Xeplion 150 Mg/1.50 Ml İ.m. Enjeksiyon İçin Uzun Salımlı Süspansiyon İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XEPLION 150 mg/1,5 ml IM enjeksiyon için uzun salımlı süspansiyon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her kullanıma hazır dolu enjektörün 1,50 ml'sinde;

Paliperidon palmitat 234 mg (150 mg paliperidona eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Her 1 ml'de;

Anhidr disodyum hidrojen fosfat:

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat:

Sodyum hidroksit:

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektör içinde uzun salımlı süspansiyon Beyaz ile grimsi beyaz arası renkte süspansiyon.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

XEPLION şizofreni tedavisi ve şizofreni semptomlarının tekrarının önlenmesinde endikedir.

1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

XEPLION'un önerilen başlangıç dozu, terapötik konsantrasyonlara hızla ulaşılması amacıyla tedavinin birinci gününde 150 mg ve bir hafta sonra (8. gün) 100 mg'dır (her ikisi de deltoidkas içine uygulanır) (Bkz. Bölüm 5.2). Üçüncü doz, ikinci başlangıç dozdan bir ay sonrauygulanmalıdır. Önerilen aylık idame dozu 75 mg'dır. Önerilen 25 mg ila 150 mg'lık dozaralığında hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre bazı hastalar daha düşük yada daha yüksek dozlardan yarar görebilir. İkinci dozu takiben aylık idame dozları deltoid veyagluteal kas içine uygulanabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

İdame dozunun ayarlanması ayda bir yapılabilir. XEPLION'un uzatılmış salım özelliği doz ayarlaması yaparken göz önüne alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2); çünkü idame dozlarının tametkisi birkaç ay ortaya çıkmayabilir.

Uygulama şekli:

XEPLION, sadece intramüsküler kullanım için hazırlanmıştır. Farklı bir yoldan uygulanmamalıdır. Deltoid veya gluteal kas içine yavaş ve derin olarak enjekte edilmelidir. Herenjeksiyon bir sağlık uzmanı tarafından uygulanmalıdır. Uygulama tek bir enjeksiyon şeklindeyapılmalıdır. Doz, ayrı enjeksiyonlar şeklinde uygulanmamalıdır.

l.gün ve 8.gün başlangıç dozu hızla terapötik konsantrasyona ulaşmak amacıyla deltoid kas içine uygulanmalıdır. (Bkz. Bölüm 5.2). İkinci dozu takiben aylık idame dozları deltoid veyagluteal kas içine uygulanabilir. Enjeksiyon yerinde ağrı durumunda enjeksiyon yerindekirahatsızlık iyi tolere edilemiyorsa gluteal kasından deltoid kasına (veya tam tersi) geçişdüşünülebilir. (Bkz. Bölüm 4.8). Ayrıca sağ ve sol taraf arasında alternatif değişim de tavsiyeedilir.

XEPLION kullanımı ve kullanım yönergeleri için Kullanma Talimatına bakınız.

XEPLION'un deltoid kas içine uygulanması için önerilen iğne boyutu hastanın vücut ağırlığı ile belirlenir. 90 kg veya daha ağır olan hastalarda (1 ^1/2 inch 22 G (38,1 mm x 0,72 mm))güvenlik iğnesi önerilir. 90 kg'dan hafif olan hastalarda (1 inch 23 G (25,4 mm x 0,64 mm))güvenlik iğnesi önerilir. Deltoid enjeksiyonlar iki deltoid kas arasında değiştirilmelidir.

2

XEPLION'un gluteal kas içine uygulanması için önerilen iğne (1 ^1/2 inch 22 G (38,1 mm x 0,72 mm)) güvenlik iğnesidir. Uygulama gluteal bölgenin üst dış kadranı içine yapılmalıdır. Glutealenjeksiyonlar, iki gluteal kas arasında değiştirilmelidir.

Atlanan dozlar

Dozların atlanmasının önlenmesi: XEPLION'un ikinci başlangıç dozunun ilk dozdan bir hafta sonra verilmesi önerilir. Doz atlanmasını önlemek için ikinci doz, bir haftalık (8. gün) zamannoktasından dört gün önce veya sonra verilebilir. Benzer şekilde, başlangıç rejiminden sonraüçüncü enjeksiyonun ve sonraki enjeksiyonların ayda bir verilmesi önerilir. Aylık dozunatlanmaması için enjeksiyon, aylık zaman noktasından yedi gün önce veya sonra verilebilir.

İkinci XEPLION enjeksiyonu için hedef tarih (gün 8 ± 4 gün) atlanırsa, önerilen yeniden başlangıç zamanı hastaya ilk enjeksiyonun uygulanmasından itibaren geçen süreye bağlıdır.

Atlanan ikinci başlangıç dozu (ilk enjeksiyondan sonra <4 hafta): İlk enjeksiyondan sonra 4 haftadan daha kısa bir süre geçmişse, deltoid kas içine mümkün olan en kısa sürede 100 mg'lıkikinci enjeksiyon uygulanmalıdır. 75 mg'lık üçüncü XEPLION enjeksiyonu, ilk enjeksiyondan5 hafta sonra deltoid ya da gluteal kas içine uygulanmalıdır (ikinci enjeksiyonunzamanlamasından bağımsız olarak). Daha sonra hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veyaetkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylıkenjeksiyon siklusu takip edilmelidir.

Atlanan ikincibaşlangıçdozu (ilk enjeksiyondansonra 4-7 hafta):İlk XEPLION

enjeksiyonundan sonra 4 ila 7 haftalık bir süre geçmişse, doz uygulamasına aşağıdaki şekilde 100 mg'lık iki enjeksiyonla devam edilmelidir:

1. Mümkün olan en kısa sürede deltoid kas içine bir enjeksiyon,

2. Bir hafta sonra bir kez daha deltoid kas içine bir enjeksiyon,

3. Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındakideltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

Atlanan ikincibaşlangıçdozu (ilk enjeksiyondansonra >7 hafta):İlk XEPLION

enjeksiyonunun üzerinden yedi haftadan daha uzun bir süre geçmişse, doz uygulaması yukarıda “Pozoloji” bölümünde tarif edildiği şekilde başlatılır.

Atlanan aylık idame dozu (1 ay - 6 hafta): Tedaviye başlandıktan sonra XEPLION'un ayda bir enjeksiyon siklusu önerilir. Son enjeksiyondan sonra altı haftadan daha kısa bir süre geçmişse,

3

daha önce stabilize olmuş doz, mümkün olan en erken zamanda uygulanmalı ve bunu takiben ayda bir enjeksiyon yapılmalıdır.

Atlanan aylık idame dozu (>6 hafta - 6 ay): Son XEPLION enjeksiyonunun üzerinden altı haftadan daha uzun bir süre geçmişse öneriler şu şekildedir:

25 mg ila 100 mg arasındaki dozlarla stabilize olan hastalar için:

1. Mümkün olan en kısa sürede hastanın daha önce stabilize olduğu aynı dozda deltoid kas içinebir enjeksiyon,

2. Bir hafta sonra (8. gün) bir kez daha deltoid kas içine bir enjeksiyon (aynı doz),

3. Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındakideltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

150 mg ile stabilize olan hastalar için:

1. Mümkün olan en kısa sürede 100 mg dozda deltoid kas içine bir enjeksiyon,

2. Bir hafta sonra (8. gün) 100 mg dozda bir kez daha deltoid kas içine bir enjeksiyon,

3. Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındakideltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

Atlanan aylık idame dozu (>6 ay): XEPLION'un son enjeksiyonunun üzerinden altı aydan daha uzun bir süre geçmişse, yukarıda XEPLION'un önerilen başlangıç tedavisi için tarif edildiğişekilde doz uygulaması başlatılır.

Oral uzun salımlı paliperidon veya oral risperidondan XEPLION'a geçiş:

XEPLION, yukarıda bölüm 4.2'nin başlangıcında tarif edildiği şekilde başlatılmalıdır.

