¦ ALDEZOL, ÖĞÜNLERIN ZAMANı DIKKATE ALıNMAKSıZıN GÜNDE TEK DOZ OLARAK VERILMELIDIR.

Belge Do

tedir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda, mevcut

mxXZ WŞ 041uxXBelgp.T^ıP^A.dresı:https://wwwAurlaye.gQv.tr/sagliK-tıtck-ebyş

mak için yetersizdir. Bu hastalarda, dozlama dikkatli bir

iprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacak şekilde, doz aşım

__. ^ ... _JZW56ZmxXZW56ZmxXaBelge Takm Adreşı:mtps://www.turkıye.gov.tr/saglık-tıtck-ebys

riskini azaltmak için, en düşük miktarda reçete edilmelidir.

Belge Do3/22

Tardif diskinezi:(bkz; bölüm 4.8.).

Diğer ekstrapiramidal semptomlar:

Pediyatrik klinik çalışmalarda aripiprazol ile tedavi sırasında akatizi ve parkinsonizm gözlemlenmiştir. Aripiprazol ile tedavi edilen hastadadiğer ekstrapiramidal belirti ve semptomları gözlenirse, doz azaltması ve yakın klinikgözlem değerlendirilmelidir.

Nöroleptik malign sendrom (NMS):(bkz; bölüm 4.8.).

Nöbet:(bkz; bölüm 4.8.).

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

_

Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların

tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

_

Mortalitede artış:(bkz; bölüm 4.8).

Serebrovasküler advers olaylar:

Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil

serebrovasküler advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; aralık: 78-88 yaş). Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedaviedilen hastaların %0,6'lık kısmına karşılık aripiprazol ile tedavi edilen hastaların%1,3'ünde serebrovasküler advers olaylar bildirilmiştir. Bu fark istatistiksel olarakanlamlı değildir. Bununla birlikte, bu çalışmalardan biri olan sabit doz çalışmasında,aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülen serebrovasküler advers olaylar içinistatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır. Aripiprazol, demansla ilişkilipsikozu olan hastaların tedavisinde onaylı değildir

(bkz; bölüm 4.8).

Belge Do Kodu: lZW56M0FyZlAxM0FyZW56ZmxXZW56ZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

4/22

Hiperglisemi ve diabetes mellitus:(bkz; bölüm 4.8).

Kilo artışı:(bkz. Bölüm 5.1.).

Bipolar manisi olan adolesan hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda, 4 haftalık tedavi sonrasında aripiprazolün kilo alımıyla ilişkilendirildiği görülmüştür. Bipolar manisi olanadolesan hastalarda kilo artışı izlemi yapılmalıdır. Kilo artışı klinik olarak belirgin ise dozazaltma dikkate alınmalıdır

(bkz; bölüm 4.8).

Kardiyovasküler advers olaylar:

Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı

(miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona neden olabilecek durumları(dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya maligndahil olmak üzere hipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, aripiprazol iletedavi sırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucuönlemler alınmalıdır.

İletim anormallikleri:

Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme sıklığının plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerleolduğu gibi, ailesinde QT uzaması hikâyesi olan hastalarda aripiprazol dikkatlekullanılmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon:

Potansiyel olarak aı-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik hipotansiyon ile bağlantılı bulunabilir. Yetişkinhastalarda (n=2.467) yapılan plasebo-kontrollü kısa süreli çalışmalarda ortostatikhipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı şöyledir: Ortostatikhipotansiyon (plasebo, %0,3; aripiprazol, %1); ortostatik sersemlik (plasebo, %0,3;

Belge DoyZZZ_1IgeTOWld.-e

yyaş^ları

arasındaki pediyatrik hastalarda (n=611) ise ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen

5/22

advers etkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo, %0; aripiprazol, %0,5); ortostatik sersemlik (plasebo, %0; aripiprazol, %0,3) ve senkop (plasebo, %0;aripiprazol, %0,2) olarak görülmüştür. Klinik çalışmalarda oral aripiprazol ile tedaviedilen hastaların %0,8'inde (112/13.543) ortostatik hipotansiyon görülmüştür.

Vücut sıcaklığı ayarı:

Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçların vücudun iç vücut sıcaklığını düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücutsıcaklığında bir artışa neden olabilecek yoğun egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma,antikolinerjik aktivitesi olan ilaçlarla birlikte alımı ya da dehidratasyona maruz kalmagibi durumların söz konusu olabileceği hastalarda gereken özen gösterilerekreçetelenmelidir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile

ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır.

