Attex 4 Mg/ml Oral Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ATTEX 4 mg/ml oral çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 1 ml oral çözelti 4 mg atomoksetine eşdeğer miktarda 4,57 mg atomoksetin hidroklorür içerir.

Yardımcı madde(ler):

Her 1 ml oral çözelti;

Sodyum benzoat (E211) 0,8 mg

Sorbitol %70, (likit) (E420) 32,9 mg

Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat 15,0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral çözelti

Ahududu kokulu, renksiz homojen çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ATTEX oral çözelti, 6 yaş ve üzerindeki çocuklarda Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu'nun (DEHB) tedavisinde, ergenlerde ve yetişkinlerde daha kapsamlı bir tedaviprogramının parçası olarak endikedir. DEHB tedavisi pediyatrist, çocuk/ergen psikiyatristi yada psikiyatrist gibi bir uzman hekim tarafından başlatılmalıdır. Tanı güncel DSM kriterlerineya da ICD deki kılavuzlara göre yapılmalıdır.

Yetişkinlerde, çocukluk çağındaki DEHB semptomlarının varlığı doanmalıdır. Hastanın sosyal çevresiyle işbirliği faydalı olabilir. Bu semptomların belirsiz olduğu durumlardaATTEX oral çözeltiye başlanmamalıdır. Sadece bir ya da daha fazla DEHB semptomununvarlığında tanı konulamaz. Tanı için klinik değerlendirmelere göre; orta ya da daha şiddetlifonksiyonel bozuklukla birlikte hastaların 2 veya daha fazla ortamda hayatlarını etkileyen(örneğin, sosyal, akademik ve/veya mesleki), en az orta şiddette DEHB'si olmasıgerekmektedir.

Atomoksetinin antidepresan bir etkisi olmayıp sadece DEHB tedavisinde endikedir.

Bu ürünün güvenli kullanımı için ek bilgi:

Bir kapsamlı tedavi programı, genellikle psikolojik, eğitim amaçlı ve sosyal ölçümleri içerir ve kısa dikkat süresi, dikkatin çabuk dağılması, emosyonel labilite, impulsivite, orta ileşiddetli düzeyde hiperaktivite, minör nörolojik belirtiler ve anormal EEG gibi semptomlar ile

1/21

karakterize davranışsal bir sendromu olan hastaları stabilize etmeyi amaçlar. Öğrenme yetisi bozulabilir ya da etkilenmeyebilir.

Bu sendromu olan hastaların hepsinde farmakolojik tedavi endike değildir. İlacın kullanımına yönelik karar; hastaların semptom şiddetine, hastanın yaşı ile ilişkili yetersizliğe vesemptomların sürekliliğine göre yapılan kapsamlı bir değerlendirme ile verilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

ATTEX oral çözelti sabahları günde tek doz olacak şekilde uygulanabilir. ATTEX oral çözeltiyi günde tek doz aldığında tatmin edici klinik yanıt (tolerabilite [örn. bulantı ya dauyuklama] veya etkililik) alamayan hastalar sabah ve öğleden sonra geç saatte veya akşamüzeri günde iki kez eşit şekilde bölünmüş dozlar aldıklarında yarar sağlayabilirler.

Vücut ağırlığı 70 kg'a kadar olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde doz:

ATTEX oral çözeltinin başlangıç dozu yaklaşık olarak günlük toplam 0.5 mg/kg'dır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye göre daha yüksek doza titre etmeden önce en az 7gün süreyle idame ettirilmelidir. Tavsiye edilen idame dozu yaklaşık olarak günde 1.2mg/kg'dır (hastanın ağırlığına ve atomoksetinin mevcut birim dozlarına bağlı olarak). Günde1.2 mg/kg'dan daha yüksek dozlar fazladan bir yarar göstermemiştir. Günde 1.8 mg/kg'ınüstünde tek dozların ve 1.8 mg/kg'dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematikolarak değerlendirilmemiştir. Bazı vakalarda tedaviye yetişkinlik döneminde de devam etmekuygun olabilir.

Dozlamayı kolaylaştırmak için ATTEX oral çözelti, kadeh ve 1 ml'lik artışların işaretli olduğu 10 ml'lik bir oral şırıngayı içeren oral dozlama cihazı ile ambalajlanacaktır.

Oral çözelti aşağıdaki tabloya göre dozajlanmalıdır:

Vücut ağırlığı (kg ! Başlangıç dozu (ml/gün) Hedef doz (ml/gün) 16-18 2 5 19 2 6 20-21 3 6 22-24 3 7 25-28 3 8 29-31 4 9 32-34 4 10 35 4 11 36-38 5 11 39-41 5 12 42-44 5 13 45-48 6 14 49-51 6 15 52-54 7 16 55-58 7 17 59 7 18 60-61 Bu bs 8 18

2/21

62-64	8	19
65-67	8	20
68-69	9	20
>70	10	20

Vücut ağırlığı 70 kg'ın üzerinde olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde doz:

ATTEX oral çözelti günlük toplam 40 mg dozda başlatılmalıdır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye göre daha yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyle idameettirilmelidir. Tavsiye edilen günlük idame dozu 80 mg'dır. 80 mg'dan yüksek dozlar ek biryarar göstermemiştir. Günlük önerilen maksimum toplam doz 100 mg'dır. Günde 120 mg'ınüzerindeki tek dozlar ve 150 mg'dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematikolarak değerlendirilmemiştir.

Yetişkinler:

ATTEX oral çözelti günlük toplam 40 mg dozda başlatılmalıdır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye bağlı olarak yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyle idameettirilmelidir. Tavsiye edilen idame dozu 80-100 mg'dır. Günlük önerilen maksimum toplamdoz 100 mg'dır. Günde 120 mg'ın üzerindeki tek dozlar ve 150 mg'dan yüksek günlük toplamdozların güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

ATTEX oral çözelti sabahları tek doz olarak aç ya da tok karnına alınabilir. Günde tek doz ATTEX oral çözelti alarak klinik yanıta (tolerabilite [örn. bulantı veya somnolans] ya daetkililik) ulaşamayan hastalar dozlarını günde iki kez eşit bölünmüş dozlar halinde sabah veöğleden sonraları geç saatte veya akşam üzeri alabilirler.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir. ATTEX oral çözelti aç ya da tok karnına alınabilir. Hastanın tam doz almasını engelleyebileceğinden ya da tadı olumsuz etkileyebileceğinden ATTEX oral çözeltioral çözeltisinin yiyecek veya su ile karıştırılması önerilmemektedir.

İlacın güvenli kullanımı için ek bilgi:Tedavi öncesi izleme;

Reçete etmeden önce hastanın uygun tıbbi öyküsü alınmalı ve kan basıncı ve kalp atım hızı dahil, hastanın kardiyovasküler durumunun başlangıç değerlendirmesi yapılmalıdır. (bkz.bölüm 4.3 ve 4.4)

Tedavi sırasında izleme;

Her doz ayarlamasından sonra ve en az 6 ayda bir kan basıncı ve nabız ölçülerek kardiyovasküler durum düzenli olarak izlenip kayıt altına alınmalıdır. Pediyatrik hastalar içinbüyüme persentil tablosu kullanımı önerilir. Yetişkinlerde hipertansiyon için geçerli referanskılavuzlar takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesi;

Çalışma programında herhangi belirgin bir ilacı kesme semptomu tanımlanmamıştır. Önemli bir advers etki olması durumunda, atomoksetin aniden kesilebilir; aksi takdirde uygun birzaman aralığında doz azaltılarak ilaç bırakılabilir.