Paliperidon uzun salımlı tabletlerin farklı dozlarında daha önce stabilize olmuş hastalar, XEPLION ile aylık idame tedavisi sırasında kararlı durumda benzer paliperidon maruziyetineulaşabilirler. XEPLION için kararlı durumda benzer paliperidon maruziyetine ulaşmak içingerekli olan dozlar aşağıda verilmektedir;

4

Kararlı durumda benzer paliperidon maruziyetine ulaşmak için gerekli olan paliperidon uzun salımlı tablet ve XEPLION dozları
Daha önceki paliperidon uzun salımlı tablet dozu	XEPLION enjeksiyonu
Günde 3 mg	Ayda 25-50 mg
Günde 6 mg	Ayda 75 mg
Günde 9 mg	Ayda 100 mg
Günde 12 mg	Ayda 150 mg

XEPLION tedavisi başlanacağı zaman daha önce kullanılan oral paliperidon veya oral risperidon kesilebilir. Bazı hastalar için kademeli kesilmesi faydalıdır. Yüksek paliperidon oraldozlarından (örneğin günde 9-12 mg) XEPLION gluteal enjeksiyonuna geçen bazı hastalarda,geçişten sonraki ilk 6 ay içinde düşük plazma maruziyeti gözlenebilir. Bu nedenle alternatifolarak ilk 6 ay deltoid alanına enjeksiyon uygulanması düşünülebilir.

Uzun etkili enjektabl risperidondan XEPLION'a geçiş:

Stabil hastalar uzun etkili enjektabl antipsikotik ilaçlardan XEPLION'a geçerken, XEPLION tedavisi bir sonraki programlanmış enjeksiyon zamanında başlatılmalıdır. XEPLION bundansonra ayda bir aralıklarla devam edilmelidir. Yukarıda Bölüm 4.2'nin başlangıcında tarif edilenbir haftalık doz uygulaması başlatma rejimi gerekli değildir.

Uzun etkili enjektabl risperidon intramüsküler enjeksiyon için uzatılmış salımlı süspansiyonun farklı dozlarında daha önce stabilize olmuş hastalar, ayda bir verilen dozlarla aşağıda tarifedildiği şekilde XEPLION ile idame tedavisi sırasında benzer paliperidon kararlı durummaruziyetine ulaşabilirler:

5

Kararlı durumda benzer paliperidon maruziyetine ulaşmak için gerekli uzun etkili enjektabl risperidon ve XEPLION dozları
Daha önceki uzun etkili enjektabl risperidon dozu	XEPLION Enjeksiyonu
2 haftada bir 25 mg	Ayda bir 50 mg
2 haftada bir 37,5 mg	Ayda bir 75 mg
2 haftada bir 50 mg	Ayda bir 100 mg

Önceki antipsikotik ilaçların sonlandırılması, doğru reçeteleme bilgileri ile uyumlu olarak yapılmalıdır. XEPLION kullanımı sonlandırılacaksa, uzatılmış salım özelliği göz önünealınmalıdır. Diğer antipsikotik ilaçların kullanımında önerildiği gibi devam edenekstrapiramidal semptomlar (EPS) için ilaç gereksinimi periyodik olarak yenidendeğerlendirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

• XEPLION, böbrek yetmezliği olan hastalarda sistematik olarak incelenmemiştir (Bkz.Bölüm 5.2). Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi >50 - <80ml/dak.), XEPLION'un önerilen başlangıç dozu, tedavinin birinci gününde 100 mg vebir hafta sonra 75 mg'dır (her ikisi de deltoid kas içine uygulanır). Hastanıntolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre önerilen aylık idame dozu 25 mg ila 100 mgaralığında 50 mg'dır.

• Orta derece veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak.)XEPLION önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

• Oral paliperidon ile yapılan çalışmaya göre hafif veya orta derece karaciğer yetmezliğiolan hastalarda, doz ayarlaması gerekli değildir.

• Paliperidon, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Bu hastalardadikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

6

Pediyatrik popülasyon:

XEPLION'un çocuklarda ve 18 yaşın altındaki hastalarda güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

XEPLION'un etkililiği ve güvenililiği 65 yaş üstü hastalarda incelenmemiştir.

Genel olarak, böbrek fonksiyonu normal olan yaşlı hastalarda, XEPLION'un önerilen dozu, böbrek fonksiyonu normal olan genç erişkin hastalarda önerilen dozla aynıdır. Yaşlı hastalardaböbrek fonksiyonları azalabileceğinden, böbrek fonksiyonunun durumuna göre doz ayarlamasıgerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Diğer

XEPLION için cinsiyet, ırk veya sigara kullanımına bağlı olarak doz ayarlaması yapılması önerilmez (Gebe kadınlar ve emziren anneler için Bkz. Bölüm 4.6).

4.3. Kontrendikasyonlar

Paliperidon palmitat veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1).

Paliperidon, risperidonun aktif bir metaboliti olduğu için XEPLION risperidona karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Akut ajitasyon veya ciddi psikotik rahatsızlığı olan hastalarda kullanımı

XEPLION akut ajitasyon veya ciddi psikotik rahatsızlığı yönetmek için acil semptom kontrolü sağlanana kadar kullanılmamalıdır.

QT Aralığı

Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan veya ailesinde QT uzama öyküsü olan hastalarda ve QT aralığını uzattığı düşünülen diğer ilaçlar ile birliktekullanılacağı durumlarda, XEPLION reçetelenirken dikkatli olunmalıdır. ¹

Nöroleptik malign sendrom

Hipertermi, kas rijiditesi, otonomik instabilite, bilinç değişikliği ve serum kreatinin fosfokinaz seviyelerinde yükselme ile karakterize olan nöroleptik malign sendrom'un (NMS), paliperidonile oluştuğu bildirilmiştir. Ek klinik belirtiler arasında miyoglobülinüri (rabdomiyoliz) ve akutböbrek yetmezliği de bulunabilir. Eğer bir hastada NMS işaret eden bulgu ve semptomlargelişirse, paliperidon kesilmelidir.

Tardif Diskinezi/ ekstrapiramidal semptomlar

Dopamin reseptör antagonisti özelliğine sahip ilaçlar, özellikle dil ve/veya yüzde, ritmik, istem dışı hareketlerle karakterize olan tardif diskinezinin indüksiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Eğertardif diskinezinin bulgu ve semptomları ortaya çıkarsa, XEPLION da dahil olmak üzere tümantipsikotik ilaçların kesilmesi değerlendirilmelidir.

Psikostimulanlarla (örneğin metilfenidat) paliperidonu birlikte kullanan hastalarda, ilaçlardan birini veya her ikisini ayarlarken ekstrapiramidal semptomlar ortaya çıkabileceği için dikkatliolunmalıdır. Stimulan tedavisinin kademeli olarak kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm. 4.5)

Lökopeni, Nötropeni ve Agranülositoz

XEPLION'la lökopeni, nötropeni ve agranülositoz olayları bildirilmiştir. Pazarlama sonrası izlemde agranülositoz çok nadiren (<1/10.000 hasta) bildirilmiştir.

Klinik olarak anlamlı düzeyde düşük beyaz kan hücresi (WBC) sayımı veya ilaçla tetiklenmiş lökopeni/nötropeni öyküsüne sahip hastalar tedavinin ilk birkaç ayı boyunca izlenmeli ve ortadabaşka nedensel faktörler yokken WBC'de klinik olarak anlamlı bir düşüşe yönelik ilk belirtideXEPLION kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Klinik olarak anlamlı nötropenisi olan hastalar ateş veya diğer enfeksiyon semptomları veya belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve bu tür semptomlar veya belirtilerin ortaya çıkmasıhalinde derhal tedavi edilmelidir. Şiddetli nötropenisi olan hastalar (mutlak nötrofil sayımı <1X 10²/L) XEPLION kullanımına son vermeli ve iyileşene kadar WBC düzeylerini takipettirmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Daha önceden oral risperidon veya oral paliperidon ile tolere edilmiş hastalardaki anafilaktik reaksiyonlar pazarlama sonrası deneyim süresince nadiren rapor edilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.1 ve4.8). ³

Eğer anafilaktik reaksiyon meydana gelirse, XEPLION kullanımı kesilir, klinik olarak uygun şekilde genel destekleyici önlemler başlatılır ve belirti ve semptomlar kayboluncaya dek hastaizlenir.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus

Hiperglisemi, diabetes mellitus ve diabetik koma ve ketoasidoz dahil olmak üzere önceden var olan diyabetin kötüleşmesi paliperidon tedavisi sırasında bildirilmiştir. Uygun klinik izlem,kullanılan antipsikotik kılavuz kurallarına uygun olarak tavsiye edilebilir. XEPLION ile tedaviedilen hastalarda hiperglisemi semptomları (örneğin polidipsi, poliüri, iştah ve halsizlik gibi)izlenmelidir ve diyabet hastaları glikoz kontrolünün kötüleşmesi açısından düzenli olarakizlenmelidir.

