Vzole 200 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VZOLE 200 mg I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Vorikonazol................200 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz

30 ml'lik şeffaf cam flakonlarda sunulan, beyaz renkli liyofilize toz veya kek kütledir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

VZOLE, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

İnvazif aspergillozun tedavisinde,

Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,

C. kruseiCandidaCandidaScedosporium(S. apiospermum ve S. prolificans)Fusarium

türlerine bağlı ciddifungal enfeksiyonların tedavisinde,

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların

(AspergillusC. albicans,kruseiC. glabrataS. apiospermumS. prolificansFusarium

türleri) tedavisinde.

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji

VZOLE'ün saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir.

Bolus enjeksiyon için uygun değildir. I.V. infüzyon için dilüe edilmelidir.

1 / 39

Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde kullanım

Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, vorikonazol tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ilebaşlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96; bkz. Bölüm 5.2) olması nedeniyleklinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmakmümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

İntravenöz Orala (tablet ve süspansiyon) 40 kg ve üzerindekihastalarda 40 kg'ın altındakihastalarda* Yükleme Doz Reıimi Bütün endikasyonlar için (ilk 24 saat) Her 12 saatte bir 6mg/kg Her 12 saatte bir 400 mg (10 ml) Her 12 saatte bir 200 mg (5ml) İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra) Ciddi invazif Candida/Invazif aspergilloz/ ScedosporiumFusarium enfeksiyonları/Diğer ciddimantar enfeksiyonlarıb Her 12 saatte bir 4 mg/kg Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) Her 12 saatte bir 100 mg(2,5 ml) Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi Her 12 saatte bir 3-4 mg/kgc Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) Her 12 saatte bir 100 mg(2,5 ml) Özofajiyal Candida enfeksiyonları Değerlendirilmemiştir. Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) Her 12 saatte bir 100 mg(2,5 ml)

15 yaş ve üstü hastaları da kapsamaktadır.

^a Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 3 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAA_X) sağlamıştır. 12 saatte birverilen 300 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 4 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma(EAAt) sağlamıştır. (bkz. Bölüm 5.2)

^b Invazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında IV vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 10 gündür (2-85 gün aralığı). Oral vorikonazol uygulamasının etkisüresinin medyan değeri 76 gündür (2-232 gün aralığı) (bkz. Bölüm 5.1)^c Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kgalırken diğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kgalmışlardır. Uygun doz enfeksiyonun ciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.

2 / 39

Doz ayarlaması

Eğer hasta 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorlarsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg'a azaltılır.

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg'a yükseltilebilir. 40 kg'dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg'a yükseltilebilir.

Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi), oral idame dozu 50 mg'lık kademelerle günde iki kez 200 mg'a (40 kg'dan az olanhastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için 12 saat arayla 5 mg/kg'a çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.5)

Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise

%

50, örneğin 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir.Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenzin başlangıç dozuna dönülmelidir. (bkz. Bölüm4.4, Bölüm 4.5).

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözdengeçirilmelidir. (bkz. Bölüm 4.4 (Dermatolojik Reaksiyonlar) ve Bölüm 5.1 (Tedavi süresi)).

Uygulama şekli:

VZOLE'ün, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 6.6).

VZOLE infüzyon çözeltisinin bolus injeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Orta - ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) olan hastalarda intravenöz çözücü ajan, sülfobutil eter beta siklodekstrin sodyum (SBECD) birikim yapar.İntravenöz vorikonazol kullanımı, hastaya olan risk/fayda değerlendirmesini haklıçıkarmadıkça, bu hastalara oral vorikonazol verilmelidir. Bu hastalarda serum kreatinindüzeyleri yakından izlenmelidir ve eğer artış görülürse, oral vorikonazol tedavisine geçilmesidüşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

3 / 39

Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 ml/dk'lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatifhesaplamalar baz alınırsa (1. Dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğuvar sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50'sini vücuttanuzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz % 75'ini uzaklaştırır.

İntravenöz SBECD çözücü ajan 55 mL/dk'lık klerens ile hemodiyaliz edilir.

Karaciğer yetmezliği

Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idamedozu yarı yarıya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.

Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP] veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon testdeğerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda vorikonazolün güvenliliği ile ilgili sınırlıveri mevcuttur.

Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda sadecebeklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısındandikkatle gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

2 - < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş gurubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.

İntravenöz Oral Yükleme dozu (ilk 24 saat) Her 12 saatte bir 9 mg/kg Önerilmez. İdame dozu (ilk 24 saatten sonra) Günde 2 kere 8 mg/kg Günde 2 kere 9 mg/kg (maksimum doz günde 2 kere350 mg) Not: 2- <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pec iyatrik hastada ve 12- <17 yaş

arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.

4 / 39

Tedavi intravenöz rejim ile başlanmalı ve oral tedavi sadece klinik olarak anlamlı bir düzelme görüldüğü takdirde düşünülmelidir. IV uygulanan 8 mg/kg vorikonazolün 9 mg/kg oral dozanazaran yaklaşık 2 kat daha fazla maruziyet yarattığı unutulmamalıdır.