3/21

ATTEX oral çözelti ile tedavinin süresiz olması gerekmez. Bir yıldan fazla devam eden tedavilerde özellikle stabil ve yeterli yanıt veren hastalarda ihtiyacın tekrar değerlendirilmesigerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B), başlangıç ve hedef dozlar mutad dozun %50'sine düşürülmelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği bulunanhastalarda (Child-Pugh Sınıf C), başlangıç ve hedef dozlar mutad dozun %25'inedüşürülmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Son dönem böbrek hastalığı bulunanlarda sağlıklı kişilere kıyasla atomoksetine sistemik olarak maruziyet daha yüksek olmuştur (yaklaşık %65'lik bir artış), ancak maruziyet mg/kgdoza göre düzeltildiğinde bir farklılık görülmemiştir. Bu nedenle ATTEX oral çözelti sondönem böbrek hastalığı veya daha hafif düzeyde böbrek yetmezliği bulunan DEHBhastalarında normal doz rejimi kullanılarak uygulanabilir. Atomoksetin, son dönem böbrekhastalığı bulunan kişilerde hipertansiyonun şiddetini artırabilir (bkz bölüm 5.2).

Beyaz ırkın yaklaşık %7'si sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) enziminin işlevsel olmamasına neden olan (CYP2D6 yavaş metabolize ediciler olarak adlandırılır) bir genotipe sahiptir. Bugenotipteki hastaların atomoksetine maruziyetleri, fonksiyonel enzime sahip olan hastalarlakıyaslandığında birkaç kat daha fazladır. Bu nedenle, yavaş metabolize edenler advers etkilerbakımından daha yüksek risk altındadırlar (bkz. bölüm 4.8 ve 5.2). Yavaş metabolize edengenotipi bilinen hastalar için, daha düşük başlangıç dozu ve doz artırımında titrasyonun dahayavaş yapılması dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

6 yaşın altındaki çocuklarda atomoksetinin güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle ATTEX oral çözelti 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda atomoksetin kullanımı sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın içerdiği etkin madde ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. Atomoksetin, monoamin oksidazinhibitörleri (MAOİ) ile birlikte veya MAOİ ile tedavi kesildikten sonra en az 2 haftasüresince kullanılmamalıdır. Atomoksetin tedavisi kesildikten sonra 2 hafta süresince MAOİtedavisi başlatılmamalıdır.

Klinik çalışmalarda, atomoksetin kullanımı midriyazis görülme oranındaki artış ile ilişkili bulunduğundan, dar açılı glokomu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Atomoksetin semptomatik kardiyovasküler hastalığı olanlar, orta ya da ciddi hipertansiyonu olanlar ve kan basıncı ya da kalp atım hızının artması ile durumu klinik açıdan önemliderecede bozulabilecek ciddi kardiyovasküler ya da serebrovasküler bozuklukları olan

arda

4/21

hipertansiyon, kalp yetmezliği, arteriyel okluzif hastalık, anjina, hemodinamik olarak önemli konjenital kalp hastalıkları, kardiyomiyopatiler, miyokard enfarktüsü, hayatı potansiyel tehditedici aritmiler ve kanalopatileri (iyon kanallarının disfonksiyonu nedeniyle ortaya çıkanbozukluklar) içerebilir. Ciddi serebrovasküler bozukluklar serebral anevrizma ya da inmeyiiçerebilir.

Bir MAOİ ile kombine olarak kullanıldığında, beyin monoamin konsantrasyonlarını etkileyen diğer ilaçlar ile ciddi, bazen fatal reaksiyonlar (hipertermi, rijidite, miyoklonus, yaşamsalbelirtilerdeki olası hızlı değişimlerden kaynaklanan otonomik instabilite, deliryum ve komayadoğru ilerleyen aşırı ajitasyon da dahil olmak üzere mental durum değişimleri) bildirilmiştir.Bazı vakalar nöroleptik malign sendrom benzeri belirtiler göstermiştir. Bu reaksiyonlar, builaçlar eşzamanlı veya yakın zamanlı verildiklerinde meydana gelir.

Atomoksetin feokromositoması olan ya da feokromositoma öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntiharla ilişkili davranış

Atomoksetinle tedavi edilen hastalarda intiharla ilişkili davranış (intihar girişimi ve intihar düşüncesi) bildirilmiştir. Çift kör klinik çalışmalarda, atomoksetin verilen hastalarda intiharlailişkili davranışlar yaygın olmamakla birlikte, plasebo ile karşılaştırıldığında atomoksetinletedavi edilen çocuk ve ergenlerde daha sık gözlenmiştir. Yetişkinlerde yapılan çift kör klinikçalışmalarda plasebo ile atomoksetin arasında intiharla ilişkili davranış sıklığı açısından birfarklılık bulunmamaktadır. DEHB için tedavi edilen hastalar intihar davranışının oluşması yada kötüleşmesi açısından dikkatle izlenmelidir.

Ani ölüm ve önceden var olan kardiyak anomaliler

Atomoksetini olağan dozda alan yapısal kardiyak bozukluğu olan hastalarda ani ölümler rapor edilmiştir. Bazı ciddi yapısal kardiyak anomaliler tek başına artan ani ölüm riski taşısa da,atomoksetin bilinen ciddi yapısal kardiyak anomalisi olan hastalarda bir kardiyolojiuzmanının konsültasyonu ile dikkatle kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

Atomoksetin kalp atım hızını ve kan basıncını etkileyebilir.

Atomoksetin kullanan çoğu hastanın kalp atım hızı (ortalama < 10 vuru/dakika) ve/veya kan basıncında (ortalama < 5 mmHg) hafif bir yükselme görülür (bkz. bölüm 4.8).

Ancak, DEHB klinik araştırmalarından elde edilen veriler atomoksetin kullanan hastanın (yaklaşık olarak çocuk ve ergenlerin %8-12'si ve yetişkinlerin %6 ilalO'u) kalp atımhızlarında (20 vuru/dk veya üzeri) veya kan basıncında (15 - 20 mmHg veya üzeri) daha sıkoranda değişiklik yaşadığını göstermektedir. Bu klinik çalışma verilerinin analizi sonucuatomoksetin tedavisi sırasında kan basıncı ve kalp atımında değişiklik yaşayan çocuk veergenlerin yaklaşık %15-26'sı ve yetişkinlerin yaklaşık %27-32'sinde bu değişikliğin devamettiği ya da ilerlediği gösterilmiştir. Kan basıncında uzun süre devam eden değişikliklerpotansiyel olarak miyokardiyal hipertrofi gibi klinik sonuçlara yol açabilir. Bu bulgularınsonucunda, atomoksetinle tedavisi planlanan hastaların kardiyak hastalık oluşumu açısındangeçmişi ve fiziksel muayene ile değerlendirilip eğer ilk bulgular bu gibi bir hastalık veyageçmişi akla getiriyorsa bir uzman tarafından kardiyak değerlendirme yapılmalıdır.

5/21

Klinik olarak önemli artışları tespit etmek için tedavi başlamadan önce ve tedavi sırasında, her doz ayarlamasından sonra ve en az her 6 ayda bir kalp atım hızı ve kan basıncı ölçülüpkaydedilmesi önerilmektedir. Pediyatrik hastalar için büyüme persentil tablosu kullanımıönerilmektedir. Yetişkinlerde hipertansiyon için güncel referans kılavuzlar takip edilmelidir.

Atomoksetin ciddi kardiyovasküler veya serebrovasküler bozuklukları olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3). Atomoksetin kan basıncı ve kalp atım hızında klinikaçıdan önemli artış yaşamış (örn, kan basıncında 15-20 mmHg veya kalp atım hızında 20vuru/dk) ve durumu kötüye gitmesi beklenen ciddi kardiyovasküler hastalığı bulunanhastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Atomoksetin kan basıncı veya kalp atım hızının artmasıyla kötüleşebilen hipertansiyon, taşikardi veya kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık gibi altta yatan bir tıbbirahatsızlığı bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atomoksetin tedavisi sırasında palpitasyon, eforla göğüs ağrısı, açıklanamayan senkop, dispne ya da diğer semptomlar gibi anlamlı kardiyak hastalığı semptomları gelişen hastalarkardiyak değerlendirme için hemen uzmana başvurmalıdır.

Konjenital veya edinilmiş uzun QT veya Torsades de Pointes veya ailede QT uzaması öyküsü olan hastalarda atomoksetin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 4.8).

