Vildabet Met 50 Mg/850 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1.

MET 50 mg/850 mg film kaplı tablet

2. ^ALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her film tablet; 50 mg vildagliptin ve 850 mg metformin hidroklorür içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

San renkli, oblong, bikonveks, çentiksiz film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MET, Tip 2 diyabet (T2DM) tedavisinde endikedir.

VİLDABET MET, diyabeti metformin hidroklorür veya vildagliptin ile tek başına yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda ya da ayn tabletler halindeki vildagliptin ve metforminhidroklorür kombinasyonu ile önceden tedavi edilmiş olan hastalarda glisemik kontrolüiyileştimek sacıyla diyet ve egzersize ek olarak endikedir.

VİLDABET MET, metformin ve bir sülfonilüre (SU) ile yeterli düzeyde kontrol edilememiş hastalarda diyet ve egzersize ek olarak bir SU ile (üçlü kombinasyon tedavisi) kombinasyonhalinde endikedir.

VİLDABET MET, stabil insülin dozu ve metforminin tek başına yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı hastalarda glisemik kontrolü iyileştirmek amacıyla diyet ve egzersize ek olarakinsüline ilave şekilde endikedir.

VİLDABET MET, aynca diyabeti tek başına diyet ve egzersiz ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen T2DM hastalannda başlangıç tedavisi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıUığı ve süresi

Renal fonksiyonu nomal olan erişkinler (GFR >90 mL/dk):

Hastanın güncel metformin dozuna dayanarak, VİLDABET MET 50 mg/850 mg veya 50 mg/1000 mg günde iki tablet, sabah bir ve akşam bir tablet şeklinde kullanımı başlatılabilir.

Maksimum günlük doz 100 mg vildagliptinin berindeki dozların kullanılması önerilmez.

- Tolere edilebilen maksimum dozda metformin monoterapisine rağmen glisemik kontrolün

MET dozu,

1/23

dozuna ilave olarak, günde iki kez 50 mg vildagliptin (toplam günlük doz 100 mg) şeklinde verilmelidir.

Ayrı tabletler halinde vildagliptin ve metformin alan hastalarda, her bileşeni aynı dozda içeren MET tabletlerine geçilebilir.

- Metformin ve sülfonilüre ile ikili kombinasyon ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyenhastalarda: VİLDABET MET dozu, günde iki kez 50 mg vildagliptin (toplam günlük doz100 mg) ve halihazırda alınmakta olan metformin dozuna benzer bir doz verilmelidir.VİLDABET MET bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemiriskini azaltmak amacıyla daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

- insülin ve tolere edilebilen maksimum metformin dozu ile ikili kombinasyon tedavisi ileyeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda: VİLDABET MET dozu, günde iki kez 50mg vildagliptin (toplam günlük doz 100 mg) ve halihazırda alınmakta olan metformindozuna benzer bir doz verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

VİLDABET MET'i yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra almak metformine bağlı gastrointestinal semptomları azaltabilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Eğer bir VİLDABET MET dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz bu doz alınmalıdır. Aynı gün içerisinde çift doz alınmamalıdır.

Genel hedef popülasyon:

18 yaş ve üzeri erişkinler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Metformin içeren ürünler ile tedavi başlatılmadan önce ve ardından en az yılda bir kez GFR değerlendirilmelidir. Renal bozukluğun daha fazla ilerlemesi riski olan hastalarda ve yaşlılardarenal fonksiyon her 3-6 ayda bir gibi; daha sık malıklarla değerlendirilmelidir.

Metforminin maksimum günlük dozu tercihen günlük 2-3 doza bölünmelidir. GFR değeri <60 mL/dk olan hastalarda metforminin başlanması planlandığında hastada laktik asidoz riskiniartırabilecek faktörlerin (Bkz. Bölto 4.4) olup olmadığı incelenmelidir.

VİLDABET MET ile beklenen dozaj gücü elde edilemiyorsa, sabit dozlu kombinasyon yerine ayrı ayrı monobileşenler kullanılmalıdır.

GFR mL/dk Metformin Vildagliptin 60-89 Maksimum günlük doz 3000 mg'dır. Renal fonksiyonun azalması durumunda uygun şekilde doz azaltımı düşünülebilir. Doz ayarlamasına gerek yoktur. 45-59 Maksimum günlük doz 2000 mg'dır. Başlangıç do^^^akş^^^ç^^^lı.y^^ıdır. Maksimum günlük doz 50 mg'dır.

2/22

30-44	Maksimum günlük doz 1000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yansıdır.
<30	Metformin kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Tedavi öncesi alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri normalin üst sınırının (ULN) >2,5 katı olan karaciğer yetmezliği bulunan hastalardaVİLDABET-METBkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik verileri bulunmadığından VİLDABET MET'in çocuklarda ve ergenlerde (<18 yaş) kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Metformin böbrekler yoluyla atıldığından ve 65 yaş ve üstü yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonu azalma eğilimi gösterdiğinden, VİLDABET MET kullanan yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonudüzenli olarak takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

VİLDABET MET,

• Etkin maddeler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılık (Bkz.Bölüm 6.1),

• Herhangi bir tipte akut metabolik asidoz varlığı (laktik asidoz, diyabetik ketoasidozgibi),

• Diyabetik pre-koma,

• Böbrek fonksiyonunu değiştirme potansiyeli bulunan akut durumlar, örneğin:

- Dehidratasyon

- Şiddetli enfeksiyon

- .

- Damar içine iyotlu kontrast madde verilmesi (Bkz. Bölüm 4.4)

• Doku hipoksisine neden olabilecek akut veya kronik hastalık, örneğin:

- Kardiyak veya respiratuar yetmezlik

- Yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü

- Şok

• Karaciğer yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8),

• Akut alkol intoksikasyonu, alkolizm,

• Emzirme (Bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

VİLDABET MET, insülin kullanması gereken hastalarda insülinin yerini alacak bir ilaç değildir ve tip 1 diyabetli hastalarda kullanılmamalıdır.

3/23

Laktik asidoz

Çok nadir görülen ancak ciddi bir metabolik komplikasyon olan laktik asidoz sıklıkla renal fonksiyonda akut kötüleşme veya kardiyorespiratuar hastalık veya sepsiste ortaya çıkmaktadır.Renal fonksiyondaki akut kötüleşme sırasında metformin birikimi meydana gelir ve bu durumlaktik asidoz riskini artırır.

Dehidratasyon durumunda (şiddetli diyare veya kusma, ateş veya azalmış sıvı alımı), metformin geçici olarak bırakılmalıdır ve hekime danışılması önerilir.