Prolaktine bağlı tümörü olan hastalarda kullanım

Doku kültürü çalışmaları meme tümörlerinde hücre büyümesinin prolaktin tarafından stimule edilebileceğini belirtmektedir. Klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda antipsikotik kullanımı ileilişkisi açık bir şekilde gösterilememiş olsa da, ilgili tıbbi öyküsü olan hastalarda dikkatliolunması önerilmektedir. Paliperidon prolaktine bağlı önceden var olan tümörü olan hastalardadikkatli kullanılmalıdır.

Kilo alma

XEPLION kullanımıyla birlikte belirgin kilo alımı gözlenmiştir. Kilo düzenli olarak izlenmelidir.

Ortostatik hipotansiyon

Paliperidon, alfa-blokör aktivitesinden dolayı bazı hastalarda ortostatik hipotansiyonu indükleyebilir. Oral paliperidon uzatılmış salımlı tablet (INVEGA 3 mg, 6 mg, 9 mg ve 12 mg)ile yapılan plasebo kontrollü, 6 haftalık, sabit dozlu üç çalışmanın birleştirilmiş verilerine göre,plasebo ile tedavi edilen deneklerin %0,8'ine karşılık oral paliperidon ile tedavi edilendeneklerin ⁰/o2,5'inde ortostatik hipotansiyon bildirilmiştir. XEPLION, bilinen kardiyovaskülerhastalığı olan hastalarda (örn.; kalp yetmezliği, miyokart infarktüsü veya iskemi, iletianormallikleri), serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona neden olabilecek durumlarda(örn.; dehidratasyon ve hipovolemi) dikkatli kullanılmalıdır. ²

Nöbetler

XEPLION, nöbet öyküsü olan hastalarda veya nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren diğer koşulların bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Paliperidonun plazma konsantrasyonu, böbrek yetmezliği olan hastalarda artmıştır ve bu nedenle hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir. Orta dereceveya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak.) XEPLIONönerilmez (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) herhangi bir veri mevcut değildir. Paliperidon, bu tür hastalarda kullanılıyorsa dikkatli olunması önerilir.

Demansı olan yaşlı hastalarKonvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

XEPLION demansı olan yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. İnme için risk farktörlü demansı olan yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Aşağıda değinilen risperidon tecrübesi paliperidon için de düşünülebilir.

- Genel mortalite

17 kontrollü klinik çalışmanın meta-analizinde, risperidon, aripiprazol, olanzapin ve ketiapin dahil olmak üzere diğer atipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen ve demansı olan yaşlıhastalarda, mortalite riski plaseboya kıyasla artmıştır. Risperidon ile tedavi edilen hastalarda,plasebo için %3,1 olan mortalite %4 olmuştur.

- Serebrovasküler advers olaylar

Randomize plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, risperidon, aripiprazol ve olanzapin gibi bazı atipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen demanslı yaşlı hastalarda serebrovasküler adversolaylarda yaklaşık 3 kat artmış risk görülmüştür. Bu artmış riskin mekanizmasıbilinmemektedir. ⁴

- Venöz tromboembolik olay

Antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olaylar (VTE) bildirilmiştir. Antipsikotik ilaç tedavisi gören hastalarda çoğunlukla kazanılmış VTE risk faktörleri bulunduğu için, VTE içintüm olası risk faktörleri, XEPLION ile tedaviden önce ve tedavi süresince tanımlanmalı vekoruyucu önlemler alınmalıdır.

- Parkinson Hastalığı ve Lewy Cisimcikli Demans

Parkinson hastalığı veya Lewy cisimcikli demanslı hastalara XEPLION da dahil olmak üzere antipsikotik ilaçlar reçete edilirken doktorlar yarar risk değerlendirmesi yapmalıdır; çünkü heriki hasta grubunda da, antipsikotik ilaçlara karşı duyarlılığın artmış olması ile birlikteNöroleptik Malign Sendrom riski artmış olabilir. Bu artmış duyarlılığın belirtileri,ekstrapiramidal semptomlara ek olarak konfüzyon, obtundasyon, sık düşmeler ile birliktepostural instabilite olabilir.

- Priapizm

Alfa-adrenerjik blokör etkileri olan antipsikotik ilaçların (risperidon dahil), priapizmi indüklediği bildirilmiştir. Pazarlama sonrası izlemde risperidonun aktif metaboliti olanpaliperidon ile priapizm bildirilmiştir. Hastalar, priapizmin 4 saat içinde düzelmemesidurumunda acil tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

- Vücut ısısının kontrolü

Vücudun iç vücut ısısını düşürme yeteneğinin bozulması, antipsikotik ilaçlara bağlanmıştır. Aşırı egzersiz yapmak, aşırı sıcağa maruziyet, antikolinerjik aktivitesi olan ilaçların eş zamanlıuygulanması veya dehidratasyon bulunması gibi iç vücut ısısında yükselmeye katkıdabulunabilecek koşulları olan hastalara XEPLION reçete edilirken dikkatli olunması önerilir.

- Antiemetik etki

Paliperidon ile yapılan klinik öncesi çalışmalarda, antiemetik etki gözlenmiştir. Bu etki, eğer insanlarda oluşursa, bağırsak tıkanması, Reye sendromu ve beyin tümörü gibi durumları veyabelli ilaçların aşırı doz bulgu ve semptomlarını maskeleyebilir.

- Uyku apnesi sendromu

XEPLION kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi ⁵riski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda XEPLION kullanılırken dikkatliolunmalıdır.

- Uygulama

XEPLION'un kan damarı içine kaza ile enjekte edilmesinin önlenmesi için dikkatli olunmalıdır.

- Intraoperatif Floppy Iris Sendrom

XEPLION gibi alfa1 adrenerjik antagonist etkili ilaçlarla tedavi edilen hastalarda, katarakt ameliyatı sırasında Intraoperatif Floppy Iris Sendromu ( IFIS) gözlenmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8)

IFIS operasyon sırasında ve sonrasında göz komplikasyonları riskini artırabilir. Göz cerrahları, ameliyat öncesinde hastanın alfa1 adrenerjik antagonist etkili ilaçları halen veya öncedenkullanıp kullanmadığını bilmelidir. Katarakt cerrahi öncesinde, alfa1 adrenerjik blokörtedavisini durdurmanın potansiyel yararı incelenmemiştir ve antipsikotik tedaviyi durdurmariskiyle karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

XEPLION her ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Sodyuma bağlı herhangi bir etki gözlenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

XEPLION'un QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar, örn.; sınıf IA antiaritmikler (örn.; kinidin, disopramid) ve sınıf III antiaritmikler (örn.; amiodaron, sotalol), bazı antihistaminikler, bazıdiğer antipsikotik ilaçlar ve bazı antimalaryaller (örn.; meflokin) ile birlikte reçete ederkendikkatli olunması önerilir. Bu liste gösterge niteliğindedir ve ayrıntılı değildir.

XEPLION'un diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Paliperidonun, sitokrom P-450 izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile klinik açıdan önemli farmakokinetik etkileşimlere neden olması beklenmemektedir.

Paliperidonun santral sinir sistemi üzerindeki primer etkileri ele alındığında (Bkz. Bölüm 4.8), XEPLION diğer santral etkili ilaçlar, örn.; anksiyolitikler, antipsikotiklerin çoğu, hipnotikler,opiatlar, vb. veya alkol ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

Paliperidon, levodopa ve diğer dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir. Bu kombinasyonun gerekli olduğuna karar verilirse, özellikle son evre Parkinson hastalığında herbir tedaviye ilişkin en düşük etkili doz reçete edilmelidir. ⁶

Ortostatik hipotansiyonu indükleme potansiyeli nedeni ile (Bkz. Bölüm 4.4), XEPLION bu potansiyele sahip olan diğer terapötik ilaçlar, örn.; diğer antipsikotik ilaçlar, trisiklikler ilebirlikte uygulandığı zaman aditif etki gözlenebilir.