İlacın kötüye kullanımı ve bağımlılık:

Kötüye kullanım: Aripiprazol, ilacın kötüye kullanımı, tolerans gelişimi veya fiziksel bağımlılık potansiyeli bakımından insanlar üzerinde sistematik olarak çalışılmamıştır. Bunedenle, ilaç kötüye kullanım hikayesi olan hastalar dikkatli değerlendirilmelidir ve buhastalar aripiprazol kullanırken herhangi bir yanlış kullanım veya kötüye kullanımbelirtisi açısından yakından izlenmelidir (tolerans gelişimi, doz artışı, ilaç aramadavranışı gibi).

Bağımlılık: Klinik çalışmalarda herhangi bir ilaç arama davranış eğilimi açığa çıkmamış olmasına rağmen, bu gözlemler sistematik değildir ve bu sınırlı deneyimler esas alınarakherhangi bir aktif santral sinir sistemi ilacının piyasaya verildikten sonra, ne ölçüde yanlışkullanılacağını, saptırılacağım ve/veya kötüye kullanılacağını tahmin etmek mümkündeğildir.

Hipersensitivite:(bkz; bölüm 4.8.).

Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:(bkz; bölüm 4.8).

başkalarına zarar vermesi ile sonuçlanabilir. Hastada bu tarz dürtüler fark edildiğinde doz azaltılması ya da tedavinin kesilmesi düşünülebilir.

Uyku apnesi sendromu:

Aripiprazol kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uykuapnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veyaerkekler) hastalarda VALDEZOL kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Dikkat Eksikliği — Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) komorbiditesi olan hastalar:

Bipolar I bozukluk ve ADHD'nin yüksek sıklıklı komorbiditesine rağmen aripiprazol ile stimulanların birlikte kullanılmasına ilişkin az güvenlilik verisi bulunmaktadır. Busebeple, bu ilaçların birlikte uygulanması sırasında daha dikkatli olunmalıdır.

Aripiprazol doğrudan antidepresan tedavi amaçlı kullanılmamalıdır.

Laktoz:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan

(bkz; bölüm 4.8.)

birincil etkileri göz önüne alındığında, aripiprazol santral etkigösteren diğer ilaçlarla veya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır.Aripiprazol, aı-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansifbileşiklerin etkisini artırma potansiyeline sahiptir.

Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanılırsa, dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Başka ilaçların aripiprazol üzerindeki etkisi

:

Gastrik asit blokörü ve H

2

antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilim hızını düşürmektedir fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.

Aripiprazol, CYP1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar içindozaj ayarlaması gerekmemektedir.

Kinidin ve diğer güçlü CYP2D6 inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü (kinidin), Cmaks değişmeden kalırken aripiprazol EAA'sını %107 oranında arttırmıştır.Aktif metabolit olan dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %32 ve %47oranında azalmıştır. Kinidinle birlikte uygulanması durumunda aripiprazol dozu, normaldozun yaklaşık yarısına indirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetliCYP2D6 (kinidin) inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzdenbenzer doz azaltması uygulanmalıdır.

Ketokonazol ve diğer CYP3A4 inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketokonazol) inhibitörü, aripiprazolün EAA'sını ve Cmaks'ını sırasıyla %63 ve %37 oranında

Belge Do K^ac[u^tırmı>^ştİ^rFy^DXx'Kt ÖryZW^^pı^pxX^zo5^ünn;^{EAA s}6elge'Ta^cmakfi'es i :isıf^asıyatu%y^ey^oveta%ı⁴³;c]^oebys

azalmıştır. Zayıf CYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inhibitörü ile birlikte

7/22

uygulandığında, hızlı CYP2D6 metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazma konsantrasyonları ile sonuçlanır. Aripiprazolün ketakonazol ya da diğer kuvvetliCYP3A4 inhibitörleri birlikte uygulandığı göz önüne alındığında, hastaya olan potansiyelyararı potansiyel risklerinden daha fazla olmalıdır. Ketokonazol ile birlikte uygulanmasıdurumunda aripiprazol dozu, normal dozun yaklaşık yarısına indirilmelidir. İtrakonazolve HIV proteaz inhibitörleri gibi diğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkilergöstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır

(bkz; bölüm 4.2).