Çocuklar için bu oral doz önerileri vorikonazol'ün oral süspansiyon için toz formunda uygulanması ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Tablet ve oral süspansiyon için tozarasındaki biyoeşdeğerlik çocuk popülasyonunda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyondatahmin edilen sınırlı gastro-enterik geçiş zamanı düşünüldüğünde tabletlerin emilimiyetişkinler ile karşılaştırıldığında farklı olabilir. Bu yüzden 2-12 yaş arasındaki pediyatrikhastalarda oral süspansiyon formunun kullanılması önerilir.

2 yaşın altındaki hastalarda vorikonazolün etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8, 5.1). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılmasıönerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 - <12 yaşındaki pediyatrik hastalardakullanım çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).

Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (> 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş ) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde arttırılmalıdır.

Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Vorikonazole veya VZOLE'ün içeriğindeki içindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

2 yaşından küçük çocuklarda kontrendikedir.

Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiQTc'nin uzamasına ve seyrek olarak da

torsades de pointes

oluşumuna neden olabilir (bkz.Bölüm 4.5).

Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanımı kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.5).

5 / 39

Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolünplazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5).

Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (bkz.Bölüm 4.5).

Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5).

St John's Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5)

Yüksek doz Ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazmakonsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için bkz.Bölüm 4.4)

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazolplazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (bkz. Bölüm 4.5, düşük doz içinbkz. Bölüm 4.4) Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüdearttırır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VZOLE reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Tedavi süresi:

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3). Kardiyovasküler istenmeyen etkiler

Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak

torsades depointes

vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemive duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık riskfaktörlerine sahip ciddi vakalardı.

6 / 39

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması

- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda

- Sinüs bradikardisi

- Mevcut semptomatik aritmi

- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Gerekli durumlarda, vorikonazoltedavisi öncesi ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolitbozukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasındaizlenmelidir ve düzeltilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Günlük dozun 4 katına kadar uygulanan tekdoz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde QT aralığına olan etkisine bakılan bir çalışmayapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlı olan eşik değer olan 500 msn' yigeçen bir aralık saptanmamıştır. (bkz. Bölüm 5.1).

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir(bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer toksisitesi

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği)görülmüştür. Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu(çoğunlukla hematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhisedilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçicikaraciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geridönüşlü olmuştur.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

VZOLE kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VZOLE ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar (özellikle AST veALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancak tedaviningetireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu türdurumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir.

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VZOLE tedavisi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

7 / 39

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar

• Fototoksisite

Ayrıca vorikonazol, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Vorikonazol tedavisi sırasında çocuklar da dahil olmaküzere hastaların tümünün doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygunolduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir.

• Skuamoz hücreli karsinom (SHK):

Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkmasıhalinde vorikonazol ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hastadermatoloğa yönlendirilmelidir. Vorikonazol tedavisinin sonlandırılması ve alternatif birantifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasınarağmen vorikonazol tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak vepremalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenliolarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinom veya premalignant derilezyonları oluşursa, vorikonazol tedavisi sonlandırılmalıdır (bkz. Aşağıda yer alan “Uzunsüreli kullanım” kısmı).

• Eksfolyatif dermatit reaksiyonlar

Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu(DRESS) gibi hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir.Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse vorikonazolkesilmelidir.

Uzun süreli kullanım:

180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, vorikonazol tedavisine kısıtlamagerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1- Tedavisüresi). Vorikonazol tedavisinin uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki adversreaksiyonlar bildirilmiştir:

Uzun süreli vorikonazol tedavisi ile ilişkili skuamoz hücreli karsinom (SHK) raporlanmıştır.

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgilibir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirmesonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.

Görme ile ilgili istenmeyen etkiler

Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemin dahil olduğu uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.8).

8 / 39

Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler

Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, bunabağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimalibulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8).

İntravenöz VZOLE'ün içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin düzeyi > 220 mikromol/L (2,5 mg/dL) olanhastalara oral tedavi önerilir.

Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz VZOLE uygulanmasına karar verilebilir.

Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi

Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz.Bölüm 4.2).

Pankreatik fonksiyonların takibi

Akut pankreatit riski bulunan hastaların özellikle çocukların (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastaların),VZOLE tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serumamilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Bkz.

İskelet sistemi ile ilgili yan etkiler

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgilibir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirmesonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.

Pediyatrik kullanım

İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir.Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir(bkz. Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oralbiyoyararlanım, 2-<12 yaş arası çocuklarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı sebebiylesınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar (SHK dahil)

Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK'ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkıölçümler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde,tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.

9 / 39

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)

Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birliktekullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 (12 saatte bir) kez 400 mg' a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg' a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz.Bölüm 4.2; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için bkz. Bölüm 4.5)

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)

Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse,vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5)

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5,yüksek dozlar için bkz. Bölüm 4.3).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)

Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisindebulunmak için eldeki veriler yetersizdir. (bkz. Bölüm 4.5)

Metadon (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazolile birlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozununazaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5)

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn.sufentanil) dozununazaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5). Alfentanil vorikonazol ile beraberkullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan birçalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA0-ro değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin(hastanın solunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesigerekebilir.