Paliperidon nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer ilaçlar ile birlikte kombine edilirse dikkatli olunması önerilir (yani fenotiyazinler veya butirofenonlar, trisiklikler veya selektif serotoningerialım inhibitörleri (SSRI), tramadol, meflokin, vb.).

Kararlı durumdaki oral uzatılmış salımlı paliperidon tabletlerin (günde bir kez 12 mg) uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletlerle (günde bir kez 500 mg ila 2000 mg) eşzamanlı olarakuygulanması, valproatın kararlı durum farmakokinetiğini etkilememiştir.

XEPLION ve lityum arasında etkileşim çalışması yapılmamıştır fakat farmakokinetik etkileşim olası değildir.

Diğer ilaçların XEPLION'u etkileme potansiyelleri

In vitroin vitroin vivo

bulgular yoktur.

Oral paliperidonun güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetinle birlikte uygulanması sonucu paliperidonun farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan belirgin bir etki gözlenmemiştir.

Günde bir kere uygulanan uzatılmış salımlı oral paliperidonun günde iki kere 200 mg karbamazepin ile birlikte uygulanması, paliperidonun ortalama kararlı durum Cmaks ve EAAdeğerlerinde yaklaşık olarak %37 oranında bir düşüşe neden olmuştur. Bu düşüş, büyük ölçüde,karbamazepin tarafından renal P-gp'nin indüklenmesinin bir sonucu olarak paliperidonun renalklerensinde %35 oranında artışa bağlıdır. Karbamazepinin eş zamanlı olarak uygulanmasıesnasında, idrarla değişmeden atılan ilaç miktarında minör bir azalma, paliperidonun CYPmetabolizması veya biyoyararlanımı üzerinde düşük derecede etki olduğunudüşündürmektedir. Karbamazepin dozu yükseldikçe paliperidonun plazma konsantrasyonudaha fazla düşer. Karbamazepin kullanımına başlandığında XEPLION dozu yenidendeğerlendirilmeli ve gerekirse arttırılmalıdır. Bu durumun tersine, karbamazepin kullanımıkesildiğinde XEPLION dozu yeniden değerlendirilmeli ve gerekirse azaltılmalıdır.

12 mg oral uzatılmış salımlı paliperidon tabletin tekli bir dozunun, uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletlerle (günde bir kez iki 500 mg'lık tablet) eşzamanlı olarak uygulanması ⁷muhtemelen artmış oral absorpsiyonun bir sonucu olarak paliperidonun Cmaks ve EAA'sındayaklaşık %50'lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sistemik klerenste herhangi bir etkigözlenmediğinden, uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletler ve XEPLION'unintramüsküler enjeksiyonu arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim beklenmemektedir. Buetkileşim XEPLION ile çalışılmamıştır.

XEPLION'un risperidon veya oral paliperidon ile birlikte kullanımı

Paliperidon risperidonun majör aktif metaboliti olduğundan, XEPLION ile risperidon veya oral paliperidon uzun süre için eş zamanlı kullanılacağı zaman dikkatli olunmalıdır. XEPLION 'undiğer antipsikotikler ile birlikte kullanımı ile ilgili güvenlilik bilgileri sınırlıdır.

XEPLION'nun psikostimülanlarla birlikte kullanımı

Psikostimülanların (örn., Metilfenidat) paliperidon ile birlikte kullanımı, tedavilerin birinde ya da her ikisinde de değişiklik yapıldığında ekstrapiramidal semptomlara yol açabilir (bkz. Bölüm4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

XEPLION'un çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kontrasepsiyon gerekliliğine işaret edecek yeterli bilgi mevcut değildir.

Gebelik dönemi

XEPLION'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

İntramüsküler enjekte edilen paliperidon palmitat veya oral uygulanan paliperidon hayvan çalışmalarında teratojen bulunmamıştır. ama diğer üreme toksisitesi türleri görülmüştür (bkz.Bölüm 5.3).

14

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara (paliperidon da dahil) maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidalişaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından riskaltındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuvardistres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu nedenle yeni doğanlar dikkatleizlenmelidir. XEPLION, kesin gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Paliperidon terapötik dozda emziren kadınlara uygulandığı takdirde anne sütüne geçtiği için bebek üzerine etkileri muhtemeldir.

XEPLION emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Non-klinik çalışmalarda ilgili herhangi bir etki gözlenmemiştir. Fakat üreme toksitesinin diğer tipleri görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Paliperidonun sedasyon, somnolans, senkop ve bulanık görme gibi potansiyel görsel ve sinir sistemi üzerindeki etkilerinden dolayı araç ve makine kullanımı üzerinde hafif veya ortaderecede etkiye sahiptir. (Bkz. Bölüm 4.8) Bu nedenle hastalar, XEPLION'a karşı bireyselduyarlılıkları bilinene kadar araç veya makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler) insomnia, baş ağrısı, anksiyete, kilo alımı, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, parkinson, ajitasyon, somnolans/sedasyon, akatizi, bulantı, konstipasyon, sersemlik, kas iskelet sistemi ağrıları, tremor,abdominal ağrı, yorgunluk, distoni, kusma, üst solunum yolu enfeksiyonu, diyare vetaşikardidir. Bu advers ilaç reaksiyonları arasından akatizi ve sedasyon/ somnolans dozla ilişkiliolarak ortaya çıkmaktadır.

Aşağıda verilen tüm ADR'ler klinik çalışmalarda paliperidon palmitat ile tedavi edilen hastalardan bildirilen reaksiyonlardır. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

15

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ile <1/100); seyrek (>1/10,000 ile <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Sistem Organ Sınıfı	Advers İlaç Reaksiyonları
	Sıklık
	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Bilinmiyora
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yoluenfeksiyonu, griP	Pnömoni, bronşit, solunum sistemienfeksiyonu,sinüzit, sistit,kulak enfeksiyonu, tonsillit,tırnakmantarı, selülit	Göz enfeksiyonu, akarodermatit,deri altı apsesi
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Beyaz kan hücresi sayısında azalma,trombositopeni,anemi	Nötropeni, eozinofilsayısında artma	Agranülositoz
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Hipersensitivite		Anafilaktik reaksiyon
Endokrin hastalıkları		Hiperprolak- tinemib		Uygunsuz antidiüretik hormon salgılama , idrarda glukoz bulunması
Metabolizma ve beslenmehastalıkları		Hiperglisemi, kilo alımı, kilo kaybı,iştah kaybı	Diabetes mellitusd, hiperinsülinemi, iştah artışı, anoreksi,kan trigliserid düzeyinde yükselme, kan kolesterol düzeyinde yükselme	Diyabetik ketoasidoz, hipoglisemi, polidipsi,	Su intoksikasyonu

16

Psikiyatrik hastalıklar	İnsomniae	Ajitasyon, depresyon, anksiyete	Kabus, mani, libido azalması,sinirlilik, uykubozuklukları	Katatoni, konfüzyonal durum, uyurgezerlik, duyguda küntleşme, orgazm olamama	uyku ile ilişkili yeme bozukluğu
Sinir sistemi hastalıkları		Distonic, parkinsonizm c, akatizic, diskinezic, tremor, sersemlik, somnolans/ sedasyon, baş ağrısı	Tardif diskinezi, senkop, psikomotor hiperaktivite, postural sersemlik, dikkat bozukluğu,disartri, disguzi,hipoestezi,parestezi	Nöroleptik malign sendrom,serebral iskemi,uyaranlara yanıtvermeme, bilinçkaybı, depresebilinç düzeyi,konvülsiyone,dengebozukluğu,anormalkoordinasyon	Diyabetik koma, baştitremesi
Göz hastalıkları			Bulanık görme, konjunktivit, gözkuruluğu	Glokom , göz hareket bozukluğu, göz kayması,fotofobi, gözyaşarmasındaartma, okülerhiperemi	Intraoperatif gevşek (floppy ) iris sendromu
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo, kulak çınlaması, kulakağrısı
Kardiyak hastalıklar		Taşikardi	Atrioventriküler blok, iletimbozukluğu,elektrokardiyogramda QT uzaması,postural ortostatiktaşikardisendromu,bradikardi,normal olmayanelektrokardiyog-ram, palpitasyonlar	Atriyal fibrilasyon,sinüs aritmi