Metformin ile tedavi edilen hastalarda renal fonksiyonu ciddi şekilde bozabilme ihtimali olan ilaçlar (antihipertansifler, diüretikler ve NSAID'ler gibi) başlanırken dikkat edilmelidir. Laktikasidoz için diğer risk faktörleri, aşın alkol alımı, hepatik yetersizlik, kontrol altında olmayandiyabet, ketoz, uzun süreli açlık ve hipoksi ile ilişkili tüm rahatsızlıklann yanı sıra laktikasi doza neden olabilecek tıbbi inlerin eşzamanlı kullanımıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya bakıcılan laktik asidoz riski konusunda bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz; asidotik dispne, kann ağnsı, kas kramplan, asteni ve hipotermiyi takiben komanın gelişmesiylekarakterizedir. Şüpheli semptomlar gözlemlenmesi durumunda, hasta metformin kullanmayıbırakmalı ve acil tıbbi yardım almalıdır. Tanısal laboratuvar bulgulan; azalmış kan pH'sı(<7,35), artmış

plazma

laktat düzeyleri (>5 mmol/L) ve artmış anyon açığı ve laktat/piruvatoranıdır.

İyot içeren kontrast ajanlann uygulanması

İyot içeren kontrast ajanlannın intravasküler yolla uygulanması kontrast ile indüklenen nefropatiye yol açabilir ve bu durum metformin birikimi ve artmış laktik asidoz riski ilesonuçlanabilir. Bu nedenle görüntüleme prosedüründen önce veya prosedür zamanındametformin bırakılmalı ve renal fonksiyon yeniden değerlendirilerek stabil bulunması koşuluylaen az 48 saat sonrasına kadar yeniden başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Renal fonksiyon

GFR tedaviye başlanmadan önce ve sonrasında ise düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir (Bkz. Bölto 4.2). Metfomin, GFR değeri <30 mL/dk olan hastalarda kontrendike olup, renalfonksiyonu değiştiren koşulların varlığında geçici olarak bırakılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği

Tedavi öncesi ALT veya AST düzeyleri normal üst sınırın (ULN) >2,5 katı olan karaciğer yetmezlik olan hastalar VİLDABET MET ile tedavi edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve4.8).

Karaciğer enzimlerinin takibi

Vildagliptin ile nadir hepatik disfonksiyon (hepatit de dahil olmak üzere) vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genel olarak asemptomatik seyretmiştir ve klinik sekel kalmamış vekaraciğer fonksiyon testleri (KFT) tedavi sonlandınldıktan sonra normal düzeylere dönmüştür.Hastanın başlangıç değerlerinin bilinmesi amacıyla KFT, VİLDABET MET ile tedaviye

^MET

Belge Doı^2gif6%ıgF_S5i_I^!§i^|a^kper^oöik¹ölarak izMmMdMrTransâmm&^düzeyferii^üksefen

4/22

hastalarda, bu bulgunun doğrulanması için ikinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesi yapılmalı ve daha sonra bu hastalar, anormallik(ler) normale dönünceye kadar sık sık KFTyapılarak izlenmelidir. AST veya ALT düzeylerinde normal üst sınırın (ULN) 3 katı veya dahayüksek bir artış devam ettiği takdirde, VİLDABET MET tedavisinin kesilmesi önerilmektedir.Sanlık veya karaciğer fonksiyon bozukluğuna işaret eden diğer belirtilerin görüldüğühastalarda VİLDABET MET tedavisi sonlandınlmalıdır.

VİLDABET MET tedavisinin sonlandınlması ve KFT'nin normalizasyonundan sonra VİLDABET MET tedavisine yeniden başlatılmamalıdır.

Kalp yetmezliği

New York Kalp Demeği (NYHA) fonksiyonel sınıfı I-III olan hastalar ile gerçekleştirilen bir vildagliptin klinik çalışmasında, vildagliptin ile tedavinin, plasebo ile karşılaştınldığında, solventriküler fonksiyonda değişiklik ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğinde (KKY)kötüleşme ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA fonksiyonelsınıf III hastalarda deneyim halen sınırlıdır ve bulgular, kesin sonuçlara varılmasınıengellemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

NYHA fonksiyonel sınıf IV düzeyindeki hastalarda vildagliptin kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle bu hastalarda vildagliptin kullanımı önerilmemektedir.

Metformin kalp yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir, bu nedenle VİLDABET MET bu hasta popülasyonunda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Deri hastalıkları

Klinik dışı toksikoloji çalışmalarında maymunların ekstremitelerinde vildagliptin kullanımı ile kabarcık ve ülserasyon gibi deri lezyonlan bildirilmiştir (Bkz Bölüm 5.3). Her ne kadar klinikçalışmalarda deri lezyonlannın insidansında bir artış gözlenmemişse de, diyabetik derikomplikasyonları olan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, diyabetik hastanın rutinbakımıyla uyumlu olarak, kabarcık veya ülserasyon gibi deri hastalıklarının takibiönerilmektedir.

Pankreatit

Pazarlama sonrası deneyimde akut pankreatite dair spontan yan etkiler rapor edilmiştir. Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomları hakkında bilgilendirilmelidir: İnatçı, ciddikarın ağrısı. Vildagliptin tedavisi sonlandınldıktan sonra pankreatitin rezolüsyonugözlemlenmiştir. Eğer pankreatitten şüpheleniliyorsa, vildagliptin ve diğer potansiyel şüpheliilaçlarla tedavi sonlandınlmalıdır.

Hipoglisemi

Sülfonilürelerin hipoglisemiye neden olduklan bilinmektedir. Bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde vildagliptin alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir. Bu nedenle, hipoglisemiriskini azaltmak amacıyla daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

5/23

Artralji

Dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren,semptomların başlama zamanı bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığındasemptomların da ortadan kalktığı ve hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yenidenverildiğinde semptomların tekrar meydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetlieklem ağrısının olası nedeni olarak düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Büllöz pemfigoid:

Pazarlama sonrası dönemde; DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikalimmünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. VİLDABET METkullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır.Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse VİLDABET MET derhal bırakılmalı ve uyguntanı ve tedavi için hasta, bir dermatologa yönlendirilmelidir.

Cerrahi

Genel, spinal veya epidural anestezi altında gerçekleştirilecek ameliyatlar sırasında metformin bırakılmalıdır. Tedavi; ameliyatın en az 48 saat sonrasına veya oral beslenme yenidenbaşlatılana kadar ve renal fonksiyon yeniden değerlendirilip, stabil bulunana kadar yenidenbaşlatılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

VİLDABET MET ile yapılmış resmi etkileşim çalışması yoktur. Aşağıdaki bölümler her etkin maddeye ilişkin mevcut bilgileri yansıtmaktadır.

Vildagliptin

Vildagliptinin birlikte uygulanan tıbbi ürünlerle etkileşim potansiyeli düşüktür. Vildagliptin bir sitokrom P (CYP) 450 enzim substratı olmadığından ve CYP 450 enzimlerini inhibeetmediğinden veya indüklemediğinden, bu enzimlerin substratı, inhibitörü veya indükleyicisiolan etkin maddelerle etkileşmesi olası değildir.