10 / 39

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarlailişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5 ).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)

Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA'sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün buetkiyi ortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır.Flukonazolün ardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyenetkilerin izlenmesi önerilir. (bkz. Bölüm 4.5)

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya daindükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya dadüşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu dozuygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ilebağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarınıyükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birliktekullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3'e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile,'belirlenmemiş' ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilenokun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (^),altında (j) ya da üstünde (|) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü biretkileşimi gösterir. EAA_X, EAAt ve EAAo-®, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığıboyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfırzaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetiketkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

11 / 39

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin ve terfenadin [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbiürünlerin plazmakonsantrasyonlarınınyükselmesi QTc uzamasınave nadiren torsades depointes'e yol açabilir.	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn.fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450indükleyicileri]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakkarbamazepin ve uzun etkilibarbitüratların vorikonazolplazma konsantrasyonlarınıanlamlı düzeyde düşürmeolasılığı vardır.	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptazinhibitörü) [CYP450indükleyicisi; CYP3A4inhibitörü ve substratı] Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efavirenz 400 mgGünde 1 kez Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ilebirlikte uygulama*	Efavirenz Cmax t %38 Efavirenz EAAX t %44Vorikonazol Cmaks | %61Vorikonazol EAAX j %77 Efavirenz 600 mg QD'ye kıyasla, Efavirenz Cmaks ^ Efavirenz EAAt t %17 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaks t %23 Vorikonazol EAAX j %7	Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veyadaha yüksek efavirenz ilekullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID'e çıkarılır veefavirenz dozu 300 mgQD'ye düşürülürsevorikonazol efavirenz ilebirlikte uygulanabilir.Vorikonazol tedavisidurdurulduktan sonraefavirenzin başlangıçdozuna geri dönülmelidir(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

12 / 39

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin vedihidroergotamin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün ergotalkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarınıyükseltme ve ergotizme yolaçma olasılığı vardır.	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Rifabutin [güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikteuygulama)* 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikteuygulama)*	Vorikonazol Cmaks | %69 Vorikonazol EAAX | %78 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaks | % 4 Vorikonazol EAAX | %32 Rifabutin Cmaks t %195 Rifabutin EAAX t %331Vorikonazol 200 mg BID'ekıyasla, Vorikonazol Cmaks t % 104 Vorikonazol EAAX t %87	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlar dışındavorikonazol ve rifabutinbirlikte kullanılmamalıdır.Vorikonazolün idame dozuintravenöz BID olarak 5mg/kg'a veya oral BID (40kg altı hastalarda 100mg'dan 200 mg oral BID'e)olarak 200 mg'dan 350 mg'aarttırılabilir. Vorikonazol verifabutinin beraberkullanılacağı durumlardatam kan sayımı ve rifabutinile ortaya çıkabilecekistenmeyen etkilerin (örn.üveit) dikkatlice izlenmesiönerilir.
Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450 indükleyicisi]	Vorikonazol Cmaks | %93 Vorikonazol EAAX j %96	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

13 / 39

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 veCYP3A4 inhibitörü]	Vorikonazol Cmaks t %57 Vorikonazol EAAX t %79Flukonazol Cmaks NDFlukonazol EAAX ND	Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol veflukonazol dozu ve/veyasıklığı belirlenmemiştir.Vorikonazol flukonazoldensonra ardışık şekildekullanılıyorsa vorikonazolile ilişkili advers olaylaraçısından izleme yapılmasıtavsiye edilir.
Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikteuygulama)*	Vorikonazol Cmaks | %49 Vorikonazol EAAX [ %69 Fenitoin Cmaks t %67 Fenitoin EAAX t %81 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaks t %34 Vorikonazol EAAX t %39	Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol vefenitoinin eşzamanlıkullanımından kaçınılmalıdır. Fenitoin plazma düzeylerinin dikkatleizlenmesi tavsiye edilir. Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID'e ya da 200mg'dan 400 mg oral BID'e,(vücut ağırlığı 40 kg'ınaltında olan hastalarda 100mg'dan 200 mg oral BID'e)çıkarılırsa fenitoinvorikonazol ile birlikteuygulanabilir (bkz. Bölüm4.2).

15 / 39

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Antikoagülanlar Varfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı] Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4substratları]	Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2kat olmuştur Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak,vorikonazol kumarinlerinplazma konsantrasyonlarınıyükseltebilir; bu daprotrombin zamanında artışaneden olabilir.	Protrombin zamanının ya da diğer uygun antikoagülasyontestlerinin yakındanizlenmesi tavsiye edilir.Antikoagülan dozu uygunşekilde ayarlanmalıdır.
Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam,alprazolam) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün CYP3A4tarafından metabolize edilenbenzodiazepinlerin plazmakonsantrasyonlarınıyükseltme ve sedatif etkideuzamaya yol açma olasılığıvardır.	Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

