Fonksera 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FONKSERA 5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 5 mg vortioksetine eşdeğer 6,355 mg vortioksetin hidrobromür içerir.

Yardımcı Maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Pembe, badem biçiminde, 5x8,4 mm boyutlarında, bir yüzünde “TL” diğer yüzünde “5” basılı film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FONKSERA, erişkinlerde majör depresif epizotların tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

65 yaşın altındaki erişkinlerde başlangıç ve önerilen FONKSERA dozu günde 10 mg'dır.

Bireysel hasta yanıtına bağlı olarak doz, en fazla 20 mg/gün'e kadar yükseltilebilir veya en az 5 mg/gün'e düşürülebilir.

Depresif semptomların düzelmesinden sonra, antidepresif cevabın yerleşmesi için, tedaviye en az 6 ay süre ile daha devam edilmesi önerilir.

Tedavinin sonlandırılması:

FONKSERA kullanan hastalar, dozu aşamalı olarak azaltmaya gerek kalmadan ilacı ani olarak kesebilirler (bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

FONKSERA oral yoldan kullanılır. Yiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak alınabilir.

1

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek ve Karaciğer Yetmezliği

Böbrek veya karaciğer fonksiyonlarına bağlı olarak doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon

7 ila 11 yaş arasındaki çocuklarda FONKSERA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.4). FONKSERA, etkililiğinin belirlenmemişolması nedeniyle, 12 ila 17 yaş arasındaki majör depresif bozukluğu (MDD) olan adolesanlardakullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1). FONKSERA'nın 12 ila 17 yaş arası adolesanlardagüvenliliği Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1'de açıklanmaktadır.

Geriyatrik popülasyon

65 yaş ve üzerindeki hastalar için başlangıç dozu olarak etkili en düşük doz olan 5 mg uygulanmalıdır. 65 yaş ve üzerindeki hastalarda günde bir kez 10 mg vortioksetinden daha fazladozlarda uygulanması ile ilgili veriler sınırlıdır, bu nedenle dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm4.4).

Diğer:

Sitokrom P450 inhibitörleri

Bireysel hasta yanıtına bağlı olarak, FONKSERA tedavisine ek olarak güçlü bir CYP2D6 inhibitörü (Ör: Bupropion, kinidin, fluoksetin, paroksetin) kullanılacaksa, daha düşük birFONKSERA dozunun kullanılması düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Sitokrom P450 indükleyicileri

Bireysel hasta yanıtına bağlı olarak, FONKSERA tedavisine ek olarak geniş bir sitokrom P450 indükleyicisi (Ör: Rifampisin, karbamazepin, fenitoin) kullanılacaksa, FONKSERA dozununayarlanması düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

- Vortioksetine veya formüldeki diğer maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite(bkz. Bölüm 6.1).

- Nonselektif monoaminoksidaz inhibitörleri (MAOI) veya selektif MAO-A inhibitörleriile birlikte kullanımı (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pediyatrik popülasyonda kullanımı

FONKSERA'nın 7 ila 11 yaş arasındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiş olduğundan, bu yaş grubunda depresyon tedavisinde kullanılması önerilmez. FONKSERA,etkililiğinin belirlenmemiş olması nedeniyle, 12 ila 17 yaş arasındaki majör depresif bozukluğu(MDD) olan adolesanlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1). Genel olarak, adolesanlardavortioksetinin advers reaksiyon profili, abdominal ağrıyla ilişkili olaylar ve intihar düşüncesiiçin yetişkinlerden daha yüksek insidanslar bildirilmesi dışında, yetişkinlerde görülen ilebenzerdir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Çocuklar ve adolesanlarda yürütülen antidepresan ilaçların

2

uygulandığı klinik çalışmalarda, intihar ile ilişkili davranışlar (intihar girişimi ve intihar düşünceleri) ve düşmanca davranışlar (belirgin agresyon, karşıt davranışlar, kızgınlık), ilaçgrubunda, plasebo ile tedavi edilenlere göre, daha sık görülmüştür.

İntihar/intihar düşünceleri veya klinik olarak kötüye gitme durumu

Depresyon, intihar düşünceleri, kendine zarar verme ve intiharda (intihar ile ilişkili olaylar) artma riski ile ilişkilendirilmiştir. Bu risk, belirgin bir remisyon elde edilinceye kadar devameder. İyileşme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha uzun bir süre boyunca ortayaçıkmayabilir. Bu nedenle, hastalar, belirgin bir iyileşme görülünceye kadar sıkı bir gözlemaltında tutulmalıdır. Genel bir klinik deneyim olarak, intihar riskinin iyileşmenin erkendönemlerinde artabildiği dikkate alınmalıdır.

Tedaviye başlamadan önceki dönemde intihar ile ilişkili olay veya belirgin şekilde intihar düşüncesi sergileme öyküsü olan hastaların, intihar düşünceleri ve intihara teşebbüs açılarındandaha büyük bir risk altında olduğu bilinmektedir. Bu hastalar, tedavi sırasında dikkatleizlenmelidir. Psikiyatrik bozuklukları olan erişkin hastalarda antidepresanlarla yapılan plasebokontrollü klinik çalışmaların bir meta analizi, 25 yaş altında olan hastalardaki intihar davranışıriskinin, plasebo grubuna göre, antidepresan kullananlarda daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Özellikle yüksek risk grubundakiler olmak üzere hastalar, özellikle tedavinin erken dönemlerinde ve doz değişikliklerinden sonra, yakından izlenmelidir. Hastalar ve hastanınbakımı ile ilgilenen kişiler, klinik durumda herhangi bir kötüleşme, intihar davranışları veyadüşünceleri ve davranışlarda olağan dışı değişiklikler için izleme gerektiği ve bu belirtilerortaya çıkarsa, derhal tıbbi yardım istemeleri gerektiği konusunda önemle uyarılmalıdır.

Nöbetler

Nöbetler, antidepresan ilaçlarla potansiyel bir risktir. Bu nedenle, nöbet öyküsü olan kişilerde veya stabil olmayan epilepsi hastalarında FONKSERA dikkatle uygulanmalıdır (bkz. Bölüm4.5). Nöbet geçiren hastalarda veya nöbet sıklığında artış gözlenenlerde tedavi kesilmelidir.

Serotonin sendromu (SS) veya Nöroleptik Malignant Sendromu (NMS)

FONKSERA ile, hayati tehlike oluşturabilen, serotonin sendromu veya nöroleptik malignant sendromu ortaya çıkabilir. SS ve NMS riski, opioidler ve triptanlar dahil serotoneıjikilaçlarla, serotonin metabolizmasını bozan (MAOI dahil) ilaçlarla, antipsikotiklerle ve

3

diğer dopamin antagonistleriyle birlikte kullanılma durumunda artar. Hastalar, SS ve NMS semptomlarının ortaya çıkışı açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Serotonin sendromunun semptomları arasında şunlar bulunur: mental durumda değişiklikler (Ör: ajitasyon, halüsinasyonlar, koma), otonomik instabilite (Ör: Taşikardi, labil kan basıncı,hipertermi), nöromusküler bozukluklar (Ör: Hiperrefleksi, koordinasyonda bozukluklar)ve/veya gastrointestinal semptomlar (Ör: Bulantı, kusma, diyare). Bu belirtilerin görülmesihalinde FONKSERA derhal kesilmeli ve semptomatik tedavi başlanmalıdır.