Atomoksetin tedavisine başlanılmadan ve tedavi boyunca önceden var olan veya altta yatan kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalık durumları araştırılmalı ve takip edilmelidir.

Tüm hastalarda olası ve klinik açıdan önemli artışları saptamak için atomoksetin tedavisine başlamadan önce, doz arttırıldıktan sonra ve tedavi sırasında özellikle tedavinin ilk aylarındaperiyodik olarak kalp atım hızı ve kan basıncının ölçülmesi önerilmektedir.

Hastalarda ortostatik hipotansiyon da bildirildiğinden, hastaları hipotansiyona yatkınlaştıracak durumlarda veya ani kalp atım hızı veya kan basıncı ile ilgili her türlü durumda atomoksetindikkatle kullanılmalıdır.

Serebrovasküler etkiler

Serebrovasküler durumlar açısından ilave risk faktörleri (kardiyovasküler hastalık hikayesi, birlikte kullanılan kan basıncını artıran ilaçlar gibi) taşıyan hastalar atomoksetin ile tedaviyebaşladıktan sonra her muayenedenörolojik bulgu ve semptomlaraçısından

değerlendirilmelidir.

Hepatik etkiler

Çok seyrek olarak, karaciğer enzimlerinde artış ve sarılığın eşlik ettiği yüksek bilirubin seviyesi ile kendini gösteren karaciğer hasarı bildirilmiştir. Ayrıca çok seyrek olarak, akutkaraciğer yetmezliğini içeren karaciğer hasarı bildirilmiştir. Sarılık tespit edilmiş ya dalaboratuvar bulgularında karaciğer hasarı tespit edilmiş hastalarda atomoksetin kullanımıkesilmeli ve tekrar başlanmamalıdır.

Psikotik veya manik semptomlar

Daha önce psikotik hastalığı veya mani geçmişi olmayan çocuk ve ergenlerde halüsinasyonlar, delüzyonal düşünce, mani veya ajitasyon gibi tedaviyle gelişen psikotik veyamanik semptomlar atomoksetinin mutad dozlarda kullanımıyla oluşabilir. Bu gibi semptomlaroluştu ğunda buna atomoksetinin neden olduğu düşünülmeli ve tedavinin sonlandırılması

6/21

değerlendirilmelidir. ATTEX oral çözeltinin daha önceden var olan psikotik veya manik semptomları alevlendirebileceği olasılığı ise dışlanamaz.

Agresif davranış, hostilite veya emosyonel labilite:

Klinik çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığında, atomoksetin ile tedavi gören çocuk, ergen ve yetişkinlerde hostilite (çoğunlukla agresyon, karşı gelme davranışı ve öfke) daha sıkgörülmektedir. Emosyonel labilite klinik çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığındaatomoksetin ile tedavi gören çocuklarda daha sık oranda görülmüştür. Hastalar agresifdavranış, hostilite veya emosyonel labilitenin oluşumu ya da kötüleşmesi açısından yakındanizlenmelidir.

Olası alerjik olaylar

Yaygın olmamakla birlikte, atomoksetin kullanan hastalarda anafilaktik reaksiyonlar, döküntü, anjiyonörotik ödem ve ürtiker gibi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Nöbetler

Nöbetler atomoksetin kullanımı ile birlikte potansiyel bir risktir. Nöbet öyküsü olan hastalarda atomoksetin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Başka bir neden teşhis edilmedennöbet gelişen veya nöbet sıklığında artış gözlenen hastalarda atomoksetin kullanımınınkesilmesi düşünülmelidir.

Büyüme ve gelişme

Atomoksetin ile tedavi süresince çocuk ve ergenlerde büyüme ve gelişmenin izlenmesi gerekir. Uzun süreli tedavi gerektiren hastalar izlenmeli ve büyümeyen ya da yeterli şekildekilo almayan çocuk ve ergenlerde doz azaltılması ya da tedaviye ara verilmesi olasılığı gözönünde bulundurulmalıdır.

Klinik veriler atomoksetinin algılama ya da cinsel olgunlaşma üzerinde sağlığa zararlı bir etkisi olduğunu göstermez, ancak uzun süreli tedavi ile ilgili veri sınırlıdır. Bu nedenle uzunsüreli tedavi gereken hastalar dikkatle izlenmelidirler.

Yeni gelişen veya kötüleşen komorbid depresyon, anksiyete ve tikler

DEHB'si ve komorbid kronik motor tikleri ya da Tourette bozukluğu olan pediyatrik hastalarda yapılan kontrollü bir çalışmada, plasebo ile tedavi edilen hastalarla kıyaslandığındaatomoksetin ile tedavi edilen hastalar tiklerde kötüleşme yaşamamışlardır. DEHB'si vekomorbid major depresif bozukluğu olan ergen hastalarda yapılan kontrollü bir çalışmada,plasebo ile tedavi edilen hastalarla kıyaslandığında atomoksetin ile tedavi edilen hastalardepresyonda kötüleşme yaşamamışlardır. DEHB'si ve komorbid anksiyete bozukluğu olanhastalarda yapılan iki kontrollü çalışmada, (biri pediyatrik hastalarda ve biri yetişkinhastalarda) plasebo ile tedavi edilen hastalarla kıyaslandığında atomoksetin ile tedavi edilenhastalar anksiyetede kötüleşme yaşamamışlardır.

Atomoksetin alan hastalarda pazarlama sonrası seyrek olarak anksiyete, depresyon veya depresif ruh hali ve çok seyrek olarak tik bildirilmiştir.(bkz bölüm 4.8). Atomoksetinle DEHBtedavisi gören hastalar anksiyete belirtileri, deprese ruh hali ve depresyon ya da tiklerinoluşumu ya da kötüleşmesi açısından izlenmelidir.

6 yaşın altındaki çocuklar

Bu yaş grubunda etkililik ve güvenlilik henüz belirlenmediğinden ATTEX oral çözelti 6 yaşın altındaki hasta çocuklarda kullanılmamalıdır.

7/21

Diğer terapötik kullanım

Atomoksetin, DEHB olmayan yetişkinlerde yürütülen klinik çalışmaların sonucunda plasebo ile karşılaştırıldığında, herhangi bir etki göstermediğinden major depresif epizodlar ve/veyaanksiyetenin tedavisinde endike değildir (bkz. bölüm 5.1).

Sorbitol

ATTEX oral çözelti sorbitol içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum

Bu tıbbi ürün her 25 ml' sinde 58 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların atomoksetin üzerine olan etkileri:

MAOİ'ler: Atomoksetin MAOİ'leri ile birlikte veya MAOİ kullanımı kesildikten sonra 2 hafta süresince kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

CYP2D6 inhibitörleri (SSRI'lar (örn. fluoksetin, paroksetin), kinidin, terbinafin): Bu ilaçları alan hastalarda, atomoksetin maruziyeti 6-8 kat artmış olabilir ve Css,maks yaklaşık 3-4 kat dahafazladır, çünkü atomoksetin CYP2D6 yoluyla metabolize edilir. Halihazırda CYP2D6intibitörü ilaçları kullanan hastalarda atomoksetinin daha yavaş titrasyonu ve daha düşük nihaidozu gerekli olabilir. Eğer uygun atomoksetin dozu titre edildikten sonra bir CYP2D6inhibitörü reçete edilmiş ya da tedaviye son verilmişse, o hasta için doz ayarlaması gerekipgerekmediğinin belirlenmesi için klinik yanıt ve tolerabilite tekrar değerlendirilmelidir.

In vivo

atomoksetin maruziyetindeki klinik olarak anlamlı artışların bilinmiyor olması riskinden dolayı, atomoksetin ile CYP2D6 dışındaki diğer etkili sitokrom P450 enziminhibitörleri birlikte kullanılırken, CYP2D6'yı yavaş metabolize eden hastalarda dikkatliolunması tavsiye edilir.