CYP2D6 ya da CYP3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, aripiprazol dozu eş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttırılmalıdır.

Zayıf CYP3A4 (ör. diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, aripiprazol ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlarında bir miktar artışgörülmesi beklenebilir.

Karbamazepin ve diğer CYP3A4 indükleyiciler:

Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün Cmaks veEAA'sının geometrik ortası sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekildedehidro-aripiprazolün Cmaks ve EAA'sının karbamazepin ile eş kullanımından sonrageometrik ortası sırasıyla tek başına aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71 dahadüşüktür.

VALDEZOL karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, VALDEZOL dozu iki katına çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, fenitoin,fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirafin ve St. John's Wort gibi) de benzer etkilergöstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz artırılması uygulanmalıdır. KuvvetliCYP3A4 indükleyicileri tedaviden çekildiğinde, aripiprazol dozu önerilen dozaindirilmelidir.

Famotidin, valproat ve lityum:

Aripiprazol valproat veya lityum ile birlikte kullanıldığında, klinik bakımdan aripiprazol konsantrasyonunda anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Bu sebeple aripiprazol ile valproatveya lityumun birlikte kullanımında doz ayarlamasına gerek yoktur.

Aripiprazolün başka ilaçlar üzerindeki etkisi

:

Klinik çalışmalarda, 10-30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6 (dekstrometorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin) ve CYP3A4 (dekstrometorfan)substratlarının metabolizması üzerinde hiçbir önemli etki göstermemiştir. Ayrıca,aripiprazol ve dehidro-aripiprazol, CYP1A2'nin aracılığındaki metabolizmayı

in vitro

olarak değiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinikolarak önemli bir tıbbi ürünle bu enzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşükbir ihtimaldir.

Aripiprazol valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veya lamotirijin konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklik meydanagelmemiştir.

ştir ve bu

ıtck-ebys

açlar veya

aripiprazol konsantrasyonunu yükselttiği bilinen ilaçlar ile birlikte kullanılan vakalarda gözlenmektedir

(bkz; bölüm 4.8).

Alkol: Birçok psikoaktif tedavilerde olduğu gibi hastalara VALDEZOL kullanımı sırasında alkol alımından kaçınmaları bildirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler.

Gebelik dönemi:

Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgilinedensel ilişkisi saptanamamıştır. Hayvan çalışmaları, potansiyel gelişimsel toksisiteyihariç bırakamadı

(bkz; bölüm 5.3).

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamilekalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler.İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için, VALDEZOL hamilelikte yalnızca eğer beklenenyarar fetusa olan potansiyel zarardan daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından riskaltındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans,respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Sonuç olarak yenidoğanbebekler dikkatle izlenmelidir.

VALDEZOL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Aripiprazol insan sütüne geçmektedir. İlacın anne için önemi veya emzirmenin bebek için önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilmesi yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır

(bkz; bölüm 5.3.)

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profili özeti

Plasebo kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve bulantıdır: Her biri oral aripiprazol ile tedavi gören hastaların %3'ünden daha fazlasındaortaya çıkmıştır.

Advers Reaksiyon Tablosu

Aripiprazol tedavisi ile ilişkili advers ilaç reaksiyonları sıklıkları aşağıdaki tabloda verilmektedir. Tabloda verilen advers reaksiyonları klinik çalışmalar ve/veya pazarlamasonrası raporlanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler daha ciddiistenmeyen etkilerle başlanıp istenmeyen olayın ciddiyeti azalacak şekilde devamedilmiştir.

Pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı spontan raporlama ile gerçekleştiği için mümkün olamamaktadır. Bu nedenle pazarlama sonrası raporlananistenmeyen etkilerin sıklığı “bilinmiyor” olarak sınıflanmaktadır.