17

Vasküler hastalıklar		Hipertansi yon	Ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon	Venöz tromboz, kızarma	Akciğer embolisie ,iskemie
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar		Öksürük, burun tıkanıklığı	Dispne, solunum sistemi tıkanıklığı, hırıltılı solunum, faringolaringeal ağrı, burun kanaması	Uyku apnesi sendromu,pulmonertıkanıklık, raller	Hiperventilas-yon, pnömoni aspirasyon,disfoni
Gastrointesti-nal hastalıklar		Abdominal ağrı, kusma, bulantı, konstipasyon, diyare, dispepsi, diş ağrısı	Abdominal rahatsızlık,gastroenterit,yutma güçlüğü,ağız kuruluğu,midede veyabağırsakta gazbirikimi	Pankreatit, şişmiş dil, fekalenkontinans,fekalom, dudakiltihabı	Bağırsak tıkanıklığı, ileus
Hepato-bilier hastalıklar		Transaminaz artışı	Gama- glutamiltransferaz artışı, hepatikenzim artışı		Sarılık
Deri ve deri altı dokuhastalıkları			Ürtiker, kaşıntı, döküntü, alopesi,egzama, kuru cilt,eritem, akne	İlaç döküntüsü,- hiperkeratozis, kepek	Stevens- Johnson sendromu / toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, deride renk değişikliği, seboreik dermatit
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları		Kas-iskelet ağrısı, sırtağrısı, artralji	Kan kreatin fosfokinazdüzeyinde artış,duruş anormalliği,kas spazmları,eklem sertliği, kaszayıflığı, boyunağrısı	Rabdomiyoliz, eklem şişliği,	Duruş anomalisi
Böbrek ve idrar yoluhastalıkları			İdrar tutamama, pollaküri, dizüri	İdrar retansiyonu

18

Gebelik, pueperiyumdurumları veperinatalhastalıkları Neonatal ilaç yoksunluksendromu (BkzBölüm 4.6) Üreme sistemi ve memehastalıkları Amenore, galaktore Erektil disfonksiyon, boşalma bozukluğu, menstrual bozukluke, jinekomasti, seksüel disfonksiyon, meme ağrısı Meme rahatsızlığı, meme dolgunluğu, meme büyümesi, vajinal akıntı Priapizm Genel bozukluklar ve uygulamabölgesineilişkinhastalıklar Yüksek ateş, asteni, yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde reaksiyon Yüzde ödem, ödeme, vücutsıcaklığında artış,anormal yürüme,göğüs ağrısı,göğüste rahatsızlık hissi, kırıklık, indürasyon Hipotermi, titreme, susuzluk, ilaç yoksunluk sendromu, enjeksiyon yerinde apse, enjeksiyon bölgesinde selülit, enjeksiyon bölgesinde kist, enjeksiyon bölgesinde hematom Vücut sıcaklığında azalma,enjeksi yon yerinde nekroz, enjeksiyon yerinde ülser Yaralanma, zehirlenme veprosedürelkomplikasyonlar Düşme

aAdvers reaksiyonların paliperidon palmitat klinik çalışmalarında gözlenmemesi sebebiyle bu

reaksiyonların sıklığı "bilinmiyor” şeklinde belirtiliyor. Bu advers reaksiyonlar ya spontane pazarlama sonrası raporlardan kaynaklanıyor ve sıklığı belirlenemedi, ya da risperidon(herhangi bir formülasyon) veya oral paliperidon klinik deney verilerinden ve/veya pazarlamasonrası raporlardan kaynaklanıyor.

^b Aşağıda 'Hiperprolaktinemi' bakınız.

^cAşağıda 'Ekstrapiramidal semptomlar' bakınız.

19

^dPlasebo-kontrollü çalışmalarda, XEPLION ile tedavi edilen kişilerde diyabet, plasebo grubunda %0,39 oran ile karşılaştırılırsa %0,32 oranında bildirilmiştir. Tüm klinikçalışmalardan elde edilen toplam insidans paliperidon palmitat ile tedavi edilen kişilerde % 0,65olmuştur.

^eİnsomnia: Uykuyu başlatma, sürdürme güçlüğü, konvülziyon: grand mal konvülziyon; Ödem: genel ödem, periferal ödem, gode bırakan ödem. Adet bozukluğu: adet gecikmesi, düzensizadet, oligomenore

Risperidon formülasyonları ile belirlenen istenmeyen etkiler:

Paliperidon risperidonun aktif metabolitidir; bu nedenle bu bileşiklerin (oral ve enjektabl formülasyonların ikisi de dahil olmak üzere) advers etki profilleri birbiri ile ilişkilidir.

Seçilen advers etkilerin açıklanması

Anafilaktik reaksiyon

Nadiren, XEPLION ile enjeksiyondan sonra anafilaktik reaksiyon vakaları, daha önce oral risperidon veya paliperidonu tolere etmiş hastalarda pazarlama sonrası deneyim sırasındabildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Enjeksiyon yerinde reaksiyonlar

Enjeksiyon bölgesinde en sık bildirilen advers etki ağrıdır. Bu reaksiyonların çoğu hafif ila orta şiddettedir. XEPLION ile bütün faz 2 ve faz 3 klinik çalışmalarında, enjeksiyon bölgesiağrısının bireysel algısı zamanla sıklık ve yoğunluğu azaltmayı amaçlayan görsel analogskalada değerlendirmiştir. Deltoid enjeksiyonlar gluteal enjeksiyonlara oranla biraz daha fazlaağrılı olarak algılanmıştır. Diğer enjeksiyon bölgesi reaksiyonları çoğunlukla hafifyoğunluktadır ve enjeksiyon bölgesinde sertleşme (yaygın), kaşıntı (yaygın olmayan) venodüller (seyrek) olarak tanımlanmıştır.

Ekstrapiramidal semptomlar (EPS)

EPS belirtilen semptomların bir arada olduğu toplu analizin sonucudur. Bunlar, parkinsonizm (tükrük hipersekresyonu, kas-iskelet sertliği, parkinsonizm, salya artışı, dişliçark bulgusu,bradikinezi, hipokinezi, maskeli yüz, kas gerginliği, akinezi, ense sertliği, kas sertliği,parkinson yürüyüşü, anormal glabellar refleks, parkinsona özgü istirahat tremoru), akatizi(akatizi, huzursuzluk, hiperkinezi, ve huzursuz bacak sendromu), diskinezi (diskinezi, kasçekilmesi, koreoatetoz, atetoz ve kas seyirmesi), distoni (distoni, hipertoni, tortikollis, istemsiz

20

kas kasılmaları, kas kontraktürü, blefarospazm, okülojiri, dil felci, yüz spazmı, laringospazm, miyotoni, opistotonus, orofaringeal spazm, plörototonus, dil spazmı ve trismus) ve tremordur.Semptomların geniş bir spektrumunun, mutlak bir ekstrapiramidal kökene sahip olmadığınadikkat edilmelidir.

Kilo alma

150 mg'lık başlangıç dozunun kullanıldığı 13 haftalık çalışmada, vücut ağırlığının %7'si ve daha fazla kilo alma kriterini karşılayan bireylerin oranları, XEPLION gruplarında plasebogrubuna göre daha yüksek orandadır. %7 ve daha fazla anormal kilo alımı olan denek oranı,dozla ilişkili bir eğilim göstermiştir ve insidans oranı plasebo grubunda %5 iken; XEPLION 25mg, 100 mg ve 150 mg gruplarında plasebo ile karşılaştırmalı olarak sırasıyla %6, %8 ve %13bulunmuştur.

Uzun dönemde nüksü önleme çalışmasının 33 haftalık açık etiketli geçiş/idame dönemi esnasında, XEPLION ile tedavi edilen deneklerin %12'si bu kritere uymuştur (çift-kör fazındanson noktaya kadar >%7 kilo artışı); açık etiketli başlangıca göre ortalama (SD) ağırlıkdeğişikliği +0.7 (4,79) kg olmuştur.

Hiperprolaktinemi

XEPLION alan deneklerde her iki cinsiyette de, serum prolaktin düzeyinde ortalama artışlar gözlenmiştir. Prolaktin düzeylerinde artışı düşündürebilecek advers olaylar (örn.; amenore,galaktore, jinekomasti, menstrüal bozukluklar) genel olarak deneklerin %1'inden azındabildirilmiştir.

