Vildabet Met 50 Mg/1000 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1.

MET 50 mg/1000 mg film kaplı tablet

2. ^ALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her film tablet; 50 mg vildagliptin ve 1000 mg metformin hidroklorür içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

San renkli, oblong, bikonveks, çentiksiz film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MET, Tip 2 diyabet (T2DM) tedavisinde endikedir.

VİLDABET MET, diyabeti metformin hidroklorür veya vildagliptin ile tek başına yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda ya da ayn tabletler halindeki vildagliptin ve metforminhidroklorür kombinasyonu ile önceden tedavi edilmiş olan hastalarda glisemik kontrolüiyileştimek sacıyla diyet ve egzersize ek olarak endikedir.

VİLDABET MET, metformin ve bir sülfonilüre (SU) ile yeterli düzeyde kontrol edilememiş hastalarda diyet ve egzersize ek olarak bir SU ile (üçlü kombinasyon tedavisi) kombinasyonhalinde endikedir.

VİLDABET MET, stabil insülin dozu ve metforminin tek başına yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı hastalarda glisemik kontrolü iyileştirmek amacıyla diyet ve egzersize ek olarakinsüline ilave şekilde endikedir.

VİLDABET MET, aynca diyabeti tek başına diyet ve egzersiz ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen T2DM hastalannda başlangıç tedavisi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıUığı ve süresi

Renal fonksiyonu nomal olan erişkinler (GFR >90 mL/dk):

Hastanın güncel metformin dozuna dayanarak, VİLDABET MET 50 mg/850 mg veya 50 mg/1000 mg günde iki tablet, sabah bir ve akşam bir tablet şeklinde kullanımı başlatılabilir.

Maksimum günlük doz 100 mg vildagliptinin berindeki dozların kullanılması önerilmez.

- Tolere edilebilen maksimum dozda metformin monoterapisine rağmen glisemik kontrolün

MET dozu,

1/23

dozuna ilave olarak, günde iki kez 50 mg vildagliptin (toplam günlük doz 100 mg) şeklinde verilmelidir.

Ayrı tabletler halinde vildagliptin ve metformin alan hastalarda, her bileşeni aynı dozda içeren MET tabletlerine geçilebilir.

- Metformin ve sülfonilüre ile ikili kombinasyon ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyenhastalarda: VİLDABET MET dozu, günde iki kez 50 mg vildagliptin (toplam günlük doz100 mg) ve halihazırda alınmakta olan metformin dozuna benzer bir doz verilmelidir.VİLDABET MET bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemiriskini azaltmak amacıyla daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

- insülin ve tolere edilebilen maksimum metformin dozu ile ikili kombinasyon tedavisi ileyeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda: VİLDABET MET dozu, günde iki kez 50mg vildagliptin (toplam günlük doz 100 mg) ve halihazırda alınmakta olan metformindozuna benzer bir doz verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

VİLDABET MET'i yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra almak metformine bağlı gastrointestinal semptomları azaltabilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Eğer bir VİLDABET MET dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz bu doz alınmalıdır. Aynı gün içerisinde çift doz alınmamalıdır.

Genel hedef popülasyon:

18 yaş ve üzeri erişkinler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Metformin içeren ürünler ile tedavi başlatılmadan önce ve ardından en az yılda bir kez GFR değerlendirilmelidir. Renal bozukluğun daha fazla ilerlemesi riski olan hastalarda ve yaşlılardarenal fonksiyon her 3-6 ayda bir gibi; daha sık malıklarla değerlendirilmelidir.

Metforminin maksimum günlük dozu tercihen günlük 2-3 doza bölünmelidir. GFR değeri <60 mL/dk olan hastalarda metforminin başlanması planlandığında hastada laktik asidoz riskiniartırabilecek faktörlerin (Bkz. Bölto 4.4) olup olmadığı incelenmelidir.

VİLDABET MET ile beklenen dozaj gücü elde edilemiyorsa, sabit dozlu kombinasyon yerine ayrı ayrı monobileşenler kullanılmalıdır.

GFR mL/dk Metformin Vildagliptin 60-89 Maksimum günlük doz 3000 mg'dır. Renal fonksiyonun azalması durumunda uygun şekilde doz azaltımı düşünülebilir. Doz ayarlamasına gerek yoktur. 45-59 Maksimum günlük doz 2000 mg'dır. Başlangıç do^^^akş^^^ç^^^lı.y^^ıdır. Maksimum günlük doz 50 mg'dır.