Salbutamol (veya diğer beta2 adrenoseptör agonistleri):

Salbutamolün (veya diğer beta2 adrenoseptör agonistlerinin) kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri potansiyalize edebileceğinden, yüksek doz nebulize edilen ya da sistematikolarak uygulanan salbutamol (veya diğer beta2 adrenoseptör agonistleri) ile tedavi edilenhastalara, atomoksetin dikkatle uygulanmalıdır.

Bu etkileşimle ilgili çelişkili bulgular bulunmuştur. Salbutamolün (2 saati aşan 600 mikrogram i.v.) atomoksetin (5 gün boyunca günde iki kere 60 mg) ile kombinasyon halindesistemik uygulaması kalp atım hızında ve kan basıncında artışa neden olmuştur. Bu etki ençok salbutamol ve atomoksetinin ilk kez birlikte uygulanmasından sonra belirginleşmiş fakat8 saatin sonunda başlangıç noktasına doğru düzelmiştir. Atomoksetini hızlı metabolize edenAsyalı sağlıklı yetişkinlerde yapılan bir çalışmada, kan basıncı ve kalp atım hızı üzerindesalbutamolün inhale edilen standart dozunun (200 mikrogram) etkisi intravenöz uygulama ilekarşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı olmamış ve atomoksetin (5 gün boyunca günde 80mg) ile birlikte kısa süreli kullanımla artmamıştır. Çoklu salbutamol (800 mikrogram)inhalasyonlarından sonra kalp atım hızı, atomoksetin varlığı veya yokluğunda aynıdır.

^!ai

ikts,uyf^ulanmag,₈du!amusds_nkaJpwat!aı_yv^e„,ks2₈b_l?aia?,^ın

8/21

izlenmesine dikkat edilmeli, ve bu ilaçların birlikte uygulanması esnasında kalp hızında veya kan basıncında anlamlı yükselmeler olması durumunda atomoksetin ya da salbutamol (ya dadiğer beta2 adrenoseptör agonistleri) için doz ayarlaması yapılabilir.

Atomoksetin, diğer QT uzamasına yol açan ilaçlar (nöroleptikler, sınıf IA ve III antiaritmikler, moksifloksasin, eritromisin, metadon, meflokin, trisiklik antidepresanlar,lityum veya sisaprid gibi), elektrolit dengesizliğine sebep olan ilaçlar (tiazid diüretikleri gibi)ve CYP2D6'yı inhibe eden ilaçlarla birlikte kullanıldığında QT aralığı uzamasında potansiyelartış riski vardır.

Nöbetler atomoksetinle birlikte görülen potansiyel risktir. Nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen ilaçlarla (trisiklik antidepresanlar ya da SSRI'lar, nöroleptikler, fenotiazinler, butirofenon,meflokin, klorokin, buproprion veya tramadol gibi) birlikte kullanılırken dikkatli olunmasıtavsiye edilir. (bkz. bölüm 4.4) Ek olarak, beraberinde benzodiazepinlerin kullanıldığıdurumlarda tedavinin durdurulacağı zaman oluşabilecek potansiyel yoksunluk nöbetlerinedeniyle dikkat edilmesi tavsiye edilir.

Antihipertansif İlaçlar:

Kan basıncı üzerine olan muhtemel etkileri nedeniyle atomoksetin antihipertansif ilaçlarla birlikte dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Kan basıncında olası artış nedeniyle atomoksetin,antihipertansif ilaçlar/hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılan ilaçların etkililiğiniazaltabilir. Kan basıncındaki anlamlı değişikliklerin olduğu durumlarda kan basıncınınizlenmesi ve atomoksetinle veya antihipertansif ilaçlarla tedavinin değerlendirilmesindedikkat edilmelidir.

Presör ajanlar ya da kan basıncını yükselten ilaçlar:

Kan basıncı üzerine olan muhtemel etkileri nedeniyle, atomoksetin presör ajanlarla veya kan basıncını artıran tedavilerle (salbutamol gibi) birlikte dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Kanbasıncındaki anlamlı değişikliklerin olduğu durumlarda kan basıncının izlenmesi veatomoksetinle veya presör ajanlarla tedavinin değerlendirilmesinde dikkat edilmelidir.

Noradrenalini etkileyen ilaçlar:

Potansiyel aditif veya sinerjik farmakolojik etkiler nedeniyle noradrenalini etkileyen ilaçlar atomoksetin ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. İmipramin, venlafaksin vemirtazapin gibi antidepresanlar ile psödoefedrin veya fenilefrin gibi dekonjestanlar örnekolarak gösterilebilir.

Gastrik pH'ı etkileyen ilaçlar:

Gastrik pH'ı yükselten ilaçlar (magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit, omeprazol) atomoksetin biyoyararlanımını etkilememiştir.

Plazma proteinine yüksek oranda bağlanan ilaçlar:

Atomoksetin ve diğer ileri derecede bağlanan ilaçlarla terapötik konsantrasyonlarda in vitro ilaç uzaklaştırma çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Varfarin, asetilsalisilik asit, fenitoin veyadiazepam atomoksetinin insan albüminine bağlanmasını etkilemediği gibi benzer şekilde,atomoksetin de bu bileşiklerin insan albüminine bağlanmasını etkilememiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik şüphesi veya gebelik olduğunda hekim bilgilendirilmelidir. Atomoksetin kullanan doğurganlık çağındaki kadınlarda uygun bir doğum kontrol yöntemi seçilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmaları genelde gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim açısından doğrudan zararlı etkileri göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). Atomoksetiniçin gebeliğe maruziyete ait klinik veri sınırlıdır. Bu veriler atomoksetin ve advers gebelikve/veya laktasyon sonuçları bakımından bir ilişki veya ilişkisizlik gösterme açısındanyetersizdir. Atomoksetinin potansiyel yararı fetusun maruz kalabileceği potansiyel risklerdenfazla değil ise gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Atomoksetinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, atomoksetinin ve/veya metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. Verilerinyetersizliği nedeniyle, emzirme sırasında atomoksetin kullanımından kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlar üzerinde üreyebilirlik çalışmalarından elde edilmiş veri mevcut değildir. mg/m² bazında maksimum insan dozunun yaklaşık 6 katı olan günlük 57 mg/kg'a kadar olandozlarda atomoksetin sıçanlara verilmiş ancak fertilite üzerinde zararlı bir etkisi olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili veri sınırlıdır. ATTEX oral çözelti araç ve makine kullanma yeteneği üzerine minimum bir etkiye sahiptir. Pediyatrik veyetişkin hastalarda atomoksetin ile plaseboya kıyasla daha fazla oranda yorgunluk, somnolansve baş dönmesi görülmüştür. Hastalar, performanslarının atomoksetinden etkilenmediğinekesin olarak emin oluncaya dek, araç sürerken veya tehlikeli makineleri kullanırken dikkatliolmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

6 yaş ve üzerindeki çocuklar ve ergenler:

Pediyatrik plasebo kontrollü çalışmalarda atomoksetin ile ilişkili en yaygın görülen yan etkiler, baş ağrısı, karın ağrısı ve iştah azalması olup, hastaların sırasıyla %19, %18 ve%16'sında bildirilmiş, ancak nadiren ilacın kesilmesine yol açmıştır (tedaviyi yarıda bırakmaoranları baş ağrısı için %0.1, karın ağrısı için %0.2 ve iştah azalması için %0.0'dır). Karınağrısı ve iştah azalması genellikle geçicidir.

İştah azalması nedeniyle, bazı hastalar tedavinin erken dönemlerinde vücut ağırlığı ve boy uzaması açısından büyüme geriliği yaşamıştır. Atomoksetin ile uzun süreli tedavi edilenhastalar ortalama olarak, kilo ve boy artışında başlangıçtaki azalmayı takiben, tedavisüresince, grup bazal verilerince öngörülen ortalama kilo ve boya ulaşmışlardır.

Özellikle tedavinin ilk ayında olmak üzere, hastaların yaklaşık %10-11'inde bulantı, kusma ve somnolans² görülebilir. Ancak bu epizodlar genellikle hafif ile orta şiddette olup geçicidir ve

10/21

belirgin ölçüde tedaviyi yarıda bırakmaya neden olmamıştır (tedaviyi bırakma oranları < %0.5).