Belge Do K

Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni Nötropeni Trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Alerjik reaksiyon (anafilaktikreaksiyon, dildeşişme, dilde veyüzde ödem,kaşıntı veyaürtikere eşlik edenanjiyoödem) Endokrin hastalıkları Hiperprolaktinemi Diyabetik hiperosmolar komaDiyabetikketoasidoz Metabolizma ve beslenme hastalıkları Diyabetus mellitus Hiperglisemi Hiponatremi Anoreksi Vücut ağırlığında azalma Kilo artışı Psikiyatrik hastalıkları odu: 1ZW 56M0FyZ 1 AxM0I Uykusuzluk (İnsomni) Anksiyete Huzursuzluk Depresyon Hiperseksüalite imza ile imzalanmıştır. Belge Takip Adresi:https //w w w. turkiy e. go İntihar girişimi İntihar düşüncesiTamamlanmışintihar Patolojik kumar oynama Agresyon Aâtasyonee Sinirlilik

10/22

Aşırı alışveriş yapmaAşırı yeme Sinir sistemi hastalıkları Akatizi Ekstrapiramidal bozukluklar Tremor Baş ağrısı Sedasyon Somnolans Sersemlik Tardiv diskinezi Distoni Nöroleptik malign sendrom Grand mal konvülsiyon Serotonin sendromu Konuşma bozukluğu Göz hastalıkları Bulanık görme Diplopi Kardiyak hastalıklar Taşikardi Ani açıklanamayan ölüm Torsades de pointesQT uzamasıVentriküler aritmiKardiyak arrestBradikardi Vasküler hastalıkları Ortostatik hipotansiyon Venöz tromboemboli (pulmoner embolive derin ventrombozu dahil)HipertansiyonSenkop Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları Hıçkırık Uyku apnesi sendromu Aspirasyon pnömonisi Laringospazm Orofarengeal spazm Gastrointestinal hastalıkları Konstipasyon Dispepsi Bulantı Artmış tükrük sekresyonu Kusma Pankreatit Disfaji Diyare Karında rahatsızlık hissi Midede rahatsızlık hissi Hepato-biliyer hastalıkları odu: 1ZW 56M0FyZ 1 AxM0I imza ile imzalanmıştır. Belge Takip Adresi:https //w w w. turkiy e. go Karaciğer yetmezliği Hepatit Sarılık Alanin aminotransferaz düzeyinde artma(ALT) Aspartat aminotransferazdüzeyinde artma(AST)

11/22

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımları

Yetişkinler:

Ekstrapiramidal bulgular (EPS):

Şizofreni:

Uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmak üzere, haloperidol iletedavi edilenlere (%57,3) oranla daha düşük

^v 13u belge, güvenli elektronik imza ıTe

Belge Do Kgdilmştfeoı26ı .haftalıkıuzunMrelkjkontroiübbkkiçalışmıadayıa^pflrazokiAegited&viibgören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için ise

12/22

%13,1 olarak bulunmuştur. Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %14,8 ve olanzapin iletedavi gören hastalar için ise %15,1 olarak bulunmuştur.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar-

12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %23,5 ve haloperidol ile tedavi görenhastalar için %53,3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmadaaripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %26,6 ve lityum iletedavi gören hastalar için ise %17,6 olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idamefazının plasebo kontrollü çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'ningörülme sıklığı %18,2 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için %15,7 olarakbulunmuştur.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite

- Plasebo kontrollü kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında pediyatrik hastalarda (6 ila 17 yaş) akatizi ile bağlantılı olmayan olaylardahil, rapor edilen EPS-bağlantılı olay insidansı aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda%18, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %2, akatizi ile bağlantılı olay insidansı isearipiprazol tedavisi alan hastalarda %3, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %9 olmuştur.Pediyatrik (6 ila 17 yaş) kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında Simpson AngusDerecelendirme Skalası aripiprazol ile plasebo arasında anlamlı fark göstermiştir(aripiprazol 0,1; plasebo - 0,4). Barnes Akatizi Skalası'ndaki değişiklikler ve istem dışıHareketler Skalası Değerlendirmeleri aripiprazol ve plasebo grupları arasında birbirinebenzer bulunmuştur.

Akatizi:

Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda akatizinin görülme sıklığı %12,1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğuolan hastalar için %3,2 olarak bulunmuştur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin görülmesıklığı aripiprazol ile tedavi görenler için %6,2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3'tür.

Distoni:

Klas etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomları, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: Boyunkaslarında spazm, bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük ve/veyadilde şişkinlik. Bu semptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyonantipsikotik ilaçların daha yüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve dahasıklıkla oluşabilir. Akut distoni riskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında arttığıgözlemlenmiştir.

Prolaktin:

Onaylı endikasyon(lar)da yürütülen klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında tedavi başlangıcı ile kıyaslandığında aripiprazol kullananlarda serum prolaktin düzeylerindeartış ve azalmalar gözlenmiştir

(bkz; bölüm 5.1).