16 / 39

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Oksikodon (10 mg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Cmaks t 1,7 kat Oksikodon EAA0-® t 3,6 kat	Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilendiğer uzun etkili opiyatların(örn. hidrokodon) dozununazaltılması düşünülmelidir.Opiyat ile ilişkili adversolaylar açısından sıklıklaizleme yapılmasıgerekebilir.
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı]	R-metadon (aktif) Cmaks t %31 R- metadon (aktif) EAAXt %47 S-metadon Cmaks t%65 S-metadon EAAX t% 103	Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından(QT uzaması dahil) sıklıklaizleme yapılması tavsiyeedilir. Metadon dozununazaltılması gerekebilir.
Non-steroidal Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAİİ'ler) [CYP2C9substratları] İbuprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz)	S-İbuprofen Cmaks t %20 S-İbuprofen EAA0-® t %100 Diklofenak Cmaks t %114 Diklofenak EAA0-® t %78	NSAİİ'ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısındansıklıkla izleme yapılmasıtavsiye edilir. NSAİİ'lerindozunun azaltılmasıgerekebilir.
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü;CYP2C19 ve CYP3A4substratı]	Omeprazol Cmaks t %116 Omeprazol EAAX t %280Vorikonazol Cmaks t %15Vorikonazol EAAX t %41 Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer protonpompası inhibitörlerini deinhibe edebilir ve bu tıbbiürünlerin plazmakonsantrasyonlarınınyükselmesine neden olabilir.	Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez. 40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almaktaolan hastalarda vorikonazoltedavisine başlanırkenomeprazol dozunun yarıyaindirilmesi tavsiye edilir.

18 / 39

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Oral Kontraseptifler* [CYP3A4 substratı;CYP2C19 inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0.035 mg QD)	Etinilöstradiol Cmaks t %36 Etinilöstradiol EAAX t %61 Noretisteron Cmaks t %15 Noretisteron EAAX t %53 Vorikonazol Cmaks t %14 Vorikonazol EAAX t %46	Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgiliadvers olaylar açısındanizleme yapılması tavsiyeedilir.
Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Alfentanil (20 pg/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ilebirlikte) Fentanil (5 pg/kg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAA0-® t 6 kat Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAA0-® t 1,34 kat	Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanilebenzeyen ve CYP3A4tarafından metabolize edilendiğer kısa etkili opiyatların(örn. sufentanil) dozununazaltılması düşünülmelidir.Solunum depresyonu veopiyat ile ilişkili diğeradvers olaylar açısındanuzun süreli ve sık olarakizleme yapılması tavsiyeedilir.
Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün CYP3A4tarafından metabolize edilenstatinlerin plazmakonsantrasyonlarınıyükseltme ve rabdomiyolizeneden olma olasılığı vardır.	Statinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid) [CYP2C9 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün sülfonilürelerin plazma konsantrasyonlarınıyükseltme ve hipoglisemiyeneden olma olasılığı vardır.	Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiyeedilir. Sülfonilürelerindozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.

19 / 39

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün vinkaalkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarınıyükseltme ve nörotoksisiteyeyol açma olasılığı vardır.	Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.
Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir,amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4 substratları veinhibitörleri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolünHIV proteaz inhibitörlerininmetabolizmasını inhibeedebileceğini, ayrıcavorikonazolün metabolizmasının HIV proteaz inhibitörleritarafından inhibeedilebileceğinigöstermektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısındandikkatle izleme yapılmalıdırve doz ayarlamasıgerekebilir.
Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü(NNRTI'ler) (örn. delavirdin,nevirapin)* [CYP3A4substratları, inhibitörleri yada CYP450 indükleyicileri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolünmetabolizmasının NNRTI'lertarafından inhibeedilebileceğini vevorikonazolün NNRTI'lerinmetabolizmasını inhibeedebileceğini göstermektedir.Efavirenzin vorikonazolüzerindeki etkisi hakkındakibulgular, vorikonazolünmetabolizmasının bir NNRTItarafındanindüklenebileceğinidüşündürmektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısındandikkatle izleme yapılmalıdırve doz ayarlamasıgerekebilir.

20 / 39

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450inhibitörüdür ve mide pHderecesini artırır]	Vorikonazol Cmaks t %18 Vorikonazol EAAX t %23	Doz ayarlaması yok
Digoksin (0,25 mg QD) [P-gp substratı]	Digoksin Cmaks ^ Digoksin EAAt ^	Doz ayarlaması yok
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü vesubstratı]	Indinavir Cmaks ^ Indinavir EAAt ^ Vorikonazol Cmaks ^ Vorikonazol EAAX ^	Doz ayarlaması yok
Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü]	Vorikonazol Cmaks ve EAAX	Doz ayarlaması yok
Azitromisin (500 mg QD)	Vorikonazol Cmaks ve EAAX
	Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindekietkisi bilinmemektedir.
Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substratı]	Mikofenolik asit Cmaks ^ Mikofenolik asit EAAt ^	Doz ayarlaması yok
Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı]	Prednizolon Cmaks t %11 Prednizolon EAA0-® t %34	Doz ayarlaması yok
Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır]	Vorikonazol Cmaks ve EAAX	Doz ayarlaması yok

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

21 / 39

Gebelik dönemi:

Vorikonazolün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VZOLE gerekli olmadıkça ( anneye olan yararı fetüse olan potansiyel risktenbelirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VZOLE tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VZOLE'ün araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi olabilir.

VZOLE, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma olasılığına karşıhastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır.

Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenliliği, 2000'den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan eldeedilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları,özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonluhastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleriiçeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklargörülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); Seyrek (>1/10000 ila <1/1000); Çok seyrek(<1/10000) ve Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

22 / 39

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın :Sinüzit

Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Bilinmiyor : Skuamöz hücreli karsinom (SHK)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Agranülositoz¹, pansitopeni, trombositopeni², lökopeni, anemi

Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili Seyrek: Disemine intravasküler koagülasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık

Seyrek :Anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan : Adrenal korteks yetmezliği,hipotiroidizm

Seyrek :Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın :Periferik ödem

Yaygın :Hipoglisemi, hipokalemi,hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : Depresyon, halüsinasyon, anksiyete, uykusuzluk, ajitasyon,

konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

:Baş ağrısı

:Konvülziyon, senkop, titreme, hipertoni³, parestezi, somnolans, baş dönmesini içeren sersemlik hali

:Beyin ödemi, ensefalopati⁴, ekstrapiramidal sendrom⁵, periferik nöropati, ataksi, hipoestezi, tat almada bozukluk: Hepatik ensefalopati, Guillain Barre Sendromu, nistagmus

:Görmede bozukluk⁶ :Retinal kanama

:Optik sinir bozuklukları⁷, papilla ödemi⁸, okülogirasyon kriz, diplopi, siklerit, blefarit

: Optik atrofi, korneada opaklaşma

23 / 39

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan :Hipoakuzi, vertigo, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın :Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi
Yaygın olmayan :Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardiSeyrek:Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu,

nodalritim

Vasküler hastalıklar

Yaygın :Hipotansiyon, flebit

Yaygın olmayan :Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın :Solunum zorluğu⁹

Yaygın :Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem,

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın :Diyare, kusma, abdominalağrı,bulantı

Yaygın :Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık,diş eti iltihabı

Yaygın olmayan :Peritonit, pankreatit, dilde ödem, duodenit, gastroenterit, dil iltihabı

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın :Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Yaygın : Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit¹⁰

Yaygın olmayan :Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

:Döküntü

:Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem :Stevens Johnson sendromu⁸, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjikdermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema:Toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomların eşlikettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)⁸, anjiyoödem, aktinik keratoz*,psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü:Kutanöz lupus eritematozus^*, çillenme^*, lentigo^*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın :Sırt ağrısı

Yaygın olmayan :Artrit

Bilinmiyor :Periostit^*

24 / 39

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

:Akut böbrek yetmezliği, hematüri :Böbrek tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit

ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

: Pireksi

: Göğüs ağrısı, yüz ödemi¹¹, asteni, ürperme : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Laboratuvar bulguları

:Kan kreatinin düzeyinin artışı

:Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış *Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.

1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil

2. İmmün trombositopenik purpura dahil

3. Nukal rijidite ve tetani dahil

4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil

5. Akatizi ve parkinsonizm dahil

6. Bölüm 4.8'deki “Görme Bozuklukları” paragrafına bakınız

7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.

8. Bkz. Bölüm 4.4

9. Dispne ve efor dispnesi dahil

10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme vehepatotoksisite dahil

11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil

Seçilen yan etkilerin tanımı Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında halegörmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma,görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır.Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içindekendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir.Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk,genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez.Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yolaçmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması

25 / 39

süresince ERG'deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar çok yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birliktekullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisisırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (SJS) (yaygın olmayan), toksik epidermalnekroliz (TEN) (seyrek), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu(DRESS) (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz deri reaksiyonlarıgelişmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VZOLE kesilmelidir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir. (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında üst normal limitin > 3 katı transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlıvorikonazol ile tedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18 (319/1768) vepediyatrik hastalarda %25,8 (73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksekplazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindekianormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesinide içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğeryetmezliği vakaları dahildir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Sağlıklı kişilerde vorikonazolün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahilanafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortayaçıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

26 / 39

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 - <12 (169) ve 12- < 18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır.Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 - < 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişimprogramında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalardavorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinikçalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışındaha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminazyükselmesi pediyatrik hastalarda %14,2 iken yetişkin hastalarda %5,3'dür). Pazarlama sonrasıdeneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem)yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçükolan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkilerbildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi(1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) vepapilödem (1).

Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir.

Vorikonazol 121 mL/dak'lık bir klerens ile hemodiyaliz edilir. SBECD, intravenöz çözücü, 55 ml/dak.lık bir klerensle hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanmasıvorikonazol ve SDECD intravenöz çözücünün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antimikotikler - Triazol türevleri ATC kodu: J02AC03

27 / 39

Etki mekanizması:

Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücremembranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdırve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokromP-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan dahaselektif olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Vorikonazol

in vitroCandidaC. kruseiC. glabrataC. albicansAspergillusScedosporiumFusariumin vitro

fungisidaktivite göstermektedir.

A. flavusA. fumigatusA. terreusA. nigerA. nidulansAspergillusC. albicansC. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ve sınırlı sayıda C dubliniensis,C.inconspicua ve C. guilliermondiiCandidaS. apiospermum, S. prolificansScedosporiumFusarium

türleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıt, olaraktanımlanır) gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır;

AlternariaBlastomyces dermatitidisBlastoschizomyces capitatusCladosporiumCoccidioides immitisConidiobolus coronatusCryptococcusneoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffeiPenicillium türleri, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulisT. beigeliiTrichosporon

türleri.