Pediyatrik ve yetişkin plasebo kontrollü çalışmalarının her ikisinde de atomoksetin kullanan hastaların plasebo kullananlara kıyasla, kalp atım hızlarında, sistolik ve diyastolik kanbasıncında bir artış olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Noradrenerjik tonüs etkisi nedeniyle, atomoksetin kullanan hastalarda ortostatik hipotansiyon (%0.2) ve senkop (%0.8) bildirilmiştir. Atomoksetin, hastalarda herhangi bir sebeplehipotansiyona yol açabilecek durumlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, advers olay raporlarına, 6 yaş ve üzerindeki çocuklar ve ergen hastalardaki klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlara ve laboratuvararaştırmalarına dayanmaktadır.

Tahmini sıklıklar: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 , <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması Yaygın: Anoreksi (iştah kaybı)

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İrritabilite, duygudurum dalgalanmaları, uykusuzluk³, ajitasyon*, anksiyete,

depresyon ve depresif ruh hali*, tikler*

Yaygın olmayan: İntiharla ilişkili olaylar, agresyon, hostilite, emosyonel labilite*, psikoz (halüsinasyonlar dahil)*

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, somnolans² Yaygın: Sersemlik

Yaygın olmayan: Senkop, tremor, migren, parestezi*, hipoestezi*, nöbet**

Göz hastalıkları

Yaygın: Midriyazis

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, sinüs taşikardisi, QT aralığı uzaması**

Vasküler hastalıklar

Seyrek: Raynaud fenomeni

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne*

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Karın ağrısı¹, kusma, bulantı

Yayuım Kabızlık dispepsi ^{Bu bel}g^e> g^{üvenli elektronik imza ile imzalanmı}ş^tır-

11/21

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Artmış kan bilirubini *

Seyrek: Anormal/artmış karaciğer fonksiyon testleri, sarılık, hepatit, karaciğer hasarı, akut karaciğer yetmezliği,

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Dermatit, prurit, döküntü

Yaygın olmayan: Hiperhidroz, alerjik reaksiyonlar

Böbrek ve idrar hastalıkları

Seyrek: Üriner tutukluk, üriner retansiyon

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Priapizm, erkeklerde genital ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, letarji, göğüs ağrısı*

Yaygın olmayan: Asteni

Araştırmalar

Çok yaygın: Kan basıncında artış⁴, kalp atım hızında artış⁴ Yaygın: Kilo kaybı

ıÜst kann ağnsı, mide, kann ve epigastrik rahatsızlıklar da dahil.

2Sedasyon da dahil.

3Başlangıç, orta ve terminal (sabah erken uyanma) dönem uykusuzluk dahil.

4Ölçülen vital bulgulara dayalı kalp atım hızı ve kan basıncı verileri* Bkz. bölüm 4.4

** Bkz. bölüm 4.4 ve 4.5

CYP2D6'yı yavaş metabolize edenler:

Aşağıdaki advers etkiler, CYP2D6'yı yavaş metabolize eden hastaların en az %2'sinde ve hızlı metabolize edenlerle kıyaslandığında yavaş metabolize edenlerde istatistiksel olarakanlamlı şekilde daha sık görülmüştür (advers etkilerin görülme sıklıkları yavaş metabolize vehızlı metabolize edenlerde sırası ile belirtilmiştir): iştah azalması (%24.1, %17.0); kombineuykusuzluk (uykusuzluk, başlangıç ve orta dönem uykusuzluk dahil %14.9, %9.7); kombinedepresyon (depresyon, majör depresyon, depresif semptom, deprese ruh hali ve disfori dahil%6.5, %4.1); kilo azalması (%7.3, %4.4); kabızlık (%6.8, %4.3); tremor (%4.5, %0.9);sedasyon (%3.9, %2.1); ekskoryasyon (%3.9, %1.7); enürez (%3.0, %1.2); konjonktivit(%2.5, %1.2); senkop (%2.5, %0.7); sabahları erken uyanma (%2.3, %0.8); midriyazis (%2.0,%0.6). Aşağıda belirtilen advers etkiler yukarıda belirtilen kriterlere uymamıştır ancak kaydadeğerdir; genel anksiyete bozukluğu (yavaş metabolize edenlerde %0.8 ve hızlı metabolizeedenlerde %0.1). Ayrıca, 10 haftaya kadar süren çalışmalarda kilo kaybı yavaş metabolizeedenlerde daha fazla görülmüştür (ortalama olarak hızlı metabolize edenlerde 0.6 kg ve yavaşmetabolize edenlerde 1.1 kg).

Yetişkinler:

Yetişkinlerde yapılan DEHB klinik çalışmalarında, atomoksetin tedavisi ile birlikte aşağıdaki sistem organ sınıflarında en sık bildirilen yan etkiler görülmüştür: gastrointestinal, sinirsistemi ve psikiyatrik bozukluklar. Bildirilen en sık görülen advers olaylar (%>5) iştahBelge D(âzalması^ı(%h419)f,^Fuykusuziuk^Y(%¥i³3),⁽baş ağrısı^B(%F6t3))^dagızküralufd^d(%18^r/4)veⁱfe¹ülhHtı12/21

(%26.7) dır. Bu olayların büyük çoğunluğu hafif ve orta derece şiddette olup en sık ciddi rapor edilen olaylar bulantı, uykusuzluk, yorgunluk ve baş ağrısıdır. Yetişkinlerdeki ürinerretansiyon veya üriner tutukluk şikayetleri, potansiyel olarak atomoksetin ile ilişkiligörülmelidir.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, advers etki raporlarına, klinik çalışmalarda bildirilen yan etkiler ve laboratuvar araştırmalarına ve yetişkinlere ait pazarlama sonrası spontan raporlaradayanmaktadır.

Tahmini sıklık: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000) ; bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk²

Yaygın: Ajitasyon*, libido azalması, uyku bozukluğu, depresyon ve depresif ruh hali*, anksiyete,

Yaygın olmayan: İntiharla ilişkili olaylar*, agresyon, hostilite, emosyonel labilite*, huzursuzluk, tikler*

Seyrek: Psikoz (halüsinasyonlar dahil)*,

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın Sersemlik, dizguzi, parestezi, somnolans (sedasyon dahil) tremor Yaygın olmayan: Senkop, migren hipoestezi*

Seyrek: Nöbet**,

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyonlar, taşikardi Yaygın olmayan: QT aralığı uzaması**

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Kızarma, sıcak basması Yaygın olmayan: Periferik soğuklukSeyrek: Raynaud fenomeni

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne*

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Ağız kuruluğu, bulantı

Yaygın: Karın ağrısı¹, konstipasyon, dispepsi, flatulans, kusma

^r

13/21

Seyrek: Anormal/artmış karaciğer fonksiyon testleri, sarılık, hepatit, karaciğer hasarı, akut karaciğer yetmezliği, artmış kan bilirubini*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Dermatit, hiperhidroz, döküntü

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyonlar⁴, prurit, ürtiker

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas spazmları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Disüri, pollaküri, üriner tutukluk, üriner retansiyon Yaygın olmayan: Miksiyon aciliyeti

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Dismenore, ejakülasyon bozukluğu, erektil disfonksiyon, prostatit, erkeklerde genital ağrı

Yaygın olmayan: Ejakülasyon kaybı, menstrüasyon düzensizliği, anormal orgazm,

Seyrek: Priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Asteni, yorgunluk, letarji, titreme, gergin hissetme, irritabilite, susuzluk Yaygın olmayan: Üşüme, göğüs ağrısı*

Araştırmalar

Çok yaygın: Kan basıncında artış³, kalp atım hızında artış³ Yaygın: Kilo kaybı

ıÜst karın ağrısı, mide, karın ve epigastrik rahatsızlıklar da dahil.

2Başlangıç, orta ve terminal (sabah erken uyanma) dönem uykusuzluk dahil.