Mani/Hipomani

FONKSERA, mani/hipomani öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalı ve hastanın manik faza geçmesi halinde tedavi kesilmelidir.

Saldırganlık/Ajitasyon

Vortioksetinin de dahil olduğu antidepresanlarla tedavi edilen hastalar ayrıca saldırganlık, öfke, ajitasyon ve duyarlılık (iritabilite) duyguları yaşayabilir. Hastanın ve hastalığın durumuyakından izlenmelidir. Hastalar (ve hastaların bakımı ile ilgilenen kişiler), saldırgan/heyecanlıdavranışların ortaya çıkması veya şiddetlenmesi durumunda tıbbi tavsiye almaları konusundauyarılmalıdır.

Hemoraji

Ekimoz, purpura gibi kanama anormallikleri ve gastrointestinal veya jinekolojik kanama gibi diğer hemorajik olaylar, vortioksetin dahil olmak üzere serotoneıjik etkili antidepresanlarınkullanımıyla nadir olarak bildirilmiştir. SSRI'ler/SNRI'ler doğum sonrası kanama riskiniartırabilir ve bu risk potansiyel olarak vortioksetin için de geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.6).Antikoagülan ve/veya platelet fonksiyonunu etkilediği bilinen ilaçları [Ör: Atipikantipsikotikler ve fenotiyazinler, trisiklik antidepresanların çoğunluğu, steroid olmayanantiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), asetilsalisilik asit (ASA)] kullanan (bkz. Bölüm 4.5) vekanama eğilimi/bozukluğu olduğu bilinen hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Hiponatremi

Serotonerjik etkili antidepresanların (SSRI ilaçlar, SNRI ilaçlar) kullanımı ile, seyrek olarak, hiponatremi bildirilmiştir ve muhtemelen antidiüretik hormonun uygun olmayan salımına(SIADH) bağlıdır. Risk altındaki hastalarda (yaşlılar, sirozlu hastalar veya hiponatremiye yolaçtığı bilinen ilaçlarla eş zamanlı olarak tedavi edilen hastalar gibi) dikkatli kullanılmalıdır.Semptomatik hiponatremi gösteren hastalarda FONKSERA tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbimüdahale uygulanmalıdır.

Glokom

Vortioksetinin de dahil olduğu antidepresanların kullanımıyla ilişkili olarak midriyazis bildirilmiştir. Bu midriyatik etki, göz açısını daraltma potansiyeline sahip olup göz içibasıncının artmasına ve dar açılı glokoma sebep olur. Göz içi basıncı artmış veya akut dar açılıglokom riski taşıyan hastalara vortioksetin reçete edilirken dikkatli olunması önerilir.

Yaşlılar

Majör depresif epizotlar geçiren yaşlı hastalarda FONKSERA kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. Bu nedenle, 65 yaş ve üzerindeki hastalara günde bir kez 10 mg'dan yüksek dozdavortioksetin verilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

4

Böbrek ve Karaciğer Yetmezliği

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastaların hassas olduğu ve bu alt popülasyonlarda vortioksetin kullanımıyla ilgili verilerin sınırlı olduğu göz önünde bulundurularak, bu hastalartedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vortioksetin büyük oranda karaciğerde, primer olarak CYP2D6 ile ve küçük oranda CYP3A4/5 ve CYP2C9 ile katalizlenen oksidasyonla metabolize olur (bkz. Bölüm 5.2).

Vortioksetini etkileme potansiyeli olan diğer ilaçlar

İrreversibl non-selektif MAO inhibitörleri

Serotonin sendromu riski nedeniyle vortioksetinin, irreversibl nonselektif MAO inhibitörleri ile herhangi bir kombinasyonu kontrendikedir. Vortioksetin tedavisine, irreversibl nonselektifMAO inhibitörleri ile yapılan tedavinin kesilmesinden en az 14 gün sonra başlanmalıdır.İrreversibl nonselektif MAO inhibitörleri ile tedaviye başlamadan en az 14 gün öncevortioksetin tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Reversibl, selektif MAO-A inhibitörü (moklobemid)

Vortioksetinin, moklobemid gibi bir reversibl selektif MAO-A inhibitörü ile kombinasyonu kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Eğer kombinasyon kullanımının gerekliliği ispatlanmışsa,eklenen ilaç en düşük dozda verilmeli hasta serotonin sendromu açısından yakındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Reversibl, non-selektif MAO inhibitörü (linezolid)

Vortioksetinin bir antibiyotik olan linezolid gibi zayıf reversibl ve nonselektif MAO inhibitörleri ile kombinasyonu kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Eğer kombinasyonkullanımının gerekliliği ispatlanmışsa, eklenen ilaç en düşük dozda verilmeli ve hasta serotoninsendromu açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

İrreversibl, selektif MAO-B inhibitörü (selejilin, rasajilin)

MAO-A inhibitörleri ile karşılaştırıldığında, selektif MAO-B inhibitörleri ile serotonin sendromu riski daha düşük olsa da, vortioksetinin selejilin veya rasajilin gibi irreversibl MAO-B inhibitörleri ile birlikte kullanılması halinde dikkatli olunmalıdır. Eşzamanlı kullanımdurumunda, serotonin sendromu açısından dikkatli bir izlem gereklidir (bkz. Bölüm 4.4).

Serotonerjik ilaçlar

Serotonerjik etkili ilaçlarla (Örn: Opioidler (tramadol dahil), triptanlar (sumatriptan dahil)) eşzamanlı kullanılması serotonin sendromuna neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

St. John's Wort

Serotonerjik etkili antidepresanlarla St. Johns Wort

(Hypericum perforatum)

içeren bitkisel ürünlerin birlikte kullanılması, serotonin sendromu dahil, ortaya çıkabilecek advers etkilerininsidansında artışa yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Nöbet eşiğini düşüren ilaçlar

Serotonerjik etkili antidepresanlar nöbet eşiğini düşürebilir. Nöbet eşiğini düşürebilecek diğer ilaçlarla [Ör: Antidepresanlar (trisiklik antidepresanlar, SSRI ve SNRI ilaçlar), nöroleptikler

5

(fenotiyazinler, tiyoksantenler ve butirofenonlar), meflokin, bupropion, tramadol)] eşzamanlı kullanılması halinde dikkatli olunması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4).