Vildagliptin ile kombinasyon şeklinde oral antidiyabetik pioglitazon, metformin ve gliburid ile yapılan

klkl

inik olarak anlamlı hiçbirfarmakokinetik etkileşim göstermemiştir.

Sağlıklı olgularda digoksin (P-glikoprotein substratı) ve varfarin (CYP2C9 substratı) ile ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalannda vildagliptin ile birlikte uygulama sonrasında klinik olarakanlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.

Sağlıklı olgularda ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalan amlodipin, ramipril, valsartan ve simvastatin ile yapılmıştır. Bu çalışmalarda vildagliptin ile birlikte uygulamadan sonra klinik olarakanlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Ancak bu hedef popülasyondadoğrulanmamıştır.

6/22

Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörleriyle kombinasyon

VİLDABET MET ile birlikte ADE inhibitörleri kullanan hastalarda, anjiyoödem riskinde artış

görülebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer oral antidiyabetik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, vildagliptinin hipoglisemik etkisi de tiyazidler, kortikosteroidler, tiroid ürünleri ve sempatomimetikler gibi belirli etkin maddelerleazaltılabilir.

Metformin

Önerilmeyen kombinasyonlar

Alkol: Alkol zehirlenmesi, özellikle de açlık, malnütrisyon veya hepatik bozukluk durumlarında artmış laktik asidoz riskiyle ilişkilendirilmektedir.

İyot içeren kontrast ajanları: Metformin, görüntüleme prosedüründen önce veya prosedür zamanında bırakılmalı ve renal fonksiyonunun yeniden değerlendirilerek stabil bulunmasıkoşuluyla en az 48 saat sonrasına kadar yeniden başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Katyonik etkin maddeler: Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik etkin maddeler (örn. simetidin), ortak renal tübüler transport sistemleri için rekabet yoluylametformin ile etkileşebilir ve dolayısıyla metformin eliminasyonunda gecikmeye yol açaraklaktik asidoz riskini artırabilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışma günde iki defa 400 mgşeklinde uygulanan simetidinin metforminin sistemik maruziyetini (EAA) %50 artırdığınıgöstermiştir. Bu nedenle, renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik tıbbi ürünlerile birlikte uygulandıklarında glisemik kontrolün yakın takibi, önerilen pozoloji dahilinde dozdüzenlemesi yapılması ve diyabetik tedavide değişiklikler yapılması düşünülmelidir (Bkz.Bölüm 4.4).

Kullanımında dikkatli olunması gereken kombinasyonlar

Seçici siklo-oksijenaz (COX) II inhibitörleri de dahil olmak üzere NSAİİ'ler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptörü antagonistleri ve diüretikler, özellikle de kıvrımdiüretikleri gibi bazı ilaçlar renal fonksiyonu olumsuz etkileyebilmektedir ve bu durum laktikasidoz riskini artırabilmektedir. Bu tip ürünler başlandığında veya metformin ile kombine haldekullanıldığında renal fonksiyonun yakın takibi şarttır.

Glukokortikoidler, beta-2-agonistler ve diüretiklerin intrinsik hiperglisemik aktivitesi vardır. Hasta bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başlangıcında daha sık kan glukoz takibiyapılmalıdır. Gerektiğinde eşlik eden tedavi sırasında veya kesildiğinde VİLDABET METdozunun düzenlenmesi gerekebilir.

ADE inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. Gerektiğinde, diğer tıbbi ürünle tedavi sırasında ve kesildiğinde antihiperglisemik tıbbi ürünün dozajı düzenlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klin

ik

etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

7/23

Pediyatrik popülasyon:

Pediyarök popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VİLDABET MET tedavisi sırasında çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda VİLDABET MET kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.

Hayvanlarda yapılan vildagliptin çalışmaları yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir. Hayvanlarda yapılan metformin çalışmalarında ise üreme toksisitesi saptanmamıştır.Hayvanlarda yapılan vildagliptin ve metformin çalışmalarında herhangi bir teratojenitebulgusuna rastlanmamıştır, fakat matemotoksik dozlarda fetotoksik etkiler gözlenmiştir (Bkz.Bölüm 5.3).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

İnsanlar üzerindeki kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmadığından, VİLDABET MET gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, hem vildagliptinin hem de metforminin sütle atıldığını göstermektedir. Vildagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemekle birlikte metformindüşük miktarlarda insan sütüne geçmektedir. Metformine bağlı olası yenidoğan hipoglisemisiriski ve vildagliptin ile insan veri eksikliği nedeniyle VİLDABET MET emzirme dönemindekullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Sıçanlarda, insan dozunun 200 katma varan dozlar kullanılarak yapılan fertilite çalışmaları, fertilitenin veya embriyonun erken dönemdeki gelişmesinin vildagliptine bağlı olarakbozulduğunu gösteren hiçbir kanıt vermemiştir. Vildagliptin/Metformin'in insan üremeyeteneği üzerine etkileri hakkında çalışma yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, istenmeyen etki olarak sersemlik hisseden hastalar araç veya makine kullanmaktankaçınmalıdır.

8/22

4.8. İstenmeyen etkiler

VİLDABET MET ile yapılmış terapötik

kl

inik çalışma yoktur. Ancak VİLDABET MET'in birlikte uygulanan vildagliptin ve metformine biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir (Bkz Bölüm5.2). Burada sunulan veriler, vildagliptinin metformine eklenmiş olduğu vildagliptin vemetforminin birlikte uygulanmasına ilişkindir. Metforminin vildagliptine eklendiği çalışmayoktur.

Burada sunulan veriler, serbest ya da sabit doz kombinasyonu olarak vildagliptin ve metformin uygulamasına ilişkindir.

Advers reaksiyonların çoğunluğu tedavinin kesilmesini gerektirmeyen hafif ve geçici reaksiyonlar olmuştur. Advers reaksiyonlar ile yaş, etnik köken, maruziyet süresi ve günlük dozarasında bir ilişki saptanmamıştır.

Vildagliptin ile nadir hepatik disfonksiyon olguları (hepatit de dahil olmak üzere) bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genel olarak asemptomatik seyretmiştir, klinik sekel kalmamış vekaraciğer fonksiyon testleri tedavi sonlandınldıktan sonra normal düzeylere dönmüştür.Kontrollü monoterapi ve 24 haftaya kadar sürebilen ilave tedavi çalışmalarından elde edilenverilerde, ALT veya AST normal üst sınırın (ULN) >3 katı yükselmesinin (en az 2 ardışıkölçümde veya son tedavi vizitinde mevcut, şeklinde sınıflandırılmıştır) görülme insidansı,günde bir defa 50 mg vildagliptin, günde iki defa 50 mg vildagliptin ve tüm karşılaştırmailaçlan için sırasıyla %0,2, %0,3 ve %0,2 olarak bulunmuştur. Transaminazlardaki buyükselmeler genellikle asemptomatiktir, progresif değildir ve kolestaz veya sanlıklabağlantısızdır.