2/22

30-44	Maksimum günlük doz 1000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yansıdır.
<30	Metformin kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Tedavi öncesi alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri normal üst sınırının (ULN) >2,5 katı olan karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda VİLDABETMETBkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik verileri bulunmadı^ndan VİLDABET MET'in çocuklarda ve ergenlerde (<18 yaş) kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Metformin böbrekler yoluyla atıldığından ve 65 yaş ve üstü yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonu azalma eğilimi gösterdiğinden, VİLDABET MET kullanan yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonudüzenli olarak takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

VİLDABET MET,

• Etkin maddeler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılık (Bkz.Bölüm 6.1),

• Herhangi bir tipte akut metabolik asidoz varlığı (laktik asidoz, diyabetik ketoasidozgibi),

• Diyabetik pre-koma,

• Böbrek fonksiyonunu değiştirme potansiyeli bulunan akut durumlar, örneğin:

- Dehidratasyon

- Şiddetli enfeksiyon

- .

- Damar içine iyotlu kontrast madde verilmesi (Bkz. Bölüm 4.4)

• Doku hipoksisine neden olabilecek akut veya kronik hastalık, örneğin:

- Kardiyak veya respiratuar yetmezlik

- Yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü

- Şok

• Karaciğer yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.2,4.4 ve 4.8),

• Akut alkol intoksikasyonu, alkolizm,

• Emzirme (Bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

VİLDABET MET insülin kullanması gereken hastalarda insülinin yerini alacak bir ilaç değildir ve tip 1 diyabetli hastalarda kullanılmamalıdır.

3/23

Laktik asidoz

Çok nadir görülen ancak ciddi bir metabolik komplikasyon olan laktik asidoz sıklıkla renal fonksiyonda akut kötüleşme veya kardiyo-respiratuar hastalık veya sepsiste ortaya çıkmaktadır.Renal fonksiyondaki akut kötüleşme sırasında metformin birikimi meydana gelir ve bu durumlaktik asidoz riskini artırır.

Dehidratasyon durumunda (şiddetli diyare veya kusma, ateş veya azalmış sıvı alımı), metformin geçici olarak bırakılmalıdır ve hekime danışılması önerilir.

Metformin ile tedavi edilen hastalarda renal fonksiyonu ciddi şekilde bozabilme ihtimali olan ilaçlar (antihipertansifler, diüretikler ve NSAID'ler gibi) başlanırken dikkat edilmelidir. Laktikasidoz için diğer risk faktörleri, aşın alkol alımı, hepatik yetersizlik, kontrol altında olmayandiyabet, ketoz, uzun süreli açlık ve hipoksi ile ilişkili tüm rahatsızlıklann yanı sıra laktikasidoza neden olabilecek tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya bakıcılan laktik asidoz riski konusunda bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz; asidotik dispne, kann ağnsı, kas kramplan, asteni ve hipotermiyi takiben komanın gelişmesiylekarakterizedir. Şüpheli semptomlar gözlemlenmesi durumunda, hasta metformin kullanmayıbırakmalı ve acil tıbbi yardım almalıdır. Tanısal laboratuvar bulgulan; azalmış kan pH'sı(<7,35), artmış

plazma

laktat düzeyleri (>5 mmol/L) ve artmış anyon açığı ve laktat/piruvatoranıdır.

İyot içeren kontrast ajanlann uygulanması

İyot içeren kontrast ajanlannın intravasküler yolla uygulanması kontrast ile indüklenen nefropatiye yol açabilir ve bu durum metformin birikimi ve artmış laktik asidoz riski ilesonuçlanabilir. Bu nedenle görüntüleme prosedüründen önce veya prosedür zamanındametformin bırakılmalı ve renal fonksiyon yeniden değerlendirilerek stabil bulunması koşuluylaen az 48 saat sonrasına kadar yeniden başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Renal fonksiyon

GFR tedaviye başlanmadan önce ve sonrasında ise düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir (Bkz. Bölto 4.2). Metfomin, GFR değeri <30 mL/dk olan hastalarda kontrendike olup, renalfonksiyonu değiştiren koşulların varlığında geçici olarak bırakılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği

Tedavi öncesi ALT veya AST düzeyleri normal üst sınırın (ULN) >2,5 katı olan karaciğer yetmezlik olan hastalar VİLDABET MET ile tedavi edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve4.8).

Karaciğer enzimlerinin takibi

Vildagliptin ile nadir hepatik disfonksiyon (hepatit de dahil olmak üzere) vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genel olarak asemptomatik seyretmiştir ve klinik sekel kalmamış vekaraciğer fonksiyon testleri (KFT) tedavi sonlandınldıktan sonra normal düzeylere dönmüştür.Hastanın başlangıç değerlerinin bilinmesi amacıyla KFT, VİLDABET MET ile tedaviye

^MET

Belge Do5i_I^^^^k|^i^g_lıgf^z,₀|g_raı_ci_zfetel^iri^r^ıtosiü™&#düBgeyteri^{ikfetel^irir^ıtosiü™&#düBgeyteriik}

yüks#en

4/22

hastalarda, bu bulgunun doğrulanması için ikinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesi yapılmalı ve daha sonra bu hastalar, anormallik(ler) normale dönünceye kadar sık sık KFTyapılarak izlenmelidir. AST veya ALT düzeylerinde normal üst sınırın (ULN) 3 katı veya dahayüksek bir artış devam ettiği takdirde, VİLDABET MET tedavisinin kesilmesi önerilmektedir.Sanlık veya karaciğer fonksiyon bozukluğuna işaret eden diğer belirtilerin görüldüğühastalarda VİLDABET MET tedavisi sonlandınlmalıdır.