Sınıf etkileri

Antipsikotik ilaçların kullanılması sonucunda QT uzaması, ventriküler aritmiler (ventriküler fibrilasyon, ventriküler taşikardi), ani beklenmedik ölüm, kardiyak arrest ve Torsades depointes görülebilir.

Pulmoner embolizm ve derin ven trombozu vakaları da dahil olmak üzere, antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olay bildirilmiştir (sıklık bilinmemektedir).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

21

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr.[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Genellikle, beklenen bulgu ve semptomlar paliperidonun bilinen farmakolojik etkilerinin artması şeklindedir. Bunlar, uyuşukluk ve sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon, QT uzaması veekstrapiramidal semptomlardır. Torsade de pointes ve ventriküler fibrilasyon, oral paliperidonile doz aşımı ayarında rapor edilmiştir. Akut doz aşımı durumunda, birden fazla ilaç ihtimalidüşünülmelidir.

Tedavi gereksinimleri ve iyileşme değerlendirilirken XEPLION'un uzatılmış salım özelliği ve paliperidonun uzun yarılanma ömrü göz önünde tutulmalıdır. Paliperidonun spesifik birantidotu yoktur. Genel destekleyici önlemler uygulanmalıdır. Hava yolu açık tutulmalı,korunmalı ve yeterli oksijenasyon, ventilasyon sağlanmalıdır. Kardiyovasküler izlemeyehemen başlanmalı ve olası aritmiler için sürekli elektrokardiyografik izleme yapılmalıdır.Hipotansiyon ve dolaşım kollapsı, intravenöz sıvı ve/veya sempatomimetik ilaçlar gibi uygunönlemlerle tedavi edilmelidir. Ciddi ekstrapiramidal semptomların varlığında antikolinerjikilaçlar uygulanmalıdır. Hasta iyileşene kadar yakın denetim ve gözlem sürdürülmelidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX13

XEPLION paliperidonun (+)- ve (-)- rasemik karışımını içerir.

Etki mekanizması:

Farmakolojik özellikleri geleneksel nöroleptiklerden farklı olan paliperidon, monoamin etkilerini selektif olarak bloke eden bir ajandır. Paliperidon, serotonerjik 5-HT2 vedopaminerjik D2 reseptörlerine güçlü bir şekilde bağlanır. Paliperidon, aynı zamanda alfa-1adrenerjik reseptörlerin ve daha az alfa-2 adrenerjik reseptörlerin ve Hı histaminerjik

22

reseptörlerin antagonisti olarak etki eder. (+)- ve (-)- paliperidon enantiyomerlerinin farmakolojik aktivitesi, kalitatif ve kantitatif olarak benzerdir.

Paliperidon kolinerjik reseptörlere bağlanmaz. Şizofreninin pozitif semptomlarını hafiflettiğine inanılan paliperidon güçlü bir D2-antagonist olsa da geleneksel nöroleptiklerden daha az motorfonksiyonlarını azaltır ve daha az katalepsiye neden olur. Baskın santral serotonin antagonizma,paliperidonun ekstrapiramidal yan etki oluşturma eğilimini azaltabilir.

Klinik EtkililikŞizofreninin akut tedavisi

XEPLION'un şizofreninin akut tedavisinde etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan akut nüks gelişmiş yatan erişkin hastalarda yapılan kısa süreli (biri 9 haftalık ve üçü13 haftalık) çift-kör, randomize, plasebo kontrollü, sabit dozlu dört çalışmadadeğerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda I XEPLION'un sabit dozları, 9 haftalık çalışmada 1. , 8.ve 36. günlerde ve 13 haftalık çalışmalarda ek olarak 64. günde verilmiştir. XEPLION ile akutşizofreni tedavisi sırasında oral antipsikotik takviyesine ihtiyaç olmamıştır. Primer etkinlik bitişnoktası, toplam skorların aşağıda tabloda gösterildiği Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçekleri(PANSS) azalması olarak tanımlanır.

PANSS, pozitif semptomları, negatif semptomları, dağınık düşünceleri, kontrol edilemeyen saldırganlık/heyecan ve anksiyete/depresyonu değerlendirmek için beş faktörden oluşan valideedilmiş çok maddeli bir ölçektir. Fonksiyon, Kişisel ve Sosyal Performans (PSP) ölçeğikullanılarak değerlendirilmiştir. PSP, sosyal olarak yararlı aktivite alanlarında 4 etkide kişiselve sosyal fonksiyonu ölçen ve klinisyenin derecelendirdiği valide edilmiş bir ölçektir: Faydalısosyal aktiviteler (iş ve çalışma), kişisel ve sosyal ilişkiler, kendi kendine bakım ve rahatsızedici ve agresif davranışlar.

XEPLION'un üç sabit dozunu (başlangıçta 150 mg'lık deltoid enjeksiyon ve bunu takiben 25 mg/4 hafta, 100 mg/4 hafta veya 150 mg/4 hafta şeklinde 3 gluteal veya deltoid doz) plaseboile karşılaştıran 13 haftalık çalışmada (n=636), XEPLION'un üç dozu da, PANSS toplampuanını düzeltmek açısından plaseboya göre üstün bulunmuştur. Bu çalışmada, hem 100 mg/4hafta hem de 150 mg/4 haftalık tedavi grupları PSP puanı açısından plaseboya göre istatistikselolarak anlamlı üstünlük göstermişken, 25 mg/4 haftalık tedavi grubu üstünlük göstermemiştir.Bu bulgular, tedavi süresi boyunca etkililiği ve PANSS'de düzelmeyi desteklemektedir ve

23

dördüncü gün kadar erken dönemde gözlenmiştir. Sekizinci günde ise 25 mg ve 150 mg'lık XEPLION gruplarında plaseboya göre anlamlı farklılık gözlenmiştir.

Diğer çalışmaların sonuçları XEPLION lehine istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar vermiştir; 50 mg doz ile yapılan bir çalışma hariç (aşağıdaki tabloya bakınız).

Şizofreni için Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) Toplam Skor - Ana hattan son noktaya değişim- Araştırmalar R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-
3004 ve R092670-PSY-3007: Primer Etkinlik Analiz
	Placebo	25 mg	50 mg	100 mg	150 mg
R092670-PSY-3007*	C\ o	n=155		n=161	n=160
Temel baseline	86,8	86,9 (11,99)		86,2 ( 10,77 )	88,4 ( 11,70 )
Temel değişiklik P-değeri(placeboya göre)	(10,,31)-2,9 (19,26)	-8,0 ( 19,90) 0,034		-11,6 ( 17,63) <0, 001	-13,2 ( 18,48) < 0,001
R092670-PSY-3003	n=132		n=93	n=94	n=30
Temel baseline	92,4 ( 12,55)		89,9 (10,78)	90,1 (11,66)	92,2(11,72)
Temel değişiklik	-4,1 ( 21,01)		-7,9 ( 18,71)	-11,00 (19,06)	-5,5( 19,78)
P-değeri			0,193	0,019
(placeboya göre)
R092670-PSY-3004	n=125	n=129	n=128	n=131
Temel baseline	90,7 (12,22)	90,7 (12,25)	91,2 (12,02)	90,8(11,70)
Temel değişiklik	-7,0 (20,07)	-13,6 (21,45)	-13,2 (20,14)	-16,1 ( 20,36)
P-değeri		0,015	0,017	<0,001
(placeboya göre)
R092670-SCH-201	n=66		n=63	n=68
Temel baseline	87,8 (13,90)		88,0 ( 12,39)	85,2 (11,09)
Temel değişiklik	6,2( 18,25)		-5,2 ( 21,52)	-7,8 (19,40)
P-değeri			0,001	<0,0001
(placeboya göre)

24

* R092670-PSY-3007 çalışmsı için XEPLION tedavi grubundaki tüm deneklere belirlenen dozdan sonra takip eden ilk gün 150 mg başlangıç dozu verildi.

Not: Skorda negatif değişiklik gelişmeyi gösterir.