Vildagliptin ile kontrollere benzer bir oranda, nadir anjiyoödem vakalan bildirilmiştir. Vakalann büyük çoğunluğu vildagliptin bir ADE inhibitörü ile kombinasyon olarakuygulandığında bildirilmiştir. Olaylann büyük çoğunluğu hafif şiddette olmuş ve devam edenvildagliptin tedavisi sırasında ortadan kalkmıştır.

Çift kör çalışmalarda metformine ek tedavi olarak ve monoterapi olarak vildagliptin uygulanan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıfına ve mutlak sıklıkdeğerine göre aşağıda listelenmiştir.

Her sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre sıralanmakta olup en sık reaksiyonlar ilk olarak belirtilmektedir. Her sıklık gruplandırması içinde advers ilaçreaksiyonları, azalan ciddilik derecesine göre sunulmaktadır. Ayrıca, her bir advers ilaçreaksiyonuna karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdaki sisteme dayanmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek ( 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Çift kör çalışmalarda metformin artı plaseboya kıyaslanan metformine ek tedavi olarak günde 100 mg vildagliptin verilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=208).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygin. Hipoglisemi

pj_u belge

9/23

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Titreme, baş ağrısı, sersemlik Yaygın olmayan: Yorgunluk

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Günde 100 mg vildagliptin ve metformin kombinasyonu ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin ve metformin kombinasyonu grubunda ya da plasebove metformin kombinasyonu grubunda advers reaksiyon nedeniyle çalışmadan ayrılan hiçbirhasta olmamıştır.

Klinik çalışmalarda hipoglisemi insidansı, metformin ile kombinasyon şeklinde günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda yaygın (%1), plasebo+metformin alan hastalarda ise yaygınolmayan (%0,4) şeklinde bildirilmiştir. Vildagliptin kollarında şiddetli hipoglisemik olaybildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda metformin tedavisine vildagliptin 100 mg/gün eklendiğinde, vücut ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla +0,2 kgve -1,0).

2 yıldan daha uzun süren klinik çalışmalarda, vildagliptin metformin tedavisine eklendiğinde ilave güvenlilik sinyalleri ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Vildagliptin metforminle başlangıç kombinasyon tedavisi olarak incelendiğinde ilave güvenlilfc sinyalleri ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Metformin ve sülfonilüre (SU) ile kombinasyon:

Vildagliptin +metformin +glimepirid tedavi grubunda advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılan hasta olmamışken; bu oran plasebo +metformin +glimepirid tedavigrubunda ⁰%0,6 olmuştur.

Hipoglisemi insidansı her iki tedavi grubunda yaygın bulunmuştur (vildagliptin +metformin +glimepirid için %5,1 karşısında plasebo +metformin +glimepirid grubu için %1,9).Vildagliptin grubunda bir şiddetli hipoglisemik olay bildirilmiştir.

Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu görülmüştür (vildagliptin grubunda +0,6 kg ve plasebo grubunda -0,1 kg).

Metformin ve bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde günde iki kez vildagliptin 50 mg alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=157).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, titreme

10/22

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Hiperhidroz

Genel bozuMuMar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

tnsiilin ile kombinasyon

Eşzamanlı metforminli veya metforminsiz insülin ile kombinasyon olarak günde iki kez 50 mg vildagliptinin kullanıldığı kontrollü

kl%0,3

iken plasebo grubundaçalışmadan ayrılan hasta olmamıştır.

Hipoglisemi insidansı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur (vildagliptin grubunda %14,0 iken, plasebo grubunda %16,4). Vildagliptin grubunda 2 hasta, plasebo grubunda ise 6 hastaşiddetli hipoglisemik olay bildirmiştir.

Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu belirlenmiştir, (başlangıca göre değişiklik vildagliptin grubunda + 0,6 kg iken, plasebo grubunda herhangi birdeğişiklik olmamıştır).

Çift kör çalışmalarda insülin ile kombinasyon halinde (metformin ile ya da metforminsiz) günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=371).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Kan şekerinde düşüş

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, üşüme hissi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, gastroözofageal reflü hastalığı Yaygın olmayan: Diyare, flatulans

Sabit kombinasyonun etkin maddelerine ilişkin ek bilgiler:

Vildagliptin:

Çift kör çalışmalarda monoterapi şeklinde günde 100 mg vildagliptin verilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=1855).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek: Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın olmayan: Hipoglisemi

Sinir SIStemi hastalıkları g_u belge

11/23

Yaygın olmayan: Baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Periferik ödem

Gastrointestinal hastahklar

Yaygın olmayan: Konstipasyon

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji

Kontrollü monoterapi çalışmalarında advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılmaların genel insidansı günlük 100 mg dozlarında vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda (%0,3)plasebo (%0,6) veya komparatörlerle (%0,5) tedavi edilenlere kıyasla daha yüksek olmamıştır.Karşılaştırmalı kontrollü monoterapi çalışmalarında hipoglisemi sık görülmemiş ve günlük 100mg vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda %0,4 oranında (1855'te 7) görülürken, aktifkarşılaştırma ilacı veya plasebo ile tedavi edilen gruplardaki hastalarda %0,2 (1082'de 2)oranında görülmüş ve ciddi veya şiddetli olay bildirimi olmamıştır.

Klinik çalışmalarda vildagliptin 100 mg/gün monoterapi olarak verildiğinde vücut ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla -0,3 kg ve -1,3 kg).2 yıldan daha uzun süren klinik çalışmalarda, vildagliptin monoterapisi ile güvenlilik sinyalleriya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Metformin:

Metformin bileşeni için bilinen advers reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme bozukluMan

Çok seyrek: B₁₂ vitamini emiliminde azalma* ve laktik asidoz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Metalik tat

Gastrointestinal hastahklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı ve iştah kaybı

Hepatobiliyer hastahklar

Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya hepatit**

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Eritem, prurit, ürtiker gibi cilt reaksiyonları

* Uzun dönem metformin ile tedavi gören hastalarda çok nadir olarak genellikle klinik önemi olmayan B12k

^BeigeH^ğeldiğiMÖbii tüt •btf feütybl öjfıifndbğerl endirfhhfesi^tleHlir.:https://www. turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys. turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

12/22

** Metformin kesilmesi ile iyileşen izole karaciğer fonksiyon testi anormalliği veya hepatit vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal istenmeyen etkiler en sık tedavinin başlangıcında görülür ve çoğu olguda kendiliğinden düzelir. Bunları önlemek için metforminin yemekte veya yemekten sonra günlük2 doz şeklinde alınması önerilir. Dozda yavaş bir artış yapılması da gastrointestinal tolereedilebilirliği artırabilir.