EKT (elektrokonvülzif tedavi)

Vortioksetin ile EKT'nin eş zamanlı uygulanması ile ilgili bir klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle dikkatli olunması önerilir.

CYP2D6 inhibitörleri

Sağlıklı gönüllülere, 14 gün süreyle, 10 mg/gün dozda vortioksetin ile birlikte günde iki kez 150 mg bupropion (güçlü bir CYP2D6 inhibitörü) uygulandığında, vortioksetin maruziyeti, eğrialtında kalan alan (EAA) açısından, 2,3 katı artmıştır. Bupropionun vortioksetin tedavisineeklenmesiyle görülen advers etkilerin insidansı, vortioksetinin bupropion tedavisineeklenmesinden sonra ortaya çıkanlara göre daha yüksek olmuştur. Vortioksetin tedavisinegüçlü bir CYP2D6 inhibitörü (Bupropion, kinidin, fluoksetin, paroksetin gibi) eklenecekse,hastanın bireysel yanıtına bağlı olarak, daha düşük bir vortioksetin dozu düşünülebilir (bkz.Bölüm 4.2).

CYP3A4 inhibitörleri ve CYP2C9 ve CYP2C19 inhibitörleri

Sağlıklı gönüllülerde, 6 gün süreli bir ketokonazol 400 mg/gün (bir CYP3A4/5 ve P-glikoprotein inhibitörü) veya 6 gün süreli flukonazol 200 mg/gün (bir CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5 inhibitörü) uygulamasını takiben tedaviye vortioksetin eklendiğinde, vortioksetinEAA değerinin sırası ile 1,3 ve 1,5 kat arttığı gözlenmiştir. Doz ayarlaması gerekmez.

Sağlıklı gönüllülerde 40 mg tek doz omeprazol (CYP2C19 inhibitörü) uygulamasının, vortioksetinin çoklu doz farmakokinetiğinde herhangi bir inhibitör etkisi gözlenmemiştir.

CYP2D6 yönünden zayıf metabolize edici hastalarda etkileşimler

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon, konivaptan ve HIV proteaz inhibitörlerinin birçoğu) ve CYP2C9 inhibitörlerinin (flukonazol veamiodaron gibi), CYP2D6 zayıf metabolize edicilere eş zamanlı verilmesi (bkz. Bölüm 5.2)spesifik olarak araştırılmamıştır. Ancak, bu hastalarda vortioksetine maruziyetin, yukarıdaaçıklanan orta dereceli etkiyle karşılaştırıldığında, çok daha yüksek olması beklenir. Bireyselhasta yanıtına bağlı olarak, CYP2D6 zayıf metabolize ediciler ile birlikte güçlü bir CYP3A4veya CYP2C9 inhibitörü kullanılırsa daha düşük bir vortioksetin dozu düşünülebilir.

Sitokrom P450 indükleyicileri

Sağlıklı gönüllülerde 10 gün süreli 600 mg/gün rifampisin (geniş bir CYP izozimleri indükleyicisi) uygulamasından sonra tek doz 20 mg vortioksetinin birlikte kullanılması,vortioksetin EAA değerinde %72'lik bir düşüşe neden olmuştur. Vortioksetin tedavisine genişbir sitokrom P450 indükleyicisi (Örn: Rifampisin, karbamazepin, fenitoin) eklendiğinde,hastanın bireysel yanıtına bağlı olarak, bir doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Alkol

Sağlıklı gönüllülerde, tek doz etanol (0,6 g/kg) ile 20 mg veya 40 mg tek doz vortioksetinin eş zamanlı uygulanmasının, vortioksetin ve etanol farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisigözlenmemiş ve kognitif fonksiyonlarda, plaseboya göre, önemli bir bozulma saptanmamıştır.Bununla birlikte antidepresan tedavisi sırasında alkol alınması önerilmez.

6

Asetilsalisilik asit

Sağlıklı gönüllülerde, 150 mg/gün asetilsalisilik asit çoklu dozlarının, vortioksetinin çoklu doz farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi gözlenmemiştir.

Vortioksetinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Antikoagülanlar ve antiplatelet ilaçlar

Sağlıklı gönüllülerde, çoklu dozlardaki vortioksetin ile varfarinin stabil dozlarının birlikte kullanılmasından sonra, INR, protrombin veya plazma R-/S-varfarin değerlerinde plaseboyagöre belirgin bir etki gözlenmemiştir. Ayrıca, sağlıklı gönüllülerde, çoklu dozlarda vortioksetinuygulamasını takiben 150 mg/gün asetilsalisilik asitin birlikte kullanılması ile, plateletagregasyonu veya asetilsalisilik asit veya salisilik asitin farmakokinetiği üzerinde, plaseboyagöre, anlamlı bir inhibitör etki gözlenmemiştir. Ancak vortioksetin oral antikoagülanlarla veyaantiplatelet ilaçlarla kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır. Çünkü farmakodinamik biretkileşmeye bağlı olarak kanama riskinde potansiyel bir artış söz konusudur (bkz. Bölüm 4.4).

Sitokrom P450 substratları

In vitro

koşullarda vortioksetin, sitokrom P450 izozimleri üzerinde anlamlı bir inhibisyon veya indüksiyon potansiyeli göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Sağlıklı gönüllülerde, çoklu dozlarda vortioksetin uygulamasını takiben sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinil estradiol, midazolam),CYP2B6 (bupropion) CYP2C9 (tolbutamid, S-varfarin), CYP1A2 (kafein), veya CYP2D6(dekstrometorfan) için inhibitör bir etki gözlenmemiştir.

Farmakodinamik bir etkileşim gözlenmemiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, tek doz 10 mg diazepamın birlikte uygulanmasını takiben vortioksetin ile kognitif fonksiyonlarda anlamlı birbozulma gözlenmemiştir.Kombine bir oralkontraseptif(etinilöstradiol 30

mikrogram/levonorgestrel 150 mikrogram) ile vortioksetin eş zamanlı kullanıldığında, seks hormonları düzeyinde plaseboya göre anlamlı bir etki gözlenmemiştir.

Lityum, triptofan

Sağlıklı gönüllülerde, çoklu dozlarda vortioksetin ile birlikte kullanımın takip ettiği kararlı durum lityum maruziyeti sırasında klinik olarak önemli bir etki gözlenmemiştir. Bununlabirlikte, serotonerjik etkili antidepresanların lityum veya triptofan ile birlikte kullanılmasıhalinde etkinin arttığını bildiren raporlar mevcuttur. Bu nedenle, vortioksetin bu ilaçlarlabirlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

İdrar tarama testlerinde etkileşim

Vortioksetin alan hastalarda metadon için idrar enzimi immünoassay testlerinde yanlış pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Pozitif idrar tarama sonuçlarının yorumlanmasında dikkatli olunmalıve alternatif bir analitik teknikle (örn. Kromatografik yöntemler) doğrulama düşünülmelidir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği

Bakınız Bölüm 5.2.