Semptom kontrolünü idame etmek ve şizofreni relapsını geciktirmek

XEPLION'un şizofrenide semptomatik kontrolü idame etmek ve şizofrenide relapsı geciktirme açısından etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan 849 yaşlı olmayan erişkingönüllüleri içeren uzun süreli çift-kör, plasebo kontrollü, esnek dozlu bir çalışmadabelirlenmiştir. Bu çalışma, 33 haftalık açık etiketli akut tedavi ve stabilizasyon fazı, randomize,plasebo kontrollü bir faz ve 52 haftalık açık etiketli uzatma dönemini içermiştir. Bu çalışmada,XEPLION dozları ayda bir defa uygulanan 25, 50, 75 ve 100 mg dozlarını içermiştir; 75 mgdozuna yalnızca 52 haftalık açık etiketli uzatmada izin verilmiştir. Hastalar, başlangıçta 9haftalık bir geçiş dönemi sırasında esnek dozlarda (25-100 mg) XEPLION almıştır. 24 haftalıkkoruma dönemine girmek için hastaların PANSS skorunun < 75 olması gerekmiştir. Dozlamaayarlamalarına yalnızca koruma döneminin ilk 12 haftasında izin verilmiştir. Değişkenuzunlukta çift-kör faz esnasında, stabilizasyon fazında aldıkları aynı XEPLION'un doz grubuna(ortanca süre 171 gün [aralıklar 1 gün-407 gün]) veya plasebo grubuna (ortalama süre 105 gün[aralıklar 8 gün-441 gün] toplam 410 hasta şizofreni semptomlarında nüks oluşana kadarrandomize olarak ayrılmıştır.

Plasebo ile karşılaştırıldığında XEPLION ile tedavi edilen hastalarda görülen belirgin relaps (p <0.0001, Şekil 1) zamanını uzatan etkinlik nedenleri için çalışma erken durduruldu. (risk oranı=4,32; %95 Cl: 2,4-7,7).

25

Randomizasyondan beri geçen süre (gün)

Şekil 1. Zamana karşı nüksü kıyaslayan Kaplan-Meier Grafiği - Ara Analizi (Tedaviyi amaçlayan analiz seti)

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için Bkz Bölüm 4.2

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Paliperidon palmitat paliperidonun ön ilacı olan bir palmitat esteridir. Sudaki çözünürlüğünün aşırı düşük olmasına bağlı olarak paliperidon palmitat, intramüsküler enjeksiyondan sonrapaliperidona hidroliz olmadan önce yavaşça çözünür ve sistemik dolaşıma absorbe olur. Tekbir intramüsküler enjeksiyonu takiben paliperidonun plazma konsantrasyonları, 13 günlükortalama tmaks süresi içinde yavaş yavaş yükselerek maksimum plazma konsantrasyonlarınayükselir. İlacın salınması, birinci gün kadar erken bir zamanda başlar ve 4 ay kadar sürer.

26

Deltoid kas içine tek doz intramüsküler enjeksiyonunu takiben (25 mg-150 mg), gluteal kas içine enjeksiyonla karşılaştırıldığında ortalama olarak %28 daha yüksek bir Cmaks gözlenmiştir.1. günde 150 mg ve 8. günde 100 mg'ın iki başlangıç deltoid intramüsküler enjeksiyonu,terapötik konsantrasyonlara hızla ulaşılmasına yardımcı olur. XEPLION'un salım profili ve dozrejimi, terapötik konsantrasyonların devam etmesini sağlamaktadır. 100 mg'lık XEPLIONdozu için ortalama kararlı durum doruk noktası: İki dalga arasındaki çukur oranı, glutealuygulamayı takiben 1.8 ve deltoid uygulamayı takiben 2.2 olmuştur. 25 mg-150 mg'lık dozaralığında XEPLION uygulamasını takiben paliperidonun görünen ortalama yarılanma ömrü25 ile 49 gün arasında değişmiştir.

XEPLION uygulanmasının ardından paliperidon palmitat mutlak biyoyararlanımı % 100'dür.

Paliperidon palmitat uygulamasını takiben paliperidonun (+) ve (-) enantiyomerleri birbirine dönüşür ve yaklaşık olarak 1.6-1.8'lik bir EAA (+)/(-) oranına ulaşır.

Dağılım:

Rasemik paliperidon plazma proteinine %74 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

1 mg hızlı salımlı ¹⁴C-paliperidonun tek bir oral dozunun uygulanmasından 1 hafta sonra, dozun %59'u idrarla değişmeden atılmıştır. Bu durum, paliperidonun karaciğerde ileri derecedemetabolize olmadığını göstermektedir. Hiçbirisi verilen dozun %6,5'inden fazlasınıkapsamayan

in vivoIn vitroin vivoin vitro

çalışmalar, paliperidonun, CYP1A2, CYP2A6,CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP3A5'i içeren sitokrom P450 izoenzimleritarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını büyük ölçüde inhibe etmediğinigöstermiştir.

27

In vitroIn vivo

veriler yoktur ve klinik ilişki bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %80'i idrarda ve %11'i feçeste bulunmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

XEPLION uygulamasını takiben toplam paliperidon maruziyeti, 25 mg-150 mg'lık doz aralığının üzerinde dozla orantılı olmuştur ve 50 mg'ı aşan dozlarda Cmaks için dozla-orantıdandüşüktür.

Uzun etkili paliperidon palmitat enjeksiyonu ile oral uzatılmış salımlı paliperidonun karşılaştırılması

XEPLION, paliperidonu ayda bir uygulamak üzere tasarlanmıştır. Uzatılmış salımlı oral paliperidon ise günde bir kere uygulanır. XEPLION'un başlangıç rejimi (1. gün/8. gündedeltoid kas içine 150 mg/100 mg), tedaviyi oral destek kullanmaksızın başlatırken kararlı durumpaliperidon konsantrasyonlarına hızla ulaşmak üzere tasarlanmıştır.

Genel olarak, XEPLION ile gözlenen genel başlangıç plazma düzeyleri, 6 mg-12 mg uzatılmış salımlı oral paliperidon ile gözlenen maruziyet sınırları içinde bulunmuştur. XEPLIONbaşlangıç rejiminin kullanılması, en düşük değerlerin görüldüğü doz öncesi günlerde bile (8.gün ve 36. gün) hastaların, 6 mg-12 mg uzatılmış salımlı oral paliperidonun bu maruziyetpenceresinde kalmalarını sağlamıştır. İki ürün arasındaki ortanca farmakokinetikprofillerindeki fark nedeni ile farmakokinetik özelliklerini direkt olarak karşılaştırılırkendikkatli olmak gerekir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Paliperidon, karaciğerde yaygın şekilde metabolize edilmemektedir. XEPLION, karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiş olmasına rağmen, hafif veya orta derece karaciğeryetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede karaciğer yetmezliğiolan (Child-Pugh sınıf B) hastalarda oral paliperidon ile yapılan bir çalışmada, serbestpaliperidonun plazma konsantrasyonu, sağlıklı deneklerle benzerdir. Paliperidon, ağır karaciğeryetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

28

Böbrek yetmezliği:

Değişik derecelerde böbrek yetmezliği olan deneklerde, tek bir oral 3 mg uzatılmış salımlı tablet paliperidon dozunun dağılımı incelenmiştir. Paliperidon eliminasyonu, azalan kreatininklerensi ile birlikte azalmıştır. Paliperidonun toplam klerensi, bozulmuş böbrek fonksiyonuolan hastalar arasında hafif böbrek yetmezliğinde (CrCl =50 - <80 ml/dak) ortalama %32, ortaböbrek yetmezliğinde (CrCl= 30 - <50 ml/dak) ortalama %64 ve ağır böbrek yetmezliğinde(CrCl=10 - <30 ml/dak) ortalama %71 azalmıştır. Bu durum sağlıklı deneklerlekarşılaştırıldığında, maruziyette (EAAinf) sırası ile 1,5, 2,6 ve 4,8 kat ortalama artışa denk düşer.Hafif böbrek yetmezliği olan deneklerde XEPLION ile sınırlı sayıda gözleme vefarmakokinetik simülasyonlara göre, azalan doz önerilir. (Bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılarda:

Popülasyon farmakokinetik analiz, yaşa bağlı farmakokinetik farklılık olduğuna dair kanıt göstermemiştir.

Vücut Kitle İndeksi ( VKİ) / Kilo

Paliperidon palmitat farmakokinetik çalışmaları, normal ağırlığa sahip hastalarla kıyaslandığında obez veya fazla kilolu hastalardaki paliperidon plazma konstantrasyonlarınınkısmen daha düşük olduğunu göstermiştir (%10-20).