Spontan raporlardan ve literatür olgularından bildirilen advers ilaç reaksiyonları Pazarlama sonrası deneyim (sıklığı bilinmeyen):

Aşağıdaki istenmeyen etkiler kombine Vildagliptin/Metformin ile pazarlama sonrası deneyimden spontan vaka raporları ve literatür olguları yoluyla toplanmıştır. Bu etkiler belirliolmayan büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, sıklıklarım tahminetmek mümkün olamamaktadır. Bu nedenle, “sıklığı bilinmeyen” şeklinde kategorizeedilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit (ilacın kesilmesi ile geri dönen), anormal karaciğer fonksiyon testleri (ilacın kesilmesi ile geri dönen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Ürtiker, kabarcıklar ya da eksfoliyatif cilt lezyonu, büllöz pemfigoid (Bkz. Bölüm 4.4)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli, ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

VİLDABET MET için doz aşımına ilişkin veri yoktur. Vildagliptin:

Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Vildagliptin ile doz aşımının olası semptomları hakkındaki bilgi 10 gün süreyle vildagliptin verilen sağlıklı deneklerde yapılan bir artan doz tolere edilebilirlik çalışmasından eldeedilmi

Belge Do

13/23

ödem ve lipaz düzeylerinde geçici bir artış görülmüştür. 600 mg dozunda bir olguda ellerde ve ayaklarda ödem, kreatin fosfokinaz (CPK), AST, C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobindüzeylerinde artış görülmüştür. Farklı üç olguda ise ayaklarda ödem ve bunlardan ikisindeparestezi de görülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardından tüm semptomlar velaboratuvar anormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.

Metformin:

Büyük bir metformin doz aşımı (veya eşlik eden laktik asidoz riski), tıbbi bir acil durum olan ve hastanede tedavi edilmesi gereken laktik asidoza neden olabilir.

Tedavi:

Metformini uzaklaştırmanın en etkin yolu hemodiyalizdir. Fakat vildagliptin hemodiyaliz ile uzaklaştınlamamasına rağmen majör hidroliz metaboliti (LAY 151) uzaklaştırılabilir.Destekleyici tedavi önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları ATC kodu: A10BD08

Efci mekanizması:

VİLDABET MET, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolün artırılmasında yardımcı etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: adacık uyarıcı sınıfınbir üyesi olan vildagliptin ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Adacık uyarıcı sınıfın bir üyesi olan vildagliptin, dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4)'ün güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. Metformin temelde endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etkieder.

Farmakodinamik etkiler:

Vildagliptin:

Vildagliptin temelde inkretin hormonları GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1) ve GIP'in (glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid) yıkımından sorumlu enzim olan DPP-4'ü inhibeederek etki eder.

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinde hızlı ve tam bir inhibisyona neden olarak açlık ve tokluk endojen GLP-1 ve GIP iletin hormonlanmn düzeylerinde artışa yol açar.

Vildagliptin bu inkretin hormonlarının endojen düzeylerini artırarak beta hücrelerinin glukoza duyarlılığım artırır ve sonuçta glukoza bağımlı insülin salımmınm yükselmesini sağlar. Tip 2diyabetli hastalarda vildagliptin 50-100 mg/gün ile tedavi, HOMA-P (Homeostaz ModelDeğerlendirmesi-P), proinsülin/insülin oranı ve sık yapılan öğün tolerans testinden alınan betahücresi duyarlılığı ölçümleri gibi beta hücre fonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüde iyileşmesağlamıştır. Diyabetik olmayan (normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülin saliminim

nik imza ile imzalanmıştır.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

14/22

Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de glukoza karşı duyarlılığını artırır; bu da kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon salmımma nedenolur.

Hiperglisemi sırasında inkretin hormonu düzeylerindeki artışa bağlı olarak insülin/glukagon oranındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretiminde azalmaya vedolayısıyla gliseminin azalmasına yol açar.

Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; diğer yandan bu etki vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.

Tip 2 diyabetli ve KKY'li (NYHA sınıf I-III) hastalarda, 52 haftalık çok merkezli, randomize, çift kör gerçekleştirilen çalışmada; günde iki kez 50 mg vildagliptinin (N=128) plasebo(N=126) ile karşılaştırmada sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) üzerindeki etkisideğerlendirilmiştir. Vildagliptinin sol ventriküler fonksiyonda değişiklik ya da mevcutKKY'de kötüleşme ile ilişkili olmadığı görülmüştür. Kardiyovasküler (KV) olayların genelolarak dengeli olduğu hükmüne varılmıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA sınıf III kalpyetmezlikli hastalarda kardiyak olaylar plasebo ile karşılaştırıldığında hafif oranda fazlaolmuştur. Bununla birlikte, başlangıçta plasebo lehine olan KV riskteki dengesizlikler ve düşükolay sayısı kesin sonuçlara varılmasını engellemektedir. Plasebo ile karşılaştırıldığındavildagliptin HbA1c'yi, ortalama %7,8'lik başlangıç değerinden anlamlı oranda düşürmüştür(%0,6 fark). Genel popülasyonda hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarındasırasıyla %4,7 ve %5,6 olmuştur.

Metformin:

Metformin, antihiperglisemik etkileri olan, bazal ve tokluk plazma glukoz düzeylerini düşüren bir biguaniddir. İnsülin salınımını uyarmaz ve dolayısıyla hipoglisemiye veya kilo alımındaartışa neden olmaz.

Metformin glukoz düşürücü etkilerini üç mekanizma aracılığıyla açığa çıkarır:

- Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonu yoluyla hepatik glukoz üretiminde azalma;

- Kasta insülin duyarlılığını hafifçe artırmak suretiyle periferik glukoz alımı ve kullanımınıartırma;

- Bağırsaktan glukoz emilimini geciktirme.

Metformin, glikojen sentaz üzerine etki ederek hücre içi glikojen sentezini uyarır ve spesifik tip membran glikoz taşıyıcılarının (GLUT-1 ve GLUT-4) taşıma kapasitelerini artırır.

İnsanlarda, metforminin glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, lipid metabolizması üzerinde olumlu etkileri vardır. Bu, kontrollü, orta dönem veya uzun dönem klin

ik

çalışmalardaterapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol vetrigliseritlerin serum düzeylerini düşürür.

İleriye dönük randomize UKPDS (UK İleriye Dönük Diyabet Çalışması) çalışması, uzun dönem yoğun kan glukozu kontrolünün tip 2 diyabetteki yararını göstermiştir. Tek başınadiyetin yetersiz olmasının ardından metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalarda yapılanbu sonuçların analizi şunlaıj_lgpgepâşt^_ktronik

imza ile imzalanmıştır.