7

Karaciğer yetmezliği

Bakınız Bölüm 5.2.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda FONKSERA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon

Özellikle yaşlı hastalar için etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Yaşlı hastalara ait farmakokinetik bilgiler için Bölüm 5.2'ye bakınız.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hastalar vortioksetin tedavisi sırasında hamile kalırlarsa veya hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresincetıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

FONKSERA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

FONKSERA çok gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebeliğin geç dönemlerinde annenin serotoneıjik ilaçları kullandığı durumlarda, yenidoğanda şu semptomlar görülebilir: Solunumda sıkıntı, siyanoz, apne, nöbetler, vücut sıcaklığının stabilolmaması, beslenmede zorluk, kusma, hipoglisemi, hipertoni, hipotoni, hiperrefleksi, tremor,sinirlilik, irritabilite, letarji, sürekli ağlama, somnolans ve uyumada güçlük. Bu semptomlar,kesme etkilerine bağlı olabileceği gibi, aşırı serotoneıjik aktiviteye de bağlı olabilir. Vakalarınçoğunluğunda, bu tip komplikasyonlar, doğumu takiben veya biraz sonra (<24 saat) başlar.

Epidemiyolojik veriler, gebelikte, özellikle geç dönemde, SSRI ilaçların kullanımının, yeni doğanlarda inatçı pulmoner hipertansiyon (PPHN) riskini arttırabileceğini düşündürmektedir.Her ne kadar vortioksetin ile inatçı pulmoner hipertansiyonun ilişkisini araştıran bir çalışmayoksa da, ilgili etki mekanizmaları (serotonin konsantrasyonlarında artma) dikkate alındığında,bu potansiyel risk göz ardı edilemez.

FONKSERA hamile kadınlara yalnızca fetus için beklenen yarar potansiyel riske ağır basarsa kullanılmalıdır.

Gözlemsel veriler, doğumdan önceki bir ay içinde bir SSRI veya SNRI'ne maruz kalmanın, doğum sonrası kanama riskinde (2 kattan az) artışa neden olduğuna dair kanıtlar sağlamıştır.Vortioksetin tedavisi ile doğum sonrası kanama arasındaki ilişkiyi araştıran hiçbir çalışmaolmamasına rağmen, ilgili etki mekanizması dikkate alındığında potansiyel bir risk mevcuttur.(Bkz. Bölüm 4.4)

8

Laktasyon dönemi

Mevcut hayvan farmakodinamik/toksikolojik verileri, vortioksetin ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Vortioksetinin insan sütüne de geçmesi beklenir (bkz. Bölüm 5.3).

Emen bebeğe olan risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin bebeğe olan yararları ve emziren kadın için tedavinin yararları dikkate alınarak, emzirmenin mi yoksa FONKSERA tedavisinin mi kesileceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında, vortioksetin, fertilite, sperm kalitesi veya çiftleşme performansı üzerinde etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

İlgili farmakolojik sınıfa ait antidepresan ilaçlarla (SSRI) bildirilen insan vaka raporları sperm kalitesi üzerine reversibl bir etki göstermiştir. İnsan fertilitesi üzerindeki etkisi bugüne kadargözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FONKSERA'nın araç ve makine kullanımı üzerine ya hiç etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeyde bir etki oluşturur. Ancak baş dönmesi gibi advers etkiler bildirildiği için, hastalarınaraç kullanırken veya tehlikeli makineleri işletirken, özellikle de vortioksetin tedavisinebaşlandığında veya doz değiştirme sırasında dikkatli olmaları gerekir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En sık görülen istenmeyen etki bulantıdır.

Advers etkilerin listesi

Advers etkiler, aşağıda şu sıklık tanımlarına göre listelenmiştir: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000);çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Liste,klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen bilgilere dayanmaktadır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor*: anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor*: hiponatremi

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor*: hiperprolaktinemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: anormal rüyalar

Bilinmiyor*: insomnia,

ajitasyon, saldırganlık (bkz. Bölüm 4.4)

10

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: baş dönmesi

Bilinmiyor*: serotonin sendromu, baş ağrısı

Göz hastalıkları

Seyrek: midriyazis (akut dar açılı glokoma neden olabilir - bkz. Bölüm 4.4)

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: sıcak basması

Bilinmiyor*: hemoraji (kontüzyon, ekimoz, burun kanaması, gastrointestinal veya

vajinal kanama dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: bulantı

Yaygın: diyare, konstipasyon, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: kaşıntı (jeneralize kaşıntı dahil), hiperhidroz

Yaygın olmayan: gece terlemeleri

Bilinmiyor*: anjiyoödem, ürtiker, isilik

* Pazarlama sonrası vakalara dayanarak

Seçilmiş advers etkilerin açıklamaları

Bulantı

Bulantı genellikle hafif veya orta derecelidir ve tedavinin ilk iki haftasında meydana gelmiştir. Reaksiyonlar genellikle geçici olmuş ve genellikle tedavinin kesilmesine yol açmamıştır. Bulantıgibi gastrointestinal advers etkiler, kadınlarda erkeklerden daha sık görülmüştür.

Yaşlı hastalar

Günde bir kez >10 mg vortioksetin dozu için çalışmalardan çekilme oranı, >65 yaş hastalarda daha yüksektir.

20 mg/gün vortioksetin dozu için bulantı ve konstipasyon insidansları, >65 yaş hastalarda (sırası ile %42 ve %15) <65 yaş hastalara (sırası ile %27 ve %4) göre daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.4).

Seksüel disfonksiyon

Klinik çalışmalarda seksüel disfonksiyon, Arizona Cinsel Yaşantılar Ölçeği (ASEX) kullanılarak değerlendirilmiştir. 5-15 mg arasındaki dozlar plasebo ile bir fark göstermemiştir.Bununla birlikte, 20 mg dozda vortioksetin, seksüel disfonksiyonda bir artış ile bağlantılıbulunmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

Sınıf etkisi

Özellikle 50 yaş ve üzerindeki hastalarda yürütülen epidemiyolojik çalışmalar, ilgili farmakolojik sınıfa ait antidepresan ilaçları (SSRI veya TCA) kullanan hastalarda kemik kırığıriskinin arttığını göstermiştir. Bu riskin altında yatan mekanizma ve bu riskin vortioksetin içinde geçerli olup olmadığı bilinmemektedir.

10

Pediyatrik popülasyon

Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, majör depresif bozukluğu (MDB) olan 12 ila 17 yaşları arasındaki toplam 308 adolesan hasta vortioksetin ile tedavi edilmiştir. Genel olarak,adolesanlarda vortioksetinin advers reaksiyon profili, abdominal ağrıyla ilişkili olaylar veintihar düşüncesi için yetişkinlerden daha yüksek insidanslar bildirilmesi dışında yetişkinlerdegörülen ile benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 40 mg - 75 mg doz aralığında vortioksetin alınması, şu advers etkilerin şiddetlenmesine neden olmuştur: bulantı, postural baş dönmesi, diyare, abdominal rahatsızlık,jeneralize prürit, somnolans ve sıcak basması.