VİLDABET MET tedavisinin sonlandınlması ve KFT'nin normalizasyonundan sonra VİLDABET MET tedavisine yeniden başlatılmamalıdır.

Kalp yetmezliği

New York Kalp Demeği (NYHA) fonksiyonel sınıfı I-III olan hastalar ile gerçekleştirilen bir vildagliptin klinik çalışmasında, vildagliptin ile tedavinin, plasebo ile karşılaştınldığında, solventriküler fonksiyonda değişiklik ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğinde (KKY)kötüleşme ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA fonksiyonelsınıf III hastalarda deneyim halen sınırlıdır ve bulgular, kesin sonuçlara varılmasınıengellemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

NYHA fonksiyonel sınıf IV düzeyindeki hastalarda vildagliptin kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle bu hastalarda vildagliptin kullanımı önerilmemektedir.

Metformin kalp yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir, bu nedenle VİLDABET MET bu hasta popülasyonunda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Deri hastalıkları

Klinik dışı toksikoloji çalışmalarında maymunların ekstremitelerinde vildagliptin kullanımı ile kabarcık ve ülserasyon gibi deri lezyonlan bildirilmiştir (Bkz Bölüm 5.3). Her ne kadar klinikçalışmalarda deri lezyonlannın insidansında bir artış gözlenmemişse de, diyabetik derikomplikasyonları olan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, diyabetik hastanın rutinbakımıyla uyumlu olarak, kabarcık veya ülserasyon gibi deri hastalıklarının takibiönerilmektedir.

Pankreatit

Pazarlama sonrası deneyimde akut pankreatite dair spontan yan etkiler rapor edilmiştir. Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomları hakkında bilgilendirilmelidir: İnatçı, ciddikarın ağrısı. Vildagliptin tedavisi sonlandınldıktan sonra pankreatitin rezolüsyonugözlemlenmiştir. Eğer pankreatitten şüpheleniliyorsa, vildagliptin ve diğer potansiyel şüpheliilaçlarla tedavi sonlandınlmalıdır.

Hipoglisemi

Sülfonilürelerin hipoglisemiye neden olduklan bilinmektedir. Bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde vildagliptin alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir. Bu nedenle, hipoglisemiriskini azaltmak amacıyla daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

5/23

Artralji

Dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren,semptomların başlama zamanı bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığındasemptomların da ortadan kalktığı ve hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yenidenverildiğinde semptomların tekrar meydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetlieklem ağrısının olası nedeni olarak düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Büllöz pemfigoid:

Pazarlama sonrası dönemde; DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikalimmünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. VİLDABET METkullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır.Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse VİLDABET MET derhal bırakılmalı ve uyguntanı ve tedavi için hasta bir dermatologa yönlendirilmelidir.

Cerrahi

Genel, spinal veya epidural anestezi altında gerçekleştirilecek ameliyatlar sırasında metformin bırakılmalıdır. Tedavi; ameliyatın en az 48 saat sonrasına veya oral beslenme yenidenbaşlatılana kadar ve renal fonksiyon yeniden değerlendirilip, stabil bulunana kadar yenidenbaşlatılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

VİLDABET MET ile yapılmış resmi etkileşim çalışması yoktur. Aşağıdaki bölümler her etkin maddeye ilişkin mevcut bilgileri yansıtmaktadır.

Vildagliptin

Vildagliptinin birlikte uygulanan tıbbi ürünlerle etkileşim potansiyeli düşüktür. Vildagliptin bir sitokrom P (CYP) 450 enzim substratı olmadığından ve CYP 450 enzimlerini inhibeetmediğinden veya indüklemediğinden, bu enzimlerin substratı, inhibitörü veya indükleyicisiolan etkin maddelerle etkileşmesi olası değildir.

Vildagliptin ile kombinasyon şeklinde oral antidiyabetik pioglitazon, metformin ve gliburid ile yapılan

klkl

inik olarak anlamlı hiçbirfarmakokinetik etkileşim göstermemiştir.

Sağlıklı olgularda digoksin (P-glikoprotein substratı) ve varfarin (CYP2C9 substratı) ile ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalannda vildagliptin ile birlikte uygulama sonrasında klinik olarakanlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.