15/23

- Metformin grubunda tüm diyabete bağlı komplikasyonların mutlak riskinde anlamlı birazalma (29,8 olay/1000 hasta yılı) karşısında tek başına diyet (43,3 olay/1000 hasta yılı),p=0,0023, ve kombine sülfonilme ve insülin monoterapi gruplan (40,1 olay/1000 hasta

,0034;

- Diyabete bağlı mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 7,5 olay/1000 hasta

,7 olay/1000 hasta yılı, p=0,017;

- Genel mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: Metformin 13,5 olay/1000 hasta yılıkarşısında tek başına diyet 20,6 olay/1000 hasta yılı (p=0,011), ve kombine sülfonilüre veinsülin monoterapi gruplan 18,9 olay/1000 hasta yılı (p=0,021);

- Miyokard infarktüsü mutlak riskinde anlamlı bir azalma: Metformin 11 olay/1000 hastayılı, tek başına diyet 18 olay/1000 hasta yılı (p=0,01).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Metformin monoterapisi ile tedaviye rağmen glisemik kontrolü iyi olmayan hastalarda tedaviye eklenen vildagliptin, plasebo ile kıyaslandığında, 6 aylık tedavinin ardından ortalamaHbAlc'de istatistiksel olarak anlamlı ek düşüşlere yol açmıştır (gruplar arası farklarvildagliptin 50 ve 100 mg için sırasıyla %-0,7 ila %-1,%0,7'lik

bir düşüş sağlanan hastaların oranı metformin artı plasebo grubu (%20) ile kıyaslandığında, vildagliptin artı metformin gruplarında (sırasıyla %46 ve %60) istatistiksel olarak anlamlıolarak daha yüksek olmuştur.

24 haftalık bir çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 2020 mg) ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) pioglitazon (günde bir kere 30mg) ile karşılaştınlmıştır. %8,4 olan başlangıç HbAlc değerine göre ortalama azalmalar,metformine eklenmiş vildagliptin ile -%0,9 ve metformine eklenmiş pioglitazon ile -%1,0olmuştur. Metformine ilave pioglitazon alan hastalarda ortalama ağırlık artışı +1,9 kg olurken,metformine ilave vildagliptin alan hastalarda bu değer +0,3 kg olmuştur.

2 yıl süren bir klinik çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 1894 mg) ile tedavi edilmiş hastalarda, vildagliptin (günde iki kere 50 mg) glimepirid (6 mg/kg'a kadar -2. yılda ortalamadoz: 4,6 mg) ile karşılaştınlmıştır. 1 yıl sonra, %7,3 olan ortalama başlangıç HbAlc değerinegöre ortalama azalmalar, metformine ilave vildagliptin ile -%0,4 ve metformine ilaveglimepirid ile -%0,5 olmuştur. Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişimi -0,2 kg iken, glimepiridile +1,6 kg'dır. Hipoglisemi insidansı, glimepirid (%16,2) grubuna göre vildagliptin grubunda(%1,7) anlamlı oranda daha düşük olmuştur. Çalışma sonlanım noktasında (2 yıl), HbAlcdüzeyleri her iki tedavi grubunda da başlangıç değerlerine benzer olmuş ve vücut ağırlığıdeğişiklikleri ve hipoglisemi farklılıkları sürdürülmüştür.

52 haftalık bir çalışmada, metformin (başlangıçta metformin dozu 1928 mg/gün) ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) gliklazid (ortalamagünlük doz: 229,5 mg) ile karşılaştınlmıştır. 1 yıl sonra, HbA1c'deki ortalama azalmalar,metformine ilave vildagliptin ile (ortalama başlangıç HbAlc değeri %8,4) -%0,81 vemetformine ilave gliklazid ile (ortalama başlangıç HbAlc değeri %8,5) -%0,85 olmuştur;istatistiksel olarak eşit-efcililft elde edilmiştir. (%95 Güven aralığı (CI) -0,11-0,20).

16/22

Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişimi +0,1 kg'ken, gliklazid ile vücut ağırlığı değişimi +1,4 kg'dır.

24 haftalık bir çalışmada daha önce tedavi uygulanmamış hastalarda başlangıç tedavisi olarak vildagliptin ve metformin sabit doz kombinasyonunun (günde iki kez 50 mg/500 mg ya dagünde iki kez 50 mg/1000 mg dozuna kademeli olarak titre edilen) kullanımıdeğerlendirilmiştir. Ortalama HbAlc azalmaları her iki tedavinin monoterapisine kıyaslavildagliptin artı metformin kombinasyon tedavisi ile anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur.Ortalama %8,6 olan başlangıç HbAlc değerine göre, günde iki kez 50 mg/1000 mgvildagliptin/metformin ile -%1,82, günde iki kez 50 mg/500 mg vildagliptin/metformin ile 50mg/500 mg -%1,61, günde iki kez 1000 mg metformin ile -%1,36 ve günde iki kez 50 mgvildagliptin ile -%1,09 oranında salmıştır. Başlangıç HbAlc değeri >%10,0 olan hastalardadaha fazla HbAlc azalması gözlenmiştir.

Metformin (>1500 mg/gün) ve glimepirid (>4 mg/gün) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 318hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Metformin ve glimepirid ile kombinasyon halindeki vildagliptin, plasebo ilekarşılaştırıldığında, HbAlc değerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Ortalama başlangıç HbAlcdeğerinde (%8,8) plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüş -%0,76 olmuştur.

Eşzamanlı metforminin kullanıldığı (N=276) ya da kullanılmadığı (N=173), stabil dozda bazal ya da premiks insülin (ortalama günlük doz: 41 ünite) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin(günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirme amacıyla 449 hasta ile 24 haftasüreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Plasebo ilekarşılaştırıldığında, insülin ile kombinasyon halindeki vildagliptin, HbAlc değerini anlamlıdüzeyde düşürmüştür. Popülasyonunun tamamında başlangıçta %8,8 olan HbAlc değerinden,plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüşün -%0,72 olduğu görülmüştür. Eşzamanlı metforminile birlikte ya da metforminsiz insülin ile tedavi edilen alt gruplarda plaseboya göre düzeltilenortalama HbAlc düşüşü sırasıyla -%0,63 ve -%0,84 olmuştur. Popülasyonun genelindehipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla %8,4 ve %7,2 olarakbulunmuştur. Vildagliptin alan hastalarda kilo artışı olmazken (+0,2 kg) plasebo alanlarda kilodüşüşü gözlenmiştir (-0,7 kg).

İnsülin (kısa ve uzun etkili, ortalama insülin dozu 80 IU/gün) ile kontrol edilemeyen daha fazla ilerlemiş tip 2 diyabet hastalan ile yürütülen başka bir 24 haftalık çalışmada, insülinevildagliptin (günde iki kez 50 mg) eklendiğinde HbAlc değerindeki ortalama düşüş, plaseboartı insülin ile karşılaştınldığında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük olmuştur(%0,5 karşısında %0,2). Hipoglisemi insidansı plasebo grubuna göre vildagliptin grubundadaha düşük bulunmuştur (% 29,6 karşısında % 22,9.)

Kardiyovasküler risk:

En uzunu iki yılın üzerinde süren 25 adet faz III klinik çalışmadan, bağımsız ve prospektif olarak kararlaştınlmış kardiyovasküler olaylann bir meta analizi gerçekleştirilmiştir. Bu metaanalizde, vildagliptin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli 8956 hasta

Belge ooyi

ılıdp

ıttn/^tedavisinin,ııkardiyıovaskülen riskte ıaıgışaki)e«irilişıkili «olmadığının göstermiştir.

