarda büyüme, şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR):Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) çok seyrek olarakbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Cilt soyulması.

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Sistemik lupus eritematozus, artropati. Fenitoin ile uzun süreli tedavi gören hastalarda azalmış kemik mineral yoğunluğu, osteopeni, osteoporoz ve kırıklar bildirilmiştir.Fenitoinin kemik metabolizmasını etkilediği mekanizma belirlenmemiştir. Enjeksiyonbölgesinin distalinde renk değişikliği ve ağrı (“Mor Eldiven Sendromu” olarak tanımlanır) dabildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Dupuytren kontraktürü. Artralji.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Tübülointerstisyel nefrit, Peyronie hastalığı

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: İntravenöz fenitoin ekstravasyonu varlığında ya da yokluğunda lokal iritasyon, inflamasyon, duyarlılık, nekroz ve ödem bildirilmiştir. Ateş.

Araştırmalar

Bilinmiyor: Anormal tiroid fonksiyon testleri

22

Pediyatrik popülasyon:

Fenitoinin advers olay profili genellikle çocuklar ve yetişkinler arasında benzerdir. Dişeti hiperplazisi, pediyatrik hastalarda ve ağız hijyeni kötü olan hastalarda daha sık görülmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (

www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pediyatrik hastalarda letal doz bilinmemektedir. Yetişkinlerde letal dozun 2-5 gram olduğu tahmin edilmektedir. İlk semptomlar nistagmus, diplopi, ataksi ve dizartridir. Diğer belirtilertremor, hiperfleksi, letarji, bulantı ve kusmadır. Hasta komaya girebilir ve kan basıncıdüşebilir. Ölüm, solunum ve dolaşımın baskılanmasından dolayı gerçekleşmektedir.

Toksisite meydana getirebilecek, fenitoin serum düzeyleri açısından bireyler arasında belirgin farklılıklar vardır. Lateral bakışta oluşan nistagmus genellikle 20 mcg/ml'de ve ataksi 30mcg/ml'de, dizartri ve letarji serum konsantrasyonu 40 mcg/ml'nin üstüne çıkınca ortayaçıkmaktadır, ancak toksisite bulgusu olmadan 50 mcg/ml'lik bir konsantrasyona kadarçıkıldığı bildirilmiştir. Terapötik dozun 25 katına çıkılarak serum konsantrasyonun 100mcg/ml'ye ulaştığı durumlarda tam iyileşme sağlandığı bildirilmiştir. Geri dönüşü olmayanserebellar disfonksiyon ve atrofi bildirilmiştir.

Tedavi

Bilinen bir antidotu yoktur ve tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Solunum ve dolaşım sistemlerinin yeterliliği dikkatle gözlemlenmeli ve gereken destekleyici önlemler alınmalıdır.Fenitoin tümüyle plazma proteinlerine bağlanmadığı için hemodiyaliz düşünülebilir.Pediyatrik hastalarda ağır entoksikasyon tedavisinde tam kan değişimi uygulanmıştır. Akutdoz aşımında alkol gibi başka MSS baskılayıcılarının varlığı olasılığı akılda tutulmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

23

ATC kodu: N03AB02

Fenitoin genelleştirilmiş konvulsif bozukluklarda değişik hayvan modellerinde etkilidir, kısmi nöbetlerde oldukça etkindir fakat miyoklonik nöbetlerde kısmen etkisizdir.

Fenitoin, nöbet eşiğini yükseltmek yerine stabilize ettiği ve nöbet aktivitesinin birincil odağını ortadan kaldırmak yerine yayılmasını sınırladığı görülen bir antikonvülzandır. Fenitoin,nöronlar ve kardiyak miyositler dahil çeşitli hücrelerin uyarılabilir zarları üzerinde stabilizeedici bir etki uygulamaktadır.

Fenitoinin antikonvülsan etki gösterdiği mekanizma tam olarak aydınlatılmamıştır, ancak olası katkı sağlayan etkiler şunları içermektedir:

1. Sodyum iletkenliğini azaltmak, aktif sodyum ekstrüzyonunu artırmak, tekrarlayanateşlenmeyi engellemek ve post tetanik potansiyalizasyonu azaltmak için sinaptik olmayanetkiler.

2. GABA aracılı inhibisyonu artırmak ve uyarıcı sinaptik iletimi azaltmak için sinaptik sonrasıeylem.

3. Kalsiyum girişini azaltmak ve nörotransmiter salınımını engellemek için sinaptik öncesieylemler.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Enjeksiyondan sonra fenitoin, serebrospinal sıvı dahil vücut sıvılarına dağıtılır.

Dağılım:

Dağılım hacminin 0,52 ile 1,19 litre/kg arasında olduğu tahmin edilmektedir ve yüksek oranda proteine bağlıdır (yetişkinlerde genellikle % 90).

Serumda fenitoin, proteinlere hızlı ve geri dönüşümlü olarak bağlanır. Plazmadaki fenitoinin yaklaşık %90'ı albümine bağlanır. Erkeklerde fenitoinin plazma yarı ömrü 7 ila 42 saatarasında ortalama 22 saattir.

Biyotransformasyon:

Fenitoin, karaciğerde doyurulabilir bir enzim sistemi tarafından hidroksile edilir. Küçük artımlı dozlar, terapötik konsantrasyonların üst aralığında olduğunda serum seviyelerinde

önemli artışlara neden olabilir.

24

Eliminasyon:

Eliminasyonu kontrol eden parametreler de hastalar arası geniş varyasyona tabidir. Bu nedenle, belirli bir dozla elde edilen serum seviyesi de geniş farklılıklara bağlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek veya karaciğer hastalığı olan hastalar:

Bkz. Bölüm 4.2.

Yaş:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fenitoin, sıçanlarda, farelerde ve tavşanlarda embriyofetal ölüme ve büyüme geriliğine neden olur. Fenitoin, sıçanlarda (yarık damak, kardiyovasküler malformasyonlar, sinir ve böbrekkusurları ve ekstremite bozuklukları dahil kraniyofasiyal kusurlar), farelerde (yarık dudak,yarık damak, sinir ve böbrek kusurları, uzuv anormallikleri, dijital ve oküler anormallikler) vetavşanlarda (yarık damak, uzuv anormallikleri, dijital ve oküler anormallikler) teratoj eniktir.Gerçekleşen kusurlar, insanlarda gözlenen majör malformasyonlara ve fetal hidantoinsendromu için tanımlanan anormalliklere benzemektedir. Fenitoinin teratojenik etkileri,hayvanlarda terapötik maruziyetlerde ortaya çıkmaktadır ve bu nedenle hastalar için riskortadan kaldırılamaz.

Karsinojenez:

Farelerde ve sıçanlarda yapılan iki yıllık karsinojenite çalışmaları insanlarla ilgili plazma konsantrasyonlarında, sıçanlarda değil ancak farelerde hepatosellüler adenom sayısınınarttığını göstermiştir. Bu kemirgen tümörlerinin klinik önemi bilinmemektedir. Genetiktoksisite çalışmaları, fenitoinin

in vitroIn vivoin vitro5. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Propilen glikol Etanol (%96)

Sodyum hidroksit

Belge DqEtfjeksiyotflUk5fU 0 FyS3k0RG83ZmxXQ3NRRG83SHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

25

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

36 ay

Açıldıktan sonra hemen kullanılmalı ve kullanılmayan kısım atılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

5 ml çözelti içeren, 5 ml kapasiteli, 5 adet, Tip I renksiz cam ampulde kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

6. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

7. RUHSAT NUMARASI

212/83

8. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.10.2007 Ruhsat yenileme tarihi:

9. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26