Pazarlama sonrası deneyim, ağırlıklı olarak 80 mg'a kadar vortioksetin doz aşımı ile ilgilidir. Vakaların çoğunda, hiçbir semptom bildirilmemiştir veya hafif semptomlar bildirilmiştir. Ensık bildirilen semptomlar bulantı ve kusmadır.

80 mg'ın üzerindeki vortioksetin doz aşımı konusunda sınırlı deneyim mevcuttur. Terapötik doz aralığından birkaç kat daha yüksek dozajların ardından, nöbet ve serotonin sendromu olaylarıbildirilmiştir.

Doz aşımlarına yapılacak müdahale klinik semptomların tedavisi ve uygun gözlemdir. Tıbbi izlemin bu amaçla düzenlenmiş bir yerde yapılması önerilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Psikoanaleptikler, diğer antidepresanlar

ATC kodu : N06AX26

Etki mekanizması

Vortioksetinin etki mekanizmasının, serotonerjik reseptör aktivitesinin direkt modülasyonu ve serotonin (5-HT) taşıyıcısının inhibisyonu ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Klinik dışı verilervortioksetinin bir 5-HT3, 5-HT7 ve 5-HT1D reseptör antagonisti, 5-HT1B reseptörünün parsiyalagonisti, 5-HT1A reseptörünün agonisti ve 5-HT taşıyıcısının inhibitörü olduğunu ve böyleceasıl olarak seretonin, ayrıca muhtemelen, norepinefrin, dopamin, histamin, asetilkolin, GABAve glutamat sistemlerini de içeren çeşitli sistemlerde nörotransmisyonun modülasyonuna yolaçtığını göstermiştir. Bu multimodal aktivitenin antidepresan ve anksiyolitik-benzeri etkilerdenve hayvan çalışmalarında vortioksetin ile gözlenen kognitif fonksiyonlardaki, öğrenmedeki vehafızadaki iyileşmeden sorumlu olduğu kabul edilir. Bununla birlikte, her bir hedefin gözlenen 1farmakodinamik profile kesin katkısı hala tam olarak bilinmemektedir ve hayvan verileri ileinsanlar üzerinden tahmin yürütülürken dikkatli olunmalıdır.

Farklı doz seviyelerinde beyindeki 5-HT taşıyıcı işgalininin miktarını hesaplamak için, insanlarda 5-HT taşıyıcı ligandları (¹C-MADAM or ¹C-DASB) kullanılarak, iki pozitronemisyon tomografi (PET) çalışması yürütülmüştür.

Raphe nuclei

bölgesinde ortalama 5-HTtaşıyıcı işgali, 5 mg/gün dozu için yaklaşık %50, 10 mg/gün dozu için %65 ve 20 mg/gün dozdaise %80'nin üzerinde bulunmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Vortioksetinin etkililiği ve güvenliliği, 6.700'den fazla hastayı kapsayan ve 3.700'den fazlasının majör depresif bozukluk (MDD) nedeni ile vortioksetin ile tedavi edildiği kısadönemli (<12 hafta) bir klinik programda çalışılmıştır. 12 çift-kör, plasebo kontrollü, 6/8haftalık, sabit doz çalışmaları erişkin MDD hastalarında (yaşlı hastalar dahil) vortioksetininkısa dönem etkililiğini araştırmak üzere yürütülmüştür. 12 çalışmanın 9'unda en az bir dozgrubunda vortioksetinin etkililiği gösterilmiştir. Bu etkililik, Montgomery ve ÂsbergDepresyon Değerlendirme Ölçeğinde (MADRS) veya Hamilton Depresyon DeğerlendirmeÖlçeği 24 madde (HAM-D₂₄) toplam skoruna göre, plasebo ile kıyaslandığında, en az 2 puanfark göstermiştir. Bu sonuçlar, klinikte yanıt verenlerin ve remisyona girenlerin oranı ve KlinikGlobal İzlenim - Global İyileşme (CGI-I) skorundaki düzelme ile desteklenmiştir.Vortioksetinin etkililiği artan dozla artmıştır.

Bireysel çalışmalardaki etkiler, erişkinlerde yürütülen kısa dönemli, plasebo kontrollü çalışmalarda 6/8. haftadaki MADRS total skorunda referans değere göre olan değişikliklerinortalamasının meta analizi (MMRM) ile desteklenmiştir. Meta analizde, çalışmalarda plaseboile genel ortalama farklılık istatistiksel olarak anlamlıdır; 5, 10 ve 20 mg/gün dozlar için, sırasıile, -2,3 puan (p=0,007), -3,6 puan (p<0,001) ve -4,6 puan (p<0,001). 15 mg/gün dozu metaanalizde plasebodan ayrılmamıştır. Ancak, plasebo ile ortalama farklılık -2,6 puandır.Vortioksetinin etkililiği havuzlanmış yanıt verenler analizi ile de desteklenmiştir. Bu analizdeyanıt verenlerin oranı vortioksetin için %46 ile %49 aralığındadır, buna karşılık plasebo için%34'dür (p<0,01; NRI analizi).

Ayrıca, vortioksetinin 5-20 mg/gün doz aralığında, depresif semptomların geniş bir aralığında (her bir MADRS maddesinin skorlarında iyileşme ile değerlendirilmiştir) etkili olduğugösterilmiştir.

Daha sonra MDD'li hastalarda günde 10 mg veya 20 mg vortioksetinin etkililiği, 12 hafta süreli, çift kör, esnek-dozlu karşılaştırmalı çalışmada 25 mg/gün veya 50 mg/gün dozlarındaagomelatinle karşılaştırılmıştır. MADRS toplam skorundaki iyileşme ile değerlendirilen etki,vortioksetin ile agomelatine göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi bulunmuş ve yanıtverenlerin oranı, remisyona girenlerin oranı ve CGI-I'daki iyileşme ile gösterilen klinikanlamlılık ile de desteklenmiştir.

İdame

Antidepresan etkiliğin idamesi, bir relaps önleme çalışmasında gösterilmiştir. Vortioksetin ile başlangıçtaki 12 hafta süreli açık çalışma döneminin sonunda remisyona giren hastalar,vortioksetin 5 veya 10 mg/gün veya plasebo gruplarına randomize edilmiş ve en az 24 haftasüreli (24 - 64 hafta)çift-kör dönemde relaps açısından gözlemlenmiştir. Primer sonuç ölçümü

12

olan MDD relapsına kadar geçen süre açısından vortioksetin, plaseboya karşı üstün (p=0,004) bulunmuştur, tehlike oranı 2'dir ve bu oran, vortioksetin grubuna göre plasebo grubunda relapsriskinin 2 kat daha fazla olduğunu gösterir.