17/23

Kararlaştırılan kardiyo-serebro vasküler (KSV) olayların [akut koroner sendrom (AKS), inme veya KSV ölüm] birleşik sonlanım noktası kombine aktif ve plasebo komparatörleri ilekarşılaştırıldığında vildagliptin için benzerdir. Mantel-Haenszel risk oranı [0,84 (%95 güvenaralığı 0,63-1,12)] vildagliptinin kardiyovasküler güvenliliğini desteklemektedir. Toplamdavildagliptin gmbunda 8956 hastanın 99'u, karşılaştırma grubunda ise 6061 hastanın 91 'i birolay bildirmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

VİLDABET MET, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolün artırılmasında yardımcı etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: adacık uyarıcı bir sınıfolan DPP-4 (dipeptidil-peptidaz-4) inhibitör sınıfının bir üyesi olan vildagliptin ve biguanidsınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Emilim:

VİLDABET MET (50 mg/850 mg ve 50 mg/1000 mg) karşısında vildagliptin ve metformin hidroklorür tabletlerin ilgili dozlarında serbest kombinasyonlarının biyoeşdeğerliğigösterilmiştir.

VİLDABET MET tabletlerde vildagliptinin emilim oranı ve hızı besinlerden etkilenmez. VİLDABET MET 50 mg/850 mg film kaplı tabletin metformin hidroklorür bileşeninin emilimoranı ve hızı besinlerle birlikte alındığında azalmıştır ve bu azalma C_maks'taki %26, EAA'daki%7'lik düşüş ve T_maks'd^i (2 ila 4 sa) gecikme ile ortaya konmuştur.

Aşağıdaki bilgiler VİLDABET MET'in her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.

Vildagliptin:

Emilim:

Aç kamına oral olarak alınan vildagliptin hızla emilerek doruk plazma konsantrasyonuna 1,7 saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması doruk plazma konsantrasyon düzeyine ulaşmasınıgeciktirerek 2,5 saate çıkarır; diğer yandan toplam maruziyet değeri EAA (eğri altı alan)değişmez. Vildagliptinin besinlerle birlikte uygulanması, Cmaks değerini açlık durumundakidozuna kıyasla düşürmüştür (%19). Ancak, değişimin büyüklüğü klinik olarak anlamlıolmadığından vildagliptin besinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlak biyoyararlanım%85'tir.

Dağılım:

Vildagliptinin plazma proteinlerine bağlaması düşüktür (%9,3) ve vildagliptin plazma ve eritrositler arasında eşit olarak dağılır. İntravenöz uygulamanın ardından kararlı durumdavildagliptinin ortalama dağılım hacmi (Vss) 71 litredir ve bu durum ekstravasküler dağılımıdüşündürür.

Biyotransformasyon:

Metabolizma insanlarda vildagliptinin majör eliminasyon yoludur ve dozun %69'unu kapsar. Majör metabolit (LAY 151) farmakolojik olarak inaktiftir ve siyano parçasının hidroliz

Belge Do

18/22

eksikliği olan sıçanlarda yapılan bir in

vivoİn vitro

çalışmalarvildagliptin'in CYP 450 enzimlerini inhibe etmediğini/indüklemediğini göstermiştir. Bunedenle vildagliptinin CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 veyaCYP 3A4/5 tarafından metabolize edilen ilaçların metabolik klerensini etkilemesi muhtemeldeğildir.

Eliminasyon:

[¹⁴C] vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık %85'i idrarla atılır ve dozun %15'i dışkıda bulunur. Oral uygulamadan sonra dozun %23'ü değişikliğe uğramamışvildagliptin olarak böbrekler yoluyla atılır. Sağlıklı olgularda intravenöz uygulamanınardından, vildagliptinin total plazma ve renal klerensleri sırasıyla 41 ve 13 L/sa'tir. İntravenözuygulama sonrası ortalama eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 2 saattir. Oral uygulamadansonra eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 3 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmavan durum:

Vildagliptin, %85 mutlak oral biyoyararlanım ile hızla emilir.

Vildagliptinin pik plazma konsantrasyonlan ve plazma konsantrasyonlan-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) değerleri, terapötik doz aralığında yaklaşık olarak dozla hemen hemenorantılı olarak yükselmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal sağlıklı gönüllülerle karşılaştırdığında vildagliptinin EAA değeri ortalama olarak sırasıyla 1,4, 1,7 ve 2 katartmıştır. Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırdığında hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalarda metabolit LAY151'in EAA değeri sırasıyla 1,6, 3,2 ve 7,3 kat ve BQS867'ninEAA değeri sırasıyla 1,4, 2,7 ve 7,3 kat artmıştır. Son dönem böbrek yetmezliği (ESRD)bulunan hastalardaki sınırlı veriler vildagliptin maruziyetinin, şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalar ile benzer olduğuna işaret etmektedir. ESRD hastalarında LAYI 51 konsantrasyonları,şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalara kıyasla yaklaşık 2-3 kat daha yüksek bulunmuştur.Vildagliptin hemodiyaliz ile sınırlı miktarda uzaklaştınlmıştır (dozdan 4 saat sonra başlatılan3-4 saatlft hemodiyaliz seansında %3).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A-C) olan vakalarda vildagliptine maruziyette klinik olarak anlamlı değişiklik olmamıştır (maksimum ~%30).

Pediyatrik hastalar:

Bu hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

19/23

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (>70 yaş) vildagliptinin genel maruziyeti (günde bir defa 100 mg) %32 oranında artmış ve genç sağlıklı olgularla (18-40 yaş) kıyaslandığında doruk plazmakonsantrasyonunda %18 artış olmuştur. Fakat bu değişiklikler de klinik olarak anlamlı değildir.Vildagliptin tarafından DPP-4 inhibisyonu yaştan etkilenmemiştir.

Cinsiyet:

Geniş bir yaş ve vücut kitle endeksi (BMI) aralığında olan sağlıklı kadın ve erkek gönüllüler arasında, vildagliptinin farmakokinetik özellikleri açısından klin

ik

olarak anlamlı hiçbir farkgözlenmemiştir. DPP-4'to vildagliptin tarafindan inhibisyonu cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

Eldeki sınırlı verilere göre, ırksal farklılıklar vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerinde önemli bir etki yapmamaktadır.