Sağlıklı olgularda ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalan amlodipin, ramipril, valsartan ve simvastatin ile yapılmıştır. Bu çalışmalarda vildagliptin ile birlikte uygulamadan sonra klinik olarakanlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Ancak bu hedef popülasyondadoğrulanmamıştır.

6/22

Anjiyotensin Dönüşümcü Enzim (ADE) inhibitörleriyle kombinasyon

VİLDABET MET ile birlikte ADE inhibitörleri kullanan hastalarda, anjiyoödem riskinde artış

görülebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer oral antidiyabetik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, vildagliptinin hipoglisemik etkisi de tiyazidler, kortikosteroidler, tiroid ürünleri ve sempatomimetikler gibi belirli etkin maddelerleazaltılabilir.

Metformin

Önerilmeyen kombinasyonlar

Alkol: Alkol zehirlenmesi, özellikle de açlık, malnütrisyon veya hepatik bozukluk durumlarında artmış laktik asidoz riskiyle ilişkilendirilmektedir.

İyot içeren kontrast ajanları: Metformin, görüntüleme prosedüründen önce veya prosedür zamanında bırakılmalı ve renal fonksiyonunun yeniden değerlendirilerek stabil bulunmasıkoşuluyla en az 48 saat sonrasına kadar yeniden başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Katyonik etkin maddeler: Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik etkin maddeler (örn. simetidin), ortak renal tübüler transport sistemleri için rekabet yoluylametformin ile etkileşebilir ve dolayısıyla metformin eliminasyonunda gecikmeye yol açaraklaktik asidoz riskini artırabilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışma günde iki defa 400 mgşeklinde uygulanan simetidinin metforminin sistemik maruziyetini (EAA) %50 artırdığınıgöstermiştir. Bu nedenle, renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik tıbbi ürünlerile birlikte uygulandıklarında glisemik kontrolün yakın takibi, önerilen pozoloji dahilinde dozdüzenlemesi yapılması ve diyabetik tedavide değişiklikler yapılması düşünülmelidir (Bkz.Bölüm 4.4).

Kullanımında dikkatli olunması gereken kombinasyonlar

Seçici siklo-oksijen^ (COX) II inhibitörleri de dahil olmak üzere NSAİİ'ler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptörü antagonistleri ve diüretikler, özellikle de kıvrımdiüretikleri gibi bazı ilaçlar renal fonksiyonu olumsuz etkileyebilmektedir ve bu durum laktikasidoz riskini artırabilmektedir. Bu tip ürünler başlandığında veya metformin ile kombine haldekullanıldığında renal fonksiyonun yakın takibi şarttır.

Glukokortikoidler, beta-2-agonistler ve diüretiklerin intrinsik hiperglisemik aktivitesi vardır. Hasta bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başlangıcında daha sık kan glukoz takibiyapılmalıdır. Gerektiğinde eşlik eden tedavi sırasında veya kesildiğinde VİLDABET METdozunun düzenlenmesi gerekebilir.

ADE inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. Gerektiğinde, diğer tıbbi ürünle tedavi sırasında ve kesildiğinde antihiperglisemik tıbbi ürünün dozajı düzenlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klin

ik

etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

7/23

Pediyatrik popülasyon:

Pediyarök popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VİLDABET MET tedavisi sırasında çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda VİLDABET MET kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.

Hayvanlarda yapılan vildagliptin çalışmaları yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir. Hayvanlarda yapılan metformin çalışmalarında ise üreme toksisitesi saptanmamıştır.Hayvanlarda yapılan vildagliptin ve metformin çalışmalarında herhangi bir teratojenitebulgusuna rastlanmamıştır, fakat matemotoksik dozlarda fetotoksik etkiler gözlenmiştir (Bkz.Bölüm 5.3).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

İnsanlar üzerindeki kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmadığından, VİLDABET MET gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, hem vildagliptinin hem de metforminin sütle atıldığını göstermektedir. Vildagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemekle birlikte metformindüşük miktarlarda insan sütüne geçmektedir. Metformine bağlı olası yenidoğan hipoglisemisiriski ve vildagliptin ile insan veri eksikliği nedeniyle VİLDABET MET emzirme dönemindekullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Sıçanlarda, insan dozunun 200 katma varan dozlar kullanılarak yapılan fertilite çalışmaları, fertilitenin veya embriyonun erken dönemdeki gelişmesinin vildagliptine bağlı olarakbozulduğunu gösteren hiçbir kanıt vermemiştir. Vildagliptin/Metformin'in insan üremeyeteneği üzerine etkileri hakkında çalışma yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, istenmeyen etki olarak sersemlik hisseden hastalar araç veya makine kullanmaktankaçınmalıdır.