Laboratuvar parametreleri:

Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde

(bkz; bölüm 5.1.)

potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranlanmasıylagerçekleştirilen aripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlıfarklılıklar olmadığını göstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin,,Fpsfokinazt seviyesindeki artışlar, aripiprazol ile tedavi törenler için plasebo alanlarla

Belge Do Kodu: lZW56M0FyZlAxM0FvZW56ZmxXZW56ZmxX Belge kakıp Adresi:https://www.turkıye.gov.Tr/saglık-tıtck-ebys

karşılaştırıldığında %3,5 ve plasebo alanlarda %2'dir.

13/22

Diğer bulgular:

Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet vakalarını,serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındaki artışı,hiperglisemi ve diyabeti içermektedir

(bkz; bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni:

Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadeceaşağıdaki durumlar aripiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (veplaseboya göre) daha sıklıkla rapor edilmiştir:

Somnolans/sedasyon ve ekstrapiramidal bozukluklar çok sıklıkla (>1/10) ve ağız kuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (>1/100, <1/10) rapor edilmiştir.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş):

Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitesi olan 313 pediyatrik hastanın (6-17 yaş) katıldığı kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin sıklıkları ve türleriyetişkinlerdekilere benzer seyretmiş, ancak aşağıdaki olaylar aripiprazol alan pediyatrikhastalarda yetişkinlerden daha sık (ve plasebodan daha sık) rapor edilmiştir: sedasyon veyorgunluk çok sık (>1/10); salya akması, iştah artışı, iştah azalması, kas ve iskeletkatılığı, ağzın kuruması ve ateş sık (>1/100, <1/10) bildirilmiştir.

Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar oynama, hiperseksüalite, kompülsif alışveriş ve yemek yeme gözlenebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve bulgular:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1.260 mg'a kadarki akut doz aşımındaölümcül bir durumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmişbelirti ve bulgular arasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi, ishal, bulantı vekusma bulunmaktadır. Ayrıca, çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg'a kadarkikazara doz aşımında ölümcül bir durumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olanbelirti ve semptom olarak somnolans, ekstrapiramidal bulgular ve geçici bilinç kaybıbildirilmiştir. Hastane ortamında değerlendirilen hastalarda vital bulgular, laboratuvardeğerlendirmeleri veya EKG açısından klinik olarak ciddi advers değişikliklergözlenmemiştir.

14/22

ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemen başlatılmalı ve muhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardiyografikmonitörizasyon yapılmalıdır. Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazoldoz aşımı sonrası, yakın medikal gözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devametmelidir.

Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'sını %51 ve Cmaks'ını %41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisindeetkin olabileceğini gösterir.

Hemodiyaliz:

Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiçbir bilgi yoksa da aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazmaproteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olasıdeğildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D

2

ve serotonin 5HT1A reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2A reseptöründeki antagonistetkinin bir bileşimi ile başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjikhiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopaminerjikhipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İn vitro,23457

, alfaı-adrenerjik ve histamin Hıreseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alımbölgesinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşıkayda değer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerleolan etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0,5 ila 30 mg arasında değişen aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D

23

reseptör ligandı olan ¹¹C-raklopridin pozitron emisyontomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarakyavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkinler

Şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1.228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotikbulgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.

yanıt veren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla(%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg DepresyonÖlçeğini de içeren ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindekimevcut skorlar haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir.

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda%57 olarak bulunmuştur.

Kilo artışı:

Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında(N=45, ya da hesaplanabilir hastaların %33'üdür) aripiprazol grubunda (N=18, ya dahesaplanabilir hastaların %13'üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıcagöre en az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80,5 kgiçin en az 5,6 kg artış).

Lipid parametreleri:

Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolesterol, trigliserit, HDL ve LDL düzeylerinde klinikolarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.

Prolaktin:

Prolaktin seviyeleri, tüm klinik çalışmalarda, aripiprazolün bütün dozları için değerlendirilmiştir (n: 28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hiperprolaktinemiveya artmış serum prolaktinin görülme sıklığı (%0,3), plasebo (%0,2) ile benzerdir.Aripiprazol alan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 42 gün ve ortalama süreise 34 gündür.

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktinin görülme sıklığı %0,4 iken plasebo ile tedavi edilmiş hastalarda bu değer %0,02'dir.Aripiprazol alan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 30 gün ve ortalama sürel94 gündür.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık süredearipiprazolün manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğesahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olanya da olmayan hastaları kapsamaktadır.