Yaşlılar

Yaşlı (>65 yaş) depresif hastalarda yürütülen çift kör, plasebo kontrollü, 8 hafta süreli, sabit doz çalışmasında (n=452, 156'sı vortioksetin almıştır) vortioksetin 5 mg/gün uygulamasıplaseboya karşı üstün bulunmuştur. Etki, MADRS ve HAM-D₂₄ toplam skorlarındaki gelişmeile değerlendirilmiştir. Vortioksetin ile, 8. haftada, toplam MADRS skorunda plaseboya göre4,7 puan farklılık oluşmuştur (MMRM analizi).

Şiddetli depresyonu veya ileri düzeyde anksiyete semptomları ile depresyonu olan hastalar Şiddetli depresyonu olan hastalarla (başlangıç MADRS toplam skoru >30) ve ileri düzeydeanksiyete semptomları (başlangıç HAM-A toplam skoru >20) gösteren erişkin depresifhastalarda yapılan kısa dönem çalışmalarda da vortioksetin etkili bulunmuştur (6/8. haftalarda,plaseboya göre toplam MADRS skorundaki genel ortalama farklılık, sırası ile, 2,8-7,3 ve 3,67,3 puan arasında değişmektedir (MMRM analizi)). Sadece yaşlı hastalarla yapılan çalışmadada vortioksetin etkili bulunmuştur.

Antidepresan etkinin idamesi de bu hasta popülasyonunda uzun dönemli relaps önleme çalışmasında gösterilmiştir.

Vortioksetinin Dijit Sembol Yerine Koyma Testi (Digit Symbol Substitution Test = DSST), California San Diego Üniversitesi Performansa Dayalı Beceri Değerlendirmesi (University ofCalifornia San Diego Performance-Based Skills Assessment = UPSA) (objektif ölçümler) veAlgılama Eksikliği Anketi (Perceived Deficits Questionnaire = PDQ) ve Bilişsel ve FizikselFonksiyon Anketi (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire = CPFQ) (subjektifölçümler) skorları üzerine etkileri

Vortioksetinin (5-20 mg/gün) MDD hastalarındaki etkililiği, erişkinlerde yapılan iki ve yaşlılarda yapılan 1 kısa dönem, plasebo kontrollü çalışmada araştırılmıştır.

Vortioksetinin, Digit Symbol Substition Testinde (DSST) plaseboya göre, istatistiksel olarak anlamlı etkileri vardı: erişkinlerde yürütülen iki çalışmada A=1,75 (p=0,019) - 4,26 (p<0,0001)aralığında, yaşlılarda yapılan çalışmada ise A=2,79 (p=0,023) bulunmuştur. Bu 3 çalışmanıntümünde, DSST doğru sembol sayısında başlangıca göre ortalama değişikliklerin metaanalizlerinde (ANCOVA, LOCF) vortioksetin, 0,35 standardize etki büyüklüğü ile plasebodanayrılmıştır (p<0,05). Aynı çalışmaların meta analizlerinde, MADRS total skorundakideğişiklikler için uyarlama yapıldığında vortioksetin, 0,24 standardize etki büyüklüğü ileplasebodan ayrılmıştır (p<0,05).

Bir çalışma California San Diego Üniversitesi Performance-Based Skills Assessment (UPSA) kullanarak vortioksetinin fonksiyonel kapasite üzerindeki etkisini değerlendirmiştir.Vortioksetin plasebodan istatistiksel olarak vortioksetin için 8 puana karşılık plasebo için 5,1puanla ayrılmıştır (p=0,0003).

Bir çalışmada, vortioksetin Perceived Deficits Questionnaire (PDQ) kullanılarak değerlendirilen subjektif ölçümlerde plasebodan daha üstün bulunmuştur. Sonuçlar vortioksetiniçin -14,6 ve plasebo için -10,5 bulunmuştur (p=0,002). Subjektif ölçümler Cognitive and

13

Physical Functioning Questionnaire (CPFQ) kullanılarak değerlendirildiğinde ise, vortioksetin plasebodan ayrılmamıştır, sonuçlar vortioksetin için -8,1 ve plasebo için -6,9 (p=0,086)bulunmuştur.

Tolerabilite ve güvenlilik

Vortioksetinin güvenliliği ve tolerabilitesi kısa ve uzun dönem çalışmalarında, 5-20 mg/gün doz aralıklarında değerlendirilmiştir. İstenmeyen etkiler ile ilgili bilgi için Bölüm 4.8'e bakınız.

Vortioksetin, uykusuzluk veya somnolans insidansını, plaseboya göre, arttırmamıştır.

Kısa ve uzun dönemli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, vortioksetin tedavisinin aniden kesilmesinden sonra, potansiyel kesilme semptomları sistematik olarak incelenmiştir. Gerekkısa dönem (6-12 hafta) gerekse uzun dönemli (24-64 hafta) vortioksetin tedavisininkesilmesinden sonra, kesilme semptomlarının insidansı ve yapısı açılarından, plaseboylakarşılaştırıldığında, klinik olarak önemli bir fark göstermemiştir.

Vortioksetin ile yapılan kısa ve uzun dönemli çalışmalarda, hastanın bildirdiği seksüel advers etkilerin insidansı düşüktür ve plaseboya benzer düzeydedir. Arizona Cinsel Yaşantılar Ölçeği(ASEX) kullanılarak yapılan çalışmalarda, tedavi ile ilişkili seksüel fonksiyon bozukluğu(TESD) insidansı ve toplam ASEX skoru, vortioksetinin 5-15 mg/gün doz aralığında seksüelfonksiyon bozukluğu semptomları açısından, plaseboya göre klinik olarak önemli bir farkgöstermemiştir. 20 mg/gün dozlarında, plasebo ile karşılaştırıldığında TESD'de bir artışgözlenmiştir (insidans farklılığı; %14,2, %95 CI [1,4 - 27]).

Vortioksetinin essitaloprama karşı seksüel fonksiyon üzerindeki etkisi, bir SSRI (sitalopram, paroksetin veya sertralin) ile en az 6 hafta tedavi edilmiş, düşük düzeyde depresif belirtileriolan (başlangıç CGI-S < 3) ve önceki SSRI tedavisi ile TESD'si indüklenmiş hastalarda, 8haftalık, çift kör, esnek doz, (n=424) karşılaştırmalı bir çalışma ile detaylı olarak incelenmiştir.