8/22

4.8. İstenmeyen etkiler

VİLDABET MET ile yapılmış terapötik

kl

inik çalışma yoktur. Ancak VİLDABET MET'in birlikte uygulanan vildagliptin ve metformine biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir (Bkz Bölüm5.2). Burada sunulan veriler, vildagliptinin metformine eklenmiş olduğu vildagliptin vemetfomıinin birlikte uygulanmasına ilişkindir. Metfomıinin vildagliptine eklendiği çalışmayoktur.

Burada sunulan veriler, serbest ya da sabit doz kombinasyonu olarak vildagliptin ve metformin uygulamasına ilişkindir.

Advers reaksiyonların çoğunluğu tedavinin kesilmesini gerektirmeyen hafif ve geçici reaksiyonlar olmuştur. Advers reaksiyonlar ile yaş, etnik köken, maruziyet süresi ve günlük dozarasında bir ilişki saptanmamıştır.

Vildagliptin ile nadir hepatik disfonksiyon olguları (hepatit de dahil olmak üzere) bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genel olarak asemptomatik seyretmiştir, klinik sekel kalmamış vekaraciğer fonksiyon testleri tedavi sonlandınldıktan sonra normal düzeylere dönmüştür.Kontrollü monoterapi ve 24 haftaya kadar sürebilen ilave tedavi çalışmalarından elde edilenverilerde, ALT veya AST normal üst sınırın (ULN) >3 katı yükselmesinin (en az 2 ardışıkölçümde veya son tedavi vizitinde mevcut, şeklinde sınıflandırılmıştır) görülme insidansı,günde bir defa 50 mg vildagliptin, günde iki defa 50 mg vildagliptin ve tüm karşılaştırmailaçlan için sırasıyla %0,2, %0,3 ve %0,2 olarak bulunmuştur. Transaminazlardaki buyükselmeler genellikle asemptomatiktir, progresif değildir ve kolestaz veya sanlıklabağlantısızdır.

Vildagliptin ile kontrollere benzer bir oranda, nadir anjiyoödem vakalan bildirilmiştir. Vakalann büyük çoğunluğu vildagliptin bir ADE inhibitörü ile kombinasyon olarakuygulandığında bildirilmiştir. Olaylann büyük çoğunluğu hafif şiddette olmuş ve devam edenvildagliptin tedavisi sırasında ortadan kalkmıştır.

Çift kör çalışmalarda metformine ek tedavi olarak ve monoterapi olarak vildagliptin uygulanan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıfına ve mutlak sıklıkdeğerine göre aşağıda listelenmiştir.

Her sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre sıralanmakta olup en sık reaksiyonlar ilk olarak belirtilmektedir. Her sıklık gruplandırması içinde advers ilaçreaksiyonları, azalan ciddilik derecesine göre sunulmaktadır. Ayrıca, her bir advers ilaçreaksiyonuna karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdaki sisteme dayanmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek ( 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Çift kör çalışmalarda metformin artı plasebo'ya kıyaslanan metformine ek tedavi olarak günde 100 mg vildagliptin verilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=208).

Metabolizma ve beslenme bozukluUan

Yaygin. Hipoglisemi

pj_u belge

9/23

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Titreme, baş ağrısı, sersemlik Yaygın olmayan: Yorgunluk

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Günde 100 mg vildagliptin ve metformin kombinasyonu ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin ve metformin kombinasyonu grubunda ya da plasebove metformin kombinasyonu grubunda advers reaksiyon nedeniyle çalışmadan ayrılan hiçbirhasta olmamıştır.

Klinik çalışmalarda hipoglisemi insidansı, metformin ile kombinasyon şeklinde günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda yaygın (%1), plasebo+metformin alan hastalarda ise yaygınolmayan (%0,4) şeklinde bildirilmiştir. Vildagliptin kollarında şiddetli hipoglisemik olaybildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda metformin tedavisine vildagliptin 100 mg/gün eklendiğinde, vücut ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla +0,2 kgve -1,0).

2 yıldan daha uzun süren klinik çalışmalarda, vildagliptin metformin tedavisine eklendiğinde ilave güvenlilik sinyalleri ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Vildagliptin metforminle başlangıç kombinasyon tedavisi olarak incelendiğinde ilave güvenlilik sinyalleri ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Metformin ve sülfonilüre (SU) ile kombinasyon:

Vildagliptin +metformin +glimepirid tedavi grubunda advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılan hasta olmamışken; bu oran plasebo +metformin +glimepirid tedavigrubunda %0,6 olmuştur.

Hipoglisemi insidansı her iki tedavi grubunda yaygın bulunmuştur (vildagliptin +metformin +glimepirid için %5,1 karşısında plasebo +metformin +glimepirid grubu için %1,9).Vildagliptin grubunda bir şiddetli hipoglisemik olay bildirilmiştir.

Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu görülmüştür (vildagliptin grubunda +0,6 kg ve plasebo grubunda -0,1 kg).

Metformin ve bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde günde iki kez vildagliptin 50 mg alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=157).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, titreme

10/22

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Hiperhidroz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

tnsûlin ile kombinasyon

Eşzamanlı metforminli veya metforminsiz insülin ile kombinasyon olarak günde iki kez 50 mg vildagliptinin kullanıldığı kontrollü

kl%0,3

iken plasebo grubundaçalışmadan ayrılan hasta olmamıştır.

Hipoglisemi insidansı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur (vildagliptin grubunda %14,0 iken, plasebo grubunda %16,4). Vildagliptin grubunda 2 hasta, plasebo grubunda ise 6 hastaşiddetli hipoglisemik olay bildirmiştir.

Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu belirlenmiştir, (başlangıca göre değişiklik vildagliptin grubunda + 0,6 kg iken, plasebo grubunda herhangi birdeğişiklik olmamıştır).

Çift kör çalışmalarda insülin ile kombinasyon halinde (metformin ile ya da metforminsiz) günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=371).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Kan şekerinde düşüş

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, üşüme hissi

Gastrointestinal hastahklar

Yaygın: Bulantı, gastroözofageal reflü hastalığı Yaygın olmayan: Diyare, flatulans

Sabit kombinasyonun etkin maddelerine ilişkin ek bilgiler:

Vildagliptin:

Çift kör çalışmalarda monoterapi şeklinde günde 100 mg vildagliptin verilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=1855).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek: Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın olmayan: Hipoglisemi

^{Sinir sis}te^U hastalıkları g_uü_elge_;güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Döygjy^gecggl^ği^JUFyZlAxSHY3S3k0ZW56ZW56ZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

11/23

Yaygın olmayan: Baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Periferik ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Konstipasyon

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji

Kontrollü monoterapi çalışmalarında advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılmaların genel insidansı günlük 100 mg dozlarında vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda (%0,3)plasebo (%0,6) veya komparatörlerle (%0,5) tedavi edilenlere kıyasla daha yüksek olmamıştır.Karşılaştırmalı kontrollü monoterapi çalışmalarında hipoglisemi sık görülmemiş ve günlük 100mg vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda %0,4 oranında (1855'te 7) görülürken, aktifkarşılaştırma ilacı veya plasebo ile tedavi edilen gruplardaki hastalarda %0,2 (1082'de 2)oranında görülmüş ve ciddi veya şiddetli olay bildirimi olmamıştır.

Klinik çalışmalarda vildagliptin 100 mg/gün monoterapi olarak verildiğinde vücut ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla -0,3 kg ve -1,3 kg).2 yıldan daha uzun süren klinik çalışmalarda, vildagliptin monoterapisi ile güvenlilik sinyalleriya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Metformin:

Metformin bileşeni için bilinen advers reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme bozukluUan

Çok seyrek: B₁₂ vitamini emiliminde azalma* ve laktik asidoz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Metalik tat

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı ve iştah kaybı

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya hepatit**

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Eritem, prurit, ürtiker gibi cilt reaksiyonları

* Uzun dönem metformin ile tedavi gören hastalarda çok nadir olarak genellikle klinik önemi olmayan

B

12

Belge Dtjğgjkjşjj¹tüt:https://www. turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys. turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

12/22

** Metformin kesilmesi ile iyileşen izole karaciğer fonksiyon testi anormalliği veya hepatit vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal istenmeyen etkiler en sık tedavinin başlangıcında görülür ve çoğu olguda kendiliğinden düzelir. Bunları önlemek için metforminin yemekte veya yemekten sonra günlük2 doz şeklinde alınması önerilir. Dozda yavaş bir artış yapılması da gastrointestinal tolereedilebilirliği artırabilir.

Spontan raporlardan ve literatür olgularından bildirilen advers ilaç reaksiyonları Pazarlama sonrası deneyim (sıklığı bilinmeyen):

Aşağıdaki istenmeyen etkiler kombine Vildagliptin/Metformin ile pazarlama sonrası deneyimden spontan vaka raporları ve literatür olguları yoluyla toplanmıştır. Bu etkiler belirliolmayan büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, sıklıklarım tahminetmek mümkün olamamaktadır. Bu nedenle, “sıklığı bilinmeyen” şeklinde kategorizeedilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit (ilacın kesilmesi ile geri dönen), anormal karaciğer fonksiyon testleri (ilacın kesilmesi ile geri dönen)

Deri ve deri altı doku hastahklan

Bilinmiyor: Ürtiker, kabarcıklar ya da eksfoliyatif cilt lezyonu, büllöz pemfigoid (Bkz. Bölüm 4.4)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli, ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

VİLDABET MET için doz aşımına ilişkin veri yoktur.