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboyagöre daha üstün etkinlik göstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olma'

Belge Do Kodu: İZAV56M0FyZ 1 AxM0FyaW56Z,fnyXZ\V56Zrt

olan hastalarla gerçekleştirilen 12

16/22

çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıcaaripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12haftada lityum ve haloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproatmonoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebokontrollü çalışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomlarınazalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.

Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada,aripiprazol, bipolar epizodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle de maniepizodlarının tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancakdepresyon epizodlarının tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlükgöstermemiştir.

12 haftalık lityum veya valproat tedavisine ek aripiprazolle (10 mg/gün - 30 mg/gün) süregelen remisyona giren son atağı manik ya da karma epizod olan Bipolar I hastalarla(Y-MRS ve MADRS total skorları <12) yürütülen 52 haftalık bir plasebo kontrollüçalışmada ekleme tedavisinde aripiprazol riskte %46'lık azalmayla (risk oranı: 0,54)bipolar atağın tekrarlamasını önlemede plaseboya göre üstünlük ortaya koymuş yinemaninin tekrarını önlemede de plaseboya göre riski %65 azaltmıştır (risk oranı:0,35).Bununla birlikte ekleme tedavisinde aripiprazol depresyonun tekrarlamasında plaseboeklemesine göre üstün etkinlik ortaya koyamamıştır. Aripiprazol ekleme tedavisindeKGİ-BP Hastalık Şiddeti Skorları (mani) gibi ikincil etkinlik ölçütlerinde de plaseboyaüstündür. Bu çalışmada hastalara kısmi yanıtsızlığı belirleyebilmek için açık etiketli fazdalityum ya da valproat monoterapisi verilmiştir. Hastalar en az 12 ardışık haftalık süreçtearipiprazol ve duygu durum düzenleyicisi kombinasyonuyla stabilize edilmiştir. Stabilhastalar bu fazdan sonra kullanmakta oldukları duygu durum düzenleyicisine devamederken aripiprazol eklenecek ya da plasebo eklenecek şekilde çift kör randomizeedilmişlerdir. Randomize fazda dört duygu durum düzenleyici alt-grubu mevcuttu:aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo + lityum; plasebo + valproat.Herhangi bir duygu durum atağının yinelemesi için Kaplan-Meier oranları aripiprazol +lityum kolunda %16 ve aripiprazol + valproat kolunda %18'ken, placebo + lityumkolunda bu oran %45 ve plasebo+valproat kolunda %19 bulunmuştur.

Majör depresif epizodlar:

Aripiprazolün majör depresif epizodların tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak etkinliği majör depresif epizodlar için DSM-IV kriterlerine uyan erişkin hastalardayapılan üç çift kör, kısa süreli (6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada gösterildi.Çalışmaya alınan popülasyonda mevcut epizodda daha önceki antidepresan tedaviye (l ila3 kür) yetersiz yanıt öyküsü vardı, ayrıca terapötik dozda 8 haftalık prospektifantidepresan tedaviye (paroksetin kontrollü salım, venlafaksin uzatılmış salım, fluoksetin,essitalopram ya da sertralin) yetersiz yanıt alındığı da gösterilmişti. Prospektif tedavi içinyetersiz yanıt Hamilton Depresyon Skalası'nın 17 maddeli versiyonunda (HAM-Dl7)düzelmenin %50'den az olması ve HAM-D17 skorunun >14 olması ve Klinik Globalİzlenim iyileşme puanının minimal düzelmeden daha iyi olmamasıyla tanımlandı.

Belge Do Kodu: !ZW56M0FyZlAxM0FyZW56ZmxXZW56ZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

17/22

Üç çalışmada da (n=381, n=362, n=349) antidepresanlara ilave aripiprazol kullanımıyla Montgomery-Asberg Depresyon Skalası'nda (MADRS) başlangıca göre antidepresanmonoterapisiyle karşılaştırıldığında istatistik açısından anlamlı bir ortalama düzelmegörüldü; ayrıca, yanıt oranı (MADRS Toplam Skoru'nda başlangıca göre >%50 azalmaolarak tanımlandı) ve remisyon oranında (MADRS Toplam Skoru'nun <10 olması veMADRS Toplam Skoru'nda başlangıca göre >%50 azalma olmasıyla tanımlandı) daanlamlı bir artış vardı.

Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç dozuyla verildi.

Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg'lık basamaklarla ayarlanabiliyordu. İzin verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 15mg/gün ve potent CYP2D6 inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalariçin, 20 mg/gün. Üç çalışmada son noktada ortalama son doz 10,7 mg/gün, 11,4mg/gün'dü.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistikselolarak anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Kaydolan toplampopülasyonun %74'ünü temsil eden 15 ila 17 yaş arasındaki ergen hastaların altanalizinde 26 haftalık açık etiketli uzatma çalışmasından sonra da etkinin kaybolmadığıgözlenmiştir.

Şizofreni tanısı konmuş adolesanlarla yürütülen (n=146; 13-17 yaş) 60 ila 89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada psikotik belirtileri de relaps açısındanaripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,5) grupları arasında anlamlı fark saptanmıştır. Riskoranının nokta tahmini (HR) tüm popülasyonda 0,461 (%95 güven aralığı, 0,242-0,879)olarak hesaplanmıştır. Alt grup analizinde 13-14 yaş örneklem grubunda risk oranının(HR) nokta tahmini 0,495, 15-17 yaş örneklem grubunda ise 0,454'tü. Bununla birlikte,daha genç popülasyonda (13-14 yaş) HR tahmini grup sayısının düşük olması(aripiprazole, n=29; plasebo, n=12) nedeniyle tam da kesin değildir ve bu tahmin içinbelirlenen güven aralığı (0,151'den 1,628'e) tedavi etkinliğine dair bir tablo çizmemiştir.Bunun aksine daha büyük yaştaki adolesanların dahil olduğu grupta (14-17 yaş;aripiprazol, n=69; plasebo, n=36) HR için %95'lik güven aralığı 0,242 ila 0,879'dur veböylelikle daha büyük hastalarda tedavi etkinliği belirlenebilmiştir.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Başlangıçta Y-MRS skoru >20 olan, psikotik özelliği olan veya olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I bozukluğu için DSM-IV kriterini karşılayan 296 çocuk veergenlerde (10-17 yaş) 30 haftalık plasebo-kontrollü çalışmada aripiprazol çalışılmıştır.Tüm hastaların dahil edildiği ilk etkililik analizinde, 139 hastada ADHD komorbiditegözlenmiştir.

30 mg ile tedavi edilen hastalar arasında en çok tedaviyle ortaya çıkan yan etkiler ekstrapiramidal bozukluklar (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı(%14,1)'dır. 30 haftalık tedavi aralığında ortalama kilo artışı 2,9 kg iken plasebo iletedavi edilen hastalarda 0,98 kg'dır.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite (6-17 yaş):

Aripiprazolle 8 haftalık, plasebo kontrollü iki çalışmada [biri esnek doz (2-15 mg/gün), diğeri sabit doz (5, 10 veya 15 mg/gün)] ve 52 haftalık açık etiketli bir çalışmada 6 ila 17yaşındaki hastalarda araştırılmıştır. Bu çalışmalarda dozaja 2 mg/gün ile başlanmış, birhafta sonra 5 mg/gün'e çıkılmış, bunu takiben hedeflenen doza ulaşılana kadar haftalıkaralıklarla 5 mg/gün'lük artışlar yapılmıştır. Hastaların %75'inden fazlası 13 yaşındanküçüktür. Aberant Davranış Kontrolü İrritabilite alt skalasında aripiprazol plasebo ilekarşılaştırıldığı zaman istatistiksel olarak üstün etkinlik göstermiştir. Ancak, bu bulgununklinik önemi anlaşılmamıştır. Ağırlık artışı ve prolaktin düzeylerindeki artışlargüvenilirlik profiline dahildir. Uzun dönem güvenilirlik çalışmasının süresi 52 hafta ilesınırlandırılmıştır. Ortak çalışmalarda aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda düşük serumprolaktin düzeyi insidansı kadınlarda (<3 ng/ml) ve erkeklerde (<2 ng/ml) sırasıyla 27/46(%58,7) ve 258/298 (%86,6) olmuştur. Plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama ağırlıkartışı plaseboda 0,4 kg ve aripiprazolde 1,6 kg olmuştur.