8. haftada CSFQ-14 (Cinsel Fonksiyonda değişiklikler anketi-kısa formu) toplam skorundaki (2,2 puan, p = 0,013) değişimin ölçülmesi ile 10-20 mg/gün dozlarındaki vortioksetinin, 10-20mg/gün dozlarındaki essitalopramdan istatistiksel olarak önemli ölçüde daha az TESD'ye sahipolduğu görülmüştür. 8. haftada vortioksetin grubundaki yanıt verenlerin oranı (162 (%74,7)),essitalopram grubuna (137 (%66,2)) kıyasla anlamlı bir farklılık göstermemiştir (OR 1,5 p =0,057). Antidepresan etki her iki tedavi grubunda da korunmuştur.

Vortioksetin, kısa ve uzun dönem çalışmalarda, vücut ağırlığında, kalp hızında veya kan basıncında, plaseboya göre, bir etki göstermemiştir.

Klinik çalışmalarda hepatik ve renal değerlendirmelerde klinik olarak anlamlı bir değişiklik oluşturmamıştır.

Vortioksetin, major depresif bozukluğu olan hastalarda, QT, QTc, PR ve QRS intervalleri dahil ECG parametreleri üzerinde klinik olarak anlamlı herhangi bir etki göstermemiştir. Sağlıklıgönüllülerde günde 40 mg doza kadar dozların uygulandığı, tam bir QTc çalışmasında, QTcintervalinin uzaması ile ilgili hiçbir potansiyel gözlenmemiştir.

14

Pediyatrik popülasyon

12 ila 17 yaşları arasındaki MDB'si olan adolesan hastalarda randomize, çift kör, plasebo kontrollü, aktif referanslı, sabit dozlu, 8 haftalık bir çalışma yürütülmüştür. Çalışma,standartlaştırılmış psikososyal müdahale (N = 777) ile 4 haftalık tek kör plasebo başlangıçdönemini içermektedir; başlangıç döneminden sadece yanıt vermeyenler randomize edilmiştir(N = 615). Revize Edilmiş Çocuk Depresyon Derecelendirme Ölçeği (CDRS-R) toplamskoruna göre, ne vortioksetin 10 mg/gün'ün ne de 20 mg/gün'ün plasebodan istatistiksel olarakanlamlı derecede üstün olmadığı görülmüştür. Aktif referans (fluoksetin 20 mg/gün), CDRS-Rtoplam skorunda istatistiksel olarak plasebodan ayrılmıştır. Genel olarak, adolesanlardavortioksetinin advers reaksiyon profili, abdominal ağrıyla ilişkili olaylar ve intihar düşüncesiiçin yetişkinlerden daha yüksek insidanslar bildirilmesi dışında, yetişkinlerde görülen ilebenzerdir. Advers olaylar nedeniyle (çoğunlukla intihar düşüncesi, bulantı ve kusmaya bağlıolarak) tedavinin kesilmesi, vortioksetin 10 mg/gün (%2,7), fluoksetin (%3,3) ve plasebo(%1,3) ile karşılaştırıldığında en çok vortioksetin 20 mg/gün (%5,6) ile tedavi edilen hastalardagerçekleşmiştir. Vortioksetin tedavi gruplarında en sık bildirilen yan etkiler mide bulantısı,kusma ve baş ağrısı olmuştur. İntihar düşüncesi ve davranışı, hem 4 haftalık tek kör başlangıçdöneminde (plasebo 13/777 [%1,7]) hem de 8 haftalık tedavi periyodunda (vortioksetin 10mg/gün 2/147 [%1,4], vortioksetin 20 mg/gün 6/161 [%3,7], fluoksetin 6/153 [%3,9], plasebo0/154 [%0]) advers olaylar olarak bildirilmiştir. Columbia İntihar Şiddetini DerecelendirmeÖlçeği (C-SSRS) ile ölçülen intihar düşüncesi ve davranışı, tedavi grupları arasında benzerlikgöstermiştir.

Avrupa İlaç Ajansı (EMA), 7 yaşın altındaki çocuklarda majör depresif bozukluğunda vortioksetin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sağlama zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrikkullanım için bkz. Bölüm 4.2).

EMA, majör depresif bozukluğun tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde vortioksetin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir(pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Vortioksetin oral absorpsiyondan sonra yavaş ancak iyi absorbe edilir ve pik plazma konsantrasyonuna 7-11 saatte ulaşır. 5, 10 veya 20 mg/gün çoklu dozlarda, ortalama C_maksdeğerleri 9-33 ng/ml şeklinde gözlenmiştir. Mutlak biyoyararlanım %75'dir. Yiyeceklerinfarmakokinetik üzerinde bir etkisi görülmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Ortalama dağılım hacmi (V_ss), 2.600 l'dir ve yoğun ekstravasküler dağılım gösterir. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (%98-%99) ve bağlanma, vortioksetinin plazmakonsantrasyonlarından bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Vortioksetin, primer olarak CYP2D6 ve az oranda da CYP3A4/5 ve CYP2C9 ile katalizlenen

15

oksidasyon, daha sonra da glukuronik asit konjügasyonu yoluyla karaciğerde büyük oranda metabolize edilir.

Vortioksetinin, CYP izoenzimleri, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4/5'i inhibe edici veya indükleyici etkisigözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.5). Vortioksetin zayıf bir P-gp substratı ve inhibitörüdür.

Vortioksetinin majör metaboliti farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 66 saat ve oral klerensi 33 l/saat'dir. İnaktif vortioksetin metabolitlerinin yaklaşık 2/3'ü idrarla ve yaklaşık 1/3'ü feçesle atılır. Vortioksetinin ancakihmal edilebilir miktarları feçesle atılır. Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına yaklaşık 2haftada ulaşılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Çalışılan doz aralığında (2,5- 60 mg/gün) farmakokinetik doğrusal ve zamandan bağımsızdır

Yarılanma ömrüne göre, 5-20 mg/gün çoklu dozları takiben, EAA_0-24sa değerine dayanılarak, birikme indeksi 5-6'dır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı kişilerde (>65 yaş, n=20), 10 mg/gün çoklu doz uygulamalarından sonra, sağlıklı genç kişilerden (<45 yaş) oluşan kontrolle karşılaştırıldığında, vortioksetine maruziyet (Cmaksve EAA) %27'e kadar artmıştır. >65 yaş hastalarda başlangıç dozu, her zaman, etkili en düşükdoz olan günde bir kez 5 mg vortioksetin olmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Bununla birlikte, yaşlıhastalara 10 mg/gün dozlarından yüksek dozlar verileceği zaman dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