3Ölçülen vital bulgulara dayalı kalp atım hızı ve kan basıncı verileri

4Anafilaktik reaksiyonlar ve anjiyonörotik ödem dahil* Bkz. bölüm 4.4

** Bkz. bölüm 4.4 ve 4.5

CYP2D6 yavaş metabolize edenler:

Aşağıdaki advers etkiler CYP2D6 yavaş metabolize eden hastaların en az %2'sinde meydana gelmiştir ve hızlı metabolize edenlere göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha sıktır(advers etkilerin görülme sıklıkları yavaş metabolize ve hızlı metabolize edenlerde sırası ilebelirtilmiştir): bulanık görme (%3.9, %1.3), ağız kuruluğu (%34.5, %17.4), kabızlık (% 11.3,%6.7), gergin hissetme (%4.9, %1.9), iştah azalması (%23.2, %14.7), tremor (%5.4, %1.2),uykusuzluk (%19.2, %11.3), uyku bozukluğu (%6.9, %3.4), orta derecede uykusuzluk (%5.4,%2.7), terminal uykusuzluk (%3, %.0.9), idrar retansiyonu (%5.9, %1.2), erektil disfonksiyon(%20.9, %8.9), ejakülasyon bozukluğu (%6.1, %2.2), hiperhidroz (%14.8, %6.8), periferalsoğukluk (%3, %0.5).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi ^®ÜFAM)iin&ktbildirmele®feaigefiekmektedir

(www.titck.gov.tr'tüfeım^titckAovdr

;¹ tdlⁿ0 *800³314⁰Ö0 08; faSs^ge03122T8^h35^: 99)

14/21

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar:

Pazarlama sonrasında, atomoksetinin ölümcül olmayan akut ve kronik doz aşımı bildirimleri olmuştur. Akut ve kronik doz aşımlarına eşlik eden en yaygın bildirilen semptomlargastrointestinal semptomlar, somnolans, sersemlik hissi, tremor ve anormal davranıştır.Ayrıca hiperaktivite ve ajitasyon da rapor edilmiştir. Hafif-orta derecede sempatik sistemaktivasyonu ile uyumlu belirti ve semptomlar da (ör. taşikardi, kan basıncında artış,midriyazis, ağız kuruluğu) gözlenmiştir ve prurit ve döküntü bildirimleri alınmıştır. Buolayların çoğu hafif-orta şiddette olmuştur. Atomoksetin ile ilgili bazı doz aşımı vakalarında,nöbetler ve çok seyrek olarak QT uzaması bildirilmiştir. Ayrıca, atomoksetinle birlikte en azbir diğer ilacın karıştırılarak alındığı ölümcül, akut doz aşımı raporları da bulunmaktadır.

Atomoksetinin doz aşımı ile ilgili klinik çalışma deneyimi sınırlıdır.

Tedavi:

Solunum yolu açık tutulmalıdır. Eğer hastaya ilacı aldıktan sonraki 1 saat içinde ulaşılabilirse emilimin sınırlandırılması amacıyla aktif kömür uygulaması faydalı olabilir. Uygunsemptomatik ve destekleyici önlemlerin yanı sıra kardiyak ve yaşamsal belirtilerin izlenmesiönerilir. Hasta en az 6 saat boyunca gözlenmelidir. Atomoksetin proteinlere yüksek orandabağlandığından doz aşımı tedavisinde diyalizin yararlı olması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Selektif Noradrenalin Gerialım İnhibitörleri (SNRI)

ATC kodu: N06BA09

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Atomoksetin yüksek derecede seçici ve güçlü bir pre-sinaptik noradrenalin taşıyıcısı inhibitörü olup bu etki mekanizmasının serotonin veya dopamin taşıyıcılarını doğrudanetkilemediği kabul edilmektedir. Atomoksetin, diğer noradrenerjik reseptörler veya diğernörotransmitter taşıyıcıları veya reseptörlerine karşı minimal bir afiniteye sahiptir.Atomoksetinin ikimajöroksidatif metaboliti vardır: 4-hidroksiatomoksetinve

Ndesmetilatomoksetin. 4-hidroksiatomoksetin, bir noradrenalin taşıyıcısı inhibitörü olan atomoksetine eşdeğer potense sahiptir ancak atomoksetinden farklı olarak bu metabolitserotonin taşıyıcısı üzerinde inhibitör aktivite de göstermektedir. Bununla beraber, 4-hidroksiatomoksetinin büyük çoğunluğu plazmada çok daha düşük konsantrasyonlardabulunacak kadar (hızlı metabolize edenlerde atomoksetin konsantrasyonunun %1.0'i ve yavaşmetabolize edenlerde atomoksetin konsantrasyonunun %0.1'i) metabolize olduğundan, butaşıyıcı üzerindeki herhangi bir etkinin minimum olması beklenir. Ndesmetilatomoksetin,atomoksetin ile kıyaslandığında oldukça az farmakolojik aktiviteye sahiptir. Hızlı metabolizeedenlerde plazmada daha düşük konsantrasyonlarda ve kararlı durumdaki yavaş metabolizeedenlerde ana ilaçla benzer konsantrasyonlarda bulunur.

Atomoksetin, bir psikostimülan ve amfetamin türevi değildir. Erişkinlerde, atomoksetin ve plasebonun etkilerinin karşılaştırıldığı randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kötüye kullanım

15/21

potansiyeli çalışmasında atomoksetin, stimülan veya öfori oluşturucu özellikler içerdiğini düşündürecek bir yanıt şekli ile ilişkili bulunmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenler:

Atomoksetin, DEHB olan 5000'i aşkın çocuk ve ergen üzerinde yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Atomoksetinin DEHB tedavisindeki akut etkililiği başlangıçta 6 ila 9 haftasüreli, altı randomize, çift-kör, plasebokontrollü çalışma ile gösterilmiştir. DEHB'nin belirtive semptomları, Atomoksetin ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için başlangıçtan sonnoktaya kadar olan ortalama değişikliklerin karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Altıçalışmanın her birinde atomoksetin DEHB belirti ve semptomlarının azaltılmasında plaseboyagöre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün bulunmuştur.

Buna ilaveten, atomoksetinin semptom yanıtının korunmasındaki etkililiği 400'ün üzerindeki çocuk ve ergenlerde öncelikli olarak Avrupa'da yürütülen 1 yıllık, plasebo kontrollü birçalışma ile ortaya konulmuştur (yaklaşık 3 aylık açık etiketli akut tedaviyi takiben, 9 aylıkçift-kör, plasebo kontrollü idame tedavisi). 1 yılın sonunda nüks eden hastaların oranıatomoksetin ve plaseboda sırasıyla %18.7 ve %31.4'tür. 1 yıllık atomoksetin tedavisininardından 6 ay daha atomoksetin kullanan hastalarda nüks daha az görülmüş ya da aktiftedaviden plasebo kullanımına geçenlerde kısmi semptomların tekrar görülmesi %2'ye kıyasla%12 olmuştur. Çocuklar ve ergenlerde uzun süreli tedavi boyunca, devam eden tedavininperiyodik değerlendirmesi yapılmalıdır.

Atomoksetin günde tek doz olarak veya sabah ve öğleden sonraları geç saatte/akşam erken saatte bölünmüş dozlar şeklinde uygulandığında etkili olmuştur. Günde bir kez uygulananatomoksetinin, plasebo ile karşılaştırıldığında DEHB semptomlarında istatistiksel olarakanlamlı derecede daha fazla bir azalma sağladığı öğretmenler ve aileler tarafındandeğerlendirilmiştir.

Aktif Komparatör Çalışmalar

Atomoksetinin standart uzatılmış-salımlı metilfenidattan daha az etkin olmadığını test etmek için yapılan 6 haftalık, randomize, çift kör, paralel grup pediyatrik çalışmasında, atomoksetinekıyasla uzatılmış-salımlı metilfenidatın daha üstün cevap oranlarıyla ilişkili olduğugösterilmiştir. Cevap veren olarak sınıflandırılan hastaların yüzdesi %23.5 (plasebo), %44.6(atomoksetin) ve % 56.4 (metilfenidat)'tır. Atomoksetin ve metilfenidatın her ikisi deistatistiksel olarak plaseboya göre daha üstün olup, metilfenidat istatistiksel olarakatomoksetine göre daha üstündür (p=0.016). Ancak, bu çalışma uyarıcılara cevap vermeyenhastaları içermemektedir.