Aripiprazol uzun süreli bir plasebo kontrollü idame dönem çalışmasında da araştırılmıştır. Aripiprazolle 13-26 haftalık aripiprazol (2-15 mg/day) stabilizasyon fazından sonra,stabil yanıt veren hastalar 16 hafta boyunca ya aripiprazol tedavisinde kalmaya devametmiş ya da plasebo tedavisine geçilmiştir. Kaplan-Meier relaps oranı 16. haftadaaripiprazol için %35 ve plasebo için de %52 bulunmuştur; 16 haftalık süreçte relaps içinrisk oranı (aripiprazol/plasebo) 0,57'dir (istatistiksel anlamlılığı olmayan fark).Stabilizasyon fazında (26 haftaya kadar) ortalama kilo alımı aripiprazolle 3,2 kg iken,çalışmanın 16 haftalık 2. fazında aripiprazolle 2,2 kg'lık daha artış görülmüş, plasebogrubunda ise bu artış 0,6 kg olmuştur. Ekstrapiramidal semptomlar hastaların %17'sindetemel olarak stabilizasyon fazında bildirilmiş ve %6,5'lik oranla tremor en sık görülenekstrapiramidal belirti olarak tespit edilmiştir.

Kilo artışı:

Otistik bozukluğu olan hastalarda (6 ila 17 yaş) yapılan plasebo kontrollü iki kısa dönem çalışmasında vücut ağırlığındaki ortalama artış aripiprazol grubunda 1,6 kg, plasebogrubunda 0,4 kg olmuştur. Ağırlık artışı kriteri olan vücut ağırlığındaki >%7 artışaripiprazol grubunda %26, buna karşılık plasebo grubunda %7 oranında görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına14 günlük doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığındaaripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındakibaşlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D

2

reseptörlerine olan afinitesi temel bileşikolan aripiprazole benzer bulunmuştur.

Emilim:

.OjafcuyguJajmadaBpfosraziriEier:

verilişini takip eden 3-5 saat i<

19/22

minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87'dir. Aripiprazolün biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzereserum proteinlerine %99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlereyüksek oranda bağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğinideğiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerdenuzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Biyotransformasyon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır:dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.

In vitro

çalışmalara göre, CYP3A4ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundansorumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemikdolaşımda baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olandehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA'sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık%40'ını temsil etmektedir.

Eliminasyon :

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.

Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.

[¹⁴C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27'si idrarda ve %60'ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1'inden daha azıdeğişmeden idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarakbulunur.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 yaş):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde,popülasyonun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetinölçülebilir bir etkisi yoktur.

Belge Do Kodu: lZW56M0FyZlAxM0FyZW56ZmxXZW56ZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys20/22

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisiolmadığını göstermiştir.

Böbrek Yetmezliği:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer Yetmezliği:

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolünfarmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece KategoriC karaciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ileilgili değerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişimçalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlarşunlardır: Sıçanlarda 104 hafta 20 ila 60 mg/kg/gün'den sonra (maksimum önerilen insandozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m² bazında önerilenmaksimum insan dozunun 6,5 ila 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsinpigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60mg/kg/gün'de (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAAdeğerinin 14 katı ya da mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 19,5 katı)adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar.Ayrıca, tekrarlanan 25 ilâ 125 mg/kg/gün oral dozlarından sonra (mg/m² bazında önerilenmaksimum insan dozunun 16 ila 81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfatkonjügatlarının çökmesinin bir sonucu olarak maymunların safrasında safra taşlarıoluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemik metabolizması maymunlara göreoldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinik dozda hidroksi aripiprazolün sülfatkonjügatlarının insan safrasındaki konsantrasyonları, maymunlarda bulunan safrakonsantrasyonlarının %6'sından daha yüksek değildir ve

in vitro

solubilite limitlerininoldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüksek doz insanlardaönerilen dozun 7 katıdır.

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlariçin genotoksik risk değildir.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veyagelişim üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyiazaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA'ya bağlı olarak) ve

21/22

önerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sının 3-11 katı maruziyete neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesigözlenmiştir. Gelişim toksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisitegözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz)

Mısır nişastası Sodyum nişasta glikolatMikrokristalin selülozHidroksipropil selülozMagnezyum stearatDemir oksit kırmızısı (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 90 tablet içeren Al / Al folyo blister, karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı :

ASET İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi :Tel:

0 212 362 18 00

Faks :8. RUHSAT NUMARASI

255/99

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Belge Do Kodu: !ZW56M0FyZlAxM0FyZW56ZmxXZW56ZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

22/22