Klinik olarak izole

AcremoniumAlternariaBipolarisCladophialophoraHistoplasma capsulatumin vitro

aktivite göstermiştir. Bu suşların büyükçoğunluğu 0,05 - 2 mcg/mL aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.

CurvulariaSporothrixin vitro

etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Sınır Değerler

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır.

28 / 39

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler

C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrataC. krusei'dir

; bunların tümünde vorikonazol için minimum inhibitörkonsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L'nin altındadır.

Bununla birlikte, vorikonazolün

Candidain vitroC. glabrataCandida(Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi)EUCAST tarafından belirlenmiş olan sınır değerler

Candida Türleri	MİK sınır değeri (mg/L)
	<S (Duyarlı)	>R (Dirençli)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata2	Yetersiz kanıt
Candida krusei3	Yetersiz kanıt
Diğer Candida spp.4	Yetersiz kanıt

Klinik Deneyim

Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Aspergillusenfeksiyonları - kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik:

Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalıetkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immün yetmezliği olanhastalar üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir.

29 / 39

Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardından minimum 7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır. Bununardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izin verilmiştir.IV vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. IV vorikonazoltedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün)olmuştur.

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53'ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tüm ilişkili olabilecek semptomların, işaretlerin,radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken,karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84günlük sağkalım oranı, karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistikselolarak anlamlı ölçüde yüksektir.

Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularını doğrulamaktadır.

Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi:

Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde

amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248'ine vorikonazol tedavisiverilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazolgrubundan 5 hastada da ayrıca mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır.Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolundamedyan tedavi süresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (Verideğerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden(TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derin dokulardaki Candida eredikasyonu ileenfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarında iyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTSsonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinintamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundakihastaların %41'inde başarılı yanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS, veyaTTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla % 65 ve % 71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir.Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiğitablo aşağıda verilmiştir.

30 / 39

Zaman	Vorikonazol (N=248)	Amfoterisin B ^flukonazol (N=122)
TTS	178 (%72)	88 (%72)
TTS'den sonra 2. hafta	125 (% 50)	62 (% 51)
TTS'den sonra 6. hafta	104 (%42)	55 (%45)
TTS'den sonra 12. hafta	104 (%42)	51 (%42)

Ciddi refrakterCandidaenfeksiyonları:

Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik

CandidaalbicansC. kruseienfeksiyonlarıC. glabrata

enfeksiyonları için ise 6/8 (5tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılıkverileriyle desteklenmiştir.

ScedosporiumveFusariumenfeksiyonları:

Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

ScedosporiumS. apiospermumS. prolificansScedosporium

türlerinin de dahil olduğubirden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3'ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium

türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonuve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4 hasta birçokorganizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2'sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıtvermemiştir.

Tedavinin süresi

Klinik çalışmalarda, 705 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 164 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda deneyim

2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14'ü kanıtlanmış veyaolası invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17'siMITT etkililik analizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli veprimer veya kurtarma tedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir.

31 / 39

İA'lı hastalar için 6 haftada global yanıtın toplam oranı

%

64,3 (9/14) olmuştur. 2- < 12 yaş arası hastalarda global yanıt oranı %40 (2/5), 12- < 18 yaş arasındaki hastalarda ise % 77,8(7/9)'dir. İnvazif kandidiyazisli hastalarda toplam global yanıt oranı tedavinin sonunda %85,7(6/7) ve özofajiyal kandidiyazisli hastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda %70(7/10)'dir. Toplam yanıt oranı (invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2 - <12 yaş için %88,9, 12- < 18 yaş için %62,5 olmuştur.

QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar

Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışmagerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyaslaplaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5,1, 4,8 ve 8,2milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7 milisaniye olmuştur. Grupların herhangi birinde veherhangi bir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışıgörülmemiştir. Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500milisaniyelik eşik değerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır.

Emilim:

Oral uygulamanın ardından, vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oralbiyoyararlanımının % 96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birliktetekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmaks ve eğri altı alan (EAA) sırasıyla% 34 ve % 24 oranlarında azalır.

Oral dozun günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg a yükseltilmesi, etkiyi (EAA), yaklaşık olarak ortalama 2,5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olanhastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg IV uygulamaya benzer bir vorikonazolmaruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalar için 150mg) oral idame dozu, 4 mg/kg IV uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır.

Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda,yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazolkonsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır.

Gastrik pH' nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

32 / 39

Dağılım:

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4,6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı olduğunu göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın

%

58olduğu tahmin edilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

Biyotransformasyon:

İn vitro

çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

İn vivo

çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında CYP2C19'un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20' sinin zayıfmetabolize ediciler olması beklenir. Beyaz ve siyah ırkta zayıf metabolize edicilerinprevalansı % 3-5'dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıfmetabolize edicilerin, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göreortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir.Heterozigot yaygın metabolize ediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırmagrubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.

Vorikonazolün ana metaboliti N-oksit'tir, bu, plazmada sirküle eden radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin %72'sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliğivardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:

Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun %2'den azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 80' ine, tekrarlanan dozlar halinde oraluygulanmasından sonra ise % 83'üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenözuygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (> % 94) ilk 96 saat içindeatılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü,vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulama

33 / 39

sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla

%%

113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada,sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasında Cmaks ve EAA'sında hiçbiranlamlı değişiklik görülmemiştir.