Yetişkin Popülasyon

Atomoksetin DEHB için DSM-IV diyagnostik kriterine uygun olan 4800'den fazla yetişkinde yapılan çalışmalarda araştırılmıştır. Atomoksetinin yetişkinlerin tedavisindeki akut etkililiğisüreleri 10-16 hafta arasında değişen 6 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmadasaptanmıştır. DEHB'nin belirti ve semptomları atomoksetin ve plasebo ile tedavi edilenhastalar için başlangıçtan sonlanım noktasına kadar olan ortalama değişikliklerinkarşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. 6 çalışmanın her birinde atomoksetinin DEHB belirtive semptomlarının azalması açısından plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecedeüstün olduğu saptanmıştır (Tablo A). Atomoksetin ile tedavi edilen hastalar, 6 akutaraştırmanın tümünde, sonlanım noktasında plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla klinikglobal izlem - şiddeti (CGI-S) açısından istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha büyük

lliğ

kOM

16/21

ölçekte istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha büyük düzelme göstermiştir (Tablo A). Uzun dönemdeki etkililik altı ay süreli, plasebo kontrollü 2 araştırmada doanmış, ancak üçüncüaraştırmada bu durum gösterilmemiştir (Tablo A).

Tablo A Plasebo Kontrollü Araştırmalar İçin Etkililik Ölçümlerindeki Ortalama Değişiklikler

Başlangıç Sonrası En Az Bir Değeri (LOCF) olan Hastalarda Başlangıca Göre Kaydedilen Değişiklikler N CAARS-Inv:SV CGI-S AAQoL veya AISRS a Çalışma Tedavi Ortalama p-değeri Ortalama p-değeri Ortalama p-değeri Değişiklik Değişiklik Değişiklik Akut Çalışmalar LYAA ATX 133 -9.5 .006 -0.8 .011 - - PBO 134 -6.0 -0.4 LYAO ATX 124 -10.5 .002 -0.9 .002 - - PBO 124 -6.7 -0.5 LYBY ATX 72 -13.6 .007 -1.0 .048 - - PBO 75 -8.3 -0.7 LYDQ ATX 171 -8.7 <.001 -0.8 .022 14.9 .030 PBO 158 -5.6 -0.6 11.1 LYDZ ATX 192 -10.7 <.001 -1.1 <.001 15.8 .005 PBO 198 -7.2 -0.7 11.0 LYEE ATX 191 -14.3 <.001 -1.3 <.001 12.83 <.001 PBO 195 -8.8 -0.8 8.20 Uzun Dönem Çalışmalar LYBV ATX 185 -11.6 .412 -1.0 .173 13.90 .045 PBO 109 -11.5 -0.9 11.18 LYCU ATX 214 -13.2 005 -1.2 .001 13.14 .004 PBO 216 -10.2 -0.9 8.62 LYCW ATX 113 -14.3 <.001 -1.2 <.001 - - PBO 120 -8.3 -0.7

Kısaltmalar: AAQoL = Yetişkin DEHB Yaşam Kalitesi Toplam Skoru; AISRS = Yetişkin DEHB Araştırmacı Semptom Değerlendirme Ölçeği Toplam Skoru; ATX = atomoksetin; CAARS-Inv:SV = Conners YetişkinDEHB Değerlendirme Ölçeği, Araştırmacı Tarafından Değerlendirilen, tarama versiyonu Toplam DEHBSemptom Skoru; CGI-S = Klinik Global İzlem- Şiddeti; LOCF = ileriye taşınan son gözlem; PBO = plasebo.a DEHB semptom ölçekleri; LYBY Araştırması için gösterilen sonuçlar, AISRS ile elde edilmiştir; diğer tümaraştırmalara ait sonuçlar CAARS-Inv:SV ile elde edilmiştir.

Başlangıç sonrası ölçümü olmayan hastalar (yani tedavi edilen tüm hastalar) için ileriye taşınan başlangıç gözlemi yönteminin kullanıldığı duyarlılık analizlerinde, sonuçların TabloA'da gösterilen sonuçlarla tutarlı olduğu belirlenmiştir.

Altı akut araştırmanın tümünde ve başarılı uzun dönemli araştırmaların her ikisinde elde edilen klinik olarak anlamlı yanıt analizlerinde, çeşitli öncül ve post

hocTablo B Toplu Olarak Değerlendirilen Plasebo Kontrollü Çalışmalarda YanıtKriterlerini Karşılayan Hasta Sayısı (n) ve Oranı

BelgeDoama Kodu:lZW56M0FyZlAxSHY

17/21

Düzelme İle Tanımlanan Yanıt SV'de %40 Düzelme İle Tanımlanan Yanıt N n (%) p değeri N n (%) p değeri Grup Tedavi Toplu Halde Değerlendirilen Akut Çalışmalar3 ATX 640 401 (%62.7) <.001 841 347 (%41.3) <.001 PBO 652 283 (%43.4) 851 215 (%25.3) Toplu Halde Değerlendirilen Uzun Dönem Çalışmalar3 ATX 758 482 (%63.6) <.001 663 292 (%44.0) <.001 PBO 611 301 (%49.3) 557 175 (%31.4)

aAşağıda belirtilenler dışında, Tablo B'deki tüm çalışmaları içermektedir: Akut CGI-S yanıt analizinde, komorbid bozuklukları olan hastalarda yapılan 2 çalışma (LYBY, LYDQ) kapsam dışı bırakılmaktadır; AkutCAARS yanıt analizinde, CAARS'ın uygulanmadığı 1 çalışma (LYBY) kapsam dışı bırakılmaktadır.

Akut çalışmaların ikisinde DEHB ve komorbid alkolizmi ya da sosyal anksiyete bozukluğu olan hastalar araştırılmış ve her iki çalışmada da DEHB semptomları düzelmiştir. Komorbidalkol kötüye kullanımı olan hastaların dahil edildiği çalışmada, atomoksetin ile plaseboarasında alkol kullanma davranışı açısından farklılık ortaya çıkmamıştır. Komorbidanksiyetesi olan hastaların dahil edildiği çalışmada, atomoksetin tedavisi ile komorbidanksiyete bozukluğu kötüleşmemiştir.

Atomoksetinin semptom yanıtının sürdürülmesindeki etkililiği, 24 haftalık ilk aktif tedavi döneminden sonra, klinik olarak anlamlı yanıt kriterlerine (hem CAARS-Inv:SV, hem deCGI-S skorlarında düzelme ile tanımlanmıştır) uygun olan hastaların 6 aylık ilave bir çift körtedavi döneminde, atomoksetin ya da plasebo uygulanmak üzere randomize edildiği birçalışmada gösterilmiştir. Atomoksetin ile tedavi edilen hastalarda, altı ayın sonunda devameden klinik olarak anlamlı yanıt kriterlerine uygun olan hasta oranının plasebo ile tedaviedilen hastalara kıyasla daha yüksek olduğu saptanmıştır (%64.3'e karşı %50.0; p=0.001).Atomoksetin ile tedavi edilen hastalardaki işlevselliğin, plasebo ile tedavi edilen hastalarakıyasla, üç ay arayla (p=0.003) ve 6 ay arayla (p=0.002) uygulanan Yetişkin DEHB YaşamKalitesi Ölçeği (AAQoL) toplam skorundaki ortalama değişikliğin daha düşük olmasıylagösterildiği üzere, istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha iyi devam ettiği gösterilmiştir.