Vildagliptin:

Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Vildagliptin ile doz aşımının olası semptomları hakkındaki bilgi 10 gün süreyle vildagliptin

13/23

edilmiştir. 400 mg dozunda üç olguda kas ağrısı ve birer olguda hafif ve geçici parestezi, ateş, ödem ve lipaz düzeylerinde geçici bir artış görülmüştür. 600 mg dozunda bir olguda ellerde veayaklarda ödem, kreatin fosfokinaz (CPK), AST, C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobindüzeylerinde artış görülmüştür. Farklı üç olguda ise ayaklarda ödem ve bunlardan ikisindeparestezi de görülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardından tüm semptomlar velaboratuvar anormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.

Metformin:

Büyük bir metformin doz aşımı (veya eşlik eden laktik asidoz riski), tıbbi bir acil durum olan ve hastanede tedavi edilmesi gereken laktik asidoza neden olabilir.

Tedavi:

Metformini uzaklaştırmanın en etkin yolu hemodiyalizdir. Fakat vildagliptin hemodiyaliz ile uzaklaştınlamamasına rağmen majör hidroliz metaboliti (LAY 151) uzaklaştırılabilir.Destekleyici tedavi önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları ATC kodu: A10BD08

Efci mekanizması:

VİLDABET MET, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolün artırılmasında yardımcı etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: adacık uyarıcı sınıfınbir üyesi olan vildagliptin ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Adacık uyarıcı sınıfın bir üyesi olan vildagliptin, dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4)'ün güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. Metformin temelde endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etkieder.

Farmakodinamik etkiler:

Vildagliptin:

Vildagliptin temelde inkretin hormonları GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1) ve GIP'in (glukoza ba^mlı insülinotropik polipeptid) gamından sorumlu enzim olan DPP-4'ü inhibeederek etki eder.

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinde hızlı ve tam bir inhibisyona neden olarak açlık ve tokluk endojen GLP-1 ve GIP iletin hormonlanmn düzeylerinde artışa yol açar.

Vildagliptin bu inkretin hormonlarının endojen düzeylerini artırarak beta hücrelerinin glukoza duyarlılığını artırır ve sonuçta glukoza bağımlı insülin salımmınm yükselmesini sağlar. Tip 2diyabetli hastalarda vildagliptin 50-100 mg/gün ile tedavi, HOMA-|3 (Homeostaz ModelDeğerlendirmesi-P), proinsülin/insülin oranı ve sık yapılan öğün tolerans testinden alınan betahücresi duyarlılığı ölçümleri gibi beta hücre fonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüde iyileşme

14/22

sağlamıştır. Diyabetik olmayan (normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülin salınımını uyarmaz veya glukoz düzeylerini düşürmez.

Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de glukoza karşı duyarlılığını artırır; bu da kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon salımmına nedenolur.

Hiperglisemi sırasında inkretin hormonu düzeylerindeki artışa bağlı olarak insülin/glukagon oranındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretiminde azalmaya vedolayısıyla gliseminin azalmasına yol açar.

Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; diğer yandan bu etki vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.

Tip 2 diyabetli ve KKY'li (NYHA sınıf I-III) hastalarda, 52 haftalık çok merkezli, randomize, çift kör gerçekleştirilen çalışmada; günde iki kez 50 mg vildagliptinin (N=128) plasebo(N=126) ile karşılaştırmada sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) üzerindeki etkisideğerlendirilmiştir. Vildagliptinin sol ventriküler fonksiyonda değişiklik ya da mevcutKKY'de kötüleşme ile ilişkili olmadığı görülmüştür. Kardiyovasküler (KV) olayların genelolarak dengeli olduğu hükmüne varılmıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA sınıf III kalpyetmezlikli hastalarda kardiyak olaylar plasebo ile karşılaştırıldığında hafif oranda fazlaolmuştur. Bununla birlikte, başlangıçta plasebo lehine olan KV riskteki dengesizlikler ve düşükolay sayısı kesin sonuçlara varılmasını engellemektedir. Plasebo ile karşılaştırıldığındavildagliptin HbA1c'yi, ortalama %7,8'lik başlangıç değerinden anlamlı oranda düşürmüştür(%0,6 fark). Genel popülasyonda hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarındasırasıyla %4,7 ve %5,6 olmuştur.

Metformin:

Metformin, antihiperglisemik etkileri olan, bazal ve tokluk plazma glukoz düzeylerini düşüren bir biguaniddir. İnsülin salınımını uyarmaz ve dolayısıyla hipoglisemiye veya kilo alımındaartışa neden olmaz.