10 mg tek doz vortioksetin uygulanmasından sonra, Cockcroft-Gault formülü (hafif, orta veya şiddetli; n=8/grup) kullanılarak tahmin edilen böbrek yetmezliği, eşleştirilmiş sağlıklıkontrollere göre, maruziyette orta dereceli bir artışa yol açmıştır (%30'a kadar). Son dönemböbrek yetmezliğinde olan hastalarda, tek doz 10 mg vortioksetin uygulamasından sonra,diyaliz sırasında vortioksetinin sadece küçük bir kısmı kaybedilmiştir (EAA ve Cmaks, sırasıyla,%13 ve %27 daha düşük; n=8). Böbrek fonksiyonlarına bağlı olarak doz ayarlamasına gerekyoktur (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (sırasıyla Child-Pugh Kriteri A, B veya C) olan hastalardaki (N = 6-8) farmakokinetik sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılmıştır. EAA'dakideğişiklikler hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda %10'dan daha düşük,şiddetli karaciğer yetmezliği olanlarda ise %10 daha yüksektir. Cmaks'taki değişiklikler tümgruplarda %25'in altındadır. Karaciğer fonksiyonuna bağlı olarak doz ayarlamasına gerekyoktur (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

16

CYP2D6 gen tipleri:

Vortioksetinin plazma konsantrasyonu, CYP2D6 yavaş metabolize edicisi olan kişilerde, hızlı metabolize edici kişilere göre yaklaşık iki kat yüksektir. Güçlü CYP3A4/2C9 inhibitörlerininCYP2D6 zayıf metabolize edicilere eşzamanlı uygulanması, potansiyel olarak daha yüksek birmaruziyete yol açabilir (bkz. Bölüm 4.5).

CYP2D6 ultra-hızlı metabolize edicilerde 10 mg/gün vortioksetinin plazma konsantrasyonları, hızlı metabolize ediciler için 5 mg/gün ve 10 mg/gün dozlarla elde edilen plazma konsantrasyondeğerleri arasında bulunmuştur.
Hastanın bireysel yanıtına bağlı olarak, bir doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Günde bir kez 5 ila 20 mg oral uygulamayı takiben majör depresif bozukluğu olan pediyatrik hastalarda vortioksetinin farmakokinetiği, bir farmakokinetik çalışmadan (7-17 yaş) ve biretkililik ve güvenlilik çalışmasından (12-17 yaş) elde edilen verilere dayanan popülasyonmodelleme analizleri kullanılarak karakterize edilmiştir. Pediyatrik hastalarda vortioksetininfarmakokinetiği, yetişkin hastalarda gözlenene benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fare, sıçan ve köpeklere vortioksetinin uygulandığı genel toksisite çalışmalarında, asıl olarak santral sinir sistemi ile ilgili belirtiler ilişkili bulunmuştur. Genel toksisite çalışma programında,bunlar arasında, salivasyon (sıçan ve köpeklerde), pupilde dilatasyon (köpekte) ve köpeklerdeiki konvülziyon olayı bulunmaktadır. Konvülziyonlar için etki görülmeyen düzey, karşı gelengüvenlilik marjini 5 olarak belirlenmiştir. Bu belirlemede 20 mg/gün olan önerilen maksimumterapötik doz dikkate alınmıştır. Hedef organ toksisitesi böbrekler (sıçanlarda) ve karaciğerle(fare ve sıçanlarda) sınırlanmıştır. Sıçanlarda böbreklerde (glomerulonefrit, renal tübülerobstrüksiyon, renal tübülde kristal şeklinde materyal) ve fare ve sıçanda karaciğerdedeğişiklikler (hepatosellüler hipertrofi, hepatosit nekroz, safra kanalı hiperplazisi, safrakanalında kristal şeklinde materyal), önerilen maksimum terapötik doz olan 20 mg/gün dozdaelde edilen insan maruziyet değerlerinin 10 katı (farelerde) ve 2 katı (sıçanlarda) maruziyetteortaya çıkmıştır. Bu bulguların, başlıca, renal tübüllerin ve safra kanalının vortioksetinle ilişkilikristal materyalle obstrüksiyonuna bağlı olduğu ve kemirici-spesifik özellik taşıdığı kabuledilmiştir. İnsanlar için riskin düşük olduğu kabul edilmektedir.

Vortioksetin, bir seri standart

in vitroin vivo

testte genotoksik bulunmamıştır.

Farelerde ve sıçanlarda yapılan 2-yıl süreli konvansiyonel karsinojenite çalışmalarına dayanarak, vortioksetinin insanlarda karsinojenite riski oluşturmayacağı sonucuna varılmıştır.Vortioksetinin, sıçanlarda fertilite, çiftleşme performansı, üreme organları veya spermmorfolojisi ve motilitesi üzerinde bir etkisi olmamıştır. Vortioksetin, sıçanlarda veyatavşanlarda teratojenite göstermemiş ancak sıçanlarda önerilen maksimum 20 mg/gün terapötikdozla elde edilen maruziyetin 10 katından daha fazla maruziyetlerde fetal ağırlık üzerindeetkiler ve kemikleşmede gecikme şeklinde üreme toksisitesi görülmüştür. Benzer etkiler sub-terapötik maruziyet değerlerinde tavşanlarda da gözlenmiştir.

Sıçanlarda pre- ve postnatal bir çalışmada vortioksetin, maternal toksisite oluşturmayan

17

dozlarda ve insanlarda 20 mg/gün dozdaki uygulaması ile elde edilene benzer maruziyet düzeylerinde, yavru mortalitesini arttırmış, vücut ağırlığı artışını azaltmış ve yavru gelişiminigeciktirmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Vortioksetin ile ilişkili materyal emziren sıçanların sütünde tespit edilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Sıçanlardaki genç popülasyon toksisite çalışmalarında, vortioksetin tedavisi ile ilişkili tüm bulgular, erişkin hayvanlarda kaydedilenlerle uyumludur.

Çevresel risk değerlendirme çalışmaları, vortioksetinin kalıcı, biyolojik olarak birikimli ve çevreyi zehirleme potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir (balıklar için risk). Bununlabirlikte, hastalarda önerilen kullanımı ile vortioksetinin, su ve kara yaşam ortamları için ihmaledilebilir bir risk oluşturduğu kabul edilmiştir (bkz. Bölüm 6.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Mannitol Mikrokristalinselüloz

Hidroksipropilselüloz Sodyum nişasta glikolat (tip A)

Magnezyum stearat

Tablet kaplama (Opadry 03B34190 Pembe)

Hipromelloz Makrogol 400

Titanyum dioksit (E171) Kırmızı demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Blister: Şeffaf; PVC/PVDC/aluminyum blister.

14, 28 ve 56 film kaplı tablet içeren ambalajlar halinde piyasaya sunulur.

Tüm ambalaj büyüklükleri piyasada olmayabilir.

18

Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve dier özel önlemler

Bu tıbbi ürün çevre için risk oluşturabilir (bkz. Bölüm 5.3).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Lundbeck İlaç Tic.Ltd. Şti.

FSM Mah. Poligon Cad. Buyaka 2 Sitesi No:8 1.Blok Kat:7 34771 Ümraniye / İstanbulTel: 0216 538 96 00Faks: 0216 425 46 35

8. RUHSAT NUMARASI

2014/666

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.09.2014 Ruhsat yenileme tarihi: 04.10.2019

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19
¹