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeplecinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (>65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, % 61 ve % 86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklıyaşlı kadınlarla (> 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA'daönemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlıve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasınagerek yoktur.

Çocuklar:

Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaş aralığındaki 112 immun yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12- <17 yaş aralığındaki 26 immun yetmezliği olanadölesan hastanın yer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır.Günde iki kez 3, 4, 6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez4 mg/kg, 6 mg/kg ve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için tozformülasyonu kullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir.Günde iki kez olmak üzere 1. günde 6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yüklemedozlarının ardından günde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tabletuygulaması, bir adolesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrikhastalarda gözlenen gönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAt)erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ilekarşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8

34 / 39

mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3 ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur.Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunutakiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayıtakiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozun sağladığıvorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrikhastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş gurubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adolesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte,vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adolesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazolmaruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çokçocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücutağırlığı 50 kg'ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adolesanların çocuklar için belirlenen dozlarıalmaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek Bozukluğu:

Orta - ciddi derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan (serum kreatinin konsantrasyonu >2,5 mg/dL)) hastalarda intravenöz VZOLE'in içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olansülfobütil eter beta siklodekstrin (SBECD), başlıca böbreklerden atıldığı için birikim yapar(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4 ).

Karaciğer Bozukluğu:

Oral tek bir dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pugh A) ve orta (Child-Pugh B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre %233daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyonubozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu(Child-Pugh C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

10 terapötik çalışmanın tümünde tek tek gönüllülerdeki ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyan değeri sırasıyla 2425 ng/ml (kartiller arası aralık 1193 ila 4380ng/ml) ve 3742 ng/ml (kartiller arası aralık 2027 ila 6302 ng/ml) olarak bulunmuştur.

35 / 39

Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ya da minimum plazma vorikonazol konsantrasyonu ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır.

Klinik çalışma verilerinin farmakokinetik-farmakodinamik analizlerinde, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormallikleri hem de görme bozukluklarıarasında pozitif ilişkiler saptanmıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilenebenzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerdevorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilikfarmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilenpreklinik veriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilen eşit sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir.Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarla eldeedilenlerden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gestasyon ve doğum süresini uzatmış,maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularının perinatalsağkalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayıda içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifungalilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

Tekrarlanan dozlarda yapılan toksisite çalışmalarında elde edilen preklinik verilere göre IV çözelti yardımcı maddesi SBECD'nin primer etkileri, idrar yolları epitelinde boşluk oluşması(vakuolizasyon) ile karaciğer ve akciğerde makrofajları aktive etmesidir. GPMT (kobaymaksimizasyon test) sonucu pozitif, olduğundan reçeteleyenler intravenöz formülasyonlarınaşırı duyarlılık potansiyeline karşı duyarlı olmalıdır. SBECD çözücüsü ile standartgenotoksisite ve üreme çalışmaları insanlar için özel bir risk bulunmadığını ortaya çıkarmıştır.SBECD çözücüsü ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. SBECD çözücüsünde bulunanbir impüritenin kemirgenlerde karsinojenisite bakımından alkilleyici bir mutajenik maddeolabileceği gösterilmiştir. Bu impürite insanlar için karsinojenik potansiyel bir madde olarakdüşünülebilinir. Bu verilerin ışığında, IV formülasyon ile tedavi 6 aydan uzun sürmemelidir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil betasiklodekstrin Maltoz monohidrat

6.2 Geçimsizlikler

VZOLE, diğer ilaç infüzyonları ile aynı yoldan veya kanülden uygulanmamalıdır. İnfüzyon tamamlandığında, diğer intravenöz ilaç aynı yoldan uygulanabilir.

36 / 39

Kan Ürünleri veya kısa süreli Konsantre Elektrolit Takviyesi

VZOLE tedavisine başlanılmadan önce hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları düzeltilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

VZOLE iki infüzyon ayrı yollardan uygulanıyor olsa dahi, herhangi bir kan ürünüyle veya kısa süreli konsantre elektrolit takviyesi ile eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Total Parenteral Beslenme (TPB)

VZOLE infüzyon çözeltisi ile birlikte reçete edilen total parenteral beslenme (TPB) çözeltileri ayrı yoldan infüze edilmek koşuluyla uygulanabilir. Multipl-lumen kateter ile infüze edilirse,TPB, VZOLE için kullanılandan farklı yoldan verilmelidir.

VZOLE,

%

4,2'lik Sodyum bikarbonat infüzyonu ile seyreltilmemelidir. Diğer

konsantrasyonlardaki çözelti ile geçimli olup olmadığı bilinmemektedir.