Irk:

Oral paliperidon ile yapılan çalışmaların popülasyon farmakokinetiği analiz verileri, XEPLION uygulamasını takiben paliperidonun farmakokinetiğinde ırka bağlı farklılıkların kanıtınıgöstermemiştir.

Cinsiyet:

Erkekler ve kadınlar arasında klinik olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.

Sigara kullanım durumu:

İnsan karaciğer enzimleri kullanılan

in vitro

çalışmalar temel alınarak, paliperidon CYP1A2 için bir substrat değildir; dolayısıyla sigara kullanımının paliperidon farmakokinetiğine biretkisi olmamalıdır. Sigara kullanımının paliperidon farmakokinetiğine olan etkisi XEPLIONile çalışılmamıştır. Oral paliperidon uzatılmış salımlı tablet ile elde edilen verilere dayanarakpopülasyon farmakokinetik değerlendirmesi, sigara kullananlarda kullanmayanlara kıyasla

29

paliperidon için biraz daha düşük bir maruziyet göstermiştir. Farkın klinik ile ilişki olasılığı muhtemel değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji

Sıçan ve köpeklerde oral uygulanan ve intramüsküler olarak uygulanan paliperidon palmitat (1 aylık formülasyon) tekrarlanan-doz toksisitesi çalışmaları sedasyon ve meme bezlerinde,genital organlarda prolaktin aracılı etkiler gibi temel farmakolojik etkiler göstermiştir.Paliperidon palmitat ile tedavi edilen hayvanların intramüsküler enjeksiyon yerinde birenflamasyon reaksiyonu görülmüştür. Ara sıra apse oluşumu meydana gelmiştir.

Sıçanlarda ve insanlarda yaygın olarak paliperidona dönüştürülen oral risperidon ile sıçan üreme çalışmalarında, doğum ağırlığı ve yavruların hayatta kalması üzerinde advers etkilergörülmüştür. 150 mg tavsiye edilen maksimum dozda, insanda 4,1 kez maruz kalma seviyesinetekabül eden en yüksek doza kadar hamile farelere (160 mg / kg / gün) paliperidon palmitatınkas içi uygulanmasından sonra embriyotoksisite veya malformasyonlar gözlenmemiştir. Gebehayvanlara uygulandığında diğer dopamin antagonistleri, öğrenme ve yavrularda motorgelişimi üzerinde olumsuz etkilere neden olmuştur.

Paliperidon palmitat ve paliperidon genotoksik değildirler. Sıçanlarda ve farelerde risperidonun oral karsinojenisite çalışmalarında, hipofiz bezi adenomlarında artış (farelerde), pankreasendokrin adenomlarında artış (sıçanlarda) ve meme bezi adenomlarında (her iki türde de) artışgözlenmiştir. İntramüsküler olarak enjekte edilen paliperidon palmitatın karsinojenikpotansiyeli sıçanlarda değerlendirilmiştir. 10, 30 ve 60 mg/kg/ay'lık dozlarda dişi sıçanlardameme bezi adenokarsinomlarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. Erkeksıçanlarda, XEPLION'un mg/kg esas alınarak 150 mg'lık maksimum önerilen insan dozunun1,2 ve 2,2 katı olan 30 ve 60 mg/kg/ay'lık dozlarda meme bezi adenomları ve karsinomlarındaistatistiksel olarak anlamlı bir artış görülmüştür. Bu artış uzatılmış dopamin D2 antagonizmasıve hiperprolaktinemi ile ilgili olabilir. Kemirgenlerde bu tümör bulgularının insan riski ileilişkisi bilinmemektedir.

30

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 20

Polietilen glikol 4000

Sitrik asit monohidrat

Anhidr disodyum hidrojen fosfat

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat

Sodyum hidroksit

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik ile ilgili çalışma yapılmadığından, bu tıbbi ürün başka tıbbi ürün veya seyreltici ile karıştırılmamalı, intramüsküler uygulama direk olarak kit içindeki enjektörden yapılmalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

• 150 mg (1,50 ml) paliperidon (234 mg paliperidon palmitata eşdeğer) süspansiyonu ile

kullanıma hazır piston tıpalı, geri kaçış kilitli ve uç başlıklı (bromobutil lastik) bir enjektör (siklik-olefin-kopolimeri), merkezi mavi renkli bir güvenlik iğnesi ve merkezigri renkli bir güvenlik iğnesi içeren kit

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Süspansyon sadece tek kullanımlık enjeksiyon içindir. Uygulamadan önce yabancı madde görsel olarak kontrol edilmelidir. Enjektör görsel olarak yabancı maddeden arınmış değilsekullanmayınız.

31
Kit, intramüsküler enjeksiyon için kullanıma hazır enjektör ve 2 güvenlik iğnesi içerir.

P—fn*1*51—H

|50

Uç başlığı

XEPLION sadece tek kullanım içindir.

1. Homojen bir süspansiyon sağlamak için enjektörü en az 10 saniye kuvvetli bir şekildeçalkalayınız.

2. Uygun iğneyi seçiniz.

XEPLION (150 mg)'un ilk başlangıç dozu, 1. günde DELTOID kas içine DELTOID enjeksiyona uygun iğne kullanılarak uygulanmalıdır. XEPLION (100 mg)'un ikinci başlangıç

32

dozu da DELTOID enjeksiyon için iğne kullanılarak bir hafta sonra (8. gün) DELTOID kasa uygulanmalıdır.

Eğer hasta risperidon uzun etkili enjeksiyondan XEPLION'a geçiyorsa, XEPLION'un ilk enjeksiyonu (25 mg ila 150 mg arasında değişen) DELTOID veya GLUTEAL kas içine sonrakiplanlanan enjeksiyon zamanında enjeksiyon yeri için uygun iğne kullanılarak tatbik edilmelidir.

Bundan sonra, aylık sürdürülen enjeksiyonları enjeksiyon yeri için uygun iğne kullanılarak DELTOID veya GLUTEAL kas içine uygulanabilir.

DELTOID enjeksiyon için hasta 90 kg'dan hafif ise merkezi mavi renkli 1-inch, 23 gauge iğne (25,4 mm x 0,64 mm), hasta 90 kg veya daha ağır ise merkezi gri renkli 1/>-inch, 22 gauge iğne(38,1 mm x 0, 72 mm) seçilir.

GLUTEAL enjeksiyon için merkezi gri olan 1/-inch, 22 gauge iğne (38,1 mm x 0, 72 mm) kullanınız.

3. Enjektörü dik olarak tutarken lastik uç başlığını saat yönünde çevirerek çıkarınız.

33

4. Güvenlik iğnesinin kabını yarıya kadar sıyırınız. Plastik sıyırma kabını kullanarak iğnekılıfını kavrayınız. Güvenlik iğnesini enjektörün cam şırınga bağlantısına saat yönündeçevirerek takınız.

5. İğnenin kılıfını düz bir şekilde çekerek iğneden ayırınız. İğne gevşeyerek enjektördençıkabileceği için kılıfı bükmeyiniz.

34

6. Havasını gidermek için, takılmış olan iğne ile birlikte enjektörü dik pozisyona getiriniz.Piston çubuğunu dikkatli bir şekilde ileri iterek enjektörün havasını gideriniz.

7. Enjektör içeriğinin tamamını hastanın seçilen deltoid veya gluteal kası içineintramüsküler olarak yavaşça enjekte ediniz. İntravasküler veya subkutan olarakuygulamayınız.

8. Enjeksiyon tamamlandıktan sonra iğne koruma sistemini etkinleştirmek için başparmağınızı veya bir parmağınızı (8a, 8b) veya düz bir yüzeyi kullanınız. 'Klik' sesiduyulduğu zaman iğne koruma sistemi tam olarak etkinleşmiştir. İğne ile birlikteenjektörü uygun şekilde atınız.

8a

35

8b

8c

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.,

Ertürk Sok. Keçeli Plaza No:13

34810 Kavacık/Beykoz/İstanbul

Tel : 0 216 538 20 00

Faks : 0 216 538 23 69

8. RUHSAT NUMARASI

131/92

36

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.08.2011 Ruhsat yenileme tarihi: 27.06.2019

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

37
¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