Metformin glukoz düşürücü etkilerini üç mekanizma aracılığıyla açığa çıkarır:

- Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonu yoluyla hepatik glukoz üretiminde azalma;

- Kasta insülin duyarlılığını hafifçe artırmak suretiyle periferik glukoz alımı ve kullanımınıartırma;

- Bağırsaktan glukoz emilimini geciktirme.

Metformin, glikojen sentaz üzerine etki ederek hücre içi glikojen sentezini uyarır ve spesifik tip membran glikoz taşıyıcılarının (GLUT-1 ve GLUT-4) taşıma kapasitelerini artırır.

İnsanlarda, metforminin glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, lipid metabolizması üzerinde olumlu etkileri vardır. Bu, kontrollü, orta dönem veya uzun dönem klin

ik

çalışmalardaterapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol vetrigliseritlerin serum düzeylerini düşürür.

İleriye dönük randomize UKPDS (UK İleriye Dönük Diyabet Çalışması) çalışması, uzun dönem yoğun kan glukoz#kâ)ifrÖlMİih^ktip^ik2^m®WbĞttagki^şt'farannı göstermiştir. Tek başına

15/23

diyetin yetersiz olmasının ardından metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalarda yapılan

bu sonuçların analizi şunları göstermiştir:

- Metformin grubunda tüm diyabete bağlı komplikasyonların mutlak riskinde anlamlı birazalma (29,8 olay/1000 hasta yılı) karşısında tek başına diyet (43,3 olay/1000 hasta yılı),p=0,0023, ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplan (40,1 olay/1000 hasta

,0034;

- Diyabete bağlı mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 7,5 olay/1000 hasta

,7 olay/1000 hasta yılı, p=0,017;

- Genel mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: Metformin 13,5 olay/1000 hasta yılıkarşısında tek başına diyet 20,6 olay/1000 hasta yılı (p=0,011), ve kombine sülfonilüre veinsülin monoterapi gruplan 18,9 olay/1000 hasta yılı (p=0,021);

- Miyokard infarktüsü mutlak riskinde anlamlı bir azalma: Metformin 11 olay/1000 hastayılı, tek başına diyet 18 olay/1000 hasta yılı (p=0,01).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Metformin monoterapisi ile tedaviye rağmen glisemik kontrolü iyi olmayan hastalarda tedaviye eklenen vildagliptin, plasebo ile kıyaslandığında, 6 aylık tedavinin ardından ortalamaHbA1c'de istatistiksel olarak anlamlı ek düşüşlere yol açmıştır (gruplar arası farklarvildagliptin 50 ve 100 mg için sırasıyla %-0,7 ila %-1,%0,7'lik

bir düşüş sağlanan hastalann oranı metformin artı plasebo grubu (%20) ile kıyaslandığında, vildagliptin artı metformin gruplarında (sırasıyla %46 ve %60) istatistiksel olarak anlamlıolarak daha yüksek olmuştur.

24 haftalık bir çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 2020 mg) ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) pioglitazon (günde bir kere 30mg) ile karşılaştınlmıştır. %8,4 olan başlangıç HbAlc değerine göre ortalama azalmalar,metformine eklenmiş vildagliptin ile -%0,9 ve metformine eklenmiş pioglitazon ile -%1,0olmuştur. Metformine ilave pioglitazon alan hastalarda ortalama ağırlık artışı +1,9 kg olurken,metformine ilave vildagliptin alan hastalarda bu değer +0,3 kg olmuştur.

2 yıl süren bir

kl

inik çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 1894 mg) ile tedavi edilmiş hastalarda, vildagliptin (günde iki kere 50 mg) glimepirid (6 mg/kg'a kadar -2. yılda ortalamadoz: 4,6 mg) ile karşılaştınlmıştır. 1 yıl sonra, %7,3 olan ortalama başlangıç HbAlc değerinegöre ortalama azalmalar, metformine ilave vildagliptin ile -%0,4 ve metformine ilaveglimepirid ile -%0,5 olmuştur. Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişimi -0,2 kg iken, glimepiridile +1,6 kg'dır. Hipoglisemi insidansı, glimepirid (%16,2) grubuna göre vildagliptin grubunda(%1,7) anlamlı oranda daha düşük olmuştur. Çalışma sonlanım noktasında (2 yıl), HbAlcdüzeyleri her iki tedavi grubunda da başlangıç değerlerine benzer olmuş ve vücut ağırlığıdeğişiklikleri ve hipoglisemi farklılıkları sürdürülmüştür.

52 haftalık bir çalışmada, metformin (başlangıçta metformin dozu 1928 mg/gün) ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) gliklazid (ortalamagünlük doz: 229,5 mg) ile karşılaştınlmıştır. 1 yıl sonra, HbAlc'deki ortalama azalmalar,metformine ilave vildagliptin ile (ortalama başlangıç HbAlc değeri %8,4) -%0,81 ve