Metformin:

Emilim:

Metforminin oral bir dozunun ardından maksimum plazma konsantrasyonuna (C_maks) yaklaşık 2,5 sa sonra ulaşılır. 500 mg'lık bir metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklıolgularda yaklaşık %50-60tır. Oral bir dozun ardından emilmemiş dışkıda bulunan bölüm%20-30'dur. Oral uygulamanın ardından metformin emilimi doyurulabilir vetamamlanmamıştır. Yemeklerle birlikte alım metformin emilimini biraz geciktirir ve emilimoranını azaltır. 850 mg'lık bir dozun uygulanmasının ardından plazma doruk konsantrasyonu%40 daha düşük olmuş, EAA %25 düşmüş ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı35 dakika uzamıştır. Bu düşüşün klin

ik

önemi bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içinde bölünür. Ortalama dağılım hacmi (Vd)

63-216

litre masında değişir.

Biyotransformasyon:

Metformin idrarda değişmemiş olarak atılır. İnsanlarda saptanmış metabolit yoktur.

Eliminasyon:

Metformin böbrek yoluyla elimine edilir. Metforminin renal klerensi >400 mL/dk'dır ki bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon yoluyla elimine edildiğini gösterir.Oral bir dozun ardından görünürdeki terminal eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 6,5 saattir.Böbrek fonksiyonu bozulduğunda, renal klerens kreatininle orantılı olarak düşer ve böylelikleeliminasyon yanlanma ömrü uzayarak plazmada metformin düzeylerinin artmasına yol açar.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Metformin emiliminin farmakokinetiklerinin doğrusal olmadığı varsayılmaktadır. Her zamanki metformin dozlannda ve doz programlannda kararlı durum plazma konsantrasyonlanna 24-48saat içerisinde ulaşılır ve bunlar genellikle 1 pg/mL'nin altındadır. Kontrollü klin

ik

çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (C_mak_s) maksimum dozlarda bile 4

L Bu belge

ı Kodu:l Z W 5 6 M OF yZ 1 Ax S H Y 3 S 3 kO ak 1U ak 1U YnU y Belge Takip Adresi :https://www. turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

20/22

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

VİLDABET MET'te yer alan kombinasyon maddeleriyle 13 haftalık hayvan çalışmaları yürütülmüştür. Kombinasyona bağlı yeni bir toksisite saptanmamıştır. Aşağıda vildagliptinveya metformin ile ayrı ayrı yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular yer almaktadır.

Vildagliptin:

Köpeklerde, herhangi bir etkinin görülmediği 15 mg/kg'lık dozda (Cmaks temel alındığında insandaki manıziyetin 7 katı) intrakardiyak impuls iletim gecikmeleri gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve farelerde akciğerde köpüksü alveolar makrofajlann birikimi gözlenmiştir. Sıçanlarda herhangi bir etkinin gözlenmediği doz 25 mg/kg (EAA'ya göre insanlardakimaruziyetin 5 katı) ve farelerde 750 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 142 katı) olarakbelirlenmiştir.

Köpeklerde özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda kanlı dışkı olmak üzere gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. Herhangi bir etkinin görülmediği düzeysaptanmamıştır.

Konvansiyonel

in vitroin vivo

genotoksisite testlerinde vildagliptin mutajenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında vildagliptine bağlı olarak fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişimde bozulma kanıtlanmamıştır.Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite değerlendirilmiştir. Sıçanlarda matemal vücutağırlığı parametrelerinde azalışa bağlı olarak dalgalı kaburga (wavy ribs)'lann insidansındaartış herhangi bir etkinin gözlenmediği 75 mg/kg doz (insan maruziyetinin 10-katı) ilesaptanmıştır. Tavşanlarda gelişimde gecikme göstergesi olan fetal ağırlıktaki azalma ve iskeletvaryasyonları yalnızca şiddetli matemal toksisite varlığında herhangi bir etkinin gözlenmediği50 mg/kg doz (insan maruziyetinin 9 katı) ile saptanmıştır. Sıçanlarda bir pre- ve postnatalgelişim çalışması yapılmıştır. >150 mg/kg dozlarda yalnızca matemal toksisite ile ilişkilibulgular gözlenmiştir ve vücut ağırlığında geçici bir artış ve Fİ neslinde motor aktivitedeazalmayı da içermektedir.

Sıçanlarda 2 yıl süren bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır; bu çalışmada sıçanlara 900 mg/kg'a (önerilen en yüksek doz, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 200 katı) kadar çıkabilenoral dozlar uygulanmıştır. Tümör insidansında vildagliptin ile ilişkilendirilebilen hiçbir artışgözlenmemiştir. 2 yıl süren bir başka karsinojenisite çalışması da fareler üzerindegerçekleştirilmiştir; bu çalışmada farelere 1000 mg/kg'a kadar çıkabilen oral dozlaruygulanmıştır. Herhangi bir etkinin gözlenmediği 500 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59 katı)ve 100 mg/kg (insanlardaki maruz kalımın 16 katı) dozlarında, sırasıyla meme adenokarsinominsidansı ve hemanjiyosarkom insidansı yükselmiştir. Vildagliptin ve temel metabolitiningenotoksisite özelliğinin olmaması, tümörlerin yalnızca tek bir türde görülmesi ve tümörlerinyüksek sistemik maruziyet oranlarında görülmesi nedeniyle farelerde bu tümörlerininsidansında görülen artışın insanlar için anlamlı bir risk teşkil etmediği düşünülür.

Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında >5 mg/kg/gün

ayaklar,

21/23

kulaklar ve kuyruk) gözlenmiştir. 5 mg/kg/gün dozunda (100 mg dozunda insan E AA maruziyet düzeyine yaklaşık olarak eşdeğer) yalnızca kabarcıklar gözlenmiştir. Bu lezyonlar,tedavinin devam etmesine rağmen ortadan kalkmış ve histopatolojik anormalliklerle ilişkiliolmadıkları saptanmıştır. > 20 mg/kg/gün dozlarında (100 mg dozunda insan EAA maruziyetdüzeyinin yaklaşık 3 katma eşdeğer) histopatolojik değişiklikler ile uyumlu cilt pullanmaları,cilt soyulmaları, kabuklanma ve kuyrukta yaralar gözlenmiştir. >80 mg/kg/gün dozlarındakuyrukta nekrotik lezyonlar gözlenmiştir. 160 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen maymunlarda 4haftalık bir iyileşme döneminde cilt lezyonlan geri dönüşlü olmamıştır.

Metformin:

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına göre metforminin

kl

inik dışı verilerinin hiçbiriinsanlarda özel bir risk oluşturmadığını göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

61. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil selüloz (HPC-LF)

Hidroksipropil selüloz (HPC-EXF)

Magnezyum stearat Titanyum dioksitSan demir oksitTalk

Polietilen glikol Polivinil alkol

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 ay

6.4. Saklamaya yöneük özel uyanlar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 tabletlik Alüminyum/Alüminyum blister ambalajlarda piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Atıklannın Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. :

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

10

T /IQ Q Ç C i,/f+ i. ?^u belge belge

Belge Doy 3 3k0aklUaklUYnUyBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

22/22

Tel: 0216 564 80 00 Faks: 0216 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2021/482

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.11.2021 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜBÜN YENİLENME TARİHİ

23/23