QT/QTc çalışması

Günde 2 kez 60 mg'a kadar atomoksetin verilen CYP2D6 yavaş metabolize eden sağlıklı yetişkinlerde gerçekleştirilen QT/QTc çalışmasında maksimum beklenen konsantrasyonlardaatomoksetinin QTc üzerindeki etkisinin plasebodan anlamlı derecede farklı olmadığıgösterilmiştir. Atomoksetin konsantrasyonunun artmasıyla QTc aralığında hafif bir yükselmesaptanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Atomoksetinin çocuk ve ergenlerdeki farmakokinetiği yetişkinlerdekine benzerdir. Atomoksetinin farmakokinetiği 6 yaşın altındaki çocuklarda değerlendirilmemiştir.

Farmakokinetik çalışmalar atomoksetin kapsüllerin ve oral çözeltinin biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.

18/21

Emilim:

Atomoksetin, oral uygulama sonrasında hızla ve neredeyse tamamen emilerek dozdan yaklaşık 1-2 saat sonra ortalama maksimum gözlenen plazma konsantrasyonuna (C

maks

) ulaşır.Oral uygulamayı takiben atomoksetinin mutlak biyoyararlanımı, ilk geçiş metabolizmasındakiküçük bireysel farklılıklara bağlı olarak %63 ile %94 arasında değişmiştir. ATTEX oralçözelti aç ya da tok karnına uygulanabilir.

Dağılım:

Atomoksetinin dağılımı yaygındır ve başlıca albumin olmak üzere büyük ölçüde (%98) plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Atomoksetin, başlıca CYP2D6 enzimatik yolağı üzerinden biyotransformasyona uğrar. Beyaz ırkın yaklaşık %7'sinin oluşturduğu, bu yolağın aktivitesi azalmış kişilerde (yavaş metabolizeedenler) normal aktiviteye sahip kişilere (hızlı metabolize edenler) kıyasla daha yüksekatomoksetin plazma konsantrasyonları görülür. Yavaş metabolize edenler için, hızlımetabolize edenlere kıyasla atomoksetine maruziyet (EAA) değeri yaklaşık 10 kat ve Css,maksdeğeri yaklaşık 5 kat daha yüksektir. 4-hidroksiatomoksetin olarak oluşan majör oksidatifmetabolit hızlıca glukuronidasyona uğrar. 4-hidroksiatomoksetin atomoksetine eşdeğerpotense sahiptir ancak plazmada daha düşük konsantrasyonlarda bulunur. Her ne kadar 4-hidroksiatomoksetin esasen CYP2D6 tarafından oluşsa da, CYP2D6 aktivitesinden yoksunkişilerde 4-hidroksiatomoksetin diğer çeşitli sitokrom P450 enzimleri tarafından daha düşükbir hızda oluşturulur. Atomoksetin, terapötik dozlarda CYP2D6'yı inhibe etmemiştir veyaindüklememiştir.

Sitokrom P450 Enzimleri:

Atomoksetin CYP1A2, CYP3A, CYP2D6, ve CYP2C9'u içeren sitokrom P450 enzimlerinin klinik olarak anlamlı inhibisyonuna ya da indüksiyonuna neden olmaz.

Eliminasyon:

Atomoksetinin oral uygulamadan sonra ortalama eliminasyon yarılanma ömrü hızlı metabolize edenlerde 3.6 saat ve yavaş metabolize edenlerde 21 saattir. Atomoksetin, çoğunlukla idrarlaesasen 4-hidroksiatomoksetin-O-glukuronat şeklinde atılır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Atomoksetinin farmakokinetiği çalışılan bir çok dozda hızlı ve yavaş metabolize edenlerde lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği atomoksetin klerensinde azalmaya neden olur. CYP2D6'sı hızlı metabolize edici olan aynı genotipteki sağlıklı kişilere kıyasla ana ilaç maruziyeti ortaderecede karaciğer yetmezliği olanlarda 2 kat ve ağır karaciğer yetmezliği olanlarda 4 kat dahafazla ve yarılanma ömrü daha uzundur. Orta derecede veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B ve C) olan hastalarda başlangıç ve hedef dozlar ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Son dönem böbrek hastalığı bulunan kişilerde atomoksetinin ortalama plazma konsantrasyonları sağlıklı kişilere kıyasla, Cmaks (%7 fark) ve EAA0-® (yaklaşık %65 fark)

litula^ojJe _zde₆gösifrk^lxdi«ⁱ3gibi sgenelüfele ^daha iük^f.t^oiffiuıt^u±»Vüsut»a«^ıo^r,^l,^ıl^ı,^{na göre bir}

19/21

düzeltme yapıldıktan sonra, iki grup arasındaki farklar minimize edilmiştir. Atomoksetin ve metabolitlerinin farmakokinetiği, son dönem böbrek hastalığı olan kişilerde doz ayarlamasınagerek olmadığını göstermektedir (bkz. bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenisite veya üreme ve gelişme çalışmalarına dayalı olan preklinik veriler, insanlara yönelik özel bir tehlike ortayakoymamıştır.

Klinik olmayan çalışmalarda kullanılan hayvanların maksimum tolere ettiği dozlar, CYP2D6 yavaş metabolize eden hastalarda maksimum tavsiye edilen günlük dozlardakine benzer veyabiraz daha yüksek atomoksetin maruziyetine (türler arasındaki metabolik değişikliklerlekombine edildiğinde ve ilacın klinik (ya da aşırı farmakolojik) cevabı ile zorunlu kıldığı dozsınırlamalarına bağlı olarak) yol açar.

Atomoksetinin büyüme, davranış ve cinsel gelişim üzerine etkilerini değerlendirmek için genç sıçanlar üzerinde bir çalışma yapılmıştır. Vajinal gelişme (tüm dozlarda) ve prepusiyalayrılmanın başlamasında (günde > 10 mg/kg) hafif gecikmeler ve epididimal ağırlık ve spermsayısında (günde > 10 mg/kg) hafif azalmalar görülmüştür; ancak fertilite veya üremeperformansı üzerine bir etki gözlenmemiştir. Bu bulguların insanlar için önemibilinmemektedir.

Gebe tavşanlar, organojenez dönemi boyunca gavaj yolu ile günde 100 mg/kg atomoksetin ile tedavi edilmiştir. Bu dozda, 3 çalışmadan birinde, canlı fetüslerde azalma, erkenrezorpsiyonda artış, atipik orijinli karotis arter ve subklavyen arter eksikliği görülmesıklığında hafif artışlar gözlenmiştir. Bu bulgular hafif maternal toksisiteye neden olandozlarda gözlenmiştir. Bu bulguların görülme sıklığı eski kontrol değerleri dahilindedir. Bubulgular için etkinin gözlenmediği doz günlük 30 mg/kg olmuştur. Tavşanlarda günlük 100mg/kg dozda serbest EAA, insanlarda günlük maksimum 1.4 mg/kg dozun yaklaşık 3.3 katı(CYP2D6'yı hızlı metabolize edenler) ve 0.4 katı (CYP2D6'yı yavaş metabolize edenler)olmuştur. Üç tavşan çalışmasından birindeki bulgular şüpheli olup, insanlar için anlamlılığıbilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum benzoat (E211)

Sukraloz

Sorbitol %70, (likit) (E420)

Ksilitol

Ahududu aroması

Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat

Fosforik asit (% 85)

Sodyum hidroksit Saf su

6.2. Geçimsizlikler

20/21

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Açıldıktan sonra 60 gün içerisinde kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

100 ml'lik çözelti içeren çocuk emniyet polipropilen kapaklı bal renkli, Tip III cam şişede bulunur. Ambalaj ayrıca kadeh ve 1 ml'lik artışların işaretli olduğu 10 ml'lik bir oralşırıngadan oluşan oral dozlama cihazını içerir. 1 şişelik ambalajı bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Atomoksetin gözde tahriş edicidir. Eğer oral çözelti içeriği gözle temas ederse, etkilenen göz derhal su ile yıkanmalı ve tıbbi yardım alınmalıdır. Eller ve atomoksetinle temas etmişpotansiyel kontamine yüzeyler hemen yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad.

No.4 34467

Maslak / Sarıyer / İSTANBUL Tel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2021/478

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.12.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21/21