Bu ilaç Bölüm 6.6'da bahsedilen ilaçlar haricindeki diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Rekonstitüye edilmemiş flakonu 25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Ürün rekonstitüye edildikten sonra seyreltilmeli ve hemen kullanılmalıdır. Rekonstitüsyon çözeltisi2°C-8°C arasında saklanmak koşuluyla 24 saat içerisinde kullanılmalıdır. Rekonstitüsyonçözeltisi seyreltildikten sonra, infüzyon çözeltisi eğer hemen kullanılmayacaksa, 25°Caltındaki oda sıcaklığında saklanmak koşuluyla 24 saat içerisinde kullanılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürün için primer ambalaj malzemesi olarak; gri renkli, bromobutil, çentikli, kauçuk liyofilizasyon tıpası ile hava geçirmez (hermetik) şekilde kapatılmış ve polipropilen kapaklıaluminyum flip-off ile sızdırmazlığı sağlanmış, 30 ml, saydam, renksiz, Tip I camflakon kullanılmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

VZOLE 200 mg I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsatre için toz , tek kullanımlık flakonlar halinde piyasaya sunulmuştur. Beher ml'sinde 10 mg vorikonazol içerenberrak çözelti elde etmek için, flakon içeriğini 20 ml'ye tamamlayacak şekilde 17 mlenjeksiyonluk su ile veya 17 ml 9 mg/ml (%0,9) infüzyonluk sodyum klorür ilesulandırılmalıdır. Eğer flakondaki vakum seyrelticiyi flakon içine çekmezse flakonatılmalıdır. 17 ml enjeksiyonluk su veya 17 ml 9 mg/ml infüzyonluk sodyum klorürü tamolarak hazırlanması için 20 ml'lik şırınga kullanılmalıdır. Bu ürün tek kullanımlıktır vekullanılmayan çözelti atılmalıdır. Sadece partikül içermeyen, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

37 / 39

Uygulama için, gerekli hacimdeki sulandırılmış çözelti (tablo aşağıdadır) tavsiye edilen uyumlu bir infüzyon çözeltisine (detayları aşağıdadır) ilave edilir ve gereksinime göre 0,5-5mg/ml konsantrasyondaki VZOLE çözeltisi elde edilir.

10 mg/ml VZOLE Konsantre Çözelti için Gerekli Hacimler

Vücut ağırlığı (kg) VZOLE Konsantre Çözelti (10mg/ml) hacmi: 3 mg/kg doz (flakonsayısı) 4 mg/kg doz (flakonsayısı) 6 mg/kg doz (flakonsayısı) 8 mg/kg doz (flakonsayısı) 9 mg/kg doz (flakonsayısı) 10 - 4 ml (1) - 8 ml (1) 9 ml (1) 15 - 6 ml (1) - 12 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8 ml (1) - 16 ml (1) 18 ml (1) 25 - 10 ml (1) - 20 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9 ml (1) 12 ml (1) 18 ml (1) 24 ml (2) 27 ml (2) 35 10,5 ml (1) 14 ml (1) 21 ml (2) 28 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12 ml (1) 16 ml (1) 24 ml (2) 32 ml (2) 36 ml (2) 50 15 ml(1) 20 ml (1) 30 ml (2) 40 ml (2) 45 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22 ml (2) 33 ml (2) 44 ml (3) 49,5 ml (3) 60 18 ml (1) 24 ml (2) 36 ml (2) 48 ml (3) 54 ml (3) 65 19,5 ml (1) 26 ml (2) 39 ml (2) 52 ml (3) 58,5 ml (3) 70 21 ml(2) 28 ml (2) 42 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30 ml (2) 45 ml (3) - - 80 24 ml(2) 32 ml (2) 48 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34 ml (2) 51 ml (3) - - 90 27 ml(2) 36 ml (2) 54 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38 ml (2) 57 ml (3) - - 100 30 ml (2) 40 ml (2) 60 ml (3) - -

VZOLE 200 mg I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz koruyucu içermeyen tek dozluk steril flakondır. Bu sebeple, mikrobiyolojik açıdan, ürünhemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, kullanıma hazır çözeltinin,kullanımdan önce saklama süreleri içinde ve şartlarında saklanması kullanıcınınsorumluluğudur ve sulandırma işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlardaki bir yerdeyapılmadığı sürece normal şartlarda 2°C-8°C arasında (buzdolabında) 24 saatten uzunsaklanamaz.

Rekonstitüsyon çözeltisi 2°C-8°C arasında saklanmak koşuluyla 24 saat içerisinde kullanılmalıdır. Rekonstitüsyon çözeltisi seyreltildikten sonra, infüzyon çözeltisi eğer hemenkullanılmayacaksa, 25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmak koşuluyla 24 saat içerisindekullanılmalıdır.

Sulandırılmış çözelti şunlarla seyreltilebilir:

38 / 39

%0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi Sodyum laktat intravenöz infüzyon%5 glukoz ve Ringer laktat intravenöz infüzyon karışımı%5 glukoz ve %0,45 sodyum klorür intravenöz infüzyon%5 glukoz intravenöz infüzyon
20mEq potasyum klorür intravenöz infüzyonu içinde %5 glukoz
%0,45 sodyum klorür intravenöz infüzyon

%5 glukoz ve %0,9 sodyum klorür intravenöz infüzyon

VZOLE'ün yukarıda veya bölüm 6.2 Geçimsizlikler'de belirtilen seyrelticiler dışında hangi seyrelticilerle geçimli olduğu bilinmemektedir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıklar kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

34303 No:1 Küçükçekmece/İstanbul Tel:0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24 E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2021/472

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.11.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